FI90980B - Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90980B FI90980B FI880452A FI880452A FI90980B FI 90980 B FI90980 B FI 90980B FI 880452 A FI880452 A FI 880452A FI 880452 A FI880452 A FI 880452A FI 90980 B FI90980 B FI 90980B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperidyl
- formula
- compound
- compounds
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
90980
Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)amidien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli) amidien valmistamiseksi.
Lukuisat patentit tekevät tunnetuksi tiettyjä N-heterosyk-10 lisiä N-(4-piperidyyli)amideja, joilla on terapeuttista aktiivisuutta. Esimerkiksi US-patentti n:o 4 546 105 Efflan-dille ja muille tekee tunnetuksi pyrrolyyliamidopiperi-diinit, jotka ovat hyödyllisiä kivun lievittämisessä. Julkaisu, jonka nimi on "Synthesis and Analgesic Activity of 15 Derivatives of Fentanyl", tekijänä Zhu Youcheng ja muut, joka on painettu Acta Pharmaceutica Sinica'ssa, Voi. XVI, n:o 3, March 1981 (pp 199-209) tekee tunnetuksi erilaiset N-heterosykliset substituoidut amidopiperidiinit, joilla on morfiinin tapaiset vaikutukset. Sigmar Grossman, Ulrich 20 Moser ja Ernest Mutschaler julkaisussa Arch. Pharm. (Wein-heim) 311, 1010-1015 (1978) tekevät tunnetuksi erilaiset fentanyylin pyridiinianalogit, joilla on analgeettista aktiivisuutta. Frans Janssens ja muut julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 28, n:o 12, 1934-1947 (1985) 25 tekevät tunnetuksi erilaiset N-heterosykliset N-piperidii-niamidit, joilla on antihistamiinisia ominaisuuksia.
Antagonistit yleensä omaavat ominaisuuden kääntää aikaisemmin mainitun lääkkeen vaikutuksen (agonisti). Esimerkiksi 30 antagonisti naloksoni on hyvin tunnettu käytössä kääntää valittuja narkoottisten agonistien ominaisuuksia. Narkoottisten aineiden antagonistien uskotaan toimivan sitoutumalla kilpailevasti opiumreseptoreihin siten estäen agonis-tin sitoutumisen. Vähintään neljä tyyppiä opiumreseptoreita 35 on tunnistettu keskushermostossa: myy, kappa, sigma ja delta. Tietyn antagonistin affiniteetin kuhunkin reseptoriin ei tarvitse olla samanlainen. Kuitenkin antagonistiyhdisteet 2 voivat toimia keskeisesti tai perifeerisestä, tietyissä opiumreseptoreissa, ei-spesifisen analeptisen mekanismin kautta tai hermoratasysteemin kautta. Antagonistien komplek-5 sien vaikutuksien täydellisen ymmärtämisen täytyy odottaa opimulääkkeiden fysiologian selvittämistä.
Aikaisemman tekniikan tason mukainen antagonistiyhdiste naloksoni on saanut laajaa käyttöä anestesiassa tarkoituk-10 sella vastustaa opiumlääkkeen aiheuttamaa hengityksen hidastumista ja rauhoittumista, (pääkirjoitus, British Journal of Anesthesia, voi. 57, n:o 6, June 1985, pp. 547-549). Naloksonin käyttö ei-toivottujen vaikutusten yhteydessä on pääasiassa tapahtunut välittömästi leikkauksen jälkeisenä 15 ajanjaksona.
Viimeaikainen tieto on tukenut tarvetta varovaisuuteen naloksonin käytössä. Tämä tarve varovaisuuteen perustuu raportteihin ei-toivotuista itse naloksonin sivuvaikutuksis-20 ta, jotka sisältävät kammiorytmihäiriöt, verenpaineen ja keuhkoturvotuksen, jotka ovat seurauksena annostelusta laskimoon. Toinen naloksonin haitta antagonistina on, että naloksonilla on taipumuksena myös vastustaa tai olla antagonistinen opiumlääkkeiden analgeettiselle komponentille.
25
Siksi on olemassa tarve turvallisesta opiumlääkkeiden ago-nistien antagonistista, joka on selektiivisesti antagonistinen hengityksen hidastumiselle ilman naloksonin haitallisia sivuvaikutuksia ja joka ei ole antagonistinen opiumlääkkei-30 den agonistien analgeettiselle komponentille.
Tämän keksinnön yhdisteet omaavat agonistis-antagonistisia ominaisuuksia. Nykyisten yhdisteiden antagonistinen vaikutus aiheuttaa analgeettien ja anesteettien vaikutuksien vastai-35 sesti, esimerkiksi hengityksen hidastumisessa tai sydänverisuonten supistumisessa. Tämän keksinnön edulliset yhdisteet selektiivisesti kääntävät narkoottisten tai opiumlää-keanalgeettien hengitystä hidastavaa vaikutusta ilman, että ne vastustavat analgeettista vaikutusta tällä annostuksella.
90980 3 Tämän luokan yhdisteiden agonisti-antagonistit ovat hyödyllisiä leikkauksen jälkeisessä kipujen hoidossa, jossa täytyy vastustaa hengityksen hidastumista, mutta ei analgeettista vaikutusta. Tällaisia yhdisteitä voidaan käyttää ennen leik-5 kausta tai leikkauksen aikana sisältäen käytön lisänä yleistä anestesiaa.
Nykyisten yhdisteiden agonistinen vaikutus aiheuttaa anal-gesiaa, tuntoherkkyyden alenemista ja lisää kipukynnystä.
10 Tämän keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä on verraten alhaiset sydämeen ja hengitykseen kohdistuvat haitalliset vaikutukset. Korkeammilla annostuksilla tämän keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttavat rauhoittumista, suuntavaiston menetystä, hypnosian ja tajunnan menetyksen.
15
On havaittu, että hyvin toivottavia agonisti-antagonistisia ominaisuuksia on yhdisteillä, joilla on kaava: * ,1 / \ 2 R—C—N—< N-(I) r\_/ 25 niiden optisesti aktiivisilla isomerisillä muodoilla ja/tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä additiosuoloilla.
Yllä kaavassa (I) on tyydytetty tai tyydyttämätön heterosyk-linen rengassysteemi, joka sisältää 1-3 typpiatomia ja 0-1 30 rikki- tai happiatomia, mainitun heterosyklisen rengassysteemin ollessa substituoitu tai substituoimaton alemmalla alkyylillä, halogeenilla, alemmalla alkoksilla, halogenoi-dulla alemmalla alkyylillä, alemmalla alkyylitioryhmällä tai niiden yhdistelmillä; R1 on furanyyli tai tienyyliryhmä
O
35 tai alempi alkoksi alempi alkyyliryhmä ja R on fenyyli alempi alkyyliryhmä.
Edullisella yhdisteiden luokalla, jotka ovat tämän keksinnön piirissä, on kaava 4 0 /-.
1 11 / \ 2 R^-C-N-( N- 5 sen optisesti alktiiviset isomeeriset muodot ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon additiosuolat, jossa kaavassa R on substituentti, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää pyrrolyylin, piperidyylin, pyratsyylin, morfolyylin, 10 pyridyylin, pyrimidyylin, tiatsolyylin, imidatsolyylin, indo-lyylin, kinolyylin, bentsoksatsolyylin, bentsisoksatsolyylin, bentsotiatsolyylin, bentsisotiatsolyylin tai bentsotiadiatso-lyylin, jotka kaikki voivat olla substituoimattomia tai sub-stituoituja halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai niiden 15 yhdistelmillä, R1 on furanyyli tai tienyyli tai alempi alkok-sialkyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia ja R on fenyyli alempi alkyyli.
Kuten edellä on huomattu, keksinnön mukaisella menetelmällä 20 valmistetuilla yhdisteillä on kaava
O
R1—C—N / ^M-R2 I \_/
25 R
. 1.2 e jossa R, R ja R ovat kuten edellä on määritelty. Yhdisteet voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon additio-suolojen, optisesti aktiivisten isomeerien ja/tai niiden 30 cis/transisomeerien muodossa.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa .
35 Ryhmä R edellä kaavassa I on heterosyklinen rengassysteemi, jossa on 4-10 rengasatomia, jotka käsittävät 1-3 typpiato-mia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia. Edulliset heterosykliset renkaat valitaan ryhmästä, joka käsittää pyrrolyylin, piperidyylin, pyratsyylin, morfolyylin, pyridyylin, pyrimidyy-40 Iin, triatsolyylin, indatsolyylin, indolyylin, kinolyylin, bentsoksatsolyylin, bentsisoksatsolyylin, bentsotioatsolyy-lin, bentsisotioatsolyylin, bentsotiodiatsolyylin, edellä 90980 5 olevat renkaat joko substituoimattomina tai substituoituina, joissa substituentit valitaan ryhmästä, joka käsittää halogeenin (edullisesti kloorin tai fluorin), alemman alkyylin, 5 alemman alkoksin, halogenoidun alemman alkyylin, alemman alkyylitioryhmän tai niiden yhdistelmät.
