TR201802133T4 - Yeni asetik asit ester bileşiği veya bunun tuzu. - Google Patents

Yeni asetik asit ester bileşiği veya bunun tuzu. Download PDF

Info

Publication number
TR201802133T4
TR201802133T4 TR2018/02133T TR201802133T TR201802133T4 TR 201802133 T4 TR201802133 T4 TR 201802133T4 TR 2018/02133 T TR2018/02133 T TR 2018/02133T TR 201802133 T TR201802133 T TR 201802133T TR 201802133 T4 TR201802133 T4 TR 201802133T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
acetic acid
salt
acid ester
ester compound
urinary incontinence
Prior art date
Application number
TR2018/02133T
Other languages
English (en)
Inventor
Nanri Masato
Iwasawa Yoshikazu
Sakakibara Fukumitsu
Aoki Shinichi
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TR201802133T4 publication Critical patent/TR201802133T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Genel formül (I) (formülde, R isteğe bağlı olarak sübstitüe edilmiş döteryumlanmış düşük alkil grubunu temsil eder) ile temsil edilen bir asetik asit ester bileşiği veya bunun bir tuzu açıklanmaktadır.

Description

TARIFNAME YENI ASETIK AsiT ESTER BILESIGI VEYA BUNUN TUZU Teknik Saha Mevcut bulus, stres üriner inkontinans gibi intraüretral basinçtaki bir artis ile iyilestirilmesi beklenen bir hastaliga yönelik profilaktik ve/veya terapötik bir ajan için kullanisli olan bir asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu ile ilgilidir.
Altyapi Teknigi Üriner inkontinans istemsiz idrar kaçirmadir ve patolojik üriner inkontinans, sosyal ve hijyenik bir problem olan idrar kaçirmanin objektif olarak gözlemlendigi bir durumdur.
Stres üriner inkontinans mesane kasilmasi olmamasina ragmen, öksürme, hapsirma, gülme veya egzersiz yapma gibi durumlarda abdominal basincin yükselmesi sonrasinda idrarin kaçirilmasidir. Stres üriner inkontinansin iki ana sebebi vardir. Biri, mesane boynunun ve üretranin hipermobilitesidir. Pelvik taban relaksasyonu nedeniyle mesane boynunun alçalmasi, üretraya abdominal basinç aktarimi yetersizligine neden olur. Bu nedenle, abdominal basinçtaki artis sonucu, sadece intravesikal basinç artar ve bu durum idrar kaçirmaya neden olur. Digeri, intrensek sfinkter yetmezligi, sfinkter fonksiyondaki azalma nedeniyle abdominal basinçtaki bir yükselis sonucu idrar kaçirmadir. Bunun nedenlerinin örnekleri dogum, obezite, yaslanma, menopoz ve pudendal sinir hasaridir. Stres üriner inkontinans, üriner inkontinansin en yaygin türüdür ve üriner inkontinansa (Patent-disi Literatür 1) sahip kadin hastalarin bildirilenlere göre yaklasik %50'sinde gözlemlenir. Üriner inkontinans, kadinlar üzerinde fiziksel, mental ve sosyal olarak büyük ölçüde olumsuz etkilere sahiptir; spor aktivitelerine veya sosyal aktivitelere katilimi azaltir; ve günlük yasam kalitesini (QOL) azaltan bir faktör olmaktadir. Sonuç olarak, stres üriner inkontinansa sahip hastalar, günlük yasamlarinda sikinti yasamaktadir.
Son yillarda, bir seratonin-noradrenalin geri alim inhibitörü (SNRI) olan düloksetin gelistirilmistir ve Avrupa'da stres üriner inkontinansa yönelik yeni bir terapötik ajan olarak kullanilmaktadir. Ancak, düloksetinin ayrica bir antidepresan etkisine sahip olmasi ve intihar (Patent-disi Literatür 2) gibi yan etkilerle ilgisi bulunmasi nedeniyle düloksetin, ABD. ve Japonya dahil olmak üzere diger ülkelerde stres üriner inkontinansa yönelik terapötik bir ajan olarak kabul edilmemistir. Bu nedenle, stres üriner inkontinansa faydali olan ilaçlarin gelistirilmesine yönelik bir talep vardir. propiverin analogu olan propiverin metabolitlerinin farmakolojik aktiviteleri hakkindaki çalismalari açiklamaktadir.
WO 02/102743 A2, propiverinin farkli döteryumlanmis, ancak hepsinin piperidin nitrojeninde sübstitüente sahip analoglarini açiklar.
Patent Literatürü 1 ila 3 asetik asit ester bilesiklerini açiklamaktadir.
