KR101696528B1 - 신규 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염이 개시된다.
[식 중, R은 치환기를 가질 수도 있고 중수소화된 저급 알킬기를 나타냄]
[식 중, R은 치환기를 가질 수도 있고 중수소화된 저급 알킬기를 나타냄]
Description
본원은 2012년 1월 30일에 출원된 일본 특허 출원 2012-016685의 우선권을 주장하고, 그 전체는 본 명세서에 원용된다.
본 발명은 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환, 예를 들면 복압성 요실금의 예방제 및/또는 치료제로 유용한 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
요실금은 불수의로 소변이 새는 상태로, 병적인 요실금은 사회적, 위생적으로 문제가 되는 객관적인 누설을 인정하는 상태이다. 기침이나 재채기, 웃음, 운동 등 복압 상승시에, 방광이 수축하지 않았음에도 불구하고 소변이 새어나오는 것이 복압성 요실금이다. 복압성 요실금의 원인은 크게 두 가지로 나뉜다. 하나는 방광경부·요도 과가동성으로, 골반저 이완에 기초하는 방광경부 하수에 의해 복압의 요도로의 전달이 불량해져, 복압시에 방광 내압만이 상승하여 소변이 새는 것이다. 다른 하나는, 내인성 괄약근 부전으로 괄약근 기능의 저하에 의해, 복압시에 소변이 새는 것이다. 그의 원인으로서 분만, 비만, 고령, 폐경이나 음부신경의 손상을 들 수 있다. 복압성 요실금은 요실금의 가장 일반적인 유형으로, 여성 요실금환자 중 대개 50％로 인정된다고 보고되고 있다(비특허문헌 1). 요실금은 여성에게 있어서 매우 큰 신체적·정신적·사회적인 악영향을 미쳐, 스포츠나 사회활동에의 참가를 억제하고, 일상적 생활의 질(QOL)을 저하시키는 요인 중 하나가 되고 있다. 그 결과, 복압성 요실금 환자는 일상생활에서 고통받고 있다.
최근 유럽에서 복압성 요실금에 대한 새로운 치료약으로서, 세로토닌-노르아드레날린 재취득 저해약(SNRI)인 둘록세틴이 개발·사용되고 있다. 그러나, 항우울 작용도 함께 가지고 있어 자살 등의 부작용이 염려되고 있기(비특허문헌 2) 때문에, 미국이나 일본을 포함한 여러 국가에서는 복압성 요실금의 치료약으로는 승인되고 있지 않아, 복압성 요실금에 유용한 약제의 개발이 요망되고 있다.
특허문헌 1 내지 3은 아세트산에스테르 화합물을 기재한다.
Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct(2000), 11(5), 301-319
Bmj(2005), 330(7488), 396
본 발명은 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환, 예를 들면 복압성 요실금에 유용한 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 복압성 요실금 개선 효과를 갖는 화합물에 관하여 예의 연구를 행한 바, 하기 화학식 (I)로 표시되는 아세트산에스테르 화합물이 요도 내압 상승 작용을 갖는 것을 발견하고, 추가로 검토를 거듭한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 이하의 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환, 예를 들면 복압성 요실금의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
항1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
[식 중, R은 치환기를 가질 수도 있고 중수소화된 저급 알킬기를 나타냄]
항2. 상기 항1에 있어서, R이 중수소화된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기를 나타내는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
항3. 상기 항1 또는 항2에 있어서, R이 2 내지 7개의 수소 원자가 중수소화된 n-프로필기를 나타내는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
항4. 상기 항1 내지 항3 중 어느 하나에 있어서, R이 프로필-2,2,3,3,3-d5기, 프로필-1,1,2,2,3,3,3-d7기, 프로필-1,1-d2기, 프로필-2,2-d2기, 프로필-3,3,3-d3기, 프로필-1,1,2,2-d4기 중 어느 하나를 나타내는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
항5. 다음 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
(a) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2,3,3,3-d5)아세테이트
(b) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2,3,3,3-d7)아세테이트
(c) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1-d2)아세테이트
(d) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2-d2)아세테이트
(e) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-3,3,3-d3)아세테이트
(f) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2-d4)아세테이트
항6. 상기 항1 내지 항5 중 어느 하나에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 유효량과, 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물.
항7. 상기 항1 내지 항5 중 어느 하나에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 유효량과, 약학적 담체를 함유하는 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환의 예방 및/또는 치료제.
