JPS63264460A - Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物 - Google Patents

Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物

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JPS63264460A JP63022650A JP2265088A JPS63264460A JP S63264460 A JPS63264460 A JP S63264460A JP 63022650 A JP63022650 A JP 63022650A JP 2265088 A JP2265088 A JP 2265088A JP S63264460 A JPS63264460 A JP S63264460A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１種のＮ−複素環−Ｎ−（４−ピペリジル）−
アミド並びにそのような化合物を用いる方法および組成
物に関する。
〔従来の技術〕
多くの特許に治療活性を有する一定のＮ−複素環−Ｎ−
（４−ピペリジル）アミドが開示されている。例えばエ
フランド（εｆｆ１ａｎｄ）ほかに対する米国特許第４
．５４６．１０５号には疼痛の軽減に有用なピロリルア
ミドピペリジン類が開示されている。
アクタ・ファルマシューティ力・シニヵ（ＡｃｔａＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｌｃａ　５ｉｎｉｃａ）ＸＶ１巻、３
号、１９８１−３（１９９〜２０９頁〉に記載されたツ
ウ−・ユウシエング（Ｚｈｕ　Ｙｏｕｃｈｅｎｇ）ほか
による「フェンタニルの誘導体の合成および鎮痛活性」
と題する論文にモルヒネ様効果を有する種々のＮ−複素
環置換アミドピペリジン類が開示されている。シグマ−
・グロスマンφアリッチ・モサーほか（ＳｉｇｍａｒＧ
ｒｏｓｓｍａｍ　　Ｕｌｉｃｈ　　Ｍｏ５ｅｒ　　ａｎ
ｄ　　Ｅｒｎｅｓｔ　　Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ）、アーチ
ーフ・デル・ファルマジーＣＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｔｓ。
（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ））　３１１．１０１０〜１０１５
（１９７８）は鎮痛活性を有するフエンタニルの種々の
ピリジン類似体を開示している。フランス・ヤンセン（
Ｆｒａｎｓ　Ｊａｎｓｓｅｎ）ほか、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー０ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８巻、１
２号、１９３４〜１９４７（１９８５）は抗ヒスタミン
性を有する種々のＮ−複素環−４−ピペリジンアミドを
開示している。
〔発明が解決しようとする課題〕
拮抗薬は一般に前に投与された薬物（作動薬）を反転す
る性質を有する。例えば、拮抗物質ナロキソンは麻酔作
動薬の選択された性質の反転における使用がよく知られ
ている。麻酔薬の拮抗物質はオピオイド受容体に競争的
に結合し、それにより作動薬の作業を防ぐことにより作
用すると思われている。少くとも４型のオピオイド受容
体、μ、に、σおよびδ、が中枢神経系中に確認された
。
各受容体に対する個々の拮抗薬の親和性は等しくないで
あろう。しかし、拮抗薬化合物は非特異的興奮機構によ
り、または神経伝達物質系により特定オピエート受容体
において、中枢的または末梢的に作用できる。拮抗薬の
複雑な情態の完全な理解はオピオイド生理学の解明に待
たねばならない。
従来技術の拮抗薬化合物ナロキソンはオピオイド誘発呼
吸抑制および鎮静を拮抗するために麻酔において広く使
用された〔論説、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・
アニスシーザ（Ｂｒ１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ａｎｅｔｈｅｓｉａ）　、５７巻、６号、１９８５−６
．５４７〜５４９頁〕。好ましくないオピオイド効果の
存在におけるナロキソンの使用は主に手術直後期に存在
した。
最近の情報はナロキソンの使用において注意する必要を
支持した。この注意の必要は、静脈内投与後の心室リズ
ム障害、高血圧および肺水腫を含むチロキソン自体の好
ましくない副作用が報告されたことに基（。拮抗薬とし
てのナロキソンの他の不利益はナロキソンがまたオピオ
イドの鎮痛成分を反転または拮抗する傾向があることで
ある。
従って、ナロキサンの望ましくない副作用な（呼吸抑制
を選択的に拮抗し、また好ましくはオピオイド作動薬の
鎮痛成分を拮抗しないオピオイド作動薬の安全な拮抗薬
に対する要求が存在する。
〔課題を解決するための手段〕 本発明の化合物は作動薬−拮抗作用特性を有する。本化
合物の拮抗効果は鎮痛薬および麻酔薬の作用例えば呼吸
抑制または心血管抑制の反転を生ずる。本発明の好まし
い化合物は麻酔薬またはオピエート鎮痛薬の呼吸抑制を
その用量で無痛覚の反転なく選択的に反転する。この種
の化合物の作動薬−拮抗薬は呼吸抑制を反転しなければ
ならないがしかし無痛覚を反転しない術後疼痛制御に有
用である。そのような化合物は全身麻酔に対する追加を
含め、術前または外科手術中に用いることができる。
本化合物の作動薬効果は無痛覚、低意識の感覚および高
い疼痛闇値を生ずる０本発明の好ましい化合物は比較的
低い心臓性呼吸悪効果を示す。より高い用量で本発明の
化合物は鎮静、立直り反射の低下、催眠および意識の低
下を生ずる。
非常に望ましい作動薬−拮抗作用特性が式、の化合物、
その光学活性異性体形態、および（または）それらの薬
学的に許容できる酸付加塩により与えられることが見出
された。上記式（Ｉ）において、Ｒは１〜３個の窒素原
子および０〜１個の硫黄または酸素原子を含む４〜ｌＯ
個の環員原子の飽和または不飽和複素環系であり、前記
複素環系は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまたはそれ
らの組合せにより置換されるかまたは置換されず、Ｒ１
はフラニルまたはチェニル基あるいは低級アルコキシ低
級アルキル基であり　Ｒ２はフェニル低級アルキル基で
ある。
本発明の範囲内の好ましい種類の化合物は式、（式中、
Ｒはピロリル、ピペリジル、ピラジル、モルホリル、ピ
リジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダゾリル、イ
ンドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリ
ルまたはベンゾチアジアゾリルからなる基から選ばれる
置換基であり、そのすべては非置換あるいはハロゲン、
低級アルキルまたはそれらの組合せで置換されているこ
とができ、Ｒ１はフラニルまたはチェニル、あるいは２
〜６個の炭素原子の低級アルコキシアルキルであり、Ｒ
２はフェニル低級アルキルである） その光学活性異性体形態、および（または）それらの薬
学的に許容できる酸付加塩である。
発明の詳細な説明 前記のように、本発明の化合物は式、 （式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記のとおりである）゛ を肴する。該化合物はそれらの薬学的に許容できる酸付
加塩、光学活性異性体および（または）シス／トランス
異性体の形態にあることができる。
式■中の基Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の酸
素および硫黄原子を含む４〜１０個の環員原子の複素環
系である。好ましい複素環はピロリル、ピペリジル、ピ
ラジル、モルホリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリ
ル、インダゾール、インドリル、キノリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルからな
る群から選ばれ、前記環は非置換であるかあるいはハロ
ゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、低級アルキル、
低級アルコ苓シ、ハロゲン化低級アルキノペ低級アルキ
ルチオまたはそれらの組合せからなる群から選ばれる置
換基で置換されている。
適当なＲ基には１−ピロｔＪ）へ　１．２．４−トリア
ゾール−４−イル、１−ピペリジル、４−モルホリル、
２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−ク
ロロ−５−ピリジノペ　２−ピリミジル、２−ピラジノ
ペ　２−クロロ−４−ピリミジノペ　６−クロロ−４−
ピリミジル、４−クロロ−６−ピリミジル、１．３−ベ
ンゾオキサゾール−２−イル、１．３−ベンゾチアゾー
ル−２−イノへ２．１．３−ベンゾチア−ジアゾール−
４−イノペ　ＩＨ−インダゾール−５−イル、２−キノ
リノペ　ＩＨ−インドール−５−イル、２゜１−ベンゾ
イソチアゾール−３−イノへ　１．２−ペンゾイソオキ
サゾール−３−イノへ５−クロロ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３−イノへ１．２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イルが含まれる。好ましいＲ基は４−メチル−
２−ピリジノペ　２−ピラジル、２−クロロ−３−ピリ
ジル、および２，１．３−ベンゾチアジアゾール−４−
イル、１−ピペリジル、２−ピリミジル、３−ピリジル
、２−クロロ−４−ピリミジル並びに４−クロロ−６−
ピリミジルである。
式！中の基Ｒ１はフラニルまたはチェニル基あるいは低
級アルコキシ低級アルキルである。フラニルまたはチェ
ニル基は好ましくは環の２または３位置でカルボニル炭
素に結合する。適当なＲ１基の例にはメトキシメチル、
エトキシメチル、１−プロポキシメチル、２−プロポキ
シメチル、１−ブトキシメチル、１−ペントキシメチル
、１−ヘキソキシメチル、１−へブトキシメチル、１−
メトキシエチル、１−エトキシ−１−エチル、１−ブト
キシ−１−エチル、２−フラニル、３−フラニル、２−
チェニルまたは３−チェニルが含マれる。好ましいＲ１
基は、２−フラニルまたは３−フラニルである。
上記式！中のＲ２はフェニル低級アルキルである。適当
なＲ２基には２−フェニルエチル、１−フェニル−２−
プロピルおよび２−フェニル−１−プロピルが含まれる
。
低級アルキルまたは低級アルコキシ基により我々は１〜
７個の炭素原子を含む分枝または非分枝基を意味する。
本発明の化合物は遊離塩基あるいは、適当な酸例えば、
無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
ど、または有機酸例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、ヒドロキシ酢酸、メトキシ酢酸、安息香酸、
クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、コハ
ク酸、酒石酸などの酸で処理することによる治療的また
は薬学的に許容できる酸付加塩の形態で存在することが
できる。好ましい酸付加塩は塩酸塩、シュウ酸塩または
クエン酸塩である。これらの酸付加塩は常法により、例
えば適当な酸による処理により製造することができる。
少く、とも１つの無対称炭素原子を有する本発明の化合
物は光学活性異性体形態で存在することができる。例え
ばＲ２が２−フェニル−１−プロピルまたは１−フェニ
ル−２−プロピル基などである化合物中のピペリジニル
窒素に隣接する炭素は無対称炭素であり、従ってそのよ
うな化合物は光学活性異性体（鏡像異性体）形態で存在
できる。
そのような異性体形態はラセミ混合物から当業者に知ら
れている方法により分離することができる。
遊離塩基として製造された本発明の化合物は薬学的に許
容できる担体と混合して薬剤組成物を与えることができ
る。遊離塩基に適する担体にはプロピレングリコール−
アルコール−水、等張水、注射用無菌水、ＵＳＰ、エマ
ルホル（ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標））−アルコール−水
、クレモホル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）　−Ｅ　Ｌ　（商
標）または等業者に知られた担体が含まれる。
薬学的に許容できる酸付加塩として製造された本発明の
化合物もまた薬学的に許容できる担体と混合して薬剤組
成物を与えることができる。酸付加塩に適する担体には
等張水溶液、または注射用無菌水、ＵＳＰ、が単独ある
いは他の可溶化剤、エタノール、プロピレングリコール
または当業者に知られた他の普通の可溶化剤と組合わせ
て含まれることができる。もちろん、担体は技術的に普
通であるように薬剤組成物に望む投与の形態により変動
する。好ましい担体は配合物中に使用される個々の化合
物の薬理学により本発明の少くとも１種の化合物０．０
１〜４．０■／ｍβを含む等張水溶液である。
本発明の化合物は哺乳動物例えば動物または□ヒトに、
所望の治療効果を与える有効量を投与できる化合物は前
記担体中で静脈内、筋肉内または皮下に投与することが
できる。これらの化合物はまた経口、舌下、直腸または
経皮的に、技術的に普通であるように投与の形態に適す
る薬学的に許容できる担体とともに投与することができ
る。
上記のように、本発明の化合物の有効量が所望の治療効
果を得るために使用される。化合物の活性および所望の
治療効果の深さは変動するので化合物の用いる用量水準
もまた変動する。投与する実際の用量は患者の体重また
は特定患者の固有体質のような一般に認められた因子に
より決定される。例えば特定患者（男性）に対する１回
量は０．３０■／　ｋｇ程度であることができ、それは
診療医が所望効果に対して決定することができる。
本発明の化合物は種々の方法により製造できる。
一般に前記式■の所望化合物は式、 Ｒ’−Ｃ−Ｘ　　　または（Ｒ’Ｃ０）２０の化合物と
の反応により、あるいは式、の化合物と式、 Ｒ”Ｘ の化合物との反応により製造することができ、上式中の
Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記の意味を有し、Ｘはハライド
またはその反応性等傷物を表わす。
本発明の化合物を製造する若干の便宜な経路は次に示す
公知ピペリドン類： で開始される。化合物４−（２−フェニルエチル）−ピ
ペリドンはベケットはか（＾、Ｈ，Ｂｅｃｋｅｔ、＾、
Ｆ。
Ｃａ５ｅｙ　ａｎｄ　Ｇ、Ｋｉｒｋ）　、ジャーナル・
オブ・メディカル・アンド・ファルマシューティカル・
ケミストリー（Ｊ、ＹＩｅｄ、Ｐｈａｒｖｓ、Ｃｈｅｔ
ａ、）　、１巻、３７　（１９５９）により発表された
手順により製造できる。化合物４−ベンジル−１−ピベ
！Ｊトンはガネリンはか（Ｃ，Ｒ，Ｇａｎｅｌｌｉｎ　
ａｎｄ　Ｒ，Ｇ、５ｐｉｃｋｃｈ）　、ジューナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー〇、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、）、８巻、６１９（１９６５）またはカラバテアスは
か（Ｐ、Ｍ、Ｃａｒａｂａｔｅａｓ　ａｎｄ　Ｌ、Ｇｒ
ｕｍｂａｃｈ）、ジャーナル・オブ・メディカル・アン
ド・ファルマシューティカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅ
ｄ、Ｐｈａｒ＋＋＋、Ｃｈｅｍ、）、５巻、９１３（１
９６２）により記載された手順により類似の方法で製造
できる。
本発明、の１実施例において、４−ベンジルまたは４−
（２−フェニルエチル）−ヒベリドンヲ複素環アミンま
たは置換複素環アミンと反応させることができ、生じた
シッフ塩基を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元しｌ
−ベンジルまたは１−（２−フェニルエチル）−４−複
素環−アミノピペリジンまたは置換複素環アミンを用い
れば相当する置換複素環化合物を与えることができる０
例えばグロスマン（Ｇｒｏｓｓｍａｎ、Ｓ、）ほか、ア
ーチーフ・デル・ファルマジ−（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒａ
＋、（Ｗｅｉｎｈｅｉｓ＋）　）、３１１．１０１０　
（１９７Ｂ＞参照、Ｒが本発明による複素環基を表わす
次の反応図式は下記方法の例示である： 後者の化合物は適当な酸ハロゲン化物〔例えばＲ’（Ｃ
Ｄ（１り　）または無水物ＣＲ’（ＣＤ。）０〕と反応
させて適当なＲ’−ＣＯ−基をアミノ窒素中へ導入する
ことができる。
本発明の化合物を製造する第２の方法は中間体、４−ア
ミノ−１−Ｒ２−ピペリジン例えば４−アミノ−１−フ
ェネチルピペリジンを用いる。この方法は芳香族求核置
換を用いてアシル化のための第二級アミノ前駆物質を得
る。例えばツウ−（Ｚｈｕ。
Ｙ、）　ほか、アクタ・ファルマシュティ力・シニカ（
Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、５ｉｎｉｃａ）、１６．１９９
　　（１９８１）参照。Ｒが本発明による複素環基を表
わす次の図式はそのような方法の例示である： 本発明の化合物を製造する第３の方法もまた中間体、４
−アミノ−１−Ｒ−ピペリジン例えば４−アミノ−１−
フェニルエチルとベリジンを用いる。これに関しラング
へイン（Ｌａｎｇｈｅｉｎ）ほか、公開公報（Ｏｆｆｅ
ｎｌｅｇｕｎｇｓｃｈｒｉｆｔ）　　２３４．１９６５
（１９７５）；ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ。
Ａｂｓｔｒ）、８２．１５６１２１Ｗ　（１９７５）参
照）この方法は複素環Ｒのオキソ誘導体と前記中間体と
を反応させて第二級アミンを形成することを含み、それ
はアシル化前に還元される。次の反応図式はそのような
方法の例示である： 最後に、ピリジル複素環基を有する本発明の化合物のｍ
−クロロ過安息香酸による選択的芳香族Ｎ−酸化がそれ
により所望のＮ−オキシド類似体を生ずる。
次の実施例は本発明の化合物または組成物を示すため、
しかし限定でなく与えられる。
実施例！ オキシム中間体を次のように調製した：使用前にＮ−（
フェニルエチル）ピペリドンを２．０００　ｍｊ？ビー
カー中でヘキサンから再結晶した。Ｎ−（フェニルエチ
ル）ピペリドン５０ｇ（０，２４６モル）をエタノール
２００ｍｊｔ中で必要な加熱をして溶解した。この溶液
をヒドロキシルアミン塩酸塩３４．２　ｇ　（０，４９
２モル）および脱イオン水２００ｍ１の温溶液に加えた
。さらに水５００ｍｊ！を加えて沈殿し始めたフェニル
エチルピペリドンオキシム塩酸塩を溶解した。固体Ｎａ
ＨＣＯｓ（４１，３ｇ　１０、４９２モル）を滴加した
０次いで混合物を沸点近くに加熱し、放置して室温に冷
却した。　ｉ、ｏｏ。
ａｌｌビーカーを満たす十分な氷を加え、混合物を一夜
かくはんした。固体生成物を濾過し、水（５Ｘ２００＋
１）で洗浄し、真空で乾燥した。粗オキシム（５２ｇ、
９７％、融点１３２〜１３３”）は次の反応において使
用するのに十分純粋であった０次の化合物の分析的に純
粋な試料（融点１３２．５〜１３４．５”）は９５％エ
タノールからの再結晶により得られた。
肚算菫　　　　皿定ｌ Ｃ７１，５２７１，７６ Ｈ８，３１８，２３ Ｎ　　　　　１２．８４　　　　　　１３．０４実施例
■ 実施例Ｉのオキシムを次のように還元した。使用前にテ
トラヒドロフランをＬｉＡ　Ｉｔ　Ｈ４からの蒸留、次
いで３Ａモレキユラーシープ上の貯蔵により乾燥した。
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００１１１１中の
ＬｉＡＡＨ４８，７ｇ　（０，２３モル）のかくはん懸
濁液に、実施例■からのオキシム５０ｇ（０，２３モル
）のＴＨＦ４００ａ＋ｆｆｉ中の溶液を滴加（活発な還
流を維持するような速度で）した。
添加が終ると、反応混合物を一夜加熱還流した。
加熱マントルを注意深く氷水浴に換えた。Ｈｇ。
８．７ｍｌ、１５％Ｎａ０）１８．７　ｍｌおよびｎｚ
ｏ　２６．１ｍｌの連続的添加からなるクエンチにより
塩基性生成物が遊離した。不溶性物質を濾過し、ＴＨＦ
（３Ｘ２００５ｋ１）で洗浄し、濾液を合せて減圧で濃
縮した。残留油状物質をＣＩＩｚＣ１ｔ　　（３００ｍ
　ｊ！　）に溶解し、水（２Ｘ１００＋＋１）で洗浄し
、ＮａｚＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後に残った粗
油状物質を減圧蒸留すると無生成物〔３５ｇ、７４％、
沸点１４２°　（０，１０鶴１１ｇ）　）が得られた。
この強塩基性アミンは雰囲気二酸化炭素（１１□Ｃｏ、
）の塩を形成するので貯蔵容器を堅く蓋してデシケータ
−中に置いた。次の化合物の分析的に純粋な試料は１−
ＰｒＯＨＩｈＯからシュウ酸二水素塩半水和物として得
られた。
肚１位　　　　皿足皿 Ｃ５１，９０５１，５８ Ｈ６，４１６，２１ Ｎ　　　　７．１２　　　　　７．１１実施例■ この実施例は実施例■の中間体との反応に対する一般に
前に示したＲＸ試薬の製造の例示である。
出発物質、２−アミノ−４−ピコリンはアルドリッチ（
Ａｌｄｒｉｃｈ）から市販されている。２−アミノ−４
−コリア　ｓ　ｏ　ｇ　Ｃｏ、　４６　モル＞　、ｒｌ
＋ｔｃｚ２ｓ。
１１１１および水１５０ｍｆの水冷溶液５０　ｇ　（０
，４６モル）にＮａＮ０ｚ（３２ｇｌｏ、　４６モル）
の水１５０ａｉｌ中の溶液を滴加した（０〜３″の内部
温度を維持して）。ＮａＮ０□の添加後、反応混合物を
４５分間かくはんし、次いで氷冷濃ＮＨ４ｏＨ１２０ｔ
ａ　ｌを加えた。黄色懸濁液をクロロホルム（２Ｘ４０
０ｍｆ　）で抽出した。この橙色抽出物を水（５００ｍ
＋１）、ブライン（２００ｌｌ／）で洗浄し、ＮａｚＳ
Ｏａ上で乾燥した。減圧濃縮すると緑色油状物質が残り
、それを蒸留（１００〜１１０°、３００鶴１（ｇ）す
ると生成物が次の構造： を有する無色油状物質（１６ｇ、２７％）として得られ
た。
実施例■ この実施例は実施例■の中間体との反応に対する一般に
前に示したＲＸ試薬の他の製造の例示である。実施例■
の生成物１６ｇ（０，１２５モル）、３−クロロ過安息
香酸２７ｇ（０，１２５モル、８０％）およびクロロホ
ルム（２５０ｍ／）の混合物を還流下にかくはんした。
４時間後、混合物を冷却し、部分濃縮すると安息香酸が
沈殿した。
懸濁液を濾過し、濾液を６　Ｎ　−ＮａＯＨ１水、ブラ
インで洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。フラッシュ
クロマトグラフィー（微粒シリカ４００　ｇ　；ＣＨＣ
ｊ１３ＭｅＯＨＮＨｓ、１００：１：０．１＞により精
製すると次の構造を有する生成物６．２ｇ（３５％）が
赤色油状物質として得られ、それはＴＬＣにより均一で
あると認められた（Ｒｆ　Ｏ，３０；　ＣＩＩＣｊ！　
ｓＭｅＯＨＮＨｓ　、９５　：　５　：　０．５）。
小 実施例■ この実施例は実施例■の中間体と実施例■の中間体との
反応の例示である。実施例■の生成物６．２ｇ（４３ミ
リモル）、実施例■の生成物９．２ｇ（４５ミリモル）
、無水ＮａｚＣＯ＋　２３　ｇ　ＳＫ　Ｉ２００■およ
び３−メチル−１−ブタノール１５０ｍ１ｌの混合物を
調製した。混合物を還流下に４８時間かくはんし、次い
で冷却し、濾過した。濾液を減圧で濃縮した。残留物を
１０％ＨＣ１（１００１１Ｎ）とエーテル（１００ｍｌ
）との間に分配させた。酸性水性層を１２　Ｎ−Ｎａ０
１１でアルカリ性になし、遊離した遊離塩基を塩化メチ
レン（２×１００ｍ７りで抽出した。有機抽出物を水（
１００−り、ブライン（５０ｍｊりで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。減圧で濃縮すると紫色油状物質が残
り、それを微粒シリカ６５０ｇを通してＣＨＣｌ　ｆｆ
ＭｅＯｔｌ　　ＮＨｓ　　（２０：　１　：　０．１）
で溶出させると次の生成物が粘性赤色油状物質（３，５
ｇ、２６％）として得られ、それはＴＬＣにより均一で
あった（Ｒｆ、０．３１％ｉ　　ＣＨＣｌ！３　　Ｍｅ
ＯＨＮ１１３．９５：５：０．５）。
実施例■ この実施例は実施例■の生成物の還元の例示である。実
施例■の生成物３．５ｇ（１１，２ミリモル）のクロロ
ホルム（８０ｍＡ）中の水冷溶液に三塩化リン（１１，
２ａ＋１）を、０°の内部温度を維持しながら滴加した
。この後、反応混合物を還流下に２時間かくはんし、冷
却し、氷の１０１００Ｏ！ビーカーに注油した。酸性混
合物を注意深＜２０％ＮａＯＨでアルカリ性にした。遊
離した遊離塩基を塩化メチレン（１００ｍｊりで抽出し
、有機抽出物を水（１００ｍＡ）、ブライン（１００ｍ