Alinti Listesi Patent Literatürü Patent-disi Literatür Bulusun Kisa Açiklamasi Teknik Sorun Mevcut bulusun bir amaci, stres üriner inkontinans gibi, intraüretral basinçtaki bir artis ile iyilestirilmesi beklenen bir hastaliga faydali olacak bir ilaç saglamaktir.
Soruna Yönelik Çözüm Mevcut bulusçular, stres üriner inkontinansin iyilestirilmesinde bir etkiye sahip bilesikler üzerinde genis çapli arastirma yapmis ve asagidaki formül (I) ile temsil edilen asetik asit ester bilesiginin intraüretral basinci artiran bir etkiye sahip oldugunu kesfetmislerdir. Bulusçular ileri arastirma yapmis ve mevcut bulusu elde etmislerdir.
Mevcut bulus, asagidaki asetik asit ester bilesigini veya bunun bir tuzunu ve stres üriner inkontinans gibi, intraüretral basinçtaki bir artis ile iyilestirilmesi beklenen bir hastaliga yönelik bir profilaktik ve/veya terapötik bir ajani saglamaktadir, bu ajan aktif bir içerik maddesi olarak asetik asit ester bilesigini veya bunun bir tuzunu içermektedir.
Madde 1. Asagidaki formül (l) ile temsil edilen bir asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu, burada R, döteryumlanmis düz 01.6 alkili temsil eder.
Madde 2. Madde 1'e göre asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu, burada R, hidrojen atomlarinin 2 ila 7'sinin döteryum tarafindan yer degistirildigi n-propili temsil Madde 3. Asagidaki (a) ila (f)7nin herhangi birinin bir asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu: (c) 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(prop0ksi-1,1-d2) asetat, (d) 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(pr0poksi-2,2-d2) asetat, (f) 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(propoksi-1,1,2,2-d4) asetat, Madde 4. Maddeler 1 ila 4”ün herhangi birine göre etkili bir miktarda asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzunu içeren farmasötik bir bilesik ve farmakolojik bir tasiyici.
Madde 5. Stres üriner inkontinans, sikisma-tipi inkontinans, mikst üriner inkontinans, prostat bezinin tamaminin alinmasina yönelik bir operasyon sonrasi üriner inkontinans; sik idrara çikma ve nörojenik mesane, gergin mesane, stabil olmayan mesane veya mesane irritasyonu (kronik sistit ve kronik prostatit); asiri aktif mesanede üriner sikistirma, asiri aktif mesanede sik idrara çikma, kardiyovasküler hastalik, irritabl bagirsak sendromu veya klimakterik bozuklugu önleme ve/veya tedavi etmede kullanilmaya yönelik, maddeler 1 ila 4tün herhangi birine göre asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu.
Madde 6. Stres üriner inkontinansi önleme ve/veya tedavi etmede kullanmaya yönelik, madde 5'e göre kullanimi için asetik asit ester bilesigi.
Bulusun Avantajli Etkileri Mevcut bulus, stres üriner inkontinansa yönelik terapötik bir ajan olarak fayda saglayan, yukaridaki formül (I) ile temsil edilen bir asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzunu saglar.
Mevcut bulusun asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzunun organizma üzerinde eksiksiz bir intraüretral basinç artiran etki ortaya koydugu açiga çikarilmistir. Bu nedenle, mevcut bulusun asetik asit ester bilesiginin veya bunun bir tuzunun, stres üriner inkontinans gibi, intraüretral basinçta bir atis ile iyilestirilmesi beklenen bir hastaliga yönelik profilaktik ve/veya terapötik bir ajan olarak etkili olan yeterlilige sahip olmasi beklenebilir.
Sekillerin Kisa Açiklamasi Sekil 1, test maddelerinin uygulanmasindan 8 saat sonra, üretral taban basincindaki degisiklikleri gösterir.
Düzenlemelerin Açiklamasi Mevcut bulusun asetik asit ester bilesigi, asagidaki formül (I) ile temsil edilen bir asetik asit ester bilesigi veya bunun birtuzudur, burada R, döteryumlanmis düz Ci-e alkilini temsil eder.
Mevcut bulusun yukaridaki formül (l) ile temsil edilen asetik asit ester bilesigi. örnegin yukaridaki literatürde spesifik olarak açiklanmayan yeni bir bilesiktir. metII-4-piperidil ester derivesini, mesane bölgesindeki hipertonik fonksiyonel durumlari etkili bir sekilde tedavi edebilen bir bilesik olarak açiklamaktadir; ancak bu bilesik, asagida tanimlanan Test Örneginde (Karsilastirmali Örnek 1) gösterildigi üzere, piperidinin 1-pozisyonunda metile sahip olmasi ve döteryumlanmamis olmasi ve üretral taban basincinda önemli bir etkiye sahip olmamasi yönüyle mevcut bulusun bilesiginden farklidir. yönelik farmasötik preparatlar olarak fayda saglayan döteryumlanmis N- ve d-sübstitüe difenil alkoksil asetik asit aminoalkil esterlerini açiklamaktadir; ancak asagida tanimlanan Test Örneginde (Karsilastirmali Örnek 2) gösterildigi üzere piperidinin 1- pozisyonunda metile sahip olmalari ve üretral taban basincinda önemli bir etkiye sahip olmamasi yönüyle mevcut bulusun bilesiginden farklidir.
