JP2020509088A - 新規なドーパミンｄ３受容体選択的リガンド及びびその調製方法並びに医薬使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ドーパミンＤ３受容体の新規なリガンド及びその調製方法を提供し、該種類の化合物、医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、統合失調症、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、うつ病等を治療および予防するために使用される。該種類のドーパミンＤ３受容体の新規なリガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性の特性を有する。該種類の化合物、医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、ドーパミンＤ２サブクラス受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患を研究するために使用でき、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害または運動異常を改善するためにも使用できる。

Description

本発明は、生物医薬の技術分野に関し、特に、新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド及びその調製方法並びに医薬使用に関する。
ドーパミンはカテコールアミン系神経伝達物質であり、神経シナプスを介してドーパミン受容体に伝達され、下流側シグナル経路を活性化して運動、認知、情感等の生理的機能を調節する作用を発揮する。ドーパミン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属し、Ｇタンパク質共役受容体は、全ての薬剤標的において４０％を占める。機能及び構造により、ドーパミン受容体は主に、Ｄ１類とＤ２類との２種類に分けられる。Ｄ１類は、Ｄ１受容体及びＤ５受容体を含み、主にＧｓとカップリングしてアデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを活性化し、Ｄ２類は、Ｄ２受容体と、Ｄ２受容体及びＤ４受容体とを含み、アデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを抑制する。Ｄ２受容体は、主に齧歯類及び霊長類動物の尾状被殻と側坐核に分布され、他の部位では分布が低くなり、これらの領域は主に運動機能に関連する。Ｄ２受容体の分布と比べ、Ｄ３受容体は、対応する領域における分布密度が相対的に低いが、Ｄ３受容体の腹側淡蒼球、黒質、視床及び松果体の手綱（ｈａｂｅｎｕｌａ）における分布は、Ｄ２受容体よりも遥かに高く、背側線条体においてＤ３受容体のみが分布され、Ｄ２受容体が分布されない。これらの領域は、認知、情感に緊密に関連する。従って、Ｄ３受容体は、パーキンソン病、性機能障害、統合失調症、薬物依存及び薬物嗜癖のような様々な神経精神病に緊密に関連する。Ｄ２類におけるＤ２受容体及びＤ３受容体は、非常に高い類似性及び相同性を有するため、臨床で常用される抗精神病薬はＤ２Ｒ和Ｄ３Ｒに対して低い選択性を有し、そのため、これらの医薬には、錐体外路反応、高プロラクチン血症等のような一定の副作用が存在する。錐体外路副作用を生じた全ての服薬患者において、医薬と大脳内のＤ２Ｒとが結合した割合は８０％超え、現在、上記副作用は、医薬または化合物がＤ２Ｒに作用することに由来すると普遍的に考えられる。抗パーキンソン剤も、Ｄ２Ｒ及びＤ３Ｒに対して選択性が低いため、吐き気、嘔吐、精神障害及び体位性低血圧等の副作用を示す。パーキンソン病の治療の黄金標準であるレボドーパでも、長期間にわたって投与されると運動機能障害または運動異常をもたらすが、Ｄ３Ｒアゴニストが該副作用を引き起こさないことは、研究により明らかになる。
Ｄ３受容体選択的リガンドは、上記有害反応を起こさず、且つ、選択的リガンドは、脳由来神経栄養因子を媒介することにより、神経保護及び神経再生の機能を果たす。統合失調症患者の脳内で中脳辺縁系のドーパミンＤ３受容体の発現レベルのアップレギュレートが発見されたため、Ｄ３受容体選択的阻害剤は、典型的なＤ２受容体阻害剤の錐体外路反応をもたらさずに統合失調症の陽性症状を改善及び治療することが期待されている。Ｄ３受容体の阻害剤は、前頭皮質アセチルコリンの放出を媒介することができるため、注意力、仕事及び社会的記憶力の調節に寄与し、すなわち、陰性統合失調症を改善する。前臨床試験により、Ｄ３受容体選択的阻害剤Ｓ３３３１３８が抗精神病の有効量の範囲内において、カタレプシー（ｃａｔａｌｅｐｓｙ）という副作用が発見されていないことが分かった。更に重要なのは、非選択的リガンドと比べ、Ｄ３受容体選択的リガンドは、薬物依存及び薬物嗜癖の特性を有しない。Ｄ３受容体は、コカイン嗜癖を低減し、オピオイド、ニコチン及びアルコール依存性を効果的に治療する標的である。
ＰＤ患者の剖検により、基底神経節のＤ３Ｒレベルが４５％ダウンレギュレートされ、Ｄ２Ｒレベルが１５〜２５％のみダウンレギュレートされ、非抗ＰＤ医薬を投与した場合、Ｄ３Ｒのレベルは４８％ダウンレギュレートされ、抗ＰＤ医薬を投与した場合、Ｄ３Ｒレベルは２５％アップレギュレートされると発見された。そのため、Ｄ３受容体選択的アゴニストは、既にパーキンソン病を治療する新たな策略となり、且つ、Ｄ３Ｒの選択的アゴニストは、レボドーパによる運動障害を軽減することができ、且つ、Ｄ３Ｒ選択的アゴニストを長期間にわたって投与すると、ＰＤの運動障害を低減することができる。遺伝子ノックアウトＤ３受容体が長期間のうつ病及び不安症をもたらし、これも、Ｄ３受容体アゴニストが不安症及びうつ病の治療に寄与することを説明する。
現在、臨床及び市販薬には、高選択的ドーパミンＤ３Ｒリガンドが欠如し、ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ及びｓｅｌｌｅｃｋ等の分子ライブラリにも、高選択的Ｄ３Ｒのリガンドが欠如し、ドーパミンＤ３受容体の分布及び機能の研究を大きく阻害する。そのため、Ｄ３受容体高選択的リガンドは、ドーパミンＤ３受容体の機能、及び関連する神経性疾患の病因を研究する分子プローブである。
Ｄ３受容体選択的リガンドについての研究は、学界では様々に行っているだけでなく、更に、各大手製薬会社も次々と該分野に行進する。グラクソスミスクライン（社名）により研究されたアザ［３，１，０］ビシクロヘキサン、ＢＡＳＦ（社名）及びＡＢＴ（社名）により研究された（ピペラジン）ピリジンで置換したベンゼンスルホンアミド、ＲＨＨＢＹ．ＵＳ（社名）により研究されたピペリジンピペラジン、ベンゾ（ピリジン）イソオキサゾールピペラジン、ファイザー（社名）のベンゾモルホリン類、ピエールファーブル（社名）のベンゾピランホルムアミドは、いずれも選択性が高くなく、更に機能選択性がない。研究により、アリピプラゾール同族体であるＵＮＣ０００６、ＵＮＣ９９７５及びＵＮＣ９９９４が、ドーパミンＤ２類受容体β−ａｒｒｅｓｔｉｎのシグナル経路を選択的に媒介するが、Ｄ２受容体及びＤ３受容体のシグナル経路に対する選択性が低いことが発見された。ドイツの科学者は、ピラゾール−３−ホルムアルドキシム化合物８ｂがドーパミン受容体のＧαタンパク質のシグナル経路を選択的に媒介するが、同様に、Ｄ２受容体及びＤ３受容体に対する選択性が低いことを発見した。
ドーパミンＤ３受容体選択的リガンドには、４−フェニルピペラジン−アミド系化合物があり、その親油性が高いため、水溶性及びバイオアベイラビリティーは低い。また、多くの選択的リガンドはキラル化合物であり、分離しにくく、生産コストが高く、工業化生産しにくくて臨床に使用しにくい。
本発明の目的は、従来技術の不足に対し、新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド及びその調製方法を提供することである。
第１態様において、本発明の実施例は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを提供する。
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｘ及びＹは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ナフタレン環の１〜２−位、またはキノリン環の２〜８−位、またはイソキノリンの１−位、３〜８−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ｎ＝１〜４である。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ｎ＝４である。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基は、キノリン環の２−位、３−位、６−位、７−位に位置する。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基は、イソキノリンの３−位、６−位、７−位に位置する。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）尿素、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）尿素、
の化合物から選ばれる１種である。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する。
それに対応し、本発明は、
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成するステップと、
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成するステップと、
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成するステップと、
を含む上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを調製する調製方法を更に提供する。
本発明に係る調製方法において、ステップ（１）におけるピペラジン系化合物、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、及びＮａＩのモル比は、１：１．０５：３：０．３である。
本発明に係る調製方法において、ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３であり、
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミド、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０であり、
ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
本発明に係る調製方法において、ＣＤＩにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、芳香族アミンのジクロロメタン溶液をＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミン、ＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させることを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、ＣＤＩ、及びＤＩＥＡのモル比は１：１：１．４：１．６であり、
塩化オキサリルにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を塩化オキサリルのトルエン溶液とピペラジン−脂肪族アミンのジクロロメタンとの混合溶液に滴下し、室温で１６〜２０時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに加え、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びＤＡＭＰのモル比は１：１：１．２：０．０５〜０．１であり、
トリホスゲンにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、窒素雰囲気下で、芳香族アミンのＴＨＦ溶液をトリホスゲンのＴＨＦ溶液に滴下し、トリエチルアミンを徐々に加え、室温で８〜１２時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比は１：１：１．２：２である。
それに対応し、本発明は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを更に提供する。
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、４〜８−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ｎ＝１〜４である。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、５−位、６−位に位置する。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、ウレイド基に結合した芳香族基はベンズイミダゾールであり、ウレイド基はベンズイミダゾールの２−位に位置する。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
