JPS63264460A - Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物 - Google Patents

Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物

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JPS63264460A JP63022650A JP2265088A JPS63264460A JP S63264460 A JPS63264460 A JP S63264460A JP 63022650 A JP63022650 A JP 63022650A JP 2265088 A JP2265088 A JP 2265088A JP S63264460 A JPS63264460 A JP S63264460A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１種のＮ−複素環−Ｎ−（４−ピペリジル）−
アミド並びにそのような化合物を用いる方法および組成
物に関する。
〔従来の技術〕
多くの特許に治療活性を有する一定のＮ−複素環−Ｎ−
（４−ピペリジル）アミドが開示されている。例えばエ
フランド（εｆｆ１ａｎｄ）ほかに対する米国特許第４
．５４６．１０５号には疼痛の軽減に有用なピロリルア
ミドピペリジン類が開示されている。
アクタ・ファルマシューティ力・シニヵ（ＡｃｔａＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｌｃａ　５ｉｎｉｃａ）ＸＶ１巻、３
号、１９８１−３（１９９〜２０９頁〉に記載されたツ
ウ−・ユウシエング（Ｚｈｕ　Ｙｏｕｃｈｅｎｇ）ほか
による「フェンタニルの誘導体の合成および鎮痛活性」
と題する論文にモルヒネ様効果を有する種々のＮ−複素
環置換アミドピペリジン類が開示されている。シグマ−
・グロスマンφアリッチ・モサーほか（ＳｉｇｍａｒＧ
ｒｏｓｓｍａｍ　　Ｕｌｉｃｈ　　Ｍｏ５ｅｒ　　ａｎ
ｄ　　Ｅｒｎｅｓｔ　　Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ）、アーチ
ーフ・デル・ファルマジーＣＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｔｓ。
（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ））　３１１．１０１０〜１０１５
（１９７８）は鎮痛活性を有するフエンタニルの種々の
ピリジン類似体を開示している。フランス・ヤンセン（
Ｆｒａｎｓ　Ｊａｎｓｓｅｎ）ほか、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー０ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８巻、１
２号、１９３４〜１９４７（１９８５）は抗ヒスタミン
性を有する種々のＮ−複素環−４−ピペリジンアミドを
開示している。
〔発明が解決しようとする課題〕
拮抗薬は一般に前に投与された薬物（作動薬）を反転す
る性質を有する。例えば、拮抗物質ナロキソンは麻酔作
動薬の選択された性質の反転における使用がよく知られ
ている。麻酔薬の拮抗物質はオピオイド受容体に競争的
に結合し、それにより作動薬の作業を防ぐことにより作
用すると思われている。少くとも４型のオピオイド受容
体、μ、に、σおよびδ、が中枢神経系中に確認された
。
各受容体に対する個々の拮抗薬の親和性は等しくないで
あろう。しかし、拮抗薬化合物は非特異的興奮機構によ
り、または神経伝達物質系により特定オピエート受容体
において、中枢的または末梢的に作用できる。拮抗薬の
複雑な情態の完全な理解はオピオイド生理学の解明に待
たねばならない。
従来技術の拮抗薬化合物ナロキソンはオピオイド誘発呼
吸抑制および鎮静を拮抗するために麻酔において広く使
用された〔論説、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・
アニスシーザ（Ｂｒ１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ａｎｅｔｈｅｓｉａ）　、５７巻、６号、１９８５−６
．５４７〜５４９頁〕。好ましくないオピオイド効果の
存在におけるナロキソンの使用は主に手術直後期に存在
した。
最近の情報はナロキソンの使用において注意する必要を
支持した。この注意の必要は、静脈内投与後の心室リズ
ム障害、高血圧および肺水腫を含むチロキソン自体の好
ましくない副作用が報告されたことに基（。拮抗薬とし
てのナロキソンの他の不利益はナロキソンがまたオピオ
イドの鎮痛成分を反転または拮抗する傾向があることで
ある。
従って、ナロキサンの望ましくない副作用な（呼吸抑制
を選択的に拮抗し、また好ましくはオピオイド作動薬の
鎮痛成分を拮抗しないオピオイド作動薬の安全な拮抗薬
に対する要求が存在する。
〔課題を解決するための手段〕 本発明の化合物は作動薬−拮抗作用特性を有する。本化
合物の拮抗効果は鎮痛薬および麻酔薬の作用例えば呼吸
抑制または心血管抑制の反転を生ずる。本発明の好まし
い化合物は麻酔薬またはオピエート鎮痛薬の呼吸抑制を
その用量で無痛覚の反転なく選択的に反転する。この種
の化合物の作動薬−拮抗薬は呼吸抑制を反転しなければ
ならないがしかし無痛覚を反転しない術後疼痛制御に有
用である。そのような化合物は全身麻酔に対する追加を
含め、術前または外科手術中に用いることができる。
本化合物の作動薬効果は無痛覚、低意識の感覚および高
い疼痛闇値を生ずる０本発明の好ましい化合物は比較的
低い心臓性呼吸悪効果を示す。より高い用量で本発明の
化合物は鎮静、立直り反射の低下、催眠および意識の低
下を生ずる。
非常に望ましい作動薬−拮抗作用特性が式、の化合物、
その光学活性異性体形態、および（または）それらの薬
学的に許容できる酸付加塩により与えられることが見出
された。上記式（Ｉ）において、Ｒは１〜３個の窒素原
子および０〜１個の硫黄または酸素原子を含む４〜ｌＯ
個の環員原子の飽和または不飽和複素環系であり、前記
複素環系は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまたはそれ
らの組合せにより置換されるかまたは置換されず、Ｒ１
はフラニルまたはチェニル基あるいは低級アルコキシ低
級アルキル基であり　Ｒ２はフェニル低級アルキル基で
ある。
本発明の範囲内の好ましい種類の化合物は式、（式中、
Ｒはピロリル、ピペリジル、ピラジル、モルホリル、ピ
リジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダゾリル、イ
ンドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリ
ルまたはベンゾチアジアゾリルからなる基から選ばれる
置換基であり、そのすべては非置換あるいはハロゲン、
低級アルキルまたはそれらの組合せで置換されているこ
とができ、Ｒ１はフラニルまたはチェニル、あるいは２
〜６個の炭素原子の低級アルコキシアルキルであり、Ｒ
２はフェニル低級アルキルである） その光学活性異性体形態、および（または）それらの薬
学的に許容できる酸付加塩である。
発明の詳細な説明 前記のように、本発明の化合物は式、 （式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記のとおりである）゛ を肴する。該化合物はそれらの薬学的に許容できる酸付