ｆ）で洗浄し、ＮａｚＳＯ４上で乾燥した。フラッシュ
クロマトグラフィー（微粒シリカ１２０ｇ；ＣＨ（Ｊ！
ｚＭｅＯＨＮＬ　、２５　：　１　：　０．１）により
初期精製すると黄褐色固体２．４ｇが得られ、それはさ
らにクロマトグラフィー（前記のように）を必要とし、
最後に次の生成物が淡黄色固体（２，０ｇ、６１％）と
して得られた。
実施例■ この実施例は実施例■の生成物の本発明による化合物へ
の転化の例示である。実施例■の生成物０．９４ｇ（３
，２ミリモル）、トリエチルアミン１．０ｍｌおよびク
ロロホルム８　ｒａｉｌのかくはん混合物に２−フロイ
ルクロリド０．３８蒙ｌのクロロホルム２　ｍｌｌ中の
溶液を使い捨てピペットで加えた。混合は穏やかな発熱
であり、室温で３０分間かくはんした後、ＴＬＣ分析（
ＣＨＣｊ！ｓ　　Ｍｅａｌ−ＮＨ３，９５：５：０．５
）は出発物質が消費されたことを示した。゛反応混合物
を１０％１１＋１（５０ｍｌ）とエーテル（５０ｍ＃）
との間に分配させた。水性相をさらにエーテルで抽出し
、次いで１２　Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性にした。遊離
した遊離塩基を塩化メチレン（２Ｘ５０　ｍ／）で抽出
し、有機抽出物を水（５０Ｉ１１１）、プライン（５０
ｍ　１２　）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（微粒シリカ６０　ｇ　；
　　ＣＨＣｊ！ｓ−ＭｅＯＨＮＨ３，３０：　１　：　
０．１）に精製すると淡黄色固体（０，９４ｇ、７５％
）が得られた。これを熱イソプロピルアルコール中のシ
ュウ酸２１７■と混合した。数滴のイソプロピルエーテ
ルで白色粉末（融点１９７〜１９８°）の沈殿を誘発さ
せ、それをさらにイソプロピルエーテル−イソプロピル
アルコール−メタノール（溶解のため）から精製すると
次の構造を有する白色粉末（融点１９８〜１９９．５’
）７８７■が得られた。
敗夏値　　　　・皿定並 Ｃ６５，１２６４，８０ Ｈ６，１０６，１Ｏ Ｎ　　　　　８．７６　　　　　　８．７６本発明によ
る第２の化合物が次の２つの実施町に記載のように製造
される。
実施例■ 中間体化合物を次のように製造した。前記実施例ＩＩの
生成物１３ｇ（６４ミリモル）、クロロピラジン３．６
ｇ（３２ミリモル）および銅粉２．０ｇ（３２ミリモル
）を１７０〜１８０°で６時間かくはんした。冷却する
と緑色混合物が凝固した。
固体をへらで塊に破壊し、徐々にかくはんし１０％ＨＣ
ｊ！（１００ａ＋β）中のｔｍＫｍ−スープ状た。
これを不溶物から濾過し、濾液をエーテル（５０Ｉｌｌ
ｌ）で抽出した。１２　Ｎ−Ｎａ０１１でアルカリ性に
すると遊離塩基がＷＭＬ、それを塩化メチレン（２Ｘ５
０ａ＋Ｊ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍｌ）、
プライン（５０ＩＩ１１）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で
乾燥した。溶媒の蒸発後に残った緑色固体を微粒シリカ
６００ｇに通して溶出させた。
これはＣＩＩＣｊ’ｚ　−Ｍｅａｌ−ＮＨ３（１００：
　１　：　０．１．４０００　１Ｉｌｌ　　；９０　　
：　　１　　：０．１．１８００＋ｍ／Ｈ８０：１：０
．１．１６００　ｍｌ　；　７０　：　１　：０．１．
４０００ｍ１）の連続的通過を要し、次の生成物４．０
ｇ（４４％）がベージュ色固体として得られた。
実施例■ 本発明による化合物を実施例■の中間体から次のように
製造した。実施例■の生成物（１，５ｇ、５．３ミリモ
ル）、トリエチルアミン１．５＋１１およびクロロホル
ム１３ｎ＋ｆのかくはん混合物に使い捨てピペットでク
ロロホルムｚＩＩＩｌ中の２−フロイルクロリド０．６
３　ｔｓｌｌ　　（６，４ミリモル）を加えた。これを
還流下に５時間かくはんし、次いで冷却し、減圧で濃縮
した。残留物を１０％ＨｃＩ！（５０ａ＋＃）とエーテ
ル（５ｏｌｌＩｌ）トノ間に分配させた。水性相を１２
　Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性になし、塩化メチレン（２
Ｘ５０　ｍｊりで抽出した。
有機抽出物を水（５０ｍｉ’）、プライ７　（３０ａ＋
　４！　）で洗浄し、ＮａｚＳＯｎ上で乾燥した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（微粒シリカ５５　ｇ　；Ｃ
ＨＩＩ、　−ＭｅＯＨＮＨ３，３０：　１　：　　０．
１）により精製すると白色固体（０，９ｇ、４５％）が
得られた。初めにシュウ酸水素塩がイソプロピルアルコ
ールがら沈澱し、イソプロピルアルコール溶液（無水エ
タノール少量を含む）から再結晶すると最終的に次の構
造を有する化合物の粗粉末（融点２０６〜２０７°）シ
ュウ酸塩　６９０■が得られた。
Ｃ６１，７９６２，１７ Ｈ５，６２５，６１ Ｎ１２．旧　　　１２．２８ 次の３実施例は本発明による他の化合物の製造の例示で
ある。
実施例Ｘ 中間体化合物を次のように製造する。Ｎ−フェネチルピ
ペリドン（１７，４ｇ、８５．６ミリモル）、４−アミ
ノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（１５ｇ、９９
．２ミリモル）、ｐ−１ルエンスルホン酸敗結晶および
トルエン１７０ｎｌの混合物を４日間還流した。この時
間はディーン・スタークトラップ中に理論量の水側生物
（１，５４ｎ１１）の捕集に必要である。反応混合物を
冷却し、減圧で濃縮すると赤褐色油状物質が得られ、そ
れは赤外分析により強シッフ塩基吸収バンド（Ｃ＝Ｎ、
１６６５　ｅｌｍ−’）を示す。化合物の構造は次のと
おりであった： 実施例ＸＩ 実施例Ｘの中間体を次のように還元した。実施例Ｘの生
成物のメタノール１５０ｍｊ２中の溶液に、ＮａＢ１１
ａ　３．７　ｇ　（９８ミリモル）を滴加した。反応混
合物を２時間加熱還流し、冷却し、減圧で濃縮した。水
（１００ａ＋ｊ２）を加え、次にトルエン（２００ｍｆ
）で抽出した。有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍｊりで洗
浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。
減圧で濃縮すると暗褐色油状物質３３．５　ｇが残り、
それは赤外分析によりシッフ塩基がなかった。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（微粒シリカ８００ｇ；ヘ
キサン−酢酸エチル−トリエチルアミン、１５０：１０
０：１）により精製すると赤色油状物質が残り、それを
室温に放置すると結晶化した。ＴＬＣ分析（ヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミン、１００：１００：１）
はこれが微量の４−アミノ−２，１，３ベンゾチアゾー
ルを有する誘導体生成物であることを示した。均一生成
物はヘキサンからの再結晶により得られ金色針高（融点
８５〜８８℃）８．８ｇ（３０％）を生じた′０分析試
料はイソプロピルアルコールから次の構造を有するシュ
ウ酸水素塩（融点１８９〜１９０℃）として得られた。
Ｃ５Ｂ、８６　　　５８．７６ Ｈ５，６６−５，７Ｏ Ｎ　　　　　　１３．０８　　　１２．８９実施例ｘ■ 本発明による化合物を実施例ＸＩの中間体から次のよう
に製造した。ヘテロアニリン（１，０ｇ。
２．９５ミリモル）、３−フロイルクロリド（０，７７
ｇ、５．９０ミリモル）、トリエチルアミン（２１０お
よびトルエン（１０ｍｊ）の混合物を３時間還流した０
反応混合物を減圧で濃縮し、１０％１１（１（５０ｍｌ
）とエーテル（５ｏＩＩＩｔ）トノ間ニ分配させた。水
性酸性層をさらにエーテルで抽出し、次いで１２　Ｎ−
ＮａＯＨで遊離塩基を遊離させた。こｔＬｌｔｃＩｉｔ
ｃｌ　ｔ　　（２Ｘ　５０　ｔａｇ　）　’Ｔ！抽出し
、有機抽出物を合せて水（５０ｍｊ＋）、ブライン（３
０ｍ　ｌ　）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。溶
媒の蒸発後に残った粗生成物を微粒シリカ８０ｇに通し
ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン（１５０：ｔ
ｏｏ：ｔ、ｓ秒毎に１滴の遅い滴下速度で一夜、次いで