の化合物から選ばれる１種である。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する。
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、中枢神経系の疾患を予防または治療するために使用できる医薬使用。
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記中枢神経系の疾患は、神経変性疾患、統合失調症、不安症、うつ病、薬物嗜癖、及び薬物依存を含む医薬使用。
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、分子プローブ及びツール薬に使用される医薬使用。
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、ドーパミンＤ２サブクラス受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患の予防及び治療を研究するために使用される医薬使用。
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害や運動異常を改善するために使用される医薬使用。
それに対応し、本発明は、上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドと医薬担体とを含む治療用医薬製剤を更に提供する。
本発明の実施例を実施すると、以下の有益な効果を有する。本発明に係るドーパミンＤ３受容体の新規なリガンドは、該種類の化合物及びその医薬的に許容される塩が、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、統合失調症、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、うつ病等を治療及び予防するために使用できる。研究により、該ドーパミンＤ３受容体の新規なリガンドが、Ｄ３Ｒに特異的に結合する特性と、Ｄ３Ｒを選択的に媒介する特性とを有することは明らかになる。該種類の化合物及びその医薬的に許容される塩は、ドーパミン受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患を研究するために使用できる。
本発明の実施例または従来技術における技術案をより明確に説明するために、以下、実施例または従来技術の説明に必要な図面を簡単に紹介し、明らかに、以下の説明における図面は、本発明の一部の実施例に過ぎず、当業者にとって、創造的な労働を行わない前提で、これらの図面に基づいて他の図面を取得することもできる。
本発明の一実施例に係るＤ３Ｒ特異的リガンド８ｉの固有機能性の用量効果曲線である。 ロータロッド実験のスキーム図である。 化合物８ｉ及びその塩酸塩の、６−ＯＨＤＡにより誘導されたＰＤラットロータロッド実験に対する経時的プロットである。 化合物８ｉ及びその塩酸塩の、６−ＯＨＤＡにより誘導されたＰＤラットのロータロッド潜伏時間に対する影響である。
以下、本発明の実施例における図面を参照しながら、本発明の実施例における技術案について明確かつ完全に説明し、もちろん、説明する実施例は本発明の一部の実施例に過ぎず、全ての実施例ではない。本発明における実施例に基づき、当業者は、創造的な労働を行わない前提で得られる全ての他の実施例は、いずれも本発明の保護範囲に属する。
本発明は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを提供する。
（式中、ｎ＝１〜６であり、好ましくは、本発明の一実施例において、ｎ＝１〜４であり、すなわち、中間鎖は、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基であってもよい。Ｘ及びＹは、ＣまたはＮから選ばれ、すなわち、ウレイド基に結合した芳香族基は、ナフタレン、キノリン、イソキノリンであってもよく、好ましくは、本発明の一実施例において、ウレイド基に結合した芳香族基はキノリン及びイソキノリンである。ウレイド基は、ナフタレン環の２−位、またはキノリン環の２〜８−位、またはイソキノリン１−位、３〜８−位に位置する。好ましくは、ウレイド基は、キノリン環の２−位、３−位、６−位、７−位またはイソキノリンの３−位、６−位、７−位に位置し、好ましくは、本発明の一実施例において、ウレイド基は、キノリンの２−位、３−位またはイソキノリンの３−位に位置する。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
本発明は、以下の本体構造を含む別の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを更に提供する。
（式中、ｎ＝１〜６であり、好ましくは、ｎ＝１〜４であり、すなわち、中間鎖は、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基であってもよく、好ましくは、本発明の一実施例において、中間鎖はブチル基である。Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、すなわち、芳香族基は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、ベンゾフラン、及びベンゾチオフェンである。ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、５−位、６−位に位置し、好ましくは、本発明の一実施例において、ウレイド基に結合した芳香族基はベンズイミダゾールであり、ウレイド基はベンズイミダゾールの２−位に位置する。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
本発明は、遊離のアルカロイドの形態の上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドと、有機酸または無機酸とで形成された非毒性塩を含む医薬的に許容される塩を更に提供する。医薬的に許容される塩は、無機塩（塩酸、ＨＢｒ、硫酸、及びリン酸を含んでもよいが、それらに限定されない）、有機酸塩（酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、α−／β−／γ−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヒドロキシ吉草酸、カプロン酸、ヒドロキシカプロン酸、オクチル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、グリシン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、サリチル酸、バニリン酸、クマル酸、コーヒー酸、オロチン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オキサル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、クエン酸、イソクエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸を含んでもよいが、それらに限定されない）であってもよい。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有するＤ３Ｒリガンドである。「高い親和性」とは、放射性リガンド試験において、好ましくはヒトのドーパミンＤ３Ｒに結合するＫｉ値が２０ｎＭ以下であることを指す。「高い特異性」とは、放射性リガンド実験において、ヒトのＤ２Ｒに結合するＫｉ値が、Ｄ３Ｒに結合するＫｉ値の少なくとも１００倍であることを指す。「高い機能選択性」とは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験において、Ｄ３Ｒのシグナル経路を選択的に活性化し、相同タンパク質Ｄ２Ｒ及びＤ４Ｒのシグナル経路を活性化しないことを指す。
本発明は、放射性リガンド試験により、ナノモルオーダー、更にサブナノモルオーダーのＤ３Ｒの高い親和性リガンド分子であることが好ましく、Ｄ２Ｒに対する選択性が１００００倍以上のＤ３Ｒリガンド分子であることが好ましいのに対し、文献により報告された選択性の極めて高いアリールピペラジン−アリールアミドリガンド分子が試験系で１３倍及び５９倍の選択性のみを有する。ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験により、Ｄ３Ｒのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストであることが好ましく、ここで、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的（部分的）に活性化し、Ｄ３Ｒ及びＤ４Ｒの下流側シグナル経路を活性化しない。そのため、該種類の化合物は、分子プローブ及びツール薬としてＤ２Ｒ、Ｄ３Ｒの生理学的分布、機能、その機能障害、及びドーパミン代謝障害に関連する疾患の研究に使用できる。ここで、「Ｄ３Ｒ機能障害に関連する疾患」とは、統合失調症、認知障害、パーキンソン病、情感／動機障害、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、睡眠障害、及び男性の性的機能障害等のような、ドーパミンＤ３Ｒ機能障害により直接または間接的に引き起こされる疾患を指す。
本発明は、少なくとも１種の上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド、またはその医薬的に許容される塩、及びナノドラッグデリバリーシステムのようなその医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬合剤または剤形を更に提供する。好ましいＤ３Ｒ選択的リガンド、または複数種の医薬合剤、またはその医薬製剤は、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、情感／動機障害、不安症、うつ病、薬物嗜癖、薬物依存を治療するために使用できる。本発明に係るＤ３Ｒ選択的リガンド、または複数種の医薬合剤、またはその医薬製剤は、Ｄ２Ｒに関連する高プロラクチン血症と、肢体の硬直、静座不能症、ジストニア、パーキンソン病に似た病状のような錐体外路反応との改善、長期間にわたってレボドーパを使用することによる運動障害または運動異常の改善にも使用できる。
一般的には、本発明の治療用医薬製剤は、少なくとも１種の好ましいＤ３Ｒリガンドを含むほか、少なくとも１種の医薬担体または賦形剤を更に含む。医薬剤形は、錠剤、カプセル剤、滴丸、エアロゾル剤、丸剤、散剤、合剤、乳剤、顆粒剤、リポソーム、経皮薬剤、舌下剤、凍結乾燥粉針剤等として体現でき、一般的な製剤、徐放製剤、制御放出製剤、及び各種の微小粒子の投与システムであってもよい。医薬担体は、従来の希釈剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味剤等であってもよく、ナノ粒子、ナノチューブ、ナノコアシェルマイクロカプセル等を含む新規なナノ投与システムであってもよい。
本発明は、以下のステップを含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの調製方法を更に提供する。
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成する。
具体的には、ピペラジン系化合物、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、及びＮａＩのモル比は１：１．０５：３：０．３である。
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成する。
具体的には、ピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３である。ピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミド、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０である。ピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成する。