加塩、光学活性異性体および（または）シス／トランス
異性体の形態にあることができる。
式■中の基Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の酸
素および硫黄原子を含む４〜１０個の環員原子の複素環
系である。好ましい複素環はピロリル、ピペリジル、ピ
ラジル、モルホリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリ
ル、インダゾール、インドリル、キノリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルからな
る群から選ばれ、前記環は非置換であるかあるいはハロ
ゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、低級アルキル、
低級アルコ苓シ、ハロゲン化低級アルキノペ低級アルキ
ルチオまたはそれらの組合せからなる群から選ばれる置
換基で置換されている。
適当なＲ基には１−ピロｔＪ）へ　１．２．４−トリア
ゾール−４−イル、１−ピペリジル、４−モルホリル、
２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−ク
ロロ−５−ピリジノペ　２−ピリミジル、２−ピラジノ
ペ　２−クロロ−４−ピリミジノペ　６−クロロ−４−
ピリミジル、４−クロロ−６−ピリミジル、１．３−ベ
ンゾオキサゾール−２−イル、１．３−ベンゾチアゾー
ル−２−イノへ２．１．３−ベンゾチア−ジアゾール−
４−イノペ　ＩＨ−インダゾール−５−イル、２−キノ
リノペ　ＩＨ−インドール−５−イル、２゜１−ベンゾ
イソチアゾール−３−イノへ　１．２−ペンゾイソオキ
サゾール−３−イノへ５−クロロ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３−イノへ１．２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イルが含まれる。好ましいＲ基は４−メチル−
２−ピリジノペ　２−ピラジル、２−クロロ−３−ピリ
ジル、および２，１．３−ベンゾチアジアゾール−４−
イル、１−ピペリジル、２−ピリミジル、３−ピリジル
、２−クロロ−４−ピリミジル並びに４−クロロ−６−
ピリミジルである。
式！中の基Ｒ１はフラニルまたはチェニル基あるいは低
級アルコキシ低級アルキルである。フラニルまたはチェ
ニル基は好ましくは環の２または３位置でカルボニル炭
素に結合する。適当なＲ１基の例にはメトキシメチル、
エトキシメチル、１−プロポキシメチル、２−プロポキ
シメチル、１−ブトキシメチル、１−ペントキシメチル
、１−ヘキソキシメチル、１−へブトキシメチル、１−
メトキシエチル、１−エトキシ−１−エチル、１−ブト
キシ−１−エチル、２−フラニル、３−フラニル、２−
チェニルまたは３−チェニルが含マれる。好ましいＲ１
基は、２−フラニルまたは３−フラニルである。
上記式！中のＲ２はフェニル低級アルキルである。適当
なＲ２基には２−フェニルエチル、１−フェニル−２−
プロピルおよび２−フェニル−１−プロピルが含まれる
。
低級アルキルまたは低級アルコキシ基により我々は１〜
７個の炭素原子を含む分枝または非分枝基を意味する。
本発明の化合物は遊離塩基あるいは、適当な酸例えば、
無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
ど、または有機酸例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、ヒドロキシ酢酸、メトキシ酢酸、安息香酸、
クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、コハ
ク酸、酒石酸などの酸で処理することによる治療的また
は薬学的に許容できる酸付加塩の形態で存在することが
できる。好ましい酸付加塩は塩酸塩、シュウ酸塩または
クエン酸塩である。これらの酸付加塩は常法により、例
えば適当な酸による処理により製造することができる。
少く、とも１つの無対称炭素原子を有する本発明の化合
物は光学活性異性体形態で存在することができる。例え
ばＲ２が２−フェニル−１−プロピルまたは１−フェニ
ル−２−プロピル基などである化合物中のピペリジニル
窒素に隣接する炭素は無対称炭素であり、従ってそのよ
うな化合物は光学活性異性体（鏡像異性体）形態で存在
できる。
そのような異性体形態はラセミ混合物から当業者に知ら
れている方法により分離することができる。
遊離塩基として製造された本発明の化合物は薬学的に許
容できる担体と混合して薬剤組成物を与えることができ
る。遊離塩基に適する担体にはプロピレングリコール−
アルコール−水、等張水、注射用無菌水、ＵＳＰ、エマ
ルホル（ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標））−アルコール−水
、クレモホル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）　−Ｅ　Ｌ　（商
標）または等業者に知られた担体が含まれる。
薬学的に許容できる酸付加塩として製造された本発明の
化合物もまた薬学的に許容できる担体と混合して薬剤組
成物を与えることができる。酸付加塩に適する担体には
等張水溶液、または注射用無菌水、ＵＳＰ、が単独ある
いは他の可溶化剤、エタノール、プロピレングリコール
または当業者に知られた他の普通の可溶化剤と組合わせ
て含まれることができる。もちろん、担体は技術的に普
通であるように薬剤組成物に望む投与の形態により変動
する。好ましい担体は配合物中に使用される個々の化合
物の薬理学により本発明の少くとも１種の化合物０．０
１〜４．０■／ｍβを含む等張水溶液である。
本発明の化合物は哺乳動物例えば動物または□ヒトに、
所望の治療効果を与える有効量を投与できる化合物は前
記担体中で静脈内、筋肉内または皮下に投与することが
できる。これらの化合物はまた経口、舌下、直腸または
経皮的に、技術的に普通であるように投与の形態に適す
る薬学的に許容できる担体とともに投与することができ
る。
上記のように、本発明の化合物の有効量が所望の治療効
果を得るために使用される。化合物の活性および所望の
治療効果の深さは変動するので化合物の用いる用量水準
もまた変動する。投与する実際の用量は患者の体重また
は特定患者の固有体質のような一般に認められた因子に
より決定される。例えば特定患者（男性）に対する１回
量は０．３０■／　ｋｇ程度であることができ、それは
診療医が所望効果に対して決定することができる。
本発明の化合物は種々の方法により製造できる。
一般に前記式■の所望化合物は式、 Ｒ’−Ｃ−Ｘ　　　または（Ｒ’Ｃ０）２０の化合物と
の反応により、あるいは式、の化合物と式、 Ｒ”Ｘ の化合物との反応により製造することができ、上式中の
Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記の意味を有し、Ｘはハライド
またはその反応性等傷物を表わす。
本発明の化合物を製造する若干の便宜な経路は次に示す
公知ピペリドン類： で開始される。化合物４−（２−フェニルエチル）−ピ
ペリドンはベケットはか（＾、Ｈ，Ｂｅｃｋｅｔ、＾、
Ｆ。
Ｃａ５ｅｙ　ａｎｄ　Ｇ、Ｋｉｒｋ）　、ジャーナル・
オブ・メディカル・アンド・ファルマシューティカル・
ケミストリー（Ｊ、ＹＩｅｄ、Ｐｈａｒｖｓ、Ｃｈｅｔ
ａ、）　、１巻、３７　（１９５９）により発表された