Ayrica Patent Literatürü 3 (JPSG2-O39567A), mesane kapasitesini artiran bir etkiye sahip bir benzilik asit 4 piperidil ester derivesini açiklamaktadir. Bununla birlikte bu bilesik asagida tanimlanan Test Örneginde (Karsilastirmali Örnek 3) gösterildigi üzere döteryumlanmamis olmasi ve üretral taban basincinda önemli bir etkiye sahip olmamasi yönüyle mevcut bulusun bilesiginden farklidir.
Mevcut tarifnamede, “döteryumlanmis düz 01.6 alkilinin” düz 01.6 alkilinin örnekleri, metil, etil, n-propil, n-bütil n-pentil ve n-hekzil içerir. n-propil tercih edilir.
Mevcut tarifnamede, “döteryumlanmis” terimi, R'nin hidrojen atomlarinin biri ile hepsinin döteryum ile yer degistirdigini belirtir ve tercihen R'nin hidrojen atomlarinin iki ila yedisinin döteryum ile yer degistirdigini belirtir.
Mevcut bulusun asetik asit ester bilesigi asagidaki reaksiyon semasina (1) göre üretilebilir. < Mamasi-i San-ant > (R yukaridaki ile aynidir.) Formül (I) ile temsil edilen bilesik, formül (1b) ile temsil edilen bilesik ile formül (1a) ile temsil edilen bilesigin uygun bir solvent içinde reaksiyona girmesi ile elde edilebilir. açiklanan yöntem yoluyla üretilebilir ve bir hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiyodik asit, sülfürik asit, nitrik asit ve fosforik asit gibi bir inorganik aside sahip bir asit ilave tuz veya formik asit, asetik asit, propiyonik asit, oksalik asit, malonik asit, süksinik asit, fumarik asit, maleik asit, laktik asit, malik asit, sitrik asit, tartarik asit. karbonik asit, pikrik asit, metansülfonik asit, paratolüensülfonik asit ve glutamik asit gibi organik aside sahip bir asit ilave tuz olabilir. Formül (1 b) ile temsil edilen bilesik piyasada mevcut bir ürün olabilir veya bilinen bir yöntem, örnegin Angewandte Chemie, International Edition Reaksiyon Semasi 1'de kullanilan solvent, reaksiyona etkisiz oldugu sürece özellikle sinirlanmamaktadir ve solventin örnekleri dietil eter ve tetrahidrofuran gibi eterleri; etil asetat ve bütil asetat gibi esterleri; metilen klorid ve kloroform gibi halojenli hidrokarbonlari; benzen, toluen ve klorobenzen gibi aromatik hidrokarbonlari; N,N- dimetilformamid, N,N-dimetilasetamid, dimetil sülfoksit ve asetonitril gibi aprotik polar solventleri ve aseton ve metil etil keton gibi alkilketonlari içerir. Bunlar tek basina veya iki veya daha fazlasinin kombinasyonu ile kullanilabilir. Bu reaksiyonda, bir asit eklenebilir. Asit tercihen hidroklorik asit. sülfürik asit, metansülfonik asit veya paratoluensülfonik asittir ve tercihen formül (1a) ile temsil edilen bilesigi baz alarak molar miktarin yaklasik 1 ila yaklasik 2 kati miktarda kullanilabilir.
Bu reaksiyonda, formül (tb) ile temsil edilen bilesik, molar miktarin yaklasik 1 ila yaklasik 20 kati miktarda ve tercihen formül (ta) ile temsil edilen bilesigi baz alarak molar miktarin yaklasik 1 ila yaklasik 5 kati miktarda kullanilir. Solvent olarak, formül (1 b) ile temsil edilen bilesik kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi yaklasik 50 ila yaklasik 200°C ve tercihen yaklasik 80 ila yaklasik 120°C'dir. Reaksiyon yaklasik 1 ila yaklasik 240 saatlik bir reaksiyon süresinde avantajli olarak ilerler.