具体的には、ＣＤＩにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、芳香族アミンのジクロロメタン溶液をＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミン、ＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させることを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、ＣＤＩ、及びＤＩＥＡのモル比は１：１：１．４：１．６である。塩化オキサリルにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を塩化オキサリルのトルエン溶液とピペラジン−脂肪族アミンのジクロロメタンとの混合溶液に滴下し、室温で１６〜２０時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに加え、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びＤＡＭＰのモル比は１：１：１．２：０．０５〜０．１である。トリホスゲンにより上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、窒素雰囲気下で、芳香族アミンのＴＨＦ溶液をトリホスゲンのＴＨＦ溶液に滴下し、トリエチルアミンを徐々に加え、室温で８〜１２時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比は１：１：１．２：２である。
以下、本発明の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの調製過程について詳細に説明する。
ステップＳ１において、アリールピペラジン−フタルイミドを合成する。
アニリン、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩を、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＤＧＭＥ）に混合し、６〜８時間還流し、メタノール及びエーテルを適量添加し、再結晶してアリールピペラジンを取得した。アリールピペラジンを、１．０５モル当量のＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド、３倍モル当量のＫ２ＣＯ３、及び０．３モル当量のＮａＩとアセトニトリルに混ぜ、６〜８時間還流反応させ、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、アリールピペラジン−フタルイミドを取得した。反応式は以下のとおりである。
試験結果は以下のとおりである。
２−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ａ）
化合物３ａは淡黄色結晶であった。Ｒｆ＝ ０．１８２ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ９０．３％． Ｍｐ： １２０−１２２ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４６， ３．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８１， ７．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４２， １５５．６９ （ｄ， ＪＣＦ＝２４５．８６ Ｈｚ）， １４０．１５ （ｄ， ＪＣＦ＝８．５０ Ｈｚ）， １３３．８９， １３２．１１， １２４．４１ （ｄ， ＪＣＦ＝３．５５ Ｈｚ）， １２３．１６， １２２．３３ （ｄ， ＪＣＦ＝７．９７ Ｈｚ）， １１８．８７ （ｄ， ＪＣＦ＝３．０３ Ｈｚ）， １１６．０４ （ｄ， ＪＣＦ＝２０．８２ Ｈｚ）， ５８．０２， ５３．２６， ５０．５２， ５０．４９， ３７．８４， ２６．５８， ２４．１９．
２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｃ）
化合物３ｃは無色結晶として調製された。Ｒｆ＝ ０．１２５ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ８６．９％． Ｍｐ： １１６−１１８℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４６， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ − ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ − ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８６， ７．４６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４８， １５８．３１， １５５．９４， １４８．００ （ｄ， ＪＣＦ＝２．２２ Ｈｚ）， １３３．９４， １３２．１３， １２３．２１， １１７．７３ （ｄ， ＪＣＦ＝７．５９ Ｈｚ）， １１５．４８ （ｄ， ＪＣＦ＝２２．１４ Ｈｚ）， ５８．００， ５３．２４， ５０．１５， ３７．８６， ２６．６１， ２４．２２．
２−（４−（４−（２，３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｄ）
化合物３ｄは無色固体であった。Ｒｆ＝ ０．２６５ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ８７．７％． Ｍｐ： １０１−１０３ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．２７， ５．２７， ２．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ５．２４， ２．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．１７， ５．８８， ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ − ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３２， ６．２３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ − ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ − ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９１， ７．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４５， １５１．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４５．７４， １１．９６ Ｈｚ）， １４３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４７．０， １３．７３ Ｈｚ）， １４１．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６２ Ｈｚ）， １３３．９３， １３２．１１， １２３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５３， ４．８９ Ｈｚ）， １２３．１９， １１３．６７， １０９．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６９ Ｈｚ）， ５７．９８， ５３．１６， ５０．４５， ５０．４２， ３７．８４， ２６．５８， ２４．１８．
２−（４−（４−（２，４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｅ）
化合物３ｅは無色固体であった。Ｒｆ＝ ０．１５６ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ６６．０％． Ｍｐ： １０１−１０３ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ − ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ − ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５０ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４３， １５７．８１ （ｄｄ， ＪＣＦ＝１１．７８， ２４２．９４ Ｈｚ）， １５５．５７ （ｄｄ， ＪＣＦ＝１１．２３， ２４９．１５ Ｈｚ）， １３６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９５， ３．３５ Ｈｚ）， １３３．９１， １３２．１１， １２３．１７， １１９．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２５， ４．２５ Ｈｚ）， １１０．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．３２， ３．７２ Ｈｚ）， １０４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８１， ０．８９ Ｈｚ）， ５７．９８， ５３．２３， ５０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５５ Ｈｚ）， ３７．８３， ２６．５８， ２４．１７．
２−（４−（４−（２，６−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｆ）
化合物３ｆは無色固体であった。Ｒｆ＝ ０．２６５ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ６０．２％． Ｍｐ： １０２−１０３ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６４， ９．２７， ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ − ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ − ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３０， ６．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．９０， ８．１６， ４．４３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
２−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｇ）
化合物３ｇは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝ ０．２４２ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ７３．１％． Ｍｐ： １４１−１４３ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４３， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９０， ４．９２， １．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ − ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ − ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８７， ７．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４５， １５２．３３， １３４．９０， １３３．９３， １３２．１１， １２９．９９， １２３．２０， １１９．１５， １１５．６５， １１３．７９， ５７．９６， ５３．０３， ４８．６１， ３７．８３， ２６．５８， ２４．１９．
２−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｈ）
化合物３ｈは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝ ０．２５ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ７５％． Ｍｐ： １１１−１１２ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４６， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８９， １．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０６， １．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７８， １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５１ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８５， ７．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４２， １４９．２９， １３３．８８， １３２．１１， １３０．５８， １２８．７２， １２７．５４， １２３．５７， １２３．１６， １２０．３３， ５８．０２， ５３．３５， ５１．１８， ３７．８５， ２６．６０， ２４．２３．