手順により製造できる。化合物４−ベンジル−１−ピベ
！Ｊトンはガネリンはか（Ｃ，Ｒ，Ｇａｎｅｌｌｉｎ　
ａｎｄ　Ｒ，Ｇ、５ｐｉｃｋｃｈ）　、ジューナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー〇、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、）、８巻、６１９（１９６５）またはカラバテアスは
か（Ｐ、Ｍ、Ｃａｒａｂａｔｅａｓ　ａｎｄ　Ｌ、Ｇｒ
ｕｍｂａｃｈ）、ジャーナル・オブ・メディカル・アン
ド・ファルマシューティカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅ
ｄ、Ｐｈａｒ＋＋＋、Ｃｈｅｍ、）、５巻、９１３（１
９６２）により記載された手順により類似の方法で製造
できる。
本発明、の１実施例において、４−ベンジルまたは４−
（２−フェニルエチル）−ヒベリドンヲ複素環アミンま
たは置換複素環アミンと反応させることができ、生じた
シッフ塩基を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元しｌ
−ベンジルまたは１−（２−フェニルエチル）−４−複
素環−アミノピペリジンまたは置換複素環アミンを用い
れば相当する置換複素環化合物を与えることができる０
例えばグロスマン（Ｇｒｏｓｓｍａｎ、Ｓ、）ほか、ア
ーチーフ・デル・ファルマジ−（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒａ
＋、（Ｗｅｉｎｈｅｉｓ＋）　）、３１１．１０１０　
（１９７Ｂ＞参照、Ｒが本発明による複素環基を表わす
次の反応図式は下記方法の例示である： 後者の化合物は適当な酸ハロゲン化物〔例えばＲ’（Ｃ
Ｄ（１り　）または無水物ＣＲ’（ＣＤ。）０〕と反応
させて適当なＲ’−ＣＯ−基をアミノ窒素中へ導入する
ことができる。
本発明の化合物を製造する第２の方法は中間体、４−ア
ミノ−１−Ｒ２−ピペリジン例えば４−アミノ−１−フ
ェネチルピペリジンを用いる。この方法は芳香族求核置
換を用いてアシル化のための第二級アミノ前駆物質を得
る。例えばツウ−（Ｚｈｕ。
Ｙ、）　ほか、アクタ・ファルマシュティ力・シニカ（
Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、５ｉｎｉｃａ）、１６．１９９
　　（１９８１）参照。Ｒが本発明による複素環基を表
わす次の図式はそのような方法の例示である： 本発明の化合物を製造する第３の方法もまた中間体、４
−アミノ−１−Ｒ−ピペリジン例えば４−アミノ−１−
フェニルエチルとベリジンを用いる。これに関しラング
へイン（Ｌａｎｇｈｅｉｎ）ほか、公開公報（Ｏｆｆｅ
ｎｌｅｇｕｎｇｓｃｈｒｉｆｔ）　　２３４．１９６５
（１９７５）；ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ。
Ａｂｓｔｒ）、８２．１５６１２１Ｗ　（１９７５）参
照）この方法は複素環Ｒのオキソ誘導体と前記中間体と
を反応させて第二級アミンを形成することを含み、それ
はアシル化前に還元される。次の反応図式はそのような
方法の例示である： 最後に、ピリジル複素環基を有する本発明の化合物のｍ
−クロロ過安息香酸による選択的芳香族Ｎ−酸化がそれ
により所望のＮ−オキシド類似体を生ずる。
次の実施例は本発明の化合物または組成物を示すため、
しかし限定でなく与えられる。
実施例！ オキシム中間体を次のように調製した：使用前にＮ−（
フェニルエチル）ピペリドンを２．０００　ｍｊ？ビー
カー中でヘキサンから再結晶した。Ｎ−（フェニルエチ
ル）ピペリドン５０ｇ（０，２４６モル）をエタノール
２００ｍｊｔ中で必要な加熱をして溶解した。この溶液
をヒドロキシルアミン塩酸塩３４．２　ｇ　（０，４９
２モル）および脱イオン水２００ｍ１の温溶液に加えた
。さらに水５００ｍｊ！を加えて沈殿し始めたフェニル
エチルピペリドンオキシム塩酸塩を溶解した。固体Ｎａ
ＨＣＯｓ（４１，３ｇ　１０、４９２モル）を滴加した
０次いで混合物を沸点近くに加熱し、放置して室温に冷
却した。　ｉ、ｏｏ。
ａｌｌビーカーを満たす十分な氷を加え、混合物を一夜
かくはんした。固体生成物を濾過し、水（５Ｘ２００＋
１）で洗浄し、真空で乾燥した。粗オキシム（５２ｇ、
９７％、融点１３２〜１３３”）は次の反応において使
用するのに十分純粋であった０次の化合物の分析的に純
粋な試料（融点１３２．５〜１３４．５”）は９５％エ
タノールからの再結晶により得られた。
肚算菫　　　　皿定ｌ Ｃ７１，５２７１，７６ Ｈ８，３１８，２３ Ｎ　　　　　１２．８４　　　　　　１３．０４実施例
■ 実施例Ｉのオキシムを次のように還元した。使用前にテ
トラヒドロフランをＬｉＡ　Ｉｔ　Ｈ４からの蒸留、次
いで３Ａモレキユラーシープ上の貯蔵により乾燥した。
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００１１１１中の
ＬｉＡＡＨ４８，７ｇ　（０，２３モル）のかくはん懸
濁液に、実施例■からのオキシム５０ｇ（０，２３モル
）のＴＨＦ４００ａ＋ｆｆｉ中の溶液を滴加（活発な還
流を維持するような速度で）した。
添加が終ると、反応混合物を一夜加熱還流した。
加熱マントルを注意深く氷水浴に換えた。Ｈｇ。
８．７ｍｌ、１５％Ｎａ０）１８．７　ｍｌおよびｎｚ
ｏ　２６．１ｍｌの連続的添加からなるクエンチにより
塩基性生成物が遊離した。不溶性物質を濾過し、ＴＨＦ
（３Ｘ２００５ｋ１）で洗浄し、濾液を合せて減圧で濃
縮した。残留油状物質をＣＩＩｚＣ１ｔ　　（３００ｍ
　ｊ！　）に溶解し、水（２Ｘ１００＋＋１）で洗浄し
、ＮａｚＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後に残った粗
油状物質を減圧蒸留すると無生成物〔３５ｇ、７４％、
沸点１４２°　（０，１０鶴１１ｇ）　）が得られた。
この強塩基性アミンは雰囲気二酸化炭素（１１□Ｃｏ、
）の塩を形成するので貯蔵容器を堅く蓋してデシケータ
−中に置いた。次の化合物の分析的に純粋な試料は１−
ＰｒＯＨＩｈＯからシュウ酸二水素塩半水和物として得
られた。
肚１位　　　　皿足皿 Ｃ５１，９０５１，５８ Ｈ６，４１６，２１ Ｎ　　　　７．１２　　　　　７．１１実施例■ この実施例は実施例■の中間体との反応に対する一般に
前に示したＲＸ試薬の製造の例示である。
出発物質、２−アミノ−４−ピコリンはアルドリッチ（
Ａｌｄｒｉｃｈ）から市販されている。２−アミノ−４
−コリア　ｓ　ｏ　ｇ　Ｃｏ、　４６　モル＞　、ｒｌ
＋ｔｃｚ２ｓ。
１１１１および水１５０ｍｆの水冷溶液５０　ｇ　（０
，４６モル）にＮａＮ０ｚ（３２ｇｌｏ、　４６モル）
の水１５０ａｉｌ中の溶液を滴加した（０〜３″の内部
温度を維持して）。ＮａＮ０□の添加後、反応混合物を
４５分間かくはんし、次いで氷冷濃ＮＨ４ｏＨ１２０ｔ
ａ　ｌを加えた。黄色懸濁液をクロロホルム（２Ｘ４０
０ｍｆ　）で抽出した。この橙色抽出物を水（５００ｍ
＋１）、ブライン（２００ｌｌ／）で洗浄し、ＮａｚＳ
Ｏａ上で乾燥した。減圧濃縮すると緑色油状物質が残り
、それを蒸留（１００〜１１０°、３００鶴１（ｇ）す
ると生成物が次の構造： を有する無色油状物質（１６ｇ、２７％）として得られ
た。
実施例■ この実施例は実施例■の中間体との反応に対する一般に
前に示したＲＸ試薬の他の製造の例示である。実施例■
の生成物１６ｇ（０，１２５モル）、３−クロロ過安息
香酸２７ｇ（０，１２５モル、８０％）およびクロロホ
ルム（２５０ｍ／）の混合物を還流下にかくはんした。