Mevcut bulusun ilacinin aktif bir içerigi olarak fayda saglayan bilesikte (I) bir veya daha fazla asimetrik karbonun bulunmasi halinde, asimetrik karbon atomlari (enantiyomerler ve diastereomerler) nedeniyle optik izomerleri ve diger izomerler bulunabilir. Mevcut bulus, tek birakilan izomerleri ve bunlarin karisimlarini kapsar.
Aktif bir içerik maddesi olarak fayda saglayan bilesik (I), farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlara derive edilebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlar solvoliz gibi, kimyasal sartlarda veya fizyolojik sartlarda mevcut bulusun ilacinin aktif bir içerik maddesi olarak fayda saglayan bilesige (I) dönüstürülebilen fonksiyonel gruplara sahip içeriklerdir. Ön ilaçlarin temsili fonksiyonel gruplari "Iyakuhin no Kaihatsu [Development bahsedilen gruplari içerir.
Mevcut bulusun ilacinin aktif bir içerik maddesi olarak fayda saglayan bilesik (l) bir asit ilave tuz olusturabilir. Bu tür bir tuz, farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu sürece mevcut bulusta yer almaktadir. Bunun spesifik örnekleri, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiyodik asit, sülfürik asit, nitrik asit ve fosforik asit gibi inorganik asitlere veya formik asit, asetik asit, propiyonik asit, oksalik asit, malonik asit, süksinik asit, fumarik asit, maleik asit, Iaktik asit, malik asit, sitrik asit, tartarik asit, karbonik asit, pikrik asit, metansülfonik asit, paratoluensülfonik asit ve glutamik asit gibi organik asitlere sahip asit ilave tuzlari içerir.
Bilesik (l), hidratlar, solvatlar ve bilesigin (I) kristal polimorflari veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari biçiminde olabilir.
Farmasötik bir bilesigin, mevcut bulusun asetik asit ester bilesigi ve bunun bir tuzunu içermesi halinde, gerektigi taktirde, farmasötik bir tasiyici eklenebilir ve dolayisiyla önleme veya tedavi amaçlarina göre uygun bir dozaj biçimi olusturulur. Dozaj biçiminin örnekleri, oral preparatlar, enjeksiyonlar, süpozituvarlar, merhemler ve bantlari içerir.
Bunlar arasinda oral preparatlar tercih edilir. Bu tür dozaj biçimleri teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen genel preparat yöntemleri ile olusturulabilir.
Farmasötik tasiyici olarak, preparat materyalleri olarak genellikle kullanilan çesitli organik veya inorganik tasiyici materyaller, kati preparatlarda bir eksipiyan, baglayici, dagitici, kaydirici veya renklendirici olarak veya sivi preparatlarda bir solvent, çözme maddesi, askida tutan madde, izotonize eden madde, tampon veya yatistirici madde olarak karistirilabilir. Bununla birlikte, bir antiseptik, antioksidan, renklendirici, tatlandirici ve stabilizatör gibi farmasötik bir preparat ilavesi, gerektigi taktirde kullanilabilir.
Oral kati preparatlar su sekilde hazirlanabilir. Istege bagli olarak bir baglayiciyla birlikte, bir eksipiyan, dagitici, kaydirici, renklendirici, tatlandirici/aroma verici madde veya benzerleri, tabletler, kaplanmis tabletler, granüller, tozlar, kapsüller her zamanki bir yöntemi kullanarak üretmek amaciyla mevcut bulusun bilesigine eklenir.
Eksipiyanlarin örnekleri Iaktoz, sükroz, D-mannitol, glikoz, nisasta, kalsiyum karbonat, kaolin, mikrokristalin selüloz, silisik asit anhidrit içerir.
Baglayicilarin örnekleri, su, etanol, 1-propanol, 2-propanol, basit surup, sivi glikoz, sivi a-nisasta, sivi jelatin, D-mannitol, karboksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, metil selüloz, etil selüloz, sellak, kalsiyum fosfat, polivinilpirrolidin Dagiticilarin örnekleri, kuru nisasta, sodyum aljinat, agar tozu, sodyum hidrojen karbonat, kalsiyum karbonat, sodyum Iauril sülfat, stearik asit monogliserit, Iaktoz ve benzerlerini içerir.
Kaydiricilarin örnekleri, saflastirilmis talk, sodyum stearat, magnezyum stearat, boraks, polietilen glikol içerir.
Renklendiricilerin örnekleri, titanyum dioksit ve demir oksit içerir.
Tatlandiricilar/aroma vericilerin örnekleri sükroz, yaban portakali kabugu, sitrik asit, tartarik asit içerir.