２−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｉ）
化合物３ｉは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝ ０．２３４ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ７３．８％． Ｍｐ： １３８−１４１ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３７， ３．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４８， ３．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５９ − ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１７， ７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７２．６２， １５３．４７， １３８．０７， １３５．８４， １３２．８６， １２８．９０， １２７．１８， １２１．４３， ６１．７１， ５６．７３， ５２．６５， ４１．５２， ３０．３７， ２７．４０．
２−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｊ）
化合物３ｉは無色固体であった。Ｒｆ＝ ０．１３６ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ７７．７％． Ｍｐ： １２１−１２３ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３９， ３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８６， ７．４７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４５， １５１．３０， １３３．９８， １３３．９１， １３２．１３， １２７．４２， １２４．５０， １２３．１９， １１８．５８， ５７．９７， ５３．２８， ５１．３０， ３７．８６， ２６．６０， ２４．２２．
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｋ）
化合物３ｋは無色固体であった。収率： ７６．５％． Ｍｐ： １０６−１０７ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６１， ２．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５０ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８４， ７．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４５， １４８．１２， １３３．９２， １３２．１４， １３０．２７， １２９．４２， １２８．０８， １２７．５９， １２３．１９， １２１．１２， ５７．９７， ５３．２５， ５１．２０， ３７．８７， ２６．６０， ２４．２２．
２−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｍ）
化合物３ｍは淡黄色固体であった。Ｒｆ＝ ０．２１９ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ７５．２％． Ｍｐ： ８９−９１ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ − ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ − ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９１， ７．４３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．３８， δ １５５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２４９．８２ Ｈｚ）， １３９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， １３３．８９， １３２．０９， １２６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０３ Ｈｚ）， １２４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， １２３．１５， １１９．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８５ Ｈｚ）， １１６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．３０ Ｈｚ）， ５７．９４， ５３．１１， ５０．４６， ５０．４２， ３７．８２， ２６．５６， ２４．１６．
２−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｎ）
化合物３ｎは無色固体であった。Ｒｆ＝ ０．６１７ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：１）． 収率： ８７．５％． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ − ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ − ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３４， ７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８５， ８．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
２−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジケトン （３ｐ）
化合物３ｋは無色固体であった。Ｒｆ＝ ０．２１９ （ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）． 収率： ８６．９％． Ｍｐ： ９６−９８ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４７， ３．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４５， ３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ − ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９０， ７．４７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１４ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４４， １５１．３９， １３３．９２， １３２．１４， １３１．３７ （ｑ， ＪＣＦ＝３１．６７ Ｈｚ）， １２９．５０， １２４．３５ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２７１．９２ Ｈｚ）， １２３．１９， １１８．５８， １１５．６８ （ｑ， ＪＣＦ＝３．７３ Ｈｚ）， １１２．０７ （ｑ， ＪＣＦ＝３．８８ Ｈｚ）， ６０．３９， ５７．９２， ５３．０１， ４８．６１， ３７．８３， ２６．５６， ２４．１７， ２１．０４， １４．２０．
ステップＳ２において、以下の３種類の方式のうちの１種により、アリールピペラジン−脂肪族アミンを合成し、反応式は以下のとおりである。
（１）アリールピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、３倍モル当量のヒドラジン水和物を加え、６０℃で６〜８時間反応させ、ＴＬＣで反応を検出した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
（２）アリールピペラジン、等倍モル当量の４−（Ｂｏｃ−アミン基）ブチルメタンスルホナート、３倍モル当量のトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物であるアリールピペラジン−脂肪族アミン（Ｂｏｃ保護）をジクロロメタンに加え、０℃で２０倍モル当量のトリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させ、ＴＬＣで反応を検出した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
（３）アリールピペラジン、１．０５倍モル当量のブロモニトリル、３倍モル当量のＫ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物であるアリールピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、０℃で２倍モル当量の水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温し、ＴＬＣで反応を検出した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
ステップＳ３において、アリールピペラジン−アリールウレイドを合成する。
芳香族アミンのジクロロメタン溶液を１．６モル当量のＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、同等のモル当量のアリールピペラジン−脂肪族アミン、１．６モル当量のＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させ、ＴＬＣで反応を検出し、反応が終了した後、乾燥溶媒を回収し、酢酸エチルを加えて分散し、飽和塩化ナトリウムを加えて洗浄し、有機層を分取し、乾燥溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィー分離を行った。
ここで、以下の反応式により、一般式Ｉの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを取得した。
以下の反応式により、一般式ＩＩの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを取得した。
更に、一般式Ｉの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、以下の化合物から選ばれる１種である。
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）尿素 （７ｉ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ − ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ − ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １５６．３９， １５２．１７， １４９．６７， １４５．２５， １３８．５３， １３０．０６， １２８．８４， １２７．５９， １２６．４５， １２４．８２， １２４．５８， １１７．３９， １１３．２２， ５８．１５， ５２．８８， ４８．８６， ３９．４３， ２７．７２， ２３．９３．
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ａ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １４．７， ６．９， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０−３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５５．６１ （ｄ， ＪＣＦ＝２４５．８ Ｈｚ）， １５６．０３， １４３．９３， １３９．６８ （ｄ， ＪＣＦ＝８．６ Ｈｚ）， １３３．３５， １２８．６０， １２８．３３， １２７．５５， １２７．４６， １２７．１７， １２４．４５ （ｄ， ＪＣＦ＝３．５ Ｈｚ）， １２２．６６ （ｄ， ＪＣＦ＝８．０ Ｈｚ）， １２２．１６， １１８．８５ （ｄ， ＪＣＦ＝２．９６ Ｈｚ）， １１６．０８ （ｄ， ＪＣＦ＝２０．７ Ｈｚ）， ５７．９２， ５３．０６， ５０．１０， ３９．８６， ２７．８４， ２３．８１．