４時間後、混合物を冷却し、部分濃縮すると安息香酸が
沈殿した。
懸濁液を濾過し、濾液を６　Ｎ　−ＮａＯＨ１水、ブラ
インで洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。フラッシュ
クロマトグラフィー（微粒シリカ４００　ｇ　；ＣＨＣ
ｊ１３ＭｅＯＨＮＨｓ、１００：１：０．１＞により精
製すると次の構造を有する生成物６．２ｇ（３５％）が
赤色油状物質として得られ、それはＴＬＣにより均一で
あると認められた（Ｒｆ　Ｏ，３０；　ＣＩＩＣｊ！　
ｓＭｅＯＨＮＨｓ　、９５　：　５　：　０．５）。
小 実施例■ この実施例は実施例■の中間体と実施例■の中間体との
反応の例示である。実施例■の生成物６．２ｇ（４３ミ
リモル）、実施例■の生成物９．２ｇ（４５ミリモル）
、無水ＮａｚＣＯ＋　２３　ｇ　ＳＫ　Ｉ２００■およ
び３−メチル−１−ブタノール１５０ｍ１ｌの混合物を
調製した。混合物を還流下に４８時間かくはんし、次い
で冷却し、濾過した。濾液を減圧で濃縮した。残留物を
１０％ＨＣ１（１００１１Ｎ）とエーテル（１００ｍｌ
）との間に分配させた。酸性水性層を１２　Ｎ−Ｎａ０
１１でアルカリ性になし、遊離した遊離塩基を塩化メチ
レン（２×１００ｍ７りで抽出した。有機抽出物を水（
１００−り、ブライン（５０ｍｊりで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。減圧で濃縮すると紫色油状物質が残
り、それを微粒シリカ６５０ｇを通してＣＨＣｌ　ｆｆ
ＭｅＯｔｌ　　ＮＨｓ　　（２０：　１　：　０．１）
で溶出させると次の生成物が粘性赤色油状物質（３，５
ｇ、２６％）として得られ、それはＴＬＣにより均一で
あった（Ｒｆ、０．３１％ｉ　　ＣＨＣｌ！３　　Ｍｅ
ＯＨＮ１１３．９５：５：０．５）。
実施例■ この実施例は実施例■の生成物の還元の例示である。実
施例■の生成物３．５ｇ（１１，２ミリモル）のクロロ
ホルム（８０ｍＡ）中の水冷溶液に三塩化リン（１１，
２ａ＋１）を、０°の内部温度を維持しながら滴加した
。この後、反応混合物を還流下に２時間かくはんし、冷
却し、氷の１０１００Ｏ！ビーカーに注油した。酸性混
合物を注意深＜２０％ＮａＯＨでアルカリ性にした。遊
離した遊離塩基を塩化メチレン（１００ｍｊりで抽出し
、有機抽出物を水（１００ｍＡ）、ブライン（１００ｍ
ｆ）で洗浄し、ＮａｚＳＯ４上で乾燥した。フラッシュ
クロマトグラフィー（微粒シリカ１２０ｇ；ＣＨ（Ｊ！
ｚＭｅＯＨＮＬ　、２５　：　１　：　０．１）により
初期精製すると黄褐色固体２．４ｇが得られ、それはさ
らにクロマトグラフィー（前記のように）を必要とし、
最後に次の生成物が淡黄色固体（２，０ｇ、６１％）と
して得られた。
実施例■ この実施例は実施例■の生成物の本発明による化合物へ
の転化の例示である。実施例■の生成物０．９４ｇ（３
，２ミリモル）、トリエチルアミン１．０ｍｌおよびク
ロロホルム８　ｒａｉｌのかくはん混合物に２−フロイ
ルクロリド０．３８蒙ｌのクロロホルム２　ｍｌｌ中の
溶液を使い捨てピペットで加えた。混合は穏やかな発熱
であり、室温で３０分間かくはんした後、ＴＬＣ分析（
ＣＨＣｊ！ｓ　　Ｍｅａｌ−ＮＨ３，９５：５：０．５
）は出発物質が消費されたことを示した。゛反応混合物
を１０％１１＋１（５０ｍｌ）とエーテル（５０ｍ＃）
との間に分配させた。水性相をさらにエーテルで抽出し
、次いで１２　Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性にした。遊離
した遊離塩基を塩化メチレン（２Ｘ５０　ｍ／）で抽出
し、有機抽出物を水（５０Ｉ１１１）、プライン（５０
ｍ　１２　）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（微粒シリカ６０　ｇ　；
　　ＣＨＣｊ！ｓ−ＭｅＯＨＮＨ３，３０：　１　：　
０．１）に精製すると淡黄色固体（０，９４ｇ、７５％
）が得られた。これを熱イソプロピルアルコール中のシ
ュウ酸２１７■と混合した。数滴のイソプロピルエーテ
ルで白色粉末（融点１９７〜１９８°）の沈殿を誘発さ
せ、それをさらにイソプロピルエーテル−イソプロピル
アルコール−メタノール（溶解のため）から精製すると
次の構造を有する白色粉末（融点１９８〜１９９．５’
）７８７■が得られた。
敗夏値　　　　・皿定並 Ｃ６５，１２６４，８０ Ｈ６，１０６，１Ｏ Ｎ　　　　　８．７６　　　　　　８．７６本発明によ
る第２の化合物が次の２つの実施町に記載のように製造
される。
実施例■ 中間体化合物を次のように製造した。前記実施例ＩＩの
生成物１３ｇ（６４ミリモル）、クロロピラジン３．６
ｇ（３２ミリモル）および銅粉２．０ｇ（３２ミリモル
）を１７０〜１８０°で６時間かくはんした。冷却する
と緑色混合物が凝固した。
固体をへらで塊に破壊し、徐々にかくはんし１０％ＨＣ
ｊ！（１００ａ＋β）中のｔｍＫｍ−スープ状た。
これを不溶物から濾過し、濾液をエーテル（５０Ｉｌｌ
ｌ）で抽出した。１２　Ｎ−Ｎａ０１１でアルカリ性に
すると遊離塩基がＷＭＬ、それを塩化メチレン（２Ｘ５
０ａ＋Ｊ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍｌ）、
プライン（５０ＩＩ１１）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で
乾燥した。溶媒の蒸発後に残った緑色固体を微粒シリカ
６００ｇに通して溶出させた。
これはＣＩＩＣｊ’ｚ　−Ｍｅａｌ−ＮＨ３（１００：
　１　：　０．１．４０００　１Ｉｌｌ　　；９０　　
：　　１　　：０．１．１８００＋ｍ／Ｈ８０：１：０
．１．１６００　ｍｌ　；　７０　：　１　：０．１．
４０００ｍ１）の連続的通過を要し、次の生成物４．０
ｇ（４４％）がベージュ色固体として得られた。
実施例■ 本発明による化合物を実施例■の中間体から次のように
製造した。実施例■の生成物（１，５ｇ、５．３ミリモ
ル）、トリエチルアミン１．５＋１１およびクロロホル
ム１３ｎ＋ｆのかくはん混合物に使い捨てピペットでク
ロロホルムｚＩＩＩｌ中の２−フロイルクロリド０．６
３　ｔｓｌｌ　　（６，４ミリモル）を加えた。これを
還流下に５時間かくはんし、次いで冷却し、減圧で濃縮
した。残留物を１０％ＨｃＩ！（５０ａ＋＃）とエーテ
ル（５ｏｌｌＩｌ）トノ間に分配させた。水性相を１２
　Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性になし、塩化メチレン（２
Ｘ５０　ｍｊりで抽出した。
有機抽出物を水（５０ｍｉ’）、プライ７　（３０ａ＋
　４！　）で洗浄し、ＮａｚＳＯｎ上で乾燥した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（微粒シリカ５５　ｇ　；Ｃ
ＨＩＩ、　−ＭｅＯＨＮＨ３，３０：　１　：　　０．
１）により精製すると白色固体（０，９ｇ、４５％）が
得られた。初めにシュウ酸水素塩がイソプロピルアルコ
ールがら沈澱し、イソプロピルアルコール溶液（無水エ
タノール少量を含む）から再結晶すると最終的に次の構
造を有する化合物の粗粉末（融点２０６〜２０７°）シ
ュウ酸塩　６９０■が得られた。
Ｃ６１，７９６２，１７ Ｈ５，６２５，６１ Ｎ１２．旧　　　１２．２８ 次の３実施例は本発明による他の化合物の製造の例示で
ある。
実施例Ｘ 中間体化合物を次のように製造する。Ｎ−フェネチルピ
ペリドン（１７，４ｇ、８５．６ミリモル）、４−アミ
ノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（１５ｇ、９９
．２ミリモル）、ｐ−１ルエンスルホン酸敗結晶および
トルエン１７０ｎｌの混合物を４日間還流した。この時
間はディーン・スタークトラップ中に理論量の水側生物
（１，５４ｎ１１）の捕集に必要である。反応混合物を
冷却し、減圧で濃縮すると赤褐色油状物質が得られ、そ
れは赤外分析により強シッフ塩基吸収バンド（Ｃ＝Ｎ、
１６６５　ｅｌｍ−’）を示す。化合物の構造は次のと
おりであった： 実施例ＸＩ 実施例Ｘの中間体を次のように還元した。実施例Ｘの生
成物のメタノール１５０ｍｊ２中の溶液に、ＮａＢ１１
ａ　３．７　ｇ　（９８ミリモル）を滴加した。反応混
合物を２時間加熱還流し、冷却し、減圧で濃縮した。水
（１００ａ＋ｊ２）を加え、次にトルエン（２００ｍｆ
）で抽出した。有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍｊりで洗
浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。
減圧で濃縮すると暗褐色油状物質３３．５　ｇが残り、
それは赤外分析によりシッフ塩基がなかった。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（微粒シリカ８００ｇ；ヘ
キサン−酢酸エチル−トリエチルアミン、１５０：１０
０：１）により精製すると赤色油状物質が残り、それを
室温に放置すると結晶化した。ＴＬＣ分析（ヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミン、１００：１００：１）
はこれが微量の４−アミノ−２，１，３ベンゾチアゾー
ルを有する誘導体生成物であることを示した。均一生成
物はヘキサンからの再結晶により得られ金色針高（融点
８５〜８８℃）８．８ｇ（３０％）を生じた′０分析試
料はイソプロピルアルコールから次の構造を有するシュ
ウ酸水素塩（融点１８９〜１９０℃）として得られた。
Ｃ５Ｂ、８６　　　５８．７６ Ｈ５，６６−５，７Ｏ Ｎ　　　　　　１３．０８　　　１２．８９実施例ｘ■ 本発明による化合物を実施例ＸＩの中間体から次のよう
に製造した。ヘテロアニリン（１，０ｇ。
２．９５ミリモル）、３−フロイルクロリド（０，７７
ｇ、５．９０ミリモル）、トリエチルアミン（２１０お
よびトルエン（１０ｍｊ）の混合物を３時間還流した０
反応混合物を減圧で濃縮し、１０％１１（１（５０ｍｌ
）とエーテル（５ｏＩＩＩｔ）トノ間ニ分配させた。水
性酸性層をさらにエーテルで抽出し、次いで１２　Ｎ−
ＮａＯＨで遊離塩基を遊離させた。こｔＬｌｔｃＩｉｔ
ｃｌ　ｔ　　（２Ｘ　５０　ｔａｇ　）　’Ｔ！抽出し
、有機抽出物を合せて水（５０ｍｊ＋）、ブライン（３
０ｍ　ｌ　）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。溶
媒の蒸発後に残った粗生成物を微粒シリカ８０ｇに通し
ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン（１５０：ｔ
ｏｏ：ｔ、ｓ秒毎に１滴の遅い滴下速度で一夜、次いで
翌朝空気圧）で溶出するとこはく色ガム状物質０．９ｇ
が得られた。これを１８７■のシュウ成熱イソプロピル
アルコールと混合した。塩ノ沈殿はイソプロピルエーテ
ルの添加で達成された。
イソプロピルエーテル−イソプロビルアルコール−メタ
ノール−水から再結晶すると次の構造を有する分析的に
純粋な生成物（融点１９１〜１９２’ｅ）６７３■が得
られた：′ Ｃ５９，７６５９，６５ Ｈ５，８２５，０８ Ｎ　　　　　　　１０．７２　　　　　１０．５２実施
例ＸＩＩＩ　〜ＸＸＩＩ 前記と同様の手順により製造できる本発明の範囲内の化
合物の他の実施例には次のものが含まれる： Ｎ−（１−ピロリル）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジルコ−２−フラミド。
Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−［
１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジルコ−３−
フラミド、 Ｎ−（２，１−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−Ｎ
−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル−３
−フラミド、 Ｎ−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
Ｎ−（１−（２−フェネチル）−４−ピペリジルコ−３
−フラミド、 Ｎ−〔５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジルコ−３−フラミド、Ｎ−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４＝ピペリジル）−２−フラミド、 Ｎ−（６−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジルコ−２−フラミド、Ｎ−（４−メチルビリジ
ン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニエチル）−４
−ピペリジルコ−２−チヱニルアミド、 Ｎ−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル）−２−チェニルアミド、 Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（
２−フェニルエチル）−４−ピペリジルコ−３−チェニ
ルアミド。
実施例ＸＸＩＩＩ 本発明による多（の化合物をその鎮痛性および反転特性
について試験した。詳しくは、本発明による試験した化
合物の酸付加シュウ酸塩を注射用無菌水、ＵＳＰ、に溶
解して溶液を形成し、その濃度をｏ、　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ
　ｉ〜５■／ｌｌｌ１ｌに変動させた。
溶液をマウス尾静脈に静脈内投与した。
ドーマ−（Ｄｏｒａｅｒ、Ｆｌｏｉｄ　Ｒ，）　、ｒ薬
理学的分析における動物実験（＾ｎｉｍａｌ　ｌＥｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）　Ｊ　、チャーフシ一番シー・
トーツス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｐｒ
ｉｎｇｆｉｅｌｄ。
１９７１、り、２８３ｆｆに記載されたマウス熱板無痛
覚試験（５８℃）からＥ　Ｄ　ｓ。値を得た。表１にあ
げた化合物をこの操作により試験し、表１に示す無痛覚
活性を有すると認められた。
モルヒネに関する反応特性はウサギで調べ、整数０．１
または２により分類し、数字Ｏはモルヒネ効果の反転の
ないことを示し、数字ｌはモルヒネ呼吸抑制の反転のみ
を示し、数字２は呼吸抑制および無痛覚の両方の反転を
示した。記号ＮＡは化合物が１０■／　ｋｇ未満で麻酔
薬または鎮痛薬として活性でなかったことを示す。
表−１ 一生一金一吻− ＩＮ−（１−ピペリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル〕２Ｎ−（１−ピペリジル）
＝Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル
〕３Ｎ−（４−モルホリル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル）４Ｎ−（４−モルホリル
）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕５Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル〕−６Ｎ−（２−ピリジル
）−Ｎ−［１（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル
〕−７Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル〕−８Ｎ−（３−ピリジル
）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−９Ｎ−（２−ビリジツリーＮ−（１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジル〕−１ＯＮ−（４−メチ
ル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−一２−フラミド １１Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）−１２Ｎ−（３−ピリジル
）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−１３Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−一メトキシアセト
アミド １４Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
１−（２−フェニルエチル）−一２−フラミド 鎮痛活性 社−立−１皿■匹江Ｌ　反転立性 −メトキシアセトアミド　　２１２−２１２．５　　　
２．２５　　　　１−２−フラミド　　　　　　２２９
−２３０　　　　２．７５　　　　１−メトキシアセト
アミド　　　１８０−１８１　　　　　　ＮＡ　　　　
　　０−２−フラミド　　　　　２０３．５−２０５．
５　　　２．２５　　　　１メトキシアセトアミド　　
　１９７−１９９　　　　０．４５５　　　０２−フラ
ミド　　　　　　　２０９−２１０．５　　　０．０８
１　　　１３−フラミド　　　　　　　１９８．５−２
０１　　　　０．８　　　　１２−チェナミド　　　　
　　２０Ｂ−２０９２，５２２−チェナミド　　　　　
　２１５−２１７．５０　　１．０　　　　１４−ピペ
リジル）　　　　　　　１９Ｂ−１９９Ｎ＾　　　　２
２−フラミド　　　　　　　　１９４−１９４．５　　
　１．５　　　　１３−フラミド　　　　　　　１９１
−１９２　　　　０．６９４−ピペリジル）　　　　　
　　１４９−１５１　　　　３．９　　　　０４−ピペ
リジル）　　　　　　　１７７−１７９　　　　５．２
　　　　　２化合物 １５Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）　−Ｎ−
［１−（２−−３−フラミド １６Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−５−イル＞　−Ｎ−
（１−（２−−メトキシアセトアミド １７Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−５−イル）−Ｎ−（
１−（２−−２−フラミド １８Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−５−イル）−、Ｎ−
（１−（２−−３−フラミド １９Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）２ＯＮ−（２−ピリミジル’）−Ｎ−１：１
−　（２−フェニルエチル）２１Ｎ−（２−ピリミジル
）−Ｎ−［：１−　（２−フェニルエチル）２２Ｎ−（
２−ピラジル）Ｎ−口１−（２−フェニルエチル）−２
３Ｎ’−（２−ピラジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−２４Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イ
ル”Ｉ　−Ｎ−（１−（２−２−フラミド ２５Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−
１：１（２−３−フラミド 鎮痛活性 フェニルエチル）−４−ピペリジル１　　　　　　１１
８−１２３　　　　７．５　　　　１７二二ルエチル）
−４−ピペリジル］　　　　　　　１８０−１８２　　
　　　ＮＡ　　　　　１フエニルエチル）−４−ピペリ
ジル）　　　　　　　２１３−２１４　　　　２．８　
　　　１７二二ルエチル）−４−ピペリジル１　　　　
　１９１．５−１９２　　　　７．５１−４−ピペリジ
ルコ−メトキシアセトアミド　　１８８−１９０　　　
　１．７　　　　１−４−ピペリジルコ−２−フラミド
　　　　　　２１１−２１２　　　１０．０　　　　２
−４−ピペリジルコ−３−フラミド　　　　　　　２１
２−２１４．５　　　２．２５　　　１４−ピペリジル
コ−２−フラミド　　　　　　　　２０６−２０７　　
　　２．２５　　　１４−ピペリジルコ−３−フラミド
　　　　　　２０４．５−２０７．５　　　４．７　　
　　１−フェニルエチル）−４−ピペリジル）　　　　
　　１７３−１７４．５　　　　ＮＡ　　　　　１＝フ
エニルエチル）−４−ピペリジル〕１７７−１７８　　
　　２．２５　　　１化合物 ２６Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
（１−（２−フメトキシアセトアミド ２７Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
［１−（２−７−２−フラミド 化合物 ２８Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
（１−（２−〕−３−フラミド ２９Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−３ＯＮ−（４−ピリジル）−Ｎ−１：１
−　（２−フェニルエチル）−４−３１Ｎ−（１，３−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（２＝メ
トキシアセトアミド ３２　　Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル
）−Ｎ−［：１−　（２−２−フラミド ３３　　Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル
）−Ｎ−（１−（２−３−フラミド ３４Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ
−Ｃ１−（２−−メトキシアセトアミド 鎮痛活性 エニルエチル）−４−ピペリジル〕１６３．５−１６４
　　　　　ＮＡ　　　　ｌエニルエチル＞−４−ピペリ
ジル〕１９３−１９５　　　　　Ｎへ２エニルエチル）
−゛４−ピペリジル〕１８５−１８６．５　　　　ＮＡ
　　　　ｌピペリジル〕−２−フラミド　　　　　　　
　１８１−１８３　　　　１．７　　　　２ピペリジル
〕−３−フラミド　　　　　　　　１９２−１９５　　
　　２．７５　　　　２−フェニルエチル−４−ピペリ
ジル］　　　　　２０５−２０６．５　　　２．５　　
　　０−フェニルエチル−４−ピペリジル１　　　２１