翌朝空気圧）で溶出するとこはく色ガム状物質０．９ｇ
が得られた。これを１８７■のシュウ成熱イソプロピル
アルコールと混合した。塩ノ沈殿はイソプロピルエーテ
ルの添加で達成された。
イソプロピルエーテル−イソプロビルアルコール−メタ
ノール−水から再結晶すると次の構造を有する分析的に
純粋な生成物（融点１９１〜１９２’ｅ）６７３■が得
られた：′ Ｃ５９，７６５９，６５ Ｈ５，８２５，０８ Ｎ　　　　　　　１０．７２　　　　　１０．５２実施
例ＸＩＩＩ　〜ＸＸＩＩ 前記と同様の手順により製造できる本発明の範囲内の化
合物の他の実施例には次のものが含まれる： Ｎ−（１−ピロリル）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジルコ−２−フラミド。
Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−［
１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジルコ−３−
フラミド、 Ｎ−（２，１−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−Ｎ
−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル−３
−フラミド、 Ｎ−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
Ｎ−（１−（２−フェネチル）−４−ピペリジルコ−３
−フラミド、 Ｎ−〔５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジルコ−３−フラミド、Ｎ−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４＝ピペリジル）−２−フラミド、 Ｎ−（６−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジルコ−２−フラミド、Ｎ−（４−メチルビリジ
ン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニエチル）−４
−ピペリジルコ−２−チヱニルアミド、 Ｎ−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル）−２−チェニルアミド、 Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（
２−フェニルエチル）−４−ピペリジルコ−３−チェニ
ルアミド。
実施例ＸＸＩＩＩ 本発明による多（の化合物をその鎮痛性および反転特性
について試験した。詳しくは、本発明による試験した化
合物の酸付加シュウ酸塩を注射用無菌水、ＵＳＰ、に溶
解して溶液を形成し、その濃度をｏ、　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ
　ｉ〜５■／ｌｌｌ１ｌに変動させた。
溶液をマウス尾静脈に静脈内投与した。
ドーマ−（Ｄｏｒａｅｒ、Ｆｌｏｉｄ　Ｒ，）　、ｒ薬
理学的分析における動物実験（＾ｎｉｍａｌ　ｌＥｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）　Ｊ　、チャーフシ一番シー・
トーツス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｐｒ
ｉｎｇｆｉｅｌｄ。
１９７１、り、２８３ｆｆに記載されたマウス熱板無痛
覚試験（５８℃）からＥ　Ｄ　ｓ。値を得た。表１にあ
げた化合物をこの操作により試験し、表１に示す無痛覚
活性を有すると認められた。
モルヒネに関する反応特性はウサギで調べ、整数０．１
または２により分類し、数字Ｏはモルヒネ効果の反転の
ないことを示し、数字ｌはモルヒネ呼吸抑制の反転のみ
を示し、数字２は呼吸抑制および無痛覚の両方の反転を
示した。記号ＮＡは化合物が１０■／　ｋｇ未満で麻酔
薬または鎮痛薬として活性でなかったことを示す。
表−１ 一生一金一吻− ＩＮ−（１−ピペリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル〕２Ｎ−（１−ピペリジル）
＝Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル
〕３Ｎ−（４−モルホリル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル）４Ｎ−（４−モルホリル
）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕５Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル〕−６Ｎ−（２−ピリジル
）−Ｎ−［１（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル
〕−７Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル〕−８Ｎ−（３−ピリジル
）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−９Ｎ−（２−ビリジツリーＮ−（１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジル〕−１ＯＮ−（４−メチ
ル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−一２−フラミド １１Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）−１２Ｎ−（３−ピリジル
）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−１３Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−一メトキシアセト
アミド １４Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
１−（２−フェニルエチル）−一２−フラミド 鎮痛活性 社−立−１皿■匹江Ｌ　反転立性 −メトキシアセトアミド　　２１２−２１２．５　　　
２．２５　　　　１−２−フラミド　　　　　　２２９
−２３０　　　　２．７５　　　　１−メトキシアセト
アミド　　　１８０−１８１　　　　　　ＮＡ　　　　
　　０−２−フラミド　　　　　２０３．５−２０５．
５　　　２．２５　　　　１メトキシアセトアミド　　
　１９７−１９９　　　　０．４５５　　　０２−フラ
ミド　　　　　　　２０９−２１０．５　　　０．０８
１　　　１３−フラミド　　　　　　　１９８．５−２
０１　　　　０．８　　　　１２−チェナミド　　　　
　　２０Ｂ−２０９２，５２２−チェナミド　　　　　
　２１５−２１７．５０　　１．０　　　　１４−ピペ
リジル）　　　　　　　１９Ｂ−１９９Ｎ＾　　　　２
２−フラミド　　　　　　　　１９４−１９４．５　　
　１．５　　　　１３−フラミド　　　　　　　１９１
−１９２　　　　０．６９４−ピペリジル）　　　　　
　　１４９−１５１　　　　３．９　　　　０４−ピペ
リジル）　　　　　　　１７７−１７９　　　　５．２
　　　　　２化合物 １５Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）　−Ｎ−
［１−（２−−３−フラミド １６Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−５−イル＞　−Ｎ−
（１−（２−−メトキシアセトアミド １７Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−５−イル）−Ｎ−（
１−（２−−２−フラミド １８Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−５−イル）−、Ｎ−
（１−（２−−３−フラミド １９Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−（１−（２−フェニ
ルエチル）２ＯＮ−（２−ピリミジル’）−Ｎ−１：１
−　（２−フェニルエチル）２１Ｎ−（２−ピリミジル
）−Ｎ−［：１−　（２−フェニルエチル）２２Ｎ−（