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｄ）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３： ＣＤ３ＯＤ ８：１） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６−３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３： ＣＤ３ＯＤ ８：１） δ １５６．１０， １５１．４３ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２４６．３， １２．１ Ｈｚ）， １４３．９４ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２４７．０， １３．８ Ｈｚ）， １４３．４８， １４３．３９， １４３．３６， １４１．４２ （ｄｄ， ＪＣＦ＝３．７， ２．０ Ｈｚ）， １３３．７０， １２８．７５， １２７．９２， １２７．４３， １２７．３４， １２７．０９， １２６．６２ （ｄｄ， ＪＣＦ＝４．８， ３．７ Ｈｚ）， １２１．６２ （ｄ， ＪＣＦ＝１３．４ Ｈｚ）， １１３．７１， １１０．２７ （ｄ， ＪＣＦ＝１７．７ Ｈｚ）， ５８．０６， ５２．９８， ４９．９１， ４９．８８， ３９．３４， ２７．７０， ２３．５３．
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｅ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３： ＣＤ３ＯＤ １：１） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．０， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３： ＣＤ３ＯＤ １：１） δ １５７．８２ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２４５．４， １２．１ Ｈｚ）， １５５．２６ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２４９．０， １２．１ Ｈｚ）， １５６．１０， １４３．２９， １４３．０１， １３５．８８， １３３．５２， １２８．４６， １２７．３３， １２７．２２， １２７．０２， １２６．８８， １１９．３４ （ｄｄ， ＪＣＦ＝９．３， ４．２ Ｈｚ）， １１０．３４ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２１．３， ４．０ Ｈｚ）， １０４．１６ （ｔ， ＪＣＦ＝２４．８ Ｈｚ）， ５７．８４， ５２．７１， ５０．０７， ３９．１８， ２７．６３， ２３．２３．
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｆ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５８．３８ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２４３．５， １１．７ Ｈｚ）， １５６．１３， １５５．５３ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２４９．６， １１．７ Ｈｚ）， １５３．９６， １４３．９５， １３６．２１ （ｄｄ， ＪＣＦ＝９．１， ３．０ Ｈｚ）， １３３．４２， １２８．６１， １２８．３３， １２７．５５， １２７．４４， １２７．１８， １２２．１４， １１９．４３ （ｄｄ， ＪＣＦ＝９．２， ４．１ Ｈｚ）， １１０．７０ （ｄｄ， ＪＣＦ＝２１．３， ３．９ Ｈｚ）， １０４．６７ （ｔ， ＪＣＦ＝２４．５ Ｈｚ）， ５７．７８， ５２．９８， ５０．３２， ３９．７５， ２７．７６， ２３．６３．
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｇ）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５６．０７， １４８．７２， １４３．９７， １３３．４３， １３０．６１， １２８．６６， １２８．６３， １２８．３８， １２７．６１， １２７．５０， １２７．４６， １２７．１５， １２３．９２， １２２．０７， １２０．３０， ５７．８３， ５３．１３， ５０．５９， ３９．７４， ２７．７３， ２３．６７．
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１−３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５６．１６， １５１．９７， １４４．００， １４３．９６， １３４．９４， １３３．４５， １３０．０５， １２８．６４， １２８．３４， １２７．６１， １２７．４７， １２７．２３， １２２．２１， １１９．５１， １１５．７６， １１３．８９， ５７．７７， ５２．７５， ４８．２０， ３９．８０， ２７．８０， ２３．７０．
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｉ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６， １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５５．２６， １４９．８１， １４４．１１， １４３．２０， １３４．４４， １２８．５７， １２８．４８， １２８．２６， １２７．１８， １２６．８３， １２６．６５， １２２．２３， １１９．１３， １１６．７２， ５７．４４， ５２．５６， ４７．９７， ２７．６５， ２３．６５．
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｊ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６０−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）．
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｋ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５６．０７， １４７．７５， １４４．０８， １３３．２３， １３０．２５， １２９．３２， １２８．５５， １２８．３７， １２８．２３， １２７．６８， １２７．５８， １２７．４４， １２７．２３， １２２．５０， １２１．００， ５７．９２， ５３．１０， ５０．９２， ４０．０８， ２７．９９， ２４．０２．
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．４， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８−３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６−３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８−１．９４ （ｍ， １８７）， １．６８−１．５３ （ｍ， １８７）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ） δ １５５．７７， １５５．２５（ｄ， ＪＣＦ＝２５０．０Ｈｚ）， １４４．１９， １４４．０８， １３８．２８ （ｄ， ＪＣＦ＝９．０ Ｈｚ）， １３３．２２， １２８．６０， １２７．５１， １２７．４５， １２７．３４， １２７．２６， １２７．１２， １２４．５６ （ｄ， ＪＣＦ＝３．６ Ｈｚ）， １２２．１８， １１９．６４ （ｄ， ＪＣＦ＝３．６ Ｈｚ）， １１６．８９ （ｄ， ＪＣＦ＝２４．３ Ｈｚ）， ５７．６６， ５２．８９， ４９．６８， ４９．６６， ３９．６２， ２９．６８， ２７．４８， ２３．３８．
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｎ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２−２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５７．１９ （ｄ， ＪＣＦ＝２５１．９ Ｈｚ）， １５５．９９， １４４．０４ （ｄ， ＪＣＦ＝６．１ Ｈｚ）， １４０．２２， １４０．１４， １３３．３２， １２８．６４， １２８．４３， １２７．６０， １２７．４８， １２７．２１， １２７．０１ （ｄｑ， ＪＣＦ＝３２．４， ４．０ Ｈｚ）， １２３．８２ （ｑ， ＪＣＦ＝２７２．６２ Ｈｚ）， １２２．３１， １１９．６２ （ｍ）， １１６．５１ （ｄ， ＪＣＦ＝２２．８ Ｈｚ）， １１６．０３ （ｄ， ＪＣＦ＝３．９ Ｈｚ）， ５７．７０， ５２．８１， ４９．６６， ４９．６３， ３９．７５， ２７．６６， ２３．６０．
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素 （８ｐ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５５．９２， １５１．０５， １４４．１６， １４４．１１， １３３．１８， １３１．３７ （ｑ， ＪＣＦ＝３１．８ Ｈｚ）， １２９．５４， １２８．５７， １２８．４７， １２７．８０ （ｄ， ＪＣＦ＝２７１．８ Ｈｚ， ＣＦ３）， １２７．６６， １２７．４５， １２７．２２， １２２．４７， １１８．６５， １１６．０５， １１６．００ （ｑ， ＪＣＦ＝３．８ Ｈｚ）， １１２．１３ （ｑ， ＪＣＦ＝３．７９ Ｈｚ）， ５７．８４， ５２．８３， ４８．３１， ３９．９９， ２７．８８， ２３．８９．
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）尿素 （１１ｉ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ − ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ − ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １５６．４０， １４９．９５， １４９．６０， １４８．２２， １３８．３３， １３１．０１， １２８．８７， １２７．５８， １２５．８６， １２５．１１， １２４．８８， １１７．４２， １０４．９２， ５８．１０， ５２．８０， ４８．７３， ２７．８８， ２３．６５．
更に、一般式ＩＩの本体構造を有するドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、以下の化合物から選ばれる１種である。
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素 （２１ｉ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５９．８６， １５３．７８， １４９．８２， １４９．００， １３１．３５， １２８．５５， １２５．７２， １２２．５５， １２２．１９， １２１．２９， １１９．５４， １１６．７０， ５７．３５， ５２．５５， ４７．９９， ２７．３７， ２３．５６．
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素 （２１ｊ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．５９， １５４．６８， １５１．１１， １３３．９８， １３０．７５， １２７．４２， １２６．１５， １２４．５８， １２３．４７， １２１．２６， １１９．９５， １１８．５７， ５８．０３， ５３．２４， ５１．１３， ４０．０７， ２７．７９， ２４．０６．
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素 （２１ｋ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．５９， １５４．６７， １４９．２６， １４７．９４， １３０．７８， １３０．２５， １２９．３６， １２８．１４， １２７．５７， １２６．１５， １２３．４８， １２１．２５， １２１．０７， １１９．９８， ５８．０４， ５３．２１， ５１．０７， ４０．０９， ２７．８１， ２４．１２．
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素 （２１ｐ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５−３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）．