０．５−２１１．５　　　２．５　　　　１−フェニル
エチル−４−ピペリジル）　　　　　２１９−２１９．
５　　　　ＮＡ　　　　　１フェニルエチル−４−ピペ
リジル）　　　　　　２２０−２２２　　　　１．９５
　　　　０ここに記載の態様が単に典型的な例であるこ
と、および当業者が本発明の精神および範囲から逸脱す
ることなく多くの変更および変形をなすことができるこ
とが理解されるであろう。そのような変更および変形は
すべて特許請求の範囲に記載した発明の範囲内に含まれ
るものである。
手続補正ＩＦ（方式） ６３．５．１６ 特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿 １、事件の表示　　　昭和６３年特許願第２２６５０号
３、補正をする者 事イ牛との関係　　出願人 名　称　　ビーオーシー　インコーホレーテッド４、代
理人

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子の飽和また
    は不飽和複素環系であり、前記複素環系は非置換である
    かあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまたはそれ
    らの組合せからなる群から選ばれる置換基で置換され、
    Ｒ＾１はフラニルまたはチエニルあるいは低級アルコキ
    シ低級アルキルであり、Ｒ＾２はフェニル低級アルキル
    である）の化合物、その光学活性異性体形態、およびま
    たは）それらの薬学的に許容できる酸付加塩。
  2. （２）式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジル、モルホ
    リル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダゾ
    リル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
    ンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソ
    チアゾリル、またはベンゾチアジアゾリルであり、それ
    らはすべて非置換であるかあるいはハロゲンまたは低級
    アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換されてい
    ることができ、Ｒ＾１がフラニルまたはチエニルあるい
    は２〜６個の炭素原子の低級アルコキシ低級アルキルで
    あり、Ｒ＾２がフェニル低級アルキルである、請求項（
    １）記載の化合物。
  3. （３）Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−
    〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２
    −フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  4. （４）Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−
    イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ
    リジル〕−３−フラミドを含む、請求項（２）記載の化
    合物。
  5. （５）Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２−フェニ
    ルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む、
    請求項（２）記載の化合物。
  6. （６）Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−
    〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−３
    −フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  7. （７）Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（２）記載の化合物。
  8. （８）Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  9. （９）Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ３−フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  10. （１０）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含
    む、請求項（２）記載の化合物。
  11. （１１）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシアセトア
    ミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  12. （１２）Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（２）記載の化合物。
  13. （１３）非毒性の薬学的に許容できる担体および式、▲
    数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子を有する飽
    和または不飽和複素環系であり、前記複素環系は非置換
    であるかあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまた
    はそれらの組合せから選ばれる置換基で置換され、Ｒ＾
    １はフラニルまたはチエニルあるいは低級アルコキシ低
    級アルキルであり、Ｒ＾２はフェニル低級アルキルであ
    る）の化合物、その光学活性異性体形態、および（また
    は）それらの薬学的に許容できる酸付加塩の治療有効量
    を含む、麻酔薬拮抗性および（または）鎮痛性組成物。
  14. （１４）式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジル、モル
    ホリル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダ
    ゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、
    ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイ
    ソチアゾリル、またはベンゾチアジアゾリルであり、そ
    れらはすべて非置換であるかあるいはハロゲンまたは低
    級アルキルからなる群から選ばれる１個またはそれ以上
    の置換基により置換されていることができ、Ｒ＾１がフ
    ラニルまたはチエニルあるいは２〜６個の炭素原子の低
    級アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ＾２がフェニル低
    級アルキルである、請求項（１３）記載の組成物。
  15. （１５）Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  16. （１６）Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４