Oral sivi preparatlar su sekilde hazirlanabilir. Bir tatlandirici/aroma verici madde, tampon, stabilizatör her zamanki bir yöntemi kullanarak dahili bir sivi ilaç, bir surup, bir eliksir üretmek amaciyla mevcut bulusun bilesigine eklenir. Bu durumda, tatlandirici/aroma verici maddeler yukarida açiklandigi gibi kullanilabilir. Tamponlarin örnekleri sodyum sitrat ve stabilizatörlerin örnekleri kitre, arap zamki, jelatin ve benzerlerini içerir. Gerekli olmasi durumunda, etkinin kaliciligini artirmak amaciyla bir enterik kaplama veya bir kaplama, oral preparatlara yönelik bilinen yöntemler ile saglanabilir. Kaplama maddelerinin örnekleri, hidroksipropil metilselüloz, etil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, polioksi etilen glikol, Tween 80 (tescilli marka) içerir.
Enjeksiyonlar su sekilde hazirlanabilir. Bir subkutan enjeksiyon, intramüsküler enjeksiyon veya bir intravenöz enjeksiyonu her zamanki bir yöntemi kullanarak üretmek amaciyla, örnegin bir pH düzenleyici, tampon, stabilizatör, izotonize eden madde ve bir topikal anestezik mevcut bulusun bilesigine eklenir. Bu durumda kullanilabilen tamponun ve pH düzenleyicilerin örnekleri sodyum sitrat, sodyum asetat, sodyum fosfat içerir. Stabilizatörlerin örnekleri sodyum pirosülfit, EDTA, tioglikolik asit, tiolaktik asit ve benzerlerini içerir. Topikal anesteziklerin örnekleri prokain hidroklorit, Iidokain hidroklorit içerir. izotonize eden maddelerin örnekleri sodyum klorid. glikoz. D-mannitol, gliserin Süpozituvarlar su sekilde hazirlanabilir. Polietilen glikol, Ianolin, kakao yagi veya yag asidi trigliseridi gibi teknikte bilinen farmasötik bir tasiyici, istege bagli olarak Tween 80 (tescilli marka) gibi bir sürfaktan ile birlikte, her zamanki bir yöntemi kullanarak üretimi amaciyla mevcut bulusun bilesigine eklenir.
Merhemler su sekilde hazirlanabilir. Örnegin siradan bir baz, stabilizatör, islatici madde ve bir koruyucu mevcut bulusun bilesigine gerektigi kadar eklenir ve karistirilir ve her zamanki bir yöntemi kullanarak formüle edilir. Bazlarin örnekleri likit parafin, beyaz petrolatum, beyaz balmumu, oktildodesil alkol, parafin içerir. Koruyucularin örnekleri metil parahidroksibenzoat, etil parahidroksibenzoat, propil parahidroksibenzoat içerir.
Bantlar, her zamanki bir yöntemi kullanarak yukaridaki merhem, krem, jel veya macun ile genel bir destegi kaplayarak hazirlanabilir. Desteklerin örnekleri pamuk, kesikli lifler ve kimyasal liflerden yapilan dokuma veya dokuma olmayan kumaslar; ve yumusak vinil klorid, polietilen ve poliüretan köpük kagitlari ve filmleri içerir.
Mevcut bulusun bu tür bir dozaj birim seklinde yer alan bilesigin miktari hastanin durumuna veya dozaj sekline bagli olarak degisiklik gösterir. Bir dozaj birim seklindeki istenen miktar, tipik olarak, oral preparat durumunda yaklasik 0.05 ila yaklasik 1,000 mg; enjeksiyon durumunda yaklasik 0.01 ila yaklasik 500 mg ve süpozituvar durumunda yaklasik 1 ila yaklasik 1,000 mg olur.
Bu tür bir dozaj seklinde bir ilacin günlük dozu, hastanin durumuna, vücut agirligina, yasina, cinsiyetine veya benzerlerine baglidir. Örnegin, bir yetiskine (vücut agirligi: 50 kg) yönelik günlük doz genellikle yaklasik 0.05 ila yaklasik 5,000 mg ve tercihen 0.1 ila 1,000 mg olabilir ve tercihen günlük bir doz veya iki ila üç ayri dozda verilir.