Sopivat R ryhmät sisältävät 1-pyrrolyylin, 1,2,4-triatsol- 4-yylin, 1-piperidyylin, 4-morfolyylin, 2-pyridyylin, 4-10 metyyli-2-pyridyylin, 3-pyridyylin, 4-pyridyylin, 2-kloori- 3- pyridyylin, 2-kloori-5-pyridyylin, 2-pyrimidyylin, 2-pyratsyylin, 2-kloori-4-pyrimidyylin, 6-kloori-4-pyrimidyy-lin, 4-kloori-6-pyrimidyylin, l,3-bentsoksatsol-2-yylin, 1,3-bentsotiatsol-2-yylin, 2,1,3-bentsotiadiatsol-4-yylin, 15 lH-indatsol-5-yylin, 3-kinolyylin lH-indol-5-yylin, 2,1-bentsisotiatsol-3-yylin, 1,2-bentsisoksatsol-3-yylin, 5-kloori-1,2-bentsisoksatsol-3-yylin, 1,2-bentsisotiatsol-3-yylin. Edullisia R-ryhmiä ovat 4-metyyli-2-pyridyyli, 2-pyratsyyli, 2-kloori-3-pyridyyli ja 2,1,3-bentsotiadiatsol-20 4-yyli, 1-piperidyyli, 2-pyrimidyyli, 3-pyridyyli, 2-kloori- 4- pyrimidyyli ja 4-kloori-6-pyrimidyyli.
Ryhmä Rl yllä kaavassa I on furanyyli- tai tienyyliryhmä tai alempi alkoksi alempi alkyyli. Furanyyli- tai tienyyli-25 ryhmä on edullisesti liitetty renkaan 2- tai 3-asemassa olevaan hiiliatomiin. Esimerkki sopivista R^ ryhmistä sisältää metoksimetyylin, etoksimetyylin, 1-propoksimetyylin, 2-propoksimetyylin, 1-butoksimetyylin, 1-pentoksimetyylin, 1-heksyylioksimetyylin, 1-heptyylioksimetyylin, (1-heptyy-30 lioksi-metyylin), 1-metoksietyylin, 1-etoksi-l-etyylin, 1-butoksi-l-etyylin, 2-furanyylin, 3-furanyylin, 2-tienyylin tai 3-tienyylin. Edullinen R^ ryhmä on 2-furanyyli tai 3-furanyyli.
35 R^ yllä kaavassa I on fenyyli alempi alkyyli. Sopivat R^ ryhmät sisältävät 2-fenyylietyylin, l-fenyyli-2-propyylin ja 2-fenyyli-1-propyylin.
6
Alemmalla alkyyli- tai alemmalla alkoksiryhmillä tarkoitetaan haaroittuneita tai haaroittumattomia ryhmiä, jotka sisältävät 1-7 hiiliatomia.
5 Yhdisteet voivat esiintyä muodossa, joka voi olla vapaa emäs tai terapeuttisesti tai farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon additiosuolat, jotka on saatu käsittelemällä vastaavalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, esim. kloorivety-, bromi vety- , typpi-, fosforihapoilla tai vastaavilla, tai or-10 gaanisella hapolla, kuten etikka-, trifluorietikka-, propio-ni-, glykoli-, metoksietikka-, bentsoe-, sitruuna-, oksaali-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, tolu-eenisulfoni-, meripihka-, viini- ja vastaavat hapot. Edulliset hapon additiosuolat ovat kloridi, oksalaatti tai sitraat-15 ti. Nämä hapon additiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. käsittelemällä vastaavalla hapolla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yhdisteet, joilla on vähintään yksi epäsymmetrinen hiiliatomi, voivat olla opti-20 sesti aktiivisissa isomeerisissä muodoissa. Esimerkiksi yhdisteissä, joissa R2 on 2-fenyyli-l-propyyli- tai 1-fenyyli- 2-propyyliryhmä jne., hiili, joka on piperidinyylitypen vieressä, on epäsymmetrinen hiili ja tällaiset yhdisteet voivat siksi esiintyä optisesti aktiivisissa (enantiomeerisissa) 25 muodoissa. Tällaiset isomeeriset muodot voidaan erottaa toisistaan raseemisista seoksista alan asiantuntijoiden tuntemilla tekniikoilla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yhdisteet, jotka on 30 valmistettu vapaana emäksenä, voidaan yhdistää farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa tuottamaan farmaseuttinen koostumus. Sopivat kantajat vapaita emäksiä varten käsittävät glykoli-alkoholi-veden, isotonisen veden, steriilin veden ruiskeita varten, USP, emulphor™-alkoholi-veden, cremophor-35 EL·™:n tai muut asiantuntijoiden tuntemat kantajat.
90980 7
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yhdisteet, jotka on valmistettu farmaseuttisesti hyväksytyn hapon additiosuoloi-na, voidaan myös yhdistää farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa tuottamaan farmaseuttinen koostumus. Sopivat 5 kantajat hapon additiosuoloja varten voi käsittää isotonisen-vesiliuoksen tai steriilin veden injektointia varten, USP, yksin tai yhdistelmänä muiden liuottavien aineiden kanssa, kuten etanoli, propyleeniglykoli tai muut tavalliset liuottavat aineet, jotka alan asinatuntijat tuntevat. Kantaja voi 10 tietenkin vaihdella riippuen nauttimiatavasta, jonka farmaseuttinen koostumus haluaa, kuten alalla on tavallista. Edullinen kantaja on isotoninen vesiliuos, joka sisältää 0,01- 4,0 mg/ml vähintään yhtä tämän keksinnön mukaista yhdistettä riippuen kunkin formulaatiossa käytetyn yhdisteen farmakolo-15 giasta.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa imettäväisille, esim. eläimille tai ihmisille, määrä, joka on tehokas antamaan haluttu terapeuttinen vaikutus. Yhdisteet 20 voidaan antaa suoneen, lihakseen tai ihonalaisesti aikaisemmin kuvatuissa kantajissa. Näitä yhdisteitä voidaan antaa myös oraalisesti, kielen alle, peräsuoleen tai ihon läpi sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa tätä antamistapaa varten, kuten alalla on tapana.
25
Kuten yllä on huomattu, vaikuttava määrä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään antamaan haluttu vaikutus. Koska yhdisteiden aktiivisuus ja halutun terapeuttisen vaikutuksen syvyys vaihtelee, käytetty yhdisteen annostelutaso myös 30 vaihtelee. Todellisen nautitun annoksen määräävät sellaiset yleisesti tunnetut tekijät, kuten potilaan ruumiinpaino tai kunkin potilaan luontaiset liikaherkkyydet. Näin kerta-annos tietylle potilaalle (ihminen) voi olla niin alhainen kuin 0,30 mg/kg, jolla lääkäri voi titrata haluttuun vaikutukseen.
35
Yhdisteet voidaan valmistaa eri menetelmillä. Yleensä yllä kaavan I mukainen haluttu yhdiste voidaan 8 valmistaa reagoimalla yhdiste, jolla on kaava /—'\ 2 5 HN-\ N- I /
R
yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 .1-8-, « <„co>2o 15 tai reagoimalla yhdiste, jolla on kaava / \
R^-C-N —( N H
20 R \_/ yhdisteen kanssa, jolla on kaava
R2X
25 joissa R, Rl, R2, R^ ja R4:llä on yllä annettu merkitys ja X esittää halidia tai sen reaktiivista vastinetta.
Useat helpot tiet keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi 30 alkavat tunnetuilla piperidoneilla, kuten alla esitetään: / (^”S^\alkyleeni-N \=0 v=y \_y 35
Yhdiste 4-(2-fenyylietyyli)-piperidoni voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat julkaisseet A.H. Becket, A.F. Casey ja G. Kirk, J. Med. Pharm. Chem., Voi. 1, (1959). Yhdiste 4-bentsyyli-l-piperidoni voidaan valmistaa analogisella li 90980 9 tavalla menetelmillä, jotka on kuvannut C.R. Ganellin ja R.G. Spicikch, J. Med. Chem., Voi. 8, 619 (1965) tai P.M. Carabateas ja L. Grumbach, J. Med. Pharm. Chem., Voi. 5, 5 913 (1962).