生物活性試験を行うために、まず、対照化合物を合成する必要がある。
０℃において、ＥＤＣＩ及びＨＯＢＴを１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のＤＭＦ溶液に徐々に加え、４−アミノ−１ブタノールを滴下し、室温まで徐々に昇温し、撹拌して一晩置き、ＴＬＣで反応が完了したと検出した後、水を加えて分散し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、化合物２９を取得した。ヒドロキシ化合物２９は、メシラートまたは臭化物に活性化され、更に２，３−ジクロロフェニルピペラジン（または２，４−ジクロロフェニルピペラジン）と反応し、参照化合物３１ｊ及び３１ｋを生成した。
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カーボキシアミド （３１ｊ）
化合物３１ｊは無色固体であった。収率： ５３％． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６２．２２， １５０．６２， １３６．３１， １３３．８４， １３０．６３， １２７．３８， １２７．３３， １２７．２６， １２４．６８， １２４．０８， １２１．６５， １２０．１８， １１８．４５， １１１．７９， １０３．０５， ５７．８３， ５３．０２， ５０．６０， ３９．０３， ２７．０６， ２３．６１．
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カーボキシアミド （３１ｋ）
化合物３１ｋは無色固体であった。収率： ５４％． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ ８：１） δ ７．６９−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５５−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ ８：１） δ １６２．２７， １４７．４０， １３６．３０， １３０．５６， １２９．９７， １２９．１０， １２８．１４， １２７．３９， １２７．２５， １２３．９３， １２１．５２， １２０．８９， １２０．０２， １１１．６９， １０３．１４， ５７．８２， ５２．８８， ５０．４４， ３８．９９， ２７．０３， ２３．５５．
生物活性試験の過程及び結果は以下のとおりである。
放射性リガンドの競合阻害性試験
１０％のウシ胎児血清、１００単位のペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含む新鮮なＭＥＭ培養基を用い、３７℃、５％のＣＯ２条件でヒト胚腎臓−２９３細胞を培養した。ポリアジリジンを用いてドーパミンＤ２受容体及びＤ３受容体のＤＮＡプラスミドをそれぞれ細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションしてから４時間経た後、ウシ胎児血清を含む新鮮なＭＥＭ培養基を交換し、細胞を２４時間培養し続けた。該細胞を２４ウェルプレートに接種し、１４〜１６時間培養し、または一晩培養した。培養基を廃棄した後、予冷した無血清ＭＥＭで細胞を潤湿洗浄し、放射性リガンド（［３Ｈ］−スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ））及び異なる濃度の化合物を付着性細胞（ａｄｈｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌｓ）に加え、４℃の温浴下で１５０分間インキュベートした。１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む予冷したＭＥＭで細胞を３回潤湿洗浄し、結合していないリガンドを除去した。培養基を完全に除去した後、１％のドデシル硫酸ナトリウムを用いて細胞を分解した。残留した放射性リガンドを液体シンチレーションカウンターで測定することで、結合した化合物の相対含有量を計算した。
１００ｎＭのスクリーニングに基づき、好ましくは、Ｄ３Ｒ及びＤ２Ｒに対する親和性が大きく異なる化合物に対して、用量効果関係の研究を更に行い、化合物の対応するＫｉ値を取得し、化合物アリールピペラジン−アリールウレイドはいずれも高いＤ３Ｒ親和性及び選択性を有する。ここで、８ｉのＤ３Ｒに対する選択性は１００００倍以上であり、Ｄ３Ｒに対してｎＭレベルの親和性を有し、その最も常用の医薬的に許容される塩である塩酸塩も、高い選択性を有し、その同族体８ｈも、１９２４倍という非常に高い選択性を有し、多くの同族体または誘導体の選択性はいずれも１００倍以上である。対照化合物３１ｊ及び３１ｋと比べ、遊離のアルカロイドの形態で親和性が弱く、塩酸塩に調製されると、親和性が向上したが、Ｄ３Ｒに対する選択性はそれぞれ１３倍及び５９倍である。
化合物の固有機能性実験：ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験
ヒトのドーパミンＤ２、Ｄ３及びＤ４受容体の相補的ＤＮＡと、１つのＣＲＥによって転写制御されたルシフェラーゼレポーター遺伝子とを、ヒト胚腎臓−２９３細胞にトランスフェクションした。空の担体でトランスフェクションされた細胞を陰性対照とする。細胞を２４ウェルプレートに接種し、２μＭのホルスコリン及び異なる濃度の化合物を加え、キンピロールを加えたものを陽性対照群とする。４時間インキュベートした後、細胞分解液を用いて細胞を２０分間分解してから遠心分離した。上清液を２５μＬのルシフェラーゼ基質と反応させ、デュアルルシフェラーゼレポーター担体キットを用いてルシフェラーゼの発現レベルを検出した。
機能性試験において、化合物８ｉはＤ３Ｒの下流側シグナル経路を活性化し、キンピロールに類似する作用を果たし、Ｄ２Ｒ及びＤ３Ｒの下流側シグナル経路を不活性化した。そのため、機能選択的Ｄ３Ｒアゴニストであり、分子プローブまたはツール薬としてＤ３Ｒ、Ｄ２Ｒ、Ｄ４Ｒの生理学的分布、機能、その機能障害、及びドーパミン代謝障害に関連する疾患の研究に使用できる。
神経精神病に対するＤ３受容体選択的リガンドの作用
実験ＳＤラットを実験群と対照群とにランダムに分け、行為検出を繰り返して回転行為がないと確認した後、実験を行った。実験群：ラットを、キシラジン（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）とケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）との混合物で麻酔した後、塩酸デシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）を用いてノルエピネフリン神経細胞を保護した。６μｇの６−ヒドロキシドーパミンを２．３μＬの０．９％の無菌生理食塩水に溶解し、脳部定位固定装置で脳の黒質（ブレグマを座標として、前後−５．４ｍｍ、内外±８．１ｍｍ、背腹−１．８ｍｍ）に０．５μＬ／ｍｉｎの速度で注射した。対照群に同等用量の０．９％の無菌生理食塩水を注射した。注射後に、注射器をラット体内に５分間留置し、針をゆっくり引き抜いた。ラットが蘇生した後、動物施設に入れて行動学的モデル評価を行い、６−ヒドロキシドーパミンが運動障害、情感／動機障害を誘導できるモデルの形成を確保する。中脳黒質のドーパミン損傷中に飢餓状態になりやすいため、２０％のラットに高カロリーの食物を１〜２週間投与した。１９日後に、Ｄ３Ｒ選択的リガンドを３日間連続して腹腔内に注射し、１９〜２０日目にロータロッドに適応させ、２１〜２２日目にロータロッド試験を行った。
ロータロッド実験において、Ｄ３Ｒ選択的アゴニスト８ｉは、６−ヒドロキシドーパミンによって誘導されたパーキンソン病ラットのロータロッド潜伏時間をある程度増加し、ラットの落下頻度を低減する作用を有し、８ｉの塩酸塩は、神経毒素である６−ヒドロキシドーパミンによって誘導される運動機能障害を著しく改善することができ、その作用は陽性対照薬であるアポモルフィンの作用に相当する。
Ｄ３Ｒ選択的リガンドの溶解度試験
ただし、−は、化合物が不溶であるか、または完全に溶解できないことを表し、＋は、化合物が完全に溶解できることを表す。
ただし、−は、化合物が不溶であるか、または完全に溶解できないことを表し、＋は、化合物が完全に溶解できることを表す。
以上の２つの表から、Ｄ３Ｒ選択的リガンド化合物８ｉが塩酸塩に調製されると、無水エタノールにおける溶解度は少なくとも１倍向上したことが分かった。
ただし、−は、化合物が不溶であるか、または完全に溶解できないことを表し、＋は、化合物が完全に溶解できることを表す。
以上の表から、Ｄ３Ｒ選択的リガンド化合物８ｉが塩酸塩に調製されると、水における溶解度は少なくとも１２倍向上したことが分かった。
以上の説明は本発明の１つの好ましい実施例に過ぎず、もちろん、これによって本発明の特許請求の範囲を限定することはできない。当業者は、上記実施例の全てまたは一部のフローを実現し、本発明の特許請求の範囲により行われる均等な変更も、発明に含まれる範囲に属することを理解できる。
ドーパミンはカテコールアミン系神経伝達物質であり、神経シナプスを介してドーパミン受容体に伝達され、下流側シグナル経路を活性化して運動、認知、情感等の生理的機能を調節する作用を発揮する。ドーパミン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属し、Ｇタンパク質共役受容体は、全ての薬剤標的において４０％を占める。機能及び構造により、ドーパミン受容体は主に、Ｄ１類とＤ２類との２種類に分けられる。Ｄ１類は、Ｄ１受容体及びＤ５受容体を含み、主にＧｓとカップリングしてアデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを活性化し、Ｄ２類は、Ｄ２受容体と、Ｄ３受容体及びＤ４受容体とを含み、アデニル酸シクラーゼ及びセカンドメッセンジャーを抑制する。Ｄ２受容体は、主にげっ歯類及び霊長類動物の尾状被殻と側坐核に分布され、他の部位では分布が低くなり、これらの領域は主に運動機能に関連する。Ｄ２受容体の分布と比べ、Ｄ３受容体は、対応する領域における分布密度が相対的に低いが、Ｄ３受容体の腹側淡蒼球、黒質、視床及び松果体の手綱（ｈａｂｅｎｕｌａ）における分布は、Ｄ２受容体よりも遥かに高く、背側線条体においてＤ３受容体のみが分布され、Ｄ２受容体が分布されない。これらの領域は、認知、情感に緊密に関連する。従って、Ｄ３受容体は、パーキンソン病、性機能障害、統合失調症、薬物依存及び薬物嗜癖のような様々な神経精神病に緊密に関連する。Ｄ２類におけるＤ２受容体及びＤ３受容体は、非常に高い類似性及び相同性を有するため、臨床で常用される抗精神病薬はＤ２Ｒ和Ｄ３Ｒに対して低い選択性を有し、そのため、これらの医薬には、錐体外路反応、高プロラクチン血症等のような一定の副作用が存在する。錐体外路副作用を生じた全ての服薬患者において、医薬と大脳内のＤ２Ｒとが結合した割合は８０％超え、現在、上記副作用は、医薬または化合物がＤ２Ｒに作用することに由来すると普遍的に考えられる。抗パーキンソン剤も、Ｄ２Ｒ及びＤ３Ｒに対して選択性が低いため、吐き気、嘔吐、精神障害及び体位性低血圧等の副作用を示す。パーキンソン病の治療の黄金標準であるレボドーパでも、長期間にわたって投与されると運動機能障害または運動異常をもたらすが、Ｄ３Ｒアゴニストが該副作用を引き起こさないことは、研究により明らかになる。
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）ウレイド、
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）ウレイド、
の化合物から選ばれる１種である。
それに対応し、本発明は、
（１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成するステップと、
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成するステップと、
（３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成するステップと、
を含む上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを調製する調製方法を更に提供する。
本発明に係る調製方法において、ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３であり、
ステップ（２）におけるピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０であり、
ステップ（２）におけるピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
それに対応し、本発明は、以下の本体構造を含む新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを更に提供する。
（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、４〜７−位に位置し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