Mevcut bulusun bilesigini içeren bir ilacin verilisi, örnegin memelilere, ve özellikle insanlara yönelik, intraüretral basinçtaki bir artis ile iyilestirilmesi beklenen bir hastaligin önlenmesi veya tedavi edilmesi amaciyla fayda saglar. Mevcut bulusun bilesigini içeren bir ilaç ile tedavi edilebilen, önlenebilen veya iyilestirilebilen hastaliklarin örnekleri, stres üriner inkontinans, sikistiran üriner inkontinans, mikst üriner inkontinans ve prostat bezinin tamaminin alinmasina yönelik bir operasyon sonrasi üriner inkontinansi içerir. Ayrica, mevcut bulusun bilesigini içeren bir ilaç, sik idrara çikma ve nörojenik mesanede üriner inkontinans, gergin mesane, stabil olmayan mesane, kronik sistit ve kronik prostatit gibi mesane irritasyonu; asiri aktif mesanede üriner sikistirma ve sik idrara çikma; kardiyovasküler hastalik; irritabl bagirsak sendromu; ve klimakterik bozukluga yönelik olarak fayda saglar. Örnekler Örnekler ve bir Test Örnegi mevcut bulusu daha detayli bir sekilde açiklamak amaciyla asagida verilir, ancak mevcut bulus bu Örnekler ile sinirli degildir.
Referans Örnek 1 4-Piperidinil 2-kloro-2,2-difenilasetat hidroklorit Tiyonil klorid (3.1 ml, 42.1 mmol) ve birçok dimetilformamid damlasi belge Pharmazie saat karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin sogumasi saglanmistir ve akabinde 4- piperidinil 2-kI0r0-2,2-difenilasetat hidroklorit vermek amaciyla azaltilmis basinç altinda yogunlastirilmistir. Bu bilesik, saflastirma olmaksizin bir sonraki reaksiyona yönelik olarak kullanilmistir.
Referans Örnek 1'de elde edilen 4-piperidinil 2-kl0r0-2,2-dIfenilasetat hidroklorit içine, geri sogutucu altinda isitilarak karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin sogumasi saglanmistir ve akabinde azaltilmis basinç altinda yogunlastirilmistir. Çökeltilmis kati, filtreleme yoluyla toplanmistir, bu sekilde ham kristaller elde edilmistir. Akabinde, elde edilen ham kristaller etil asetat ve metil etil keton kullanarak, beyaz bir kati olarak 4- amaciyla yeniden kristallestirilmistir. Örnek 1'in prosedürünü takip ederek, n-propanoI-2,2,3,3,3-d5 yerine n-propanol- (propoksi-i ,1 ,2,2,3,3,3-d7) asetat hidroklorit elde edilmistir. 4-Piperidinil 2,2-difeniI-2-(propoksi-1,1-d2)asetat hidroklorit kullanilmistir, bu sekilde beyaz bir kati olarak 4-piperidinil 2,2-difenil-2-(pr0p0ksi-1,1- d2) asetat hidroklorit elde edilmistir. 4-Piperidinil 2,2-difenil-2-(propoksi-2,2-d2)asetat hidroklorit kullanilmistir, bu sekilde beyaz bir kati olarak 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(prop0ksi-2,2- d2) asetat hidroklorit elde edilmistir. 4-Piperidinil 2,2-difenil-2-(propoksi-3,3,3-d3)asetat hidroklorit d3 kullanilmistir, bu sekilde beyaz bir kati olarak 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(pr0poksi- 3,3,3-d3) asetat hidroklorit elde edilmistir. 4-Piperidinil 2,2-difenil-2-(propoksi-1,1,2,2-d4)asetat hidroklorit Örnek 1,in prosedürünü takip ederek, n-propanoI-2,2,3,3,3-d5 yerine n-propanol- 1,1,2,2-d4 kullanilmistir, bu sekilde beyaz bir kati olarak 4-piperidinil 2,2-difenil-2- (propoksi-1,1,2,2-d4) asetat hidroklorit elde edilmistir. Örnek R 1H-NMR (DMSO-dö) ö (ppm) (°C) Ornek R 1H-NMR(DMSO-d6)ö (ppm) (0:) CD3 10H), 8.65 (brs, 1H) Test Örnegi 1 1. Test Yöntemi Mevcut bulusun bilesikleri ve karsilastirmali bilesikler, 11 haftalik disi SD siçanlarina (test maddesi alim gruplari, her bir grup için n=8) oral yol ile 3 mg/kg miktarinda verilmistir ve kontrol olarak 11 haftalik disi SD siçanlarina (solvent alim grubu, n=8) oral yol ile saf su verilmistir. Karsilastirmali bilesikler olarak, 4-(1-metilpiperidil) 2.2- difeniI-2-pr0poksiasetat (Karsilastirmali Örnek 1), Karsilastirmali Örnek 1'in d7) asetat (Karsilastirmali Örnek 2) ve Patent Literatürleri 1 ila 3'e göre sentezlenen 4- piperidil 2,2-difenil-2-prop0ksiasetat (Karsilastirmali Örnek 3) sirasiyla kullanilmistir.