항8. 상기 항1 내지 항5 중 어느 하나에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 유효량과, 약학적 담체를 함유하는 복압성 요실금 예방 및/또는 치료제.
항9. 상기 항1 내지 항5 중 어느 하나에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환의 예방 방법 및/또는 치료 방법.
항10. 상기 항9에 있어서, 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환이 복압성 요실금인 예방 방법 및/또는 치료 방법.
항11. 상기 항1 내지 항5 중 어느 하나에 있어서, 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
항12. 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 상기 항1 내지 항5 중 어느 하나에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 사용.
항13. 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 항1 내지 항5 중 어느 하나에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 사용.
본 발명에 따르면, 복압성 요실금 치료약으로서 유용한 상기 화학식 (I)로 표시되는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염은, 생체 내에서 우수한 요도 내압 상승 작용을 나타내는 것이 명백해졌다. 따라서 본 발명의 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염은, 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환, 예를 들면 복압성 요실금의 예방제 및/또는 치료약으로서 유효한 약효를 기대할 수 있다.
도 1은 피검 물질 투여 후 8시간에 있어서의 요도 기초압의 변화이다.
본 발명의 아세트산에스테르 화합물은, 하기의 화학식 (I)로 표시되는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염이다.
[식 중, R은 치환기를 가질 수도 있고 중수소화된 저급 알킬기를 나타냄]
본 발명의 상기 화학식 (I)로 표시되는 아세트산에스테르 화합물은, 상술한 선행기술문헌 등에도 구체적으로 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
예를 들면, 특허문헌 1(일본 특허 공고 (소)62-51242호 공보)에는, 방광 주변의 긴장 과도의 기능 상태를 유효하게 처치할 수 있는 화합물로서, α,α-디페닐-α-알콕시아세트산-1-메틸-4-피페리딜에스테르 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물과는 피페리딘 1위치에 메틸기를 갖는 점, 및 중수소화되어 있지 않은 점에서 다르고, 후술하는 시험예(비교예 1)에서 나타낸 바와 같이, 요도 기초압에 유의한 영향을 미치지 않았다.
또한 특허문헌 2(일본 특허 공표 2004-534802호 공보)에는, 기능 상태의 긴장 과도의 치료용 의약품으로서 유용한 중수소화 N- 및 α-치환 디페닐알콕시아세트산아미노알킬에스테르가 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물과는 피페리딘 1위치에 메틸기를 갖는다는 점에서 다르고, 후술하는 시험예(비교예 2)에서 나타낸 바와 같이, 요도 기초압에 유의한 영향을 미치지 않았다.
또한 특허문헌 3(일본 특허 공개 (소)62-039567호 공보)에는, 방광 용량 증가 작용을 갖는 벤질산-4-피페리딜에스테르 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물과는 중수소화되어 있지 않다는 점에서 다르고, 후술하는 시험예(비교예 3)에서 나타낸 바와 같이, 요도 기초압에 유의한 영향을 미치지 않았다.
본 명세서에 있어서, R로 표시되는 "치환기를 가질 수도 있고 중수소화된 저급 알킬기"의 저급 알킬기로는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등이 예시되며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기이고, 보다 바람직하게는 n-프로필기이다.
R로 표시되는 "치환기를 가질 수도 있고 중수소화된 저급 알킬기"의 치환기로는, 예를 들면 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 히드록실기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, 카르바모일기, 시클로알킬기(시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등), 알케닐기(비닐기, 1- 또는 2-프로페닐기, 1-부테닐기 등), 알키닐기(에티닐기, 1- 또는 2-프로피닐기, 1-, 2- 또는 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등), 알콕시기(메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기 등), 아실기(포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 벤조일기 등), 아실옥시기(포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 벤조일옥시기 등), 알콕시카르보닐기(메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등), 포화 복소환기(아제티디노기, 피롤리디노기, 이미다졸리디노기, 옥사졸리디노기, 티아졸리디노기, 피페라지노기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 등), 불포화 복소환기(푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조[b]티에닐기 및 벤즈이미다졸릴기 등), 방향족 탄화수소기(페닐기, 나프틸기, 톨릴기, 크실릴기, 안트라세닐기, 페난트레닐기, 비페닐릴기 등), 알킬아미노기(메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, n-헥실아미노기 등), 아실아미노기(포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 벤조일아미노기 등), 아랄킬옥시기(벤질옥시기, 페네틸옥시기, 페닐프로필옥시기, 나프틸메틸옥시기 등) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 히드록실기이다. 또한 상기 치환기가 존재하는 경우, 그의 개수는 전형적으로는 1 내지 3개이다.