Eräässä esimerkissä keksinnön mukaisesta prosessista, 4-bentsyyli- tai 4-(2-fenyylietyyli)-piperidoni voidaan reagoida heterosyklisen amiinin tai substituoidun heterosykli-10 sen amiinin kanssa ja saatu Schiffin emäs voidaan pelkistää, esimerkiksi borohydridillä, antamaan 1-bentsyyli- tai 1-(2-fenyylietyyli)-4-heterosyklisen aminopiperidiinin tai vastaavan substituoidun heterosyklisen yhdisteen, jos käytetään substituoitua heterosyklistä amiinia. Katso esimerkiksi 15 Grossman, S. ja muut, Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 1010 (1978). Seuraava reaktiokaavio, jossa R esittää tämän keksinnön mukaista heterosyklistä ryhmää, kuvaa tätä menetelmää: 20 /r^\ /—\ ^ralkyleeni-N^ 0 + H2NR -^ -V /-\ NaBH4 25 / (~\ \alkyleeni-N \—-NR -^
\±/ \-J
( (^) -älkyleeni-N, /—NHR
30 s_y Jälkimmäinen yhdiste voidaan reagoida sopivan happohalidin (esim. R1(C0C1) tai -anhydridin [(R^CO^O] kanssa lisäämään sopiva R^-C0-ryhmä aminotyppeen.
35 Toinen menetelmä keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käyttää välituotetta, 4-amino-l-R^-piperidiiniä, esimerkiksi 4-amino-l-fenyylietyylipiperidiiniä. Tämä menetelmä käyttää aromaattista nukleofiilista substitutiota sekundäärisen aminoprekursorin saamiseksi asylointiin. Katso esimerkiksi 5 10
Zhu, Y. ja muut, Acta Pharm. Sinica, 16, 199 (1981). Seuraa-va reaktiokaavlo, jossa R esittää tämän keksinnön mukaista heterosyklistä ryhmää, kuvaa tällaista menetelmää.
R2—O
10 R-Cl 2
R2 N V—N
\_y \ 15 (R1C0)20 tai R1C0C1 o
Kolmas menetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käyttää myös välituotteita 4-amino-l-R-piperidiiniä, esimer-25 kiksi 4-amino-l-fenyylietyylipiperidiiniä. Tässä suhteessa, katso Langhein ja muut, Offenlegungschrift, 234, 1965 (19-75); Chem. Abstr. 82, 156121W (1975).
Tämä menetelmä käsittää heterosykli-R:n oksojohdannaisen 30 reagoimisen mainitun välituotteen kanssa muodostamaan sekundäärinen amiini, joka pelkistetään ennen asylointia. Seuraa-va reaktiokaavlo kuvaa tällaista menetelmää.
35 5 11 90980 2 'r~\ — N )—NHo w 10 (¾ ^ir'Cl ^ 0 15 _ °>p!
r2-N
V-/ XH
20 PC13 Ψ R2--N /-N\
25 \_/ H
L (RC02)0 tai RC0C1 ^J§> 30 R2-N /n \—/ v—r li 0 35 Lopuksi tämän keksinnön yhdisteiden, joissa on pyridyyli heterosykilisiä ryhmiä, selektiivinen aromaattinen N-hapetus meta-klooriperoksibentsoehapolla tuottaa haluttuja N-oksi-dianalogeja.
5 12
Seuraavat esimerkit esitetään seiittämistarkoituksessa, mutta ne eivät rajoita tämän keksinnön yhdisteitä tai koostumuksia .
Esimerkki 1
Oksiimi välituote valmistettiin seuraavasti: Ennen käyttöä N-(fenyylietyyli)piperidoni uudelleen kiteytettiin heksaa-nista 2000 ml dekantterilasissa. 50 g (0,246 moolia) N-10 (fenyylietyyli)piperidonia liuotettiin tarpeellisen lämmön kanssa 200 ml:aan etanolia. Tämä liuos lisättiin 34,2 g:aan (0,492 moolia) hydroksylamiinihydrokloridin lämmintä liuosta ja 200 ml:aan deionisoitua vettä. 500 ml lisää vettä lisättiin liuottamaan fenyylietyylipiperidonioksiimihydrokloridi, 15 joka alkoi saostua. Kiinteätä NaHC03 (41,3 g, 0,492 moolia) lisättiin vähitellen. Seosta kuumennettiin sitten lähes kiehuvaksi ja asetettiin sivuun jäähtymään huoneen lämpötilaan. Lisättiin riittävästi jäitä täyttämään 1000 ml dekant-terilasi ja seosta sekoitettiin yli yön. Kiinteä tuote 20 suodatettiin, pestiin vedellä (5 x 200 ml) ja kuivattiin tyhjössä. Raaka oksiimi (52 g, 97 %, sp 132-133°) oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa reaktiossa. Seuraa-van yhdisteen analyyttisesti puhdas näyte (sp 132,5-134,5°) saatiin uudelleen kiteyttämällä 95 % etanolista.
25
Laskettu Todettu C 71,52 71,76 H 8,31 8,23 N 12,84 13,04 30
NOH
0 C"2CH2-^^ 90980 13
Esimerkki 2
Esimerkin 1 oksiimi pelkistettiin seuraavasti. Ennen käyttöä tetrahydrofuraani kuivattiin tislaamalla LiAlH^stä, jota 5 seurasi varastointi 3A molekyylisiivilän päällä. Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 8,7 g (0,23 moolia) LiAlH^a 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF), lisättiin ti-poittain (sellaisella nopeudella, että ylläpidettiin reipas refluksoituminen) liuos, jossa oli 50 g (0,23 moolia) esi-10 merkin 1 oksiimia 400 ml:ssa THF. Lisäyksen jälkeen reak- tioseosta kuumennettiin refluksoiden yli yön. Kuumennusvaip-pa korvattiin varovasti jäävesihauteella. Käsittely emäksisen tuotteen vapauttamiseksi käsitti perättäiset 8,7 ml H2O-, 8,7 ml 15 % NaOH- ja 26,1 ml H20-lisäykset. Liukenema-15 ton materiaali suodatettiin, pestiin THF:llä (3 x 200 ml) ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy liuotettiin C^C^iiin (300 ml), pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jääneen epäpuhtaan öljyn tyhjötislaus antoi värittö-20 män tuotteen [35 g, 74 %, kp 142° (0,10 mm Hg)]. Varastosäiliö suljettiin tiiviisti ja asetettiin eksikkaattoriin, koska tämä vahvasti emäksinen amiini muodostaa ilman hiilidioksidin (H2CO3) kanssa suoloja. Seuraavan yhdisteen analyyttisesti puhdas näyte saatiin divetyoksalaatin hemihyd-25 raattina i-PrOH-^Orsta (sp 191-192o).
Laskettu Saatu C 51,90 51,58 H 6,41 6,21 30 N 7,12 7,11 NH2
A
35 I
ch2ch2-^) 14
Esimerkki 3 Tämä esimerkki kuvaa RX reagenssin, joka yleisesti on määritelty suprana, valmistusta reaktiota varten esimerkin 2 5 välituotteen kanssa. Lähtöaine 2-amino-4-pikoliini on kaupallisesti saatavissa Aldrich:lta. 2-amino-4-pikoliinin 50 g:n (0,46 moolia) jääkylmään liuokseen, jossa oli 250 ml väkevää HC1 ja 150 ml vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli NaN02 (32 g, 0,46 moolia) 150 mlrssa vettä 10 (ylläpitäen sisälämpötilan välillä 0° ja 3°). NaN02:n lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 45 min ja sitten lisättiin 120 ml jääkylmää väkevää NI^OHra. Keltainen suspensio uutettiin kloroformilla (2 x 400 ml). Tämä orgaaninen uute pestiin vedellä (500 ml), suolaliuoksella (200 ml) ja 15 kuivattiin Na2S04:lla. Väkevöinti tyhjössä jätti vihreän öljyn, joka tislattiin (100-110°, 30 mm/Hg) antaen tuotteen värittömänä öljynä (16 g, 27 %), jolla oli seuraava rakenne: PH3 &
Esimerkki 4 25 Tämä esimerkki kuvaa RX-regenssin, joka yleisesti on määritelty suprana, jatkokäsittelyä reaktiota varten esimerkin 2 välituotteen kanssa. Seosta, jossa oli 16 g (0,125 moolia) esimerkin 3 tuotetta, 27 g (0,125 moolia, 80 %) 3-klooriper-bentsoehappoa ja kloroformia (250 ml), sekoitettiin refluk-30 soiden. 4 h kuluttua seos jäähdytettiin ja osittain väkevöi-tiin bentsoehapon saostamiseksi. Suspensio suodatettiin ja suodos pestiin 6N Na0H:lla, vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Puhdistus flash kromatografiällä (400 g hienojakoista piidioksidia, CHClg-MeOH-NHg, 35 100:1:0,1) antoi 6,2 g (35 %) tuotetta, jolla oli seuraava rakenne, punaisena öljynä, joka TLC:lla (Rf 0,30; CH13-MeOH-NH3, 95:5:0,5) todettiin olevan homogeenistä.
l! 90980 15 ch3 . ίοΊ
Cl
A
o 10 Esimerkki 5 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 4 välituotteen reaktiota esimerkin 2 välituotteen kanssa. Valmistettiin seos, jossa oli 6,2 g (43 mmoolia) esimerkin 4 tuotetta, 9,2 g (45 mmoolia) esimerkin 2 tuotetta, 23 g vedetöntä Na2C03:a, 15 200 mg KJ ja 150 ml 3-metyyli-l-butanolia. Seosta sekoitet tiin refluksoiden 48 h ja sitten se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös erotettiin jakeisiin 10 % HCL (100 ml) ja eetterin (100 ml) avulla.