Alimdan yedi buçuk saat sonra, her bir siçan 1.2 g/kg üretanin intraperitoneal alimi yoluyla anestetize edilmistir. Akabinde, üreterler ve üretra ile mesane arasindaki bölge baglanmistir ve bir vezikal fistül kateteri ve intraüretral basinci ölçmek amaciyla bir kateter takilmistir ve mesaneye ve üretraya yerlestirilmistir. Intraüretral basinci ölçmeye yönelik kateter, dis üretral delikten takilmistir. Her bir kateterin diger ucu, ilgili bir üç yönlü musluk araciligiyla, iki yöne ayrilan ilgili bir basinç transdüserine baglanmistir ve her bir üç yönlü muslugun geri kalan baglanti kismi, sürekli bir enjeksiyon cihazindaki ilgili bir siringa setine baglanmistir. Intravezikal basinç ve intraüretral basinç, basinç transdüserlerine bagli olan bir poligraf yoluyla kaydedilmistir.
Operasyonun akabinde, mesaneye bagli mikro siringa pompasi kullanarak, mesaneye fizyolojik salin enjekte edilmistir ve enjeksiyon, ritmik mesane kontraksiyonu gözlemlendiginde durdurulmustur. Fizyolojik salin, 3 mL/saat olarak üretraya bagli mikro siringa pompasi kullanarak üretraya enjekte edilmistir ve intraüretral basinçta ritmik kontraksiyon ile iliskili degisiklikler kaydedilmistir. 2. Degerlendirme maddesi ve istatistiksel analiz Her bir siçana yönelik üretral taban basincinin ortalama degeri, diger bir deyisle mesanenin kasilmadigi durumdaki intraüretral basinç, alimdan 8 saat sonra 30 dakika boyunca hesaplanmistir. Solvent alim grubu ve test maddesi alim gruplarina yönelik üretral taban basincinin ortalama degerleri hesaplanmistir ve sonuçlar ortalama ± SE olarak gösterilmistir. Bir Student's t-test, solvent alim grubu ile test maddesi alim gruplari arasinda karsilastirmaya yönelik kullanilmistir. 3. Sonuçlar Sekil 1, solvent alim grubunun ve test maddesi alim gruplarinin üretral taban basincini gösterir. Mevcut bulusun bilesikleri büyük ölçüde yüksek üretral taban basinci gösterdigi halde, karsilastirmali bilesiklerin üretral taban basinci üzerinde önemli bir etkisi olmamistir. Üretral taban basincindaki azalmanin stres üriner inkontinansinin bir sebebi oldugunun düsünülmesi nedeniyle, mevcut bulusun bilesikleri, stres üriner inkontinans gibi, intraüretral basinçtaki bir artis ile iyilestirilmesi umut edilen bir hastaliga yönelik bir profilaktik veya terapötik bir ajan olarak fayda saglamaktadir. umm Taban Baunci (mmllgi Her koov 8 ;çini in aman-.i 2 S! olarak qostonlmistr ' 11.- H( is` 4 011-” "'.l

Claims (6)

  1. ISTEMLER
  2. Asagidaki formül ile temsil edilen bir asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu olup, özelligi R'nin döteryumlanmis düz Ci-e alkilini temsil etmesidir.
  3. Istem 1'e göre asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu olup, özelligi R'nin n- propili temsil etmesidir, burada hidrojen atomlarinin 2 ila 7'si döteiyum ile yer degistirmistir. istem 1 veya istem 2`ye göre asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu, asagidaki (a) ila (f)'nin herhangi biri veya bunlarin birtuzu olup, (c) 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(propoksi-1,1-d2) asetat, (d) 4-piperidinil 2,2-difenil-2-(pr0p0ksi-2,2-d2) asetat, (e) 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(propoksi-3,3,3-d3) asetat, ve (f) 4-piperidinil 2,2-difeniI-2-(propoksi-1,1,2,2-d4)asetat.
  4. Bir farmasötik bilesik olup, özelligi istemler 1 ila 3`ün herhangi birine göre etkili miktarda bir asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzunu ve farmasötik bir tasiyici içermesidir.
  5. Istemler 1 ila 4'ün herhangi birine göre asetik asit ester bilesigi veya bunun bir tuzu olup, özelligi stres üriner inkontinans, sikistiran üriner inkontinans, mikst üriner inkontinans, prostat bezinin tamaminin alinmasina yönelik bir operasyon sonrasi üriner inkontinans; sik idrara çikma ve nörojenik mesanede üriner inkontinans, gergin mesane, stabil olmayan mesane veya kronik sistit ve kronik prostatit gibi mesane irritasyonu; asiri aktif mesanede üriner sikistirma, asiri aktif mesanede sik idrara çikma, kardiyovasküler hastalik, irritabl bagirsak sendromu veya klimakterik bozuklugun önlenmesi ve/veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik olmasidir.