본 명세서 중 "중수소화된"이란, R이 갖는 수소 원자 중, 1개 내지 전부가 중수소로 치환되어 있는 것을 나타내고, 바람직하게는 2 내지 7개가 중수소화되어 있는 것을 나타낸다.
치환기를 가질 수도 있고 중수소화된 저급 알킬기로서 특히 바람직하게는, 프로필-2,2,3,3,3-d5기, 프로필-1,1,2,2,3,3,3-d7기, 프로필-1,1-d2기, 프로필-2,2-d2기, 프로필-3,3,3-d3기, 프로필-1,1,2,2-d4기이다.
본 발명의 아세트산에스테르 화합물은 하기 반응 공정식 (1)에 따라 제조할 수 있다.
[R은 상기와 동일함]
화학식 (1a)로 표시되는 화합물을 적당한 용매 중, 화학식 (1b)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (1a)로 표시되는 화합물은, 예를 들면 문헌 [Pharmazie(1988), 43(2), 86-90]에 기재된 방법에 의해 제조 가능하고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염일 수도 있다. 화학식 (1b)로 표시되는 화합물은 시판품, 또는 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Angewandte Chemie, International Edition(2001), 40(14), 2708-2710]에 준하여 제조함으로써 입수 가능하다.
반응 공정식 1의 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성 용매류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 알킬케톤류를 예시할 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다. 본 반응은 산을 첨가할 수도 있고, 바람직하게는 염산, 황산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산이고, 화학식 (1a)로 표시되는 화합물에 대하여, 바람직하게는 1 내지 2배 몰량 정도 사용하는 것이 좋다.
이 반응에 있어서, 화학식 (1a)로 표시되는 화합물에 대하여, 화학식 (1b)로 표시되는 화합물을 1 내지 20배 몰량 정도, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량 정도 사용하는 것이 좋지만, 용매로서 화학식 (1b)로 표시되는 화합물을 이용할 수도 있다. 반응 온도는 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 120℃ 정도이다. 반응 시간은 1 내지 240시간 정도에서 반응은 유리하게 진행된다.
본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I)에는, 비대칭 탄소가 1개 또는 복수개 존재하는 경우에는 비대칭 탄소에서 유래되는 광학 이성체(에난티오머, 디아스테레오머), 그 밖의 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명이 이들 이성체를 분할한 것 또는 이들의 혼합물도 전부 포함한다.
또한, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I)에는, 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해 등의 화학적 조건하 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 의약의 유효 성분인 화합물 (I)의 아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르보닐기 등의 관능기로 변환할 수 있는 관능기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 대표적 관능기로는, 문헌 ["의약품의 개발"(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 163-198]에 기재되어 있는 기 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I)은 산부가물염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질도 포함한다.
본 발명의 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염을 의약 조성물에 함유시키는 경우, 필요에 따라 약학적 담체와 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용할 수 있으며, 상기 형태로는, 예를 들면 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등을 들 수 있지만, 경구제가 바람직하다. 이들 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 이용되며, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 이용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 가한 후, 통상법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
부형제로는 젖당, 백당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 무수 규산 등을 들 수 있다.
결합제로는 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단시럽, 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로는 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 젖당 등을 들 수 있다.
활택제로는 정제 탈크, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
착색제로는 산화티탄, 산화철 등을 들 수 있다.
교미·교취제로는 백당, 등피(橙皮), 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
경구용 액체 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미·교취제, 완충제, 안정화제 등을 가하여 통상법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미·교취제로는, 상기에 예로 들었던 것이어도 좋고, 완충제로는 시트르산나트륨 등이, 안정화제로는 트래거캔스, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 장용성 코팅 또는 효과의 지속을 목적으로, 경구 제제에 공지된 방법에 의해 코팅을 실시할 수도 있다. 이러한 코팅제에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, 트윈(Tween) 80(등록상표) 등을 들 수 있다.
주사제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우 pH 조절제 및 완충제로는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로는 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로는 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
좌제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에서 공지된 제제용 담체, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 버터, 지방산 트리글리세리드 등을, 또한 필요에 따라 트윈 80(등록상표)과 같은 계면활성제 등을 가한 후, 통상법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되고, 통상법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백납, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로는 파라히드록시벤조산메틸, 파라히드록시벤조산에틸, 파라히드록시벤조산프로필 등을 들 수 있다.