本発明に係る新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドにおいて、前記本体構造は、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド、
の化合物から選ばれる１種である。
上述したような新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド及び医薬的に許容される塩、又は医薬組成物または医薬製剤は、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害や運動異常を改善するために使用される医薬使用。
本発明は、放射性リガンド試験により、ナノモルオーダー、更にサブナノモルオーダーのＤ３Ｒの高い親和性リガンド分子であることが好ましく、Ｄ２Ｒに対する選択性が１００００倍以上のＤ３Ｒリガンド分子であることが好ましいのに対し、文献により報告された選択性の極めて高いアリールピペラジン−アリールアミドリガンド分子が試験系で１３倍及び５９倍の選択性のみを有する。ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験により、Ｄ３Ｒのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストであることが好ましく、ここで、Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的（部分的）に活性化し、Ｄ２Ｒ及びＤ４Ｒの下流側シグナル経路を活性化しない。そのため、該種類の化合物は、分子プローブ及びツール薬としてＤ２Ｒ、Ｄ３Ｒの生理学的分布、機能、その機能障害、及びドーパミン代謝障害に関連する疾患の研究に使用できる。ここで、「Ｄ３Ｒ機能障害に関連する疾患」とは、統合失調症、認知障害、パーキンソン病、情感／動機障害、薬物依存、薬物嗜癖、不安症、睡眠障害、及び男性の性的機能障害等のような、ドーパミンＤ３Ｒ機能障害により直接または間接的に引き起こされる疾患を指す。
（２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成する。
具体的には、ピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３である。ピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０である。ピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である。
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）ウレイド （７ｉ）
１−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ａ）
１−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｄ）
１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｅ）
１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｆ）
１−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｇ）
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｈ）
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｉ）
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｊ）
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｋ）
１−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｍ）
１−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｎ）
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）ウレイド （８ｐ）
１−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）ウレイド （１１ｉ）
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド （２１ｉ）
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド （２１ｊ）
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド （２１ｋ）
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ウレイド （２１ｐ）

Claims (25)

  1. 以下の本体構造を含む、ことを特徴とする新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
    （式中、ｎ＝１〜６であり、
    Ｘ及びＹは、ＣまたはＮから選ばれ、
    ウレイド基は、ナフタレン環の１〜２−位、またはキノリン環の２〜８−位、またはイソキノリンの１−位、３〜８−位に位置し、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
  2. ｎ＝１〜４である、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  3. ｎ＝４である、ことを特徴とする請求項２に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  4. ウレイド基は、キノリン環の２−位、３−位、６−位、７−位に位置する、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  5. ウレイド基は、イソキノリンの３−位、６−位、７−位に位置する、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  6. 前記本体構造は、
    １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−３−イル）尿素、
    １−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（キノリン−２−イル）尿素、
    １−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（イソキノリン−３−イル）尿素、
    の化合物から選ばれる１種である、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  7. 高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  8. Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する、ことを特徴とする請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  9. 請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを調製する調製方法であって、
    （１）以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩとアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、ピペラジン−フタルイミドを生成するステップと、
    （２）以下の反応式のように、ピペラジン−フタルイミドを脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応された後、脱保護すること、またはピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成するステップと、
    （３）以下の反応式のように、ＣＤＩまたは塩化オキサリルまたはトリホスゲンと、前記ピペラジン−脂肪族アミン及び芳香族アミンとのカップリングにより、請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成するステップと、
    を含む、ことを特徴とする調製方法。
  10. ステップ（１）におけるピペラジン系化合物、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、及びＮａＩのモル比は、１：１．０５：３：０．３である、ことを特徴とする請求項９に記載の調製方法。
  11. ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミドを無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物を加え、６〜８時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比は１：３であり、
    ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、８〜１２時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、５時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン−フタルイミド、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は１：１：３：２０であり、
    ステップ（２）におけるピペラジン−フタルイミドをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン−脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン−フタルイミド、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３をアセトニトリルに混合し、８〜１２時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン−脂肪族アミンをＴＨＦに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、ブロモニトリル、Ｋ２ＣＯ３、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は１：１．０５：３：２である、
    ことを特徴とする請求項９に記載の調製方法。
  12. ＣＤＩにより請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、芳香族アミンのジクロロメタン溶液をＣＤＩのジクロロメタン溶液に滴下し、室温で６〜８時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミン、ＤＩＥＡと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流反応させることを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、ＣＤＩ、及びＤＩＥＡのモル比は１：１：１．４：１．６であり、
    塩化オキサリルにより請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、ＤＭＡＰのジクロロメタン溶液を塩化オキサリルのトルエン溶液とピペラジン−脂肪族アミンのジクロロメタンとの混合溶液に滴下し、室温で１６〜２０時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに加え、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びＤＡＭＰのモル比は１：１：１．２：０．０５〜０．１であり、
    トリホスゲンにより請求項１に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを生成することは、窒素雰囲気下で、芳香族アミンのＴＨＦ溶液をトリホスゲンのＴＨＦ溶液に滴下し、トリエチルアミンを徐々に加え、室温で８〜１２時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン−脂肪族アミンと共にアセトニトリルに溶解し、６〜８時間還流することを含み、ここで、ピペラジン−脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比は１：１：１．２：２である、
    ことを特徴とする請求項９に記載の調製方法。
  13. 以下の本体構造を含む、ことを特徴とする新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