    −イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
    ペリジル〕−３−フラミドを含む、請求項（１３）記載
    の組成物。
  17. （１７）Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（１３）記載の組成物。
  18. （１８）Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ３−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  19. （１９）Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含
    む、請求項（１３）記載の組成物。
  20. （２０）Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −２−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  21. （２１）Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −３−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  22. （２２）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含
    む、請求項（１３）記載の組成物。
  23. （２３）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシアセトア
    ミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  24. （２４）Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（１３）記載の組成物。
  25. （２５）麻酔性鎮痛薬または麻酔薬の、呼吸抑制を含む
    １種またはそれ以上の作用の反転を哺乳動物に起させる
    方法であって、前記哺乳動物に拮抗有効量のＮ−ピペリ
    ジル−Ｎ−複素環置換フラミド、チエニルアミドまたは
    低級アルコキシ低級アルキルアミドおよびそれらの誘導
    体、それらの光学異性体形態、並びに（または）それら
    の薬学的に許容できる酸付加塩を投与することを含む方
    法。
  26. （２６）哺乳動物に、選択的に呼吸抑制を反転するがし
    かし無痛覚を反転しない拮抗有効量を投与することを含
    む、請求項（２５）記載の方法。
  27. （２７）哺乳動物におけるオピエート鎮痛薬の、呼吸抑
    制を含む作用の選択的反転を起させる方法であって、前
    記哺乳動物に式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子を有する飽
    和または不飽和複素環であり、前記複素環系は不置換で
    あるかあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまたは
    それらの組合せからなる群から選ばれる置換基により置
    換され、Ｒ＾１はフラニルまたはチエニルあるいは低級
    アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ＾２はフェニル低級
    アルキルである） の化合物、その光学活性異性体形態、およびまたは）そ
    れらの薬学的に許容できる酸付加塩の拮抗有効量を投与
    することを含む方法。
  28. （２８）式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジル、モル
    ホニル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダ
    ゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、
    ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル、ベン
    ゾイソチアゾリル、あるいはベンゾチアジアゾリルであ
    り、それらはすべて非置換であるかあるいはハロゲンま
    たは低級アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換
    されていることができ、Ｒ＾１がフラニルまたはチエニ
    ルあるいは２〜６個の炭素原子の低級アルコキシ低級ア
    ルキルであり、Ｒ＾２がフェニル低級アルキルである、
    請求項（２７）記載の方法。
  29. （２９）Ｎ−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）記
    載の方法。
  30. （３０）Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４
    −イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
    ペリジル〕−３−フラミドを投与することを含む、請求
    項（２７）記載の方法。
  31. （３１）Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投与
    することを含む、請求項（２７）記載の方法。
  32. （３２）Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）記
    載の方法。
  33. （３３）Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投
    与することを含む、請求項（２７）記載の方法。
  34. （３４）Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −２−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）
    記載の方法。
  35. （３５）Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −３−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）
    記載の方法。
  36. （３６）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投
    与することを含む、請求項（２７）記載の方法。
  37. （３７）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシアセトア
    ミドを投与することを含む、請求項（２７）記載の方法
    。
  38. （３８）Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−２−フェニ
    ルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投与す
    ることを含む、請求項（２７）記載の方法。
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