Hapan vesifaasi tehtiin alkaliseksi 12N Na0H:lla ja vapau-20 tettu vapaa emäs uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä (100 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin Na2S04illa. Väkevöinti tyhjössä jätti purppuranpunaisen öljyn, joka eluoitiin läpi 650 g hienojakoista piidioksidia CHC12-MeOH-NH3:lla (20:1:0,1) 25 antaen seuraavan tuotteen viskoosina punaisena öljynä (3,5 g, 26 %), joka TLC:llä (Rf 0,31; CHCL3-MeOH-NH3, 95:5:0,5)määritettynä oli homogeeninen.
* “Ία} ^ 0 <r CH2CH2 16
Esimerkki 6 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 5 tuotteen pelkistystä.
Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3,5 g (11,2 mmoo-5 lia) esimerkin 5 tuotetta kloroformissa (80 ml), lisättiin tipoittain fosforikloridia (11,2 ml) samalla ylläpitäen sisälämpötila 0°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin refluksoiden 2 h, jäähdytettiin ja kaadettiin jäihin 1000 ml dekantterilasiin. Hapan seos tehtiin varovasti 10 alkaliseksi 20 %:lla Na0H:lla. Vapautettu vapaa emäs uutettiin metyleenikloridilla (100 ml) ja orgaaninen uute pestiin vedellä (100 ml), suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin Na2S04tlla. Alkupuhdistus flash-kromatografialla (120 g hienojakoista piidioksidia; ΟΗΟΙ^-ΜβΟΗ-ΝΗβ; 25:1:0,1) antoi 15 2,4 g vahanruskeata kiintoainetta, joka vaati jatkokromato- grafoinnin (kuten aikaisemmin) antaen lopuksi suraavaa tuotetta vaalean keltaisena kiintoaineena (2,0 g, 61 %).
N-H
ό 30 Esimerkki 7 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 6 tuotteen muuttamista tämän keksinnön maukaiseksi yhdisteeksi. Sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,94 g (3,2 mmoolia) esimerkin 6 tuotetta, 1,0 ml trietyyliamiinia ja 8 ml kloroformia, lisättiin 35 kertakäyttöpipetillä liuos, jossa oli 0,38 ml 2-furoyyliklo-ridia 2 ml:ssa kloroformia. Sekoittuminen oli lievästi eksoterminen ja sen jälkeen, kun oli sekoitettu 30 min huoneen lämpötilassa, TLC analyysi (CHCL3-MeOH-NH3, 90980 17 95:5:0,5) osoitti lähtöaineen kulutuksen. Reaktioseos erotettiin jakeisiin 10 % HCL (50 ml) ja eetterin avulla. Vesifaasi uutettiin edelleen eetterillä ja tehtiin sitten 5 alkaliseksi 12N Na0H:lla. Vapautettu emäs uutettiin mety-leenikloridilla (2 x 50 ml) ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin Na2S04:llä. Puhdistus flash-kromatografiällä (60 g hienojakoista piidioksidia; CHCl3-MeOH-NH3, 95:5:0,5) antoi vaalean 10 keltaista kiintoainetta (0,94 g, 75 %). Tämä sekoitettiin 217 mg oksaalihapon kanssa kuumassa isopropyylialkoholissa. Muutama tippa isopropyylieetteriä aiheutti valkoisen jauheen saostumisen (sp 197-198°), joka edelleen puhdistettiin isopropyylieetteri-isopropyylialkoholimetanolista (liuotta-15 maan) antaen 787 mg valkoista jauhetta (sp 198-199,5°), jolla oli alla esitetty rakenne.
Laskettu Saatu C 65,12 64,80 20 H 6,10 6,10 N 8,76 8,76
„ lOJ
30 ch2ch -<2>
Toinen keksinnön mukainen yhdiste valmistettiin, kuten on 35 kuvattu seuraavassa kahdessa esimerkissä.
Esimerkki 8 Välituoteyhdiste valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa 18 oli 13 g (64 mmoolia) ylläolevan esimerkin 2 tuotetta, 3,6 g (32 mmoolia) kloorlpyratsllnia ja 2,0 g (32 mmoolia) kuparijauhetta, sekoitettiin 170-180° 6 h ajan. Jäähdytettä-5 essä vihreä seos kiinteytyi. Kiintoaine rikottiin paloiksi spaattelilla ja se vähitellen sekoittui paksuksi puuroksi 10 % HCl:ssa (100 ml). Tästä suodatettiin pois liukenemattomat ja suodos uutettiin eetterillä (50 ml). Alkalointi 12N Na0H:lla vapautti vapaan emäksen, joka uutettiin metyleeni- 10 kloridilla (2 x 50 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Vihreä kiintoaine, joka jäi liuottimen haihduttamisen jälkeen, eluoitiin 600 g:n hienojakoisen piidioksidin läpi.
Tämä vaati perättäisiä CHCl3-MeOH-NH3 (4000 ml, 100:1:0,1; 15 1800 ml, 90:1:0,1; 1600 ml, 80:1:0,1; 4000 ml, 70:1:0,1) eluointeja tuottamaan seuraavaa tuotetta vaalean ruskeana kiintoaineena.
, (6)
NH
25 ch2ch2^q\
Esimerkki 9 Tämän keksinnön mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 8 30 välituotteesta seuraavasti. Sekoitettuun seokseen, jossa 011 esimerkin 8 tuotetta (1,5 g, 5,3 mmoolia), 1,5 ml trie-tyyliamiinia ja 13 ml kloroformia, lisättiin kertakäyttöpi-petillä 0,63 ml (6,4 mmoolia) 2-furoyylikloridia 2 ml:ssa kloroformia. Tätä sekoitettiin refluksoiden 5 h ajan, sitten 35 jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin 10 % HC1 (50 ml) ja eetterin (50 ml) välillä. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi 12N NaOH:lla ja uutettiin metyleeniklo-ridilla (2 x 50 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä 1> 90980 19 (50 ml), suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Puhdistus flash-kromatografiällä (55 g hienojakoista piidioksidia, CHCl3~MeOH-NH3, 30:1:0,1) antoi valkoista kiinto-5 ainetta (0,9 g, 45 %). Hapan oksalaattisuola saostettiin alunperin isopropyylialkoholista ja uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholiliuoksesta (joka sisälsi pienen määrän vesipitoista metanolia suolan liuottamiseksi) antaen lopuksi 690 mg raakajauhetta (sp 206-207), yhdisteen oksalaattisuo-10 lan, jolla on seuraava rakenne: "o; “ A.
\ A'
N
20 CH2CH2
Laskettu Saatu C 61,79 62,17 H 5,62 5,61 25 N 12,01 12,28
Seuraavat kolme esimerkkiä kuvaavat toisen tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta.
30 Esimerkki 10 Välituoteyhdiste valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli N-fenyylietyylipiperidonia (17,4 g, 85,6 mmoolia), 4-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia (15 g, 99,2 mmoolia), muutama kide p-tolueenisulfonihappoa ja 170 ml tolueenia, refluksoi-35 tiin 4 päivää. Tämä ajanjakso vaadittiin teoreettisen määrän vesisivutuotteen (1,54 ml) keräämiseksi Dean-Stark-lukkoon. Reaktioseos jäähdytetyin ja väkevöitiin tyhjössä antaen punaruskeata öljyä, jolla on vahva Schiffin emäs adsorptio- 20 tioalue (C=N, 1665 cm“l) infrapuna-analyysissä. Yhdisteen rakenne oil seuraava: /s.