  6. 6. istem 5'e göre kullanima yönelik asetik asit ester bilesigi olup, özelligi stres üriner inkontinansi önleme ve/veya tedavi etmede kullanima yönelik olmasidir.
TR2018/02133T 2012-01-30 2013-01-25 Yeni asetik asit ester bileşiği veya bunun tuzu. TR201802133T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012016685 2012-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802133T4 true TR201802133T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=48905117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02133T TR201802133T4 (tr) 2012-01-30 2013-01-25 Yeni asetik asit ester bileşiği veya bunun tuzu.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9505717B2 (tr)
EP (1) EP2810936B1 (tr)
JP (1) JP5557965B2 (tr)
KR (1) KR101696528B1 (tr)
CN (1) CN104093707B (tr)
AU (1) AU2013216198B2 (tr)
BR (1) BR112014017272B1 (tr)
CA (1) CA2862990C (tr)
DK (1) DK2810936T3 (tr)
ES (1) ES2659269T3 (tr)
HK (1) HK1201522A1 (tr)
HU (1) HUE036534T2 (tr)
MX (1) MX355337B (tr)
MY (1) MY168434A (tr)
NO (1) NO2810936T3 (tr)
PL (1) PL2810936T3 (tr)
PT (1) PT2810936T (tr)
RU (1) RU2585759C2 (tr)
SG (1) SG11201403142PA (tr)
TR (1) TR201802133T4 (tr)
TW (1) TWI488626B (tr)
WO (1) WO2013115077A1 (tr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104876854B (zh) * 2015-04-16 2017-03-01 御盛隆堂药业有限责任公司 羟基乙酸酯衍生物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD106642A1 (tr) * 1973-03-02 1974-06-20
DD139212A1 (de) * 1978-10-09 1979-12-19 Christian Starke Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels aus alpha,alpha-diphenyl-alpha-alkoxyessigsaeure-1-methylpiperidyl-4-ester-derivaten
JPH0611758B2 (ja) * 1985-08-14 1994-02-16 大鵬薬品工業株式会社 ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
JPH0669068B2 (ja) 1985-08-30 1994-08-31 株式会社東芝 多層配線の製造方法
DE10129832A1 (de) * 2001-06-17 2003-07-10 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte N- und alpha-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
TWI488626B (zh) 2015-06-21
RU2585759C2 (ru) 2016-06-10
BR112014017272A8 (pt) 2017-07-04
DK2810936T3 (en) 2018-02-12
MX2014008995A (es) 2014-08-27
AU2013216198B2 (en) 2016-01-21
SG11201403142PA (en) 2014-10-30
US9907792B2 (en) 2018-03-06
TW201334781A (zh) 2013-09-01
CN104093707B (zh) 2016-01-06
CA2862990A1 (en) 2013-08-08
EP2810936B1 (en) 2017-11-22
BR112014017272A2 (pt) 2017-06-13
NO2810936T3 (tr) 2018-04-21
US9505717B2 (en) 2016-11-29
RU2014135417A (ru) 2016-03-27
AU2013216198A1 (en) 2014-07-10
HUE036534T2 (hu) 2018-07-30
PT2810936T (pt) 2018-02-16
WO2013115077A1 (ja) 2013-08-08
US20140371270A1 (en) 2014-12-18
ES2659269T3 (es) 2018-03-14
EP2810936A4 (en) 2015-05-13
HK1201522A1 (zh) 2015-09-04
JP5557965B2 (ja) 2014-07-23
MY168434A (en) 2018-11-09
EP2810936A1 (en) 2014-12-10
CA2862990C (en) 2017-10-24
KR101696528B1 (ko) 2017-01-13
PL2810936T3 (pl) 2018-04-30
MX355337B (es) 2018-04-13
JPWO2013115077A1 (ja) 2015-05-11
US20170042875A1 (en) 2017-02-16
KR20140117643A (ko) 2014-10-07
BR112014017272B1 (pt) 2020-10-27
CN104093707A (zh) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3838900A1 (en) 3-aryloxy-3-aryl-propylamine compound and uses thereof
EP3838899A1 (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound and use thereof
US20190209532A1 (en) Acyl benzo[d]thiazol-2-amine and their methods of use
US20170327474A1 (en) Therapeutic agent for pain
TR201802133T4 (tr) Yeni asetik asit ester bileşiği veya bunun tuzu.
US9718776B2 (en) Fluorinated benzilic acid ester compound and salt thereof
BR112015029251B1 (pt) Compostos de éster de ácido benzílico fluorado, composição farmacêutica, agente profilático e seus usos
OA19696A (en) Stable Forms of N-(2,6-Dimethyl-4Morpholin-4-YL-Phenyl)-3, 3-DimethylButyramide