첩부제를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 젤, 페이스트 등을 통상법에 의해 도포할 수 있다. 지지체로는 면, 인조섬유, 화학섬유를 포함하는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 하는 본 발명 화합물의 양은, 이를 적용하여야 할 환자의 증상에 따라, 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제로는 약 0.05 내지 1,000mg, 주사제로는 약 0.01 내지 500mg, 좌제로는 약 1 내지 1,000mg 정도이다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인(체중 50kg) 1일당 약 0.05 내지 5,000mg 정도이고, 0.1 내지 1,000mg이 바람직하고, 이를 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나눠 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물을 함유하는 약제를 투여함으로써, 예를 들면 포유동물, 특히 인간에게 있어서, 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 예를 들면 본 발명 화합물을 함유하는 약제로 치료, 예방 또는 개선되는 질환으로는, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 혼합성 요실금, 전립선적출수술 후의 요실금을 들 수 있다. 또한 신경인성방광, 신경성방광, 불안정방광, 방광자극상태(만성방광염, 만성전립선염) 등에 있어서의 빈뇨·요실금이나, 과활동방광에 있어서의 요의절박감, 빈뇨 및 심혈관질환, 과민성장증후군, 갱년기장해에도 유용하다.
[실시예]
이하에, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 자세히 설명하는데, 본 발명이 이들로 제한되는 것은 아니다.
참고예 1
4-피페리디닐 2-클로로-2,2-디페닐아세테이트 염산염
문헌 [Pharmazie(1988), 43(2), 86-90.]에 기재된 방법에 따라서 얻어진 4-피페리디닐 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트 염산염(3.00g, 8.62mmol)에 염화티오닐(3.1ml, 42.1mmol)과 디메틸포름아미드를 몇방울 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 감압하에 농축하여 4-피페리디닐 2-클로로-2,2-디페닐아세테이트 염산염을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.
실시예 1
4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2,3,3,3-d5)아세테이트 염산염
참고예 1에서 얻어진 4-피페리디닐 2-클로로-2,2-디페닐아세테이트 염산염에 n-프로판올-2,2,3,3,3-d5(2.0g, 34.5mmol)를 첨가하고, 가열 환류하에 100시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 감압하에 농축하고, 석출한 고체를 여과 취출함으로써 조정(粗晶)을 얻었다. 이어서, 얻어진 조정을 아세트산에틸과 메틸에틸케톤을 이용하여 재결정함으로써, 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2,3,3,3-d5)아세테이트 염산염(2.27g, 66％)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 2
4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2,3,3,3-d7)아세테이트 염산염
실시예 1에 준하여, n-프로판올-2,2,3,3,3-d5 대신에 n-프로판올-1,1,2,2,3,3,3-d7을 이용하여 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2,3,3,3-d7)아세테이트 염산염을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3
4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1-d2)아세테이트 염산염
실시예 1에 준하여, n-프로판올-2,2,3,3,3-d5 대신에 n-프로판올-1,1-d2를 이용하여 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1-d2)아세테이트 염산염을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 4
4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2-d2)아세테이트 염산염
실시예 1에 준하여, n-프로판올-2,2,3,3,3-d5 대신에 n-프로판올-2,2-d2를 이용하여 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2-d2)아세테이트 염산염을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 5
4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-3,3,3-d3)아세테이트 염산염
실시예 1에 준하여, n-프로판올-2,2,3,3,3-d5 대신에 n-프로판올-3,3,3-d3을 이용하여 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-3,3,3-d3)아세테이트 염산염을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 6
4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2-d4)아세테이트 염산염
실시예 1에 준하여, n-프로판올-2,2,3,3,3-d5 대신에 n-프로판올-1,1,2,2-d4를 이용하여 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2-d4)아세테이트 염산염을 백색 고체로서 얻었다.
시험예 1
1. 시험 방법
11주령 암컷 SD 래트에 본 발명 화합물, 및 비교 화합물 3mg/kg(피검 물질 투여군, 각 군 n=8), 대조로서 증류수(용매 투여군, n=8)를 각각 경구 투여하였다. 비교 화합물로는, 특허문헌 1 내지 3에 준하여 각각 합성한 4-(1-메틸피페리딜) 2,2-디페닐-2-프로폭시아세테이트(비교예 1), 비교예 1의 중수소화체인 4-(1-메틸피페리딜) 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2,3,3,3-d7)아세테이트(비교예 2), 및 4-피페리딜 2,2-디페닐-2-프로폭시아세테이트(비교예 3)를 이용하였다.