Ö 10 ! i 15 I /f)\ ch2ch2-^J/
Esimerkki 11 20 Esimerkin 10 välituote pelkistettiin seuraavasti: Esimerkin 10 tuotteen liuokseen 150 ml metanolissa lisättiin panoksit-tain 3,7 g (98 mmoolia) NaBH^ra. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 2 h, jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Siihen lisättiin vettä (100 ml), jota seurasi uutto tolu- 25 eenilla (200 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja kuivattiin Na2S04:llä. Väkevöinti tyhjössä jätti 33,5 g tumman ruskeata öljyä, joka IR-analyysillä oli vapaa kaikesta Schiffin emäksestä. Tämä puhdistettiin flash-kroma-tografisesti (800 g hienojakoista piidioksidia; heksaani-30 etyyliasetaattia-trietyyliamiini, 150:100:1) jättäen punaisen öljyn, joka kiteytyi huoneenlämpötilassa seistessä. TLC-analyysi (heksaani-etyyliasetaatti-trietyyliamiini, 100:100:1) osoitti tämän olevan johdettua tuotetta, jossa 011 hieman 4-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia. Homogeeninen 35 tuote saatiin uudelleen kiteyttämällä heksaanista, jolloin saatiin 8,8 g (30 %) kullanvärisiä neulasia (sp 85-85°C). Analyyttinen näyte saatiin isopropyylialkoholista happamana oksalaattisuolana (sp 189-190°C), jolla oli seuraava rakenne: 40 21 90980
CO
5 h^n-h 10 CH2CH2_^q\
Laskettu Saatu C 58,86 58,76 H 5,66 5,70 15 N 13,08 12,89
Esimerkki 12 Tämän keksinnön mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 11 välituotteesta seuraavasti. Seosta, jossa oli hetero-20 aniliinia (1,0 g, 2,95 mmoolia), 3-furoyylikloridia (0,77 g, 5,90 mmoolia), trietyyliaminiia (2 ml) ja tolueenia (10 ml) refluksoitiin 3 h ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jaettiin 10 % (50 ml) ja eetterin (50 ml) avulla. Suoritettiin vesipitoisen happaman kerroksen uutto 25 lisäeetterillä, jota seurasi vapaan emäksen vapauttaminen 12N NaOH-.lla. Nämä uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Raakatuote liuottimen haihduttamisen jälkeen eluoitiin 80 g hienojakoi-30 sen piidioksidin läpi heksaani-etyyliasetaattitrietyyliamii-nilla (150:100:1, hitaalla 1 tippa per 5 s tiputusnopeudel-la yli yön, jota seurasi paineilma seuraavana aamuna), joka antoi 0,9 g kullanruskeaa hartsia. Tämä sekoitettiin 187 mg kanssa oksaalihappoa kuumassa isopropyylialkoholissa.
35 Suoman saostaminen saatiin aikaan lisäämällä isopropyylieet-teriä. Uudelleen kiteytys isopropyylieetteri-isopropyylial-koholi-metanoli-vedestä antoi 673 mg analyyttisesti puhdasta tuotetta (sp 191-192°C), jolla oli seuraava rakenne: 40 22
5 __N CO
ή /- ch2ch2-^0^
Laskettu Saatu C 59,76 59,65 H 5,02 5,08 N 10,72 10,52 15
Esimerkki 13 - 22
Lisäesimerkit yhdisteistä, jotka kuuluvat tämän keksinnön suojapiiriin, jotka voidaan myös valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia ylläkuvattujen kanssa, käsittävät: 20 N-(1-pyrrolyyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]-2-furamidi.
N-(1,2,4-triatsoly-4—yli)—N—[1-(2-fenyylietyyli)4-piperidyy-li]-3-furamidi.
25 N-(2,1-bentsisotiatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]-3-furamidi.
N-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]-3-furamidi.
N-(5-kloori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyy-30 li)-4-piperidyyli]-3-furamidi.
N-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli)-2-furamidi.
N-(6-kloori-l,2-bentsisoksatsoli-3-yyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli )-4-piperidyyli]-2-furamidi.
35 N-(4-metyylipyridin-2-yyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperi-dyyli]-2-tienyyliamidi.
N-(pyratsiini-2-yyli)-N-[1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidyyli]- 2-tienyyliamidi.
90980 23 N-(2-klooripyridin-3-yyli)-N-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperi-dyyli]-3-tienyyliamidi.
5 Esimerkki 23
Useita tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä testattiin niiden analgeettisten ja vaikutusta kääntävien ominaisuuksien suhteen. Erityisesti yhdisteiden happoadditio-oksalaattisuo-lat, jotka testattiin keksinnön mukaisesti, liuotettiin 10 steriilin veteen ruisketta, USP, varten muodostamaan liuos, jonka pitoisuus vaihteli välillä 0,00001 mg/ml-5 mg/ml.
Liuos annettiin suoneen hiirten häntälaskimoon.
ED5Q-arvot saatiin hiiren kuumalevyanalgesiatestistä (58°C), 15 jonka on kuvannut Domer, Floyd, R., Animal Experiments in Pharmacological Analysis, Charles C. Thomas, Springfield, 1971, p. 283 ff. Yhdisteet, jotka on luetteloitu alla taulukossa 1, testattiin tällä menetelmällä ja niillä todettiin olevan analgeettiset aktiivisuudet, jotka on luetteloitu 20 taulukossa 1.
Morfiinin vaikutusta kääntävät ominaisuudet tutkittiin kaniineilla ja ne luokiteltiin kokonaisluvulla 0,1 tai 2, jossa 0 ilmaisi, että morfiinin vaikutusten kääntäviä vaiku-25 tuksia ei ole, numero 1 ilmaisi vain morfiinin hengityksen hidastumista vastustavan vaikutuksen ja numerot 2 sekä hengityksen hidastumista että analgesiaa vastustavan vaikutuksen. Merkki NA ilmaisee, että yhdiste ei ollut aktiivinen anesteettina tai analgeettina alle 10 mg/kg annostuksella.