２−ピラジル）Ｎ−口１−（２−フェニルエチル）−２
３Ｎ’−（２−ピラジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−２４Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イ
ル”Ｉ　−Ｎ−（１−（２−２−フラミド ２５Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−
１：１（２−３−フラミド 鎮痛活性 フェニルエチル）−４−ピペリジル１　　　　　　１１
８−１２３　　　　７．５　　　　１７二二ルエチル）
−４−ピペリジル］　　　　　　　１８０−１８２　　
　　　ＮＡ　　　　　１フエニルエチル）−４−ピペリ
ジル）　　　　　　　２１３−２１４　　　　２．８　
　　　１７二二ルエチル）−４−ピペリジル１　　　　
　１９１．５−１９２　　　　７．５１−４−ピペリジ
ルコ−メトキシアセトアミド　　１８８−１９０　　　
　１．７　　　　１−４−ピペリジルコ−２−フラミド
　　　　　　２１１−２１２　　　１０．０　　　　２
−４−ピペリジルコ−３−フラミド　　　　　　　２１
２−２１４．５　　　２．２５　　　１４−ピペリジル
コ−２−フラミド　　　　　　　　２０６−２０７　　
　　２．２５　　　１４−ピペリジルコ−３−フラミド
　　　　　　２０４．５−２０７．５　　　４．７　　
　　１−フェニルエチル）−４−ピペリジル）　　　　
　　１７３−１７４．５　　　　ＮＡ　　　　　１＝フ
エニルエチル）−４−ピペリジル〕１７７−１７８　　
　　２．２５　　　１化合物 ２６Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
（１−（２−フメトキシアセトアミド ２７Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
［１−（２−７−２−フラミド 化合物 ２８Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
（１−（２−〕−３−フラミド ２９Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−３ＯＮ−（４−ピリジル）−Ｎ−１：１
−　（２−フェニルエチル）−４−３１Ｎ−（１，３−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（２＝メ
トキシアセトアミド ３２　　Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル
）−Ｎ−［：１−　（２−２−フラミド ３３　　Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル
）−Ｎ−（１−（２−３−フラミド ３４Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ
−Ｃ１−（２−−メトキシアセトアミド 鎮痛活性 エニルエチル）−４−ピペリジル〕１６３．５−１６４
　　　　　ＮＡ　　　　ｌエニルエチル＞−４−ピペリ
ジル〕１９３−１９５　　　　　Ｎへ２エニルエチル）
−゛４−ピペリジル〕１８５−１８６．５　　　　ＮＡ
　　　　ｌピペリジル〕−２−フラミド　　　　　　　
　１８１−１８３　　　　１．７　　　　２ピペリジル
〕−３−フラミド　　　　　　　　１９２−１９５　　
　　２．７５　　　　２−フェニルエチル−４−ピペリ
ジル］　　　　　２０５−２０６．５　　　２．５　　
　　０−フェニルエチル−４−ピペリジル１　　　２１
０．５−２１１．５　　　２．５　　　　１−フェニル
エチル−４−ピペリジル）　　　　　２１９−２１９．
５　　　　ＮＡ　　　　　１フェニルエチル−４−ピペ
リジル）　　　　　　２２０−２２２　　　　１．９５
　　　　０ここに記載の態様が単に典型的な例であるこ
と、および当業者が本発明の精神および範囲から逸脱す
ることなく多くの変更および変形をなすことができるこ
とが理解されるであろう。そのような変更および変形は
すべて特許請求の範囲に記載した発明の範囲内に含まれ
るものである。
手続補正ＩＦ（方式） ６３．５．１６ 特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿 １、事件の表示　　　昭和６３年特許願第２２６５０号
３、補正をする者 事イ牛との関係　　出願人 名　称　　ビーオーシー　インコーホレーテッド４、代
理人

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子の飽和また
    は不飽和複素環系であり、前記複素環系は非置換である
    かあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまたはそれ
    らの組合せからなる群から選ばれる置換基で置換され、
    Ｒ＾１はフラニルまたはチエニルあるいは低級アルコキ
    シ低級アルキルであり、Ｒ＾２はフェニル低級アルキル
    である）の化合物、その光学活性異性体形態、およびま
    たは）それらの薬学的に許容できる酸付加塩。
  2. （２）式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジル、モルホ
    リル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダゾ
    リル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
    ンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソ
    チアゾリル、またはベンゾチアジアゾリルであり、それ
    らはすべて非置換であるかあるいはハロゲンまたは低級
    アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換されてい
    ることができ、Ｒ＾１がフラニルまたはチエニルあるい
    は２〜６個の炭素原子の低級アルコキシ低級アルキルで
    あり、Ｒ＾２がフェニル低級アルキルである、請求項（
    １）記載の化合物。
  3. （３）Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−
    〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２
    −フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  4. （４）Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−
    イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ
    リジル〕−３−フラミドを含む、請求項（２）記載の化
    合物。
  5. （５）Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２−フェニ
    ルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む、
    請求項（２）記載の化合物。
  6. （６）Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−
    〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−３
    −フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  7. （７）Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（２）記載の化合物。
  8. （８）Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  9. （９）Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ３−フラミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  10. （１０）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含