투여 후 7시간 반에 우레탄 1.2g/kg을 복강 내에 투여하여 마취한 후, 요관 및 요도·방광 사이를 결찰하고, 방광 및 요도에 방광루 카테터 및 요도 내압 측정용 카테터를 삽입·유치하였다. 요도 내압 측정용 카테터는 외요도구로부터 삽입하였다. 카테터의 타단은 삼방활전으로 2방향으로 분지시킨 압트랜스듀서에 접속하고, 삼방활전의 나머지 접속부에는 지속 주입기에 세팅한 시린지를 접속하였다. 방광 내압 및 요도 내압은 압트랜스듀서를 폴리그래프에 접속하여 기록하였다. 수술 후, 방광에 접속한 마이크로실린지 펌프로부터 생리식염액을 방광에 주입하고, 율동성 방광 수축을 확인할 수 있는 단계에서 주입을 정지하였다. 요도에 접속한 마이크로실린지 펌프로부터 생리식염액을 3mL/hr로 요도에 주입하고, 율동성 수축에 따른 요도 내압의 변화를 기록하였다.
2. 평가 항목 및 통계 해석
투여 후 8시간부터 30분간의 요도 기초압, 즉 방광이 수축하지 않은 상태의 요도 내압의 각 개체의 평균값을 산출하였다. 용매 투여군 및 피검 물질 투여군의 요도 기초압의 평균값을 산출하고, 결과는 평균값±표준오차로 나타내었다. 용매 투여군과 피검 물질 투여군의 비교에는 스튜던트(Student)의 t 검정을 이용하였다.
3. 결과
용매 투여군 및 피검 물질 투여군의 요도 기초압을 도 1에 도시하였다. 비교 화합물은 요도 기초압에 유의한 영향을 미치지 않았지만, 본 발명 화합물에 대해서는 요도 기초압이 유의하게 높았다. 요도 기초압의 저하는 복압성 요실금의 원인 중 하나라고 생각된다는 점에서, 본 발명 화합물은 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환, 예를 들면 복압성 요실금의 예방제, 또는 치료제로서 유용하다.
Claims (13)
- 하기 화학식 (I)로 표시되는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
[식 중, R은 2 내지 7개의 수소 원자가 중수소화된 n-프로필기를 나타냄] - 제1항에 있어서, R이 프로필-2,2,3,3,3-d5기, 프로필-1,1,2,2,3,3,3-d7기, 프로필-1,1-d2기, 프로필-2,2-d2기, 프로필-3,3,3-d3기, 프로필-1,1,2,2-d4기 중 어느 하나를 나타내는 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
- 다음 (a) 내지 (f) 중 어느 한 항에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염.
(a) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2,3,3,3-d5)아세테이트
(b) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2,3,3,3-d7)아세테이트
(c) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1-d2)아세테이트
(d) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-2,2-d2)아세테이트
(e) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-3,3,3-d3)아세테이트
(f) 4-피페리디닐 2,2-디페닐-2-(프로폭시-1,1,2,2-d4)아세테이트 - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 유효량과, 약학적 담체를 함유하는 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물로서, 상기 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환은 복압성 요실금, 절박성 요실금, 혼합성 요실금, 전립선적출수술 후의 요실금, 신경인성방광, 신경성방광, 불안정방광, 방광자극상태에 있어서의 빈뇨·요실금, 과활동방광에 있어서의 요의절박감, 빈뇨 및 심혈관질환, 과민성장증후군, 또는 갱년기장해인 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 유효량과, 약학적 담체를 함유하는 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환의 예방 또는 치료제로서, 상기 요도 내압의 상승에 의해 개선이 예상되는 질환은 복압성 요실금, 절박성 요실금, 혼합성 요실금, 전립선적출수술 후의 요실금, 신경인성방광, 신경성방광, 불안정방광, 방광자극상태에 있어서의 빈뇨·요실금, 과활동방광에 있어서의 요의절박감, 빈뇨 및 심혈관질환, 과민성장증후군, 또는 갱년기장해인 예방 또는 치료제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염의 유효량과, 약학적 담체를 함유하는 복압성 요실금 예방 또는 치료제.
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