24 3
X
H I
ίΟ Ή f—I rH rH O H
> (0 m c
•H «H
© e -p μ o o) c Ό «j w s «J 3 3 U! -P M O i—i oj i—i c O) c (o
rl 3 CD in rH
-p 3 fai in in in in oo P m \ (N c^· n t* o co in o
d) -H U
© > Σ <NCM2CSOOO<NH
O) *H
i—I H o (O -p in C X D in < ίο ω » o in in in rH in - O "O - rU0HCNCT>0(NC7i[^
U H CO CO I U> H I O H
O (NrHrHinrH(Nin(S(N
III s | I v | | . (Ncnococ^O'coooLn
CU rHcnroocTiOcnOrH
CO (NWHCSHCMHCUCU
rH Ti I
I Ti | |
O ^ I Ti Ti I i I I
pii "H r-' I I Ti Ti Ti Ti | X H -H ^ ^ i i i i Ti 3 >iHHH— H H i—ΙτΗτΗτΗ-Η'··'
3 P^t^i&tHHHHtH
<o α)·μ>ι>,>ι>ι!>τ>ιΗ E- -H©-P-P>h>i>(>i>i
ΗΗ©©.μ.μ.μ.μ>ι >1 H -rl -H (1) 0) (1) (1) +J
pH H i—ΙτΗτΗτΗτΗ CJ
PIPIpipHHHHH-rl S-hS coc £ £ >i n Ό ή <1) -h Q) C -H c C C >1 1 th i 4h ε 4h a) ε a) a) a) c m e (N itoi uh © uh uh uh ©
w(dw <N -P CU I -P I I I -H Uh tH
I +J I H w 0) >_ -H CU © CU H CU H CU Ό I Ό
H © H Ό I 01 I
I—1 10 I—I -H rH (ÖH-iH | (0 I -H I -H I E E
I (0 I ε L—1 "rl i—i ε rH -H rH EH E H (0 I (0
2 H 2 (0 I 01 I (OI—· CO I— a] — (0 *-i G H C
ii»ipz.K2pi.kipipi©·-'© ~ ^ 3 l O I 32023232 -H i-h
iHO-rlunr^+j—* uh | 4j i uh i Uh i 4-> 2 -P
H ·Ρ H I H © H l-r^d) "*. I -rv | —V | | | >i<D >1 m rH ε H (N -H ε-ΗΝΗΟ-ΗΝΗΝ
>1 E >Τ I pH I PhIHIHIHIHIHI
Ό 1“1 Ό I-I ΡΤΙ-! pH l“”' pH l-”i l—l P>| i—1 Ρτ I—l Ph l—l
•Η-ΗηΗηΗΗΗΗΗ Ph H Pi H Ph Η Pi *H Ph -H
PH PH OH ΟΗΌΗΌΗΌΗΌΗΌΗ 0) >id) >1 UH Ph UH >i H Ph H Ph H Ph H Ph H Ph ft r ft r1 ϋ r p j p >i p P< p Pi p Ph p Ph Η Ό H Ό 0 Ό 0 Ό >ι O Ph Ό Ph Ό Pi Ό Ph Ό Ρ ft ή ΟιτΗ ε η ε h ex h a h ex h cx -h ex η © Iplplplplplplplplp © H ©H ©Ti ©Ti ©CU ©CU ©(N ©n © (N © p •ttwcx^Oi
01 IHIHIHIHIHIHIHIHIH
h ζαζαζαζαζαζΩ,ζαζαζ a Ό C ········· ixHNcOTiinvoc^ooa» 90980 25 3
X
—'•H I
• ta ·η • > m • w c (0 Ή rl o a) ε +> o Φ μ G Ό (0 « CO 3 ti «J 3 3 ,
—' bä 4-> en (N <H ON tH H IH
e a) e (0 •h 3 e> +j 3 1st: en +j ω \ in vo σι n in © 0) μ O < » * * " * [J *·
<D>2 2 rH O CO in 2 N
O) μ
rH Ή O
ίο -μ m e aj a < to ω m σι^ΝιΗσίοοΝΜ· O σισσιΐηο(Ν©>Η
O iH H iH rH »H rH rH (S
1 I i i i I I I
. aoTfrHoir^ooOco
Ph σισισι^^ΉωιΗ
(0 iHrHiHiHrHtH*H N
H I I
>1 I I -H I I I -H I
9 S 7 7 -i . £ £ ib 3 jb
X S '-r ~ Ό G e C E C
3 Ή -H μ C -H 0) O) 0) (0 Q) H I H H a) E Ή Ή 4-1 μ Ή 3 (Ν μ b*t ·Η (0 I ·Η I Ή I β) I ·Η
Id Ό >ι >ι I μ (N Ό N Ό N 10 N d
Eh i -H μ μ N 'Λ'-'Ή
H E a) 0) — (0 I E· E I I E
i—i (0 H «H I(0»H(0iH(0*H10iH(0 I l-l H H »H -»H <— (h 1—· (h *—< Λ *—1 tn 2 3 S CO I 3 I 3 I O I 3 i μ >i >i 2Λ2Ή24-ι2μ2μ ^ I e G I o © 1 -H (M 0) a> ^μ^'Ν'^ΟΟ'-'Ε-'Ν
H I μ «H μ 0) μ I μ I μ I μ I
>i I—il I HEHr—iHi-iiHr—iiHi—I
>1 -H N -H (S Ή >ι I >ί*Η>ι·Η>ι·Η>ι·Η
I H w Ό Ό >i i—i >i H >i H >i H >iH
N >i I -H I -H I -H I ΪΝ I &ι I >ι I >i I >i<H E*H E Π H O >i 00 Ρί © Λ ΙΟ Ρί GO1—1I CO '—I> (0 I I Ό ΙΌ ΙΌ ΙΌ
μ μ I ^ I MCShG-HG-HGtIC-H
VUZOZ^TiO-HU-HU-HU-HU •HO) I Ή I 4-ιΌ-ΗΌ 0) Ό 0) Ό 0) Ό α) μθι^ι^ιμμμθιμο*μο<μθι >ι μ μ fvj μ co h 0) μ μ μ μ μμ μμ Οι a h in ι >ι&>ια>ια>ια>ια μ ι >ί ι—ι >ι ι—ι 0« μ Οι ι 0< ι Λ ι Οι ι Η^· >ι μ >ι μ μ Λμ^'μ^'μ^Ρμ^' ρπΐΌΗΌΗμιμιμιμιμι >ι^μ Ρί μ >ι Ο ^ Ο^Ο^Ο-^Ο^ μ -η μ Ρί μ >ι ο ι ομομομομ
(D μ >1 Ό PlOH^HHHHHHHH
Ε >ι Οι μ Οι μ Αί μ Αί Ρί Αί Οι* in X >ι μι Ρί ι μι μιμι tn ι Ρί ι >ιΐ >ι Q) Tji +J ΓΟ 0)00 0) <Ν ίπΝμΝμΝμΝμ 0) '— Q) η___ Q| w Οι w ρι w 0) η— Q) w 0) ^ 0) μιμιμιμιμιμιμιμιμ
C0 2 Η 2 Οι 2 Οι 2 02H2H2H2H
μ ·*······ pCOrHiSCO^invO^ rH rH »Η ι—I »H ιΗ ιΗ «Η 26 3 *
—s P I
• (d p • > (0 • w c (Ο τ| Ή O ® E P X P 0 Φ PC Ό <0 *0 ID 3 I-)*) 3 3
hi P CO Η τΗ N P rH P iH rH
c ® c to •h 3 o P 3 hi m in in -p w \ in O 03 οί o* cs Q} p O v v *.*.*. « «, ® > S 0« rH O 03 ΟΙ 2 03
0>P rH
rl iH o to p in c x a in < (0 w 03 m c*» in
σ> « O
pocn^o-cs^co U I O' rH rH o I 0« O'
O inp010303inPP
v lilt «II
• pcoposvo^coos a< o'coppooO'O'
CO PP03030303PP
rH Tf
I I I I
O >1 Λ r-» I I PI
X >i P P P ' Ό Φ
Λί CPPPPP P P P
3 ® [* i* >ι P P I E I Ό
P P S >i >h >i >i 03 (U 03 P
3 I P P P P >i >i whwg <0 (NO® ® ® P P 131®
E-ι w p p p p ® ® HPPP
I E P P P P P i—I I >—< 3 p <0 Sh hn s* p p i 03 i p —> Pi >H >H >1 >i >1 2121
I3CPC C >1 >1 I rn I CO
2 P φ Ό Φ ® C C ^~· P ·—· I
IIPPP P ® ® P H P I—I
~ CO I E I I P P Pf>HPP
P I (N (0 OI P 03 P IP I P >i iH P
Pi—i^p^O^OtNOrHO >ι Ό S >1 hn P I Φ I P I P — P s— P I P I >i >ιΡΡ«ΡΕΡΕ I E I g ^ Ιι ^ Ο
I S,i_I (0 ·—< (0 *—' 10 P <0 P <0 I ® IP
in >1 I p I (H I >H>—<(hCQ<C(h I Ό 2 W 2 3 2 3 I 3 1 3PPP® CP Iji IP I Ρ2ΡΖΡΌ & Ό 0«
P (Η —' O ^ I ^ I I I I IPIPP
ό ωρρρΝΡΠ'—ηΐ'— co e ε a
P Οι P φ P IP IP IP IP Ip I
In P i>1 E h>|i—ihil—iPi—ipi—i P -—' P
t>1 Q< ί>1 I >iP?iPhHPhHP>HPhHl Q. I O'—I Ό P Ό P >ιΡ >ι P Q< P CH ^
P^PPP >iP >hW >Η® Oh P >i P P
in I EPE>iE>i+>>i-P>ih>iJHP
O ~ P hnPOPO (0 Ό «Ό OP O >h 0PM>i^PVhPIhPVhP0®0>i
PP >i Ό >iH >i iH inUPPPP
ji>iapa®a®a®a®jidPj!«;® ρι>ΗΐΜΐθιΐαιο<ιθ4ΐ>ιΐΡ Φ 03 P 03 Φ03Ρ03Ρ03Ρ03Ρ03 >i 03 P