    む、請求項（２）記載の化合物。
  11. （１１）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシアセトア
    ミドを含む、請求項（２）記載の化合物。
  12. （１２）Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（２）記載の化合物。
  13. （１３）非毒性の薬学的に許容できる担体および式、▲
    数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子を有する飽
    和または不飽和複素環系であり、前記複素環系は非置換
    であるかあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまた
    はそれらの組合せから選ばれる置換基で置換され、Ｒ＾
    １はフラニルまたはチエニルあるいは低級アルコキシ低
    級アルキルであり、Ｒ＾２はフェニル低級アルキルであ
    る）の化合物、その光学活性異性体形態、および（また
    は）それらの薬学的に許容できる酸付加塩の治療有効量
    を含む、麻酔薬拮抗性および（または）鎮痛性組成物。
  14. （１４）式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジル、モル
    ホリル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダ
    ゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、
    ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイ
    ソチアゾリル、またはベンゾチアジアゾリルであり、そ
    れらはすべて非置換であるかあるいはハロゲンまたは低
    級アルキルからなる群から選ばれる１個またはそれ以上
    の置換基により置換されていることができ、Ｒ＾１がフ
    ラニルまたはチエニルあるいは２〜６個の炭素原子の低
    級アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ＾２がフェニル低
    級アルキルである、請求項（１３）記載の組成物。
  15. （１５）Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  16. （１６）Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４
    −イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
    ペリジル〕−３−フラミドを含む、請求項（１３）記載
    の組成物。
  17. （１７）Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（１３）記載の組成物。
  18. （１８）Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ３−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  19. （１９）Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含
    む、請求項（１３）記載の組成物。
  20. （２０）Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −２−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  21. （２１）Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −３−フラミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  22. （２２）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含
    む、請求項（１３）記載の組成物。
  23. （２３）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシアセトア
    ミドを含む、請求項（１３）記載の組成物。
  24. （２４）Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを含む
    、請求項（１３）記載の組成物。
  25. （２５）麻酔性鎮痛薬または麻酔薬の、呼吸抑制を含む
    １種またはそれ以上の作用の反転を哺乳動物に起させる
    方法であって、前記哺乳動物に拮抗有効量のＮ−ピペリ
    ジル−Ｎ−複素環置換フラミド、チエニルアミドまたは
    低級アルコキシ低級アルキルアミドおよびそれらの誘導
    体、それらの光学異性体形態、並びに（または）それら
    の薬学的に許容できる酸付加塩を投与することを含む方
    法。
  26. （２６）哺乳動物に、選択的に呼吸抑制を反転するがし
    かし無痛覚を反転しない拮抗有効量を投与することを含
    む、請求項（２５）記載の方法。
  27. （２７）哺乳動物におけるオピエート鎮痛薬の、呼吸抑
    制を含む作用の選択的反転を起させる方法であって、前
    記哺乳動物に式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子を有する飽
    和または不飽和複素環であり、前記複素環系は不置換で
    あるかあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまたは
    それらの組合せからなる群から選ばれる置換基により置
    換され、Ｒ＾１はフラニルまたはチエニルあるいは低級
    アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ＾２はフェニル低級
    アルキルである） の化合物、その光学活性異性体形態、およびまたは）そ
    れらの薬学的に許容できる酸付加塩の拮抗有効量を投与
    することを含む方法。
  28. （２８）式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジル、モル
    ホニル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダ
    ゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、
    ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル、ベン
    ゾイソチアゾリル、あるいはベンゾチアジアゾリルであ
    り、それらはすべて非置換であるかあるいはハロゲンま
    たは低級アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換
    されていることができ、Ｒ＾１がフラニルまたはチエニ
    ルあるいは２〜６個の炭素原子の低級アルコキシ低級ア
    ルキルであり、Ｒ＾２がフェニル低級アルキルである、
    請求項（２７）記載の方法。
  29. （２９）Ｎ−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）記
    載の方法。
  30. （３０）Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４
    −イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
    ペリジル〕−３−フラミドを投与することを含む、請求
    項（２７）記載の方法。
  31. （３１）Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２−フェ
    ニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投与
    することを含む、請求項（２７）記載の方法。
  32. （３２）Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ
    −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−
    ２−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）記
    載の方法。
  33. （３３）Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投
    与することを含む、請求項（２７）記載の方法。
  34. （３４）Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −２−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）
    記載の方法。
  35. （３５）Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イル）−
    Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕
    −３−フラミドを投与することを含む、請求項（２７）
    記載の方法。
  36. （３６）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投
    与することを含む、請求項（２７）記載の方法。
  37. （３７）Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−（２−フ
    ェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシアセトア
    ミドを投与することを含む、請求項（２７）記載の方法
    。
  38. （３８）Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−２−フェニ
    ルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを投与す
    ることを含む、請求項（２７）記載の方法。
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NZ (1) NZ223314A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410561B1 (en) 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
US7375115B2 (en) 2001-10-09 2008-05-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-furoyl) aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
ES2053480T3 (es) * 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH0667923B2 (ja) * 1989-05-11 1994-08-31 東洋紡績株式会社 新規なベンゾチアゾール誘導体
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5345554A (en) * 1992-04-17 1994-09-06 Intel Corporation Visual frame buffer architecture
US6927214B1 (en) 1999-01-15 2005-08-09 Novo Nordisk A/S Non-peptide GLP-1 agonists
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
WO2001068604A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Sepracor, Inc. 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof
WO2001092226A1 (en) * 2000-05-25 2001-12-06 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
GB0205176D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0607756A2 (pt) * 2005-02-18 2010-05-18 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, método para inibição de dna girase bacteriana e/ou topoisomerase iv em um animal de sangue quente, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
CN101163674A (zh) * 2005-02-18 2008-04-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
JP2008531673A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体
EP1861393A2 (en) * 2005-03-04 2007-12-05 AstraZeneca AB Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
TW200906412A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
CN106642052A (zh) * 2017-01-05 2017-05-10 郑州坤博科技有限公司 一种流化床锅炉
CN108503579B (zh) * 2018-03-28 2021-03-26 南京医科大学 芬太尼类似物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
ZA765684B (en) * 1975-09-23 1978-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4589303A (en) * 1984-08-24 1986-05-20 Borg-Warner Corporation Continuously variable transmission with synchronous shift
US4546105A (en) * 1984-09-04 1985-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Pyrrolylaminopiperidines, compositions thereof and methods of use

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410561B1 (en) 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6903094B2 (en) 1998-03-26 2005-06-07 Japan Tabacco, Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
US7375115B2 (en) 2001-10-09 2008-05-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-furoyl) aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same

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