    （式中、ｎ＝１〜６であり、
    Ｙは、ＮＨまたはＯまたはＳから選ばれ、Ｚは、ＣまたはＮから選ばれ、
    ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、４〜８−位に位置し、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅから選ばれる１種である。）
  14. ｎ＝１〜４である、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  15. ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の２−位、５−位、６−位に位置する、請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  16. ウレイド基に結合した芳香族基はベンズイミダゾールであり、ウレイド基はベンズイミダゾールの２−位に位置する、請求項１５に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  17. 前記本体構造は、
    １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
    １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
    １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
    １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）尿素、
    の化合物から選ばれる１種である、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  18. 高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有する、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  19. Ｄ３Ｒの下流側シグナル経路を選択的に媒介する、ことを特徴とする請求項１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンド。
  20. 請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬的に許容される塩、及びその医薬合剤または医薬製剤は、中枢神経系の疾患を予防または治療するために使用できる、ことを特徴とする医薬使用。
  21. 前記中枢神経系の疾患は、神経変性疾患、統合失調症、不安症、うつ病、薬物嗜癖、及び薬物依存を含む、ことを特徴とする請求項２０に記載の医薬使用。
  22. 請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、分子プローブ及びツール薬に使用される、ことを特徴とする医薬使用。
  23. 請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、ドーパミンＤ２サブクラス受容体の分布、機能及びその機能障害に関連する疾患の予防及び治療を研究するために使用される、ことを特徴とする医薬使用。
  24. 請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドの医薬使用であって、前記新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドは、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害や運動異常を改善するために使用される、ことを特徴とする医薬使用。
  25. 請求項１または１３に記載の新規なドーパミンＤ３受容体選択的リガンドと医薬担体とを含む、ことを特徴とする治療用医薬製剤。
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06500546A (ja) * 1990-08-24 1994-01-20 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ ピペラジニル誘導体
JPH09291033A (ja) * 1995-12-11 1997-11-11 Inst Natl Sante & Rech Med <Inserm> 新規な２−ナフタミド誘導体とその治療への応用
WO2003028728A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. 4-(4-substituted piperazinyl-1yl)-butylcarboxamides as d3 dopamine subtype selective ligands
JP2004518744A (ja) * 2001-02-16 2004-06-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規複素環式尿素誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP2006519258A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬
JP2006525273A (ja) * 2003-05-07 2006-11-09 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なピペラジン誘導体
JP2008506744A (ja) * 2004-07-20 2008-03-06 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
JP2008526715A (ja) * 2005-01-03 2008-07-24 ユニベルシタ デグリ ストゥディ ディ シエナ 神経精神障害の治療のためのアリールピペラジン誘導体
US20110085978A1 (en) * 2008-03-14 2011-04-14 Neurosearch A/S Novel quinolinylamide derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0500170A3 (en) * 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
ATE496891T1 (de) * 2006-10-13 2011-02-15 Univ Siena Für die behandlung von neuropsychiatrischen störungen geeignete arylpiperazinderivate
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
EA029054B1 (ru) * 2012-10-11 2018-02-28 Саузерн Рисерч Инститьют Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение
CN106966953A (zh) * 2017-03-07 2017-07-21 深圳市老年医学研究所 一种新型多巴胺d3受体选择性配体的制备方法及其应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06500546A (ja) * 1990-08-24 1994-01-20 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ ピペラジニル誘導体
JPH09291033A (ja) * 1995-12-11 1997-11-11 Inst Natl Sante & Rech Med <Inserm> 新規な２−ナフタミド誘導体とその治療への応用
JP2004518744A (ja) * 2001-02-16 2004-06-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規複素環式尿素誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのそれらの使用
WO2003028728A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. 4-(4-substituted piperazinyl-1yl)-butylcarboxamides as d3 dopamine subtype selective ligands
JP2006519258A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬
JP2006525273A (ja) * 2003-05-07 2006-11-09 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なピペラジン誘導体
JP2008506744A (ja) * 2004-07-20 2008-03-06 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
JP2008526715A (ja) * 2005-01-03 2008-07-24 ユニベルシタ デグリ ストゥディ ディ シエナ 神経精神障害の治療のためのアリールピペラジン誘導体
US20110085978A1 (en) * 2008-03-14 2011-04-14 Neurosearch A/S Novel quinolinylamide derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"CAPLUS未収載化合物 RN 1298630-76-8", STN, JPN7020003737, 2011, ISSN: 0004392044 *
"CAPLUS未収載化合物 RN 1371183-94-6", STN, JPN7020003741, 2012, ISSN: 0004392048 *
"CAPLUS未収載化合物 RN 1623919-49-2", STN, JPN7020003736, 2014, ISSN: 0004392043 *
"CAPLUS未収載化合物 RN 899926-37-5", STN, JPN7020003740, 2006, ISSN: 0004392047 *
"CAPLUS未収載化合物 RN 899926-39-7", STN, JPN7020003739, 2006, ISSN: 0004392046 *
"CAPLUS未収載化合物 RN 899926-41-1", STN, JPN7020003738, 2006, ISSN: 0004392045 *
"Improving selectivity of dopamine D3 receptor ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 26(3), JPN7020003742, 2016, pages 885 - 888, ISSN: 0004544733 *
"Parallel synthesis and biological screening of dopamine receptor ligands taking advantage of a click", JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 7(2), JPN6020044828, 2005, pages 309 - 316, ISSN: 0004544734 *
"Synthesis and evaluation of arylpiperazine-reverse amides as biased dopamine D3 receptor ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23(17), JPN6020044834, 2015, pages 5264 - 5272, ISSN: 0004544736 *
"Synthesis and evaluation of arylpiperazine-reverse amides as biased dopamine D3 receptor ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23(17), JPN6021026413, 2015, pages 5264 - 5272, ISSN: 0004544735 *
"イミダゾリドを用いる有機合成反応", 有機合成化学協会誌, vol. 21(8), JPN6020044833, 1963, pages 585 - 597, ISSN: 0004544737 *
標準化学用語辞典, JPN6020044831, 1991, pages 654頁, ISSN: 0004544738 *

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