® sr ® sr Ql sr Q* s^ Q| «r Q4 sr Q| w C sr hs PIPIPI I I I I I I I I φ I >1
M 2 P 2 0<2^,2^,2^,2^,2Ρ2 C
P
® · · · · « · · · £. co oi o p 03 co ^ in ><P p 03 03 03 03 03 03 90980 27 3
X
iH I
• (0 -H
• !> (0
• CO C
<0 -H -H O OI EP Λ! -P Ο Φ p c ό (0 Λ 0) 3 T->*0 3 3
w*J4->ra rH CM rH CM CM rH rH rH
c 0) C 0)
•H 3 O
P 3 « in -P co \ f» t*- in in in dl -p ϋ <<<
Φ > E 2 2 2 rH CM CM CM CM
Ol-H I—I -H O 10 P in C X Q in
< I0U
τί in in rH in VO «· ^ H ^
rHinvocoinvoMON
O I O' 00 00 3. O I rH
O inrHrHrHrHCMinCM
v I I I I I «I
• oocomrHCMinocn
cu lOOtooooaiOHrH
CO rHrHrHrHrHCMCMCM
iH
Ό III
rH -H !p >1 >1 E >1 Ή >1 >1
O I (0 I I C Ό C C
X Φ -P φ Ο) I I ® -H ® dl
X <4-1 0) Ή rl >W rl ^ ' <4H £ <4H UH
3 I 0) I Ό I Ό -H -H 1(01 I
H CM (0 CM -rl CM -H H H CM -P CM CM
3 w-HwEwg^, f* <D w -H - iH
(0 I Ö) I (0 I (0 >4 I 0) I Ό I Ό
E-ι rH .* rH p H p -P -P H 10 H H H H
i—I O <—1 3 —< 3 0) O) >—j -h I—I g I—I E
l-PIMHIMH-H -H 1(01(01(0
2 0) 2 12 I Η H 2 .* 2 P 2 P
I E I CM I CO >4 I O I 3 I 3
-—' I -—' I -—' I >4 >4 4J IH r> IH
iH i—i -rl r-i -rl r—i C C rl OI H I -rl I
<-Η·Ηι-Η·ΗιΗιΗΦ φ Ή E Ή CM rH CO
>4 H >~irH S, Η <H ·Η <H τ( b-, I >4l >4l ?H>4^4>1?*l>4 I Ό I Φ >H t-· ·-· P*H >—·
I S I >4 I >4 CM -H CM -H I Ή I -rl I -H
νΟΌνΟΌΌΌ-—-gw EnlrHCMrHCMrH I -H I -rl I -rl I (0 I (01 Oi I Oi I Οι CPCPCPrHprHprH>4i—l?ir-l>4 Η φ -Η φ-H ¢1-431-.3 Ο Ό Ο Ό ΟΌ Ό a ό a Ό a i «« i m <o h m -h m η rl H H rl H H 2 12 I -P p -P p -P p E a e a e a I cm i co « ® ® φ « ® •h I -h I -H I -—- I -—- I n a (o a to a H ^ P Ιΐ'ίΗηΗη'ίΗϋ-ΗϋτΙ >4i >ii >41 H-HrH-Hoaoaoa
a^E^a^^H >(H O I (0 I 0) I
•ΗτΗ-Η-Η-ΗΉ >,^>4ίΗΡτί4->τ}ΐ4->Όΐ
PHPHpHO^iO^iC I G I C I
O >4 O fHO >4 -Η Ό Ή Ό ® φ ® ^
O >iO O t>i P -H p-rl.Q-rl.Q-H.Q-H
rH-PH-PH-P >4 P >4 P IH IH IH
ji®.x©.si:®a©a®cotHcot>Hco>i +* I Ή I -rl I -H I a I a * >i * pi *· pi ®'fH4fH^H^Tl^ltlH+)H+)rl+l Φ -w- >4 - ^4 w >4 w a ^ a --- φ φ - φ
-PI >1 I >4 I >4 I I I I l-rll-HI-H
0)2 C 2 C 2 C2^'2'«i2H2H2H
t| <0 · · · * · · · «
Λ VO C- 00 O' O rH CM CO
>< CM CM CM CM CO CO CO CO
28 3
X
•H I (O -H > (Ο ^ CO c (O -H -H
o m EP
X +J o © μ c ό to Λ to 3 t->3B 3 3
^&Ö-Pt0 OrHrHOO (N i—I
c
<D
C to
•H 3 O
μ 3 hö tn tn tn pj to n σ* o co m cm (U -H o « rt! - < < < < d)>2 μ 2 o 2 μ m es
DJ-H *H
H H O
(0 μ tn C X Q < ro ω tn
<M
CSCHCSOCMCOtncS
O cm i co co m t> ^ en
O CMtnrMiHr—I^Hi—IrH
I <111111
• OtOCMOtOvOCMiH
Λ (NCMcncoinc'-'d'ot
ω CMCMCMrHrHrHrHrH
H
Ό
•H
I I I I I £
rH >i >1 ^ Λ I (0 I
ΪΗ μ >i >i -H iH CM μ CM I
O G Ό G G H rH w <D ^ μ es μ X 0) μ <D tl) Sh s i » i Ό w ό X μ E μ μ >. >ι μ (Ο μ μ ι μ 3 itoi ι μ μ u_. μ ι—. g μ ε μ cm μ cm es ω α) itoito*—>to
3 Q) w μ w μ μ μ 2 Λί 2 Jh ι U
(0 ι 0) ι Ό ι Ό μ μ 101323 Ε-< μ to μ μ μ μ >. ^ μ ^ μ ι μ ί—1 μ >—< Ε 1—1 Ε μ μ α) μ ι - ι
ι W ι (0 ι (0 C μ G μ μ E Η CM μ (D
2^2Μ2^ϋΌα)Ό>ιΐ >ί I μ I I O I 3 I 3 μ ·μ μ μ '—I >1 r-1 >>( ι—1 — μ μ μ ι g ι ε I μ I μ >ί μ μ 0) μ ιμ ΐΝ«(ΜβΜΐμ^Η ιμ μ Εμ<Νμσ)^μ^μ ι >. ι μι
>1 ι >ι ι >1 ι ι 0)1 0) μ >1 μ >1 ι S
>i Γ-1 >, η >, Γ-1 μ C0 μ to Ο Ό Ο Ό μ Ό ιμ ιμ ιμ<—1(0>—«ιοίομίομομ CMμcMμcMμ ιμ ι μ μ ^ μ μ CO in ι >ι 1 ^ ι >ι2ω2ΐθ(θφ(θ<ΐ)μο) Η μ Η μ μ μ I Ä I μ Ο. μ Ο. (0 Ο.
ΟΌ Ο Ό ΟΌ^'Ο^ΟΌμ'Ομμμ C0 μ W μ to μ μ μ μ μ (0 0.(0 Ο. Ό Ο.
μμμ^μ^μφμφμ ιμ ι (0 ι (0α)(0<υ<0<ΐ)&ΗΕί>>ιΕμμ,μμ,μμ' μ Ο. μ Ο. μ Ο. >ι ι >ιΐ Ο ι Ο ιμ ι μ μ μ μ μ μ ι.—. ι . to ^ Μ ~ Ο ^ Ο 0.0 0.0 Οίημιημμμμμ οι μ (OilDitoi ιμιμΰμομμμ Ρ ^ μ ^ μ ^ μ S μ >10) >ι 0) >iC >i e I G I C I 0>ι0^ιΧ)>ιΛ>.Φ>ι 0)^0)^.0)^¾¾¾¾ ι +J ι μ .Q μ ΛμΛμΛμΟμΟμοΟΦΓΟΟ) ι O) ι Η ι μ ι μ μ μ μ μ *· μ < μ οο μ η >. η >ι η >ι ι α) ι C) μ μ μ μ < μ μ *>1 * μ I * K Ο, Κ Ο. * >ι <>,μ>Η α)μμμμμμμμμμ(Ν >ι CM >ι < >ι
0)wQ)w(J)w(l)wO.wO.wCwCCM C
μ ι μ ι μ ι μ ι ι ι ι ιφιφιφ 0)2μ2μ2μ2^'2’^2μ2μ2μ μ ····»*·*
Ä^invorvooo^OiH
iHCOcooocnnco^'^' il 90980 29 3
X
-H I
• ID t) • > <0 • m c
(0 Η -H
OOJEP X μ O 0) μ c ό (0 30 01 3 T-)30 3 3
w X +J to H H
c a»
C CO •H 3 O
P 3 « 00 μ CO \ 1> in
CD H O
a) > Σ o oo
Ol-H
H *H O
(0 μ in CXQ < ίο ω in H o O I 00 o in oh
s I
• H 00
CU C'' CM
C/3 H OH
rH
0 U· I
X I ~
X ~ -rH
3 -rl rH
H H i>1 3 >1 >1 io >i -μ
Eh -μ β) a) -π
rl H
£ I
c a) a) m h ιμ I Ό
I CM iH
OH -H w E
W T3 I «0
I -H rH C
ή ε ' a)
>—I (0 I iH
1 μ 2 μ 2 3 11 I ΜΗ — ΓΗ -Ή I -H I •H OH H r-i HI >i -H £h r-ι >1 H >1 -rl CO >H Η Η μ >i O >1 «0 Ό C >1 P H η ό >ι μ x h a a) μ I μ I a a) oo a) oh h q) a ^ a μ I h I I co 2 a 2 ^
•H
· · JC CM 00 >* 30
On ymmärrettävä, että tässä kuvatut suoritusmuodot ovat enemmän esimerkinomaisia ja että alan asinatuntija voi tehdä useita muunnelmia ja modifiointeja keksinnön hengessä ja suojapiiristä poikkeamatta. Kaikki tällaiset modifioinnit ja muunnelmat on tarkoitettu sisältyvän keksinnön, kuten se on määritelty liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa, suoj apiiriin.
Claims (3)
1 I' / \ 2 R—C—N-( N- i ^ 10 jossa kaavassa R on pyrrolyyli, piperidyyli, pyratsyyli, triatsolyyli, kinolyyli, bentsisoksatsolyyli tai bentsiso-tiatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja tai substitu-oimattomia, jolloin substituentti/substituentit on valittu 15 ryhmästä, joka käsittää halogeenin, alkyylin, alkoksin, ha-logenoidun alkyylin ja alkyylition, joista jokaisen ryhmän alkyylissä on 1-7 hiiliatomia; R1 on furanyyli tai tienyyli tai alkoksialkyyli, joista jokaisen ryhmän alkyylissä on 1-7 .
2 ... . hiiliatomia; ja R on fenyylialkyyli, joista jokaisen ryhmän 20 alkyylissä on 1-7 hiiliatomia; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamaksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää yhdisteen, jolla on kaava HN-( N-R1 35 ιΛ-s saattamisen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 0
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/009,857 US4791112A (en) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US985787 | 1992-12-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI880452A0 FI880452A0 (fi) | 1988-02-01 |
FI880452A FI880452A (fi) | 1988-08-03 |
FI90980B true FI90980B (fi) | 1994-01-14 |
FI90980C FI90980C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=21740121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI880452A FI90980C (fi) | 1987-02-02 | 1988-02-01 | Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4791112A (fi) |
EP (1) | EP0277794B1 (fi) |
JP (1) | JPH0662565B2 (fi) |
KR (1) | KR900008317B1 (fi) |
CN (1) | CN88100563A (fi) |
AU (1) | AU598905B2 (fi) |
DE (1) | DE3889133T2 (fi) |
DK (1) | DK49388A (fi) |
ES (1) | ES2063030T3 (fi) |
FI (1) | FI90980C (fi) |
MX (1) | MX9203099A (fi) |
NO (1) | NO169070C (fi) |
NZ (1) | NZ223314A (fi) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
DE3784401T2 (de) * | 1986-07-31 | 1993-08-12 | Otsuka Pharma Co Ltd | Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung. |
CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
JPH0667923B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1994-08-31 | 東洋紡績株式会社 | 新規なベンゾチアゾール誘導体 |
FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5345554A (en) * | 1992-04-17 | 1994-09-06 | Intel Corporation | Visual frame buffer architecture |
CA2325638A1 (en) | 1998-03-26 | 1999-09-30 | Hideki Yamada | Amide derivatives and nociceptin antagonists |
US6927214B1 (en) | 1999-01-15 | 2005-08-09 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide GLP-1 agonists |
US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US7361666B2 (en) | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6635661B2 (en) | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
AU2001238690A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-24 | Sepracor, Inc. | 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof |
AU2001216218A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-12-11 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof |
ATE417845T1 (de) * | 2001-10-09 | 2009-01-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Neue 4-(2-furoyl)-amino-piperidine, zwischenprodukte für deren synthese, verfahren zu deren herstellung und deren medizinische verwendung |
GB0205176D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200526626A (en) * | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2006087548A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Astrazeneca Ab | Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors |
EP1853586B1 (en) * | 2005-02-18 | 2013-07-24 | AstraZeneca AB | Antibacterial piperidine derivatives |
CN101171247A (zh) * | 2005-03-04 | 2008-04-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物 |
JP2008531673A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体 |
TW200906412A (en) * | 2007-06-12 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof |
CN106642052A (zh) * | 2017-01-05 | 2017-05-10 | 郑州坤博科技有限公司 | 一种流化床锅炉 |
CN108503579B (zh) * | 2018-03-28 | 2021-03-26 | 南京医科大学 | 芬太尼类似物及其应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2341965C3 (de) * | 1973-08-20 | 1979-01-25 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen |
ZA765684B (en) * | 1975-09-23 | 1978-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides |
US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US4589303A (en) * | 1984-08-24 | 1986-05-20 | Borg-Warner Corporation | Continuously variable transmission with synchronous shift |
US4546105A (en) * | 1984-09-04 | 1985-10-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Pyrrolylaminopiperidines, compositions thereof and methods of use |
-
1987
- 1987-02-02 US US07/009,857 patent/US4791112A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-27 NZ NZ223314A patent/NZ223314A/xx unknown
- 1988-02-01 ES ES88300829T patent/ES2063030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 AU AU11142/88A patent/AU598905B2/en not_active Ceased
- 1988-02-01 DE DE3889133T patent/DE3889133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-01 FI FI880452A patent/FI90980C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 DK DK049388A patent/DK49388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-01 EP EP88300829A patent/EP0277794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 KR KR8800946A patent/KR900008317B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 CN CN198888100563A patent/CN88100563A/zh active Pending
- 1988-02-02 JP JP63022650A patent/JPH0662565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-02 NO NO880443A patent/NO169070C/no unknown
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203099A patent/MX9203099A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1114288A (en) | 1988-08-04 |
KR880009928A (ko) | 1988-10-05 |
DE3889133T2 (de) | 1994-08-25 |
CN88100563A (zh) | 1988-08-17 |
NO880443D0 (no) | 1988-02-02 |
AU598905B2 (en) | 1990-07-05 |
EP0277794B1 (en) | 1994-04-20 |
FI90980C (fi) | 1994-04-25 |
ES2063030T3 (es) | 1995-01-01 |
JPS63264460A (ja) | 1988-11-01 |
DE3889133D1 (de) | 1994-05-26 |
FI880452A0 (fi) | 1988-02-01 |
US4791112A (en) | 1988-12-13 |
JPH0662565B2 (ja) | 1994-08-17 |
EP0277794A2 (en) | 1988-08-10 |
NZ223314A (en) | 1989-09-27 |
FI880452A (fi) | 1988-08-03 |
NO880443L (no) | 1988-08-03 |
DK49388D0 (da) | 1988-02-01 |
NO169070B (no) | 1992-01-27 |
NO169070C (no) | 1992-05-06 |
EP0277794A3 (en) | 1989-10-25 |
DK49388A (da) | 1988-08-03 |
KR900008317B1 (en) | 1990-11-12 |
MX9203099A (es) | 1992-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90980B (fi) | Menetelmä N-heterosyklisten N-(4-piperidyyli)-amidien valmistamiseksi | |
EP1922309B1 (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof | |
AU2005250197B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics | |
AU2004213616A1 (en) | A process of preparing imatinib | |
US20080306055A1 (en) | Heterocyclic Mchr1 Antagonists And Their Use In Therapy | |
AU2020270503C1 (en) | Morphinan derivative | |
CN101287726A (zh) | 用作mglur5拮抗剂的吡咯烷和哌啶乙炔衍生物 | |
IE66112B1 (en) | Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines | |
WO1999048887A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: iii. heteroaryl derivatives | |
JP5892550B2 (ja) | 縮合イミダゾール誘導体 | |
US4885302A (en) | 2-((4-Piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
AU748666B2 (en) | 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use | |
US5585374A (en) | Amide derivatives | |
RU2156248C2 (ru) | (r)-5-бром-n-(1-этил-4-метилгексагидро-1h-1,4-диазепин-6-ил)-2-метокси-6-м етиламино-3-пиридинкарбоксамид, способ его получения, фармацевтическая композиция и противорвотное средство, содержащее указанное соединение, и его промежуточное соединение | |
JP2011507883A (ja) | Kv1.5カリウムチャネル阻害剤としての4−イミダゾリジノン | |
KR20080076910A (ko) | 히스타민 h3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및벤조[h]이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도 | |
KR970008313B1 (ko) | 4-페닐-4-[n-(페닐)아미도]피페리딘 유도체, 제약학적 조성물 및 이런 화합물을 이용하는 방법 | |
JP3916092B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 | |
SK17122002A3 (sk) | Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
US4900738A (en) | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics | |
EP1073651B1 (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
ZA200308635B (en) | 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders. | |
US6518287B2 (en) | Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists | |
JP2008531688A (ja) | ガン化学療法薬として有用な1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド | |
JPWO2005030722A1 (ja) | N−置換−n−(4−ピペリジニル)アミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BOC, INC. |