SK17122002A3 - Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK17122002A3
SK17122002A3 SK1712-2002A SK17122002A SK17122002A3 SK 17122002 A3 SK17122002 A3 SK 17122002A3 SK 17122002 A SK17122002 A SK 17122002A SK 17122002 A3 SK17122002 A3 SK 17122002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ylmethyl
ethyl
pyridin
yloxy
indol
Prior art date
Application number
SK1712-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Henning B�Ttcher
Michael Arlt
Rudolf Gottschlich
Christoph Seyfried
Gerd Bartoszyk
J�Rgen Harting
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK17122002A3 publication Critical patent/SK17122002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblasl techniky
Vynález sa týka derivátov heterocyklického aminoalkylpyridínu, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako psychofarmaceutik.
Osobitne alkylpyridínu sa vynález tyká derivátov heterocyklického aminovšeobecného vzorca I
R'N t?
(I) kde znamená
R1 heterocyklickú skupinu s 1 až 3 cyklickými štruktúrami, z ktorých každá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická a prípadne kondenzovaná na inú cyklickú štruktúru za vytvorenia kondenzovaného cyklického systému, pričom heterocyklus má celkom 1 až 4 atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry v kruhu a je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, -OR4, -N(R4)2, -N02, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2,
-COR4, =0,
R2 skupinu fenylovú prípadne monosubstituovanú, disubstituovanú, trisubstituovanú, tetrasubstituovanú, alebo pentasubstituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, skupinu A, -0-A, -N02 a substituovanú alebo disubstituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, skupinu A, -0-A, -N02, -CN a tienylovou skupinou,
R3 atóm vodíka, skupinu -A, -CO-A, -C(R4)2R2, C(R4)2~ p
-pyridíndiyl-R ,
R4 atóm vodíka alebo skupinu A,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom 1 až atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru
-X- -0-, -S-, skupinu sulfinylovú, sulfonylovú alebo
-c(r4)2,
-Y- skupinu -[C(R4)2]n_,
-Z- skupinu -C(R4)2_,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1, 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
Psychózy, ktoré zahŕňajú tiež choroby typu schizofrénie, sa prisudzovali hyperaktivite limbického dopamínového systému (Snyder a kol., Science 184, str.1243 až 1253, 1974). Antipsychotické pôsobenie neuroleptik sa prisudzuje ich D2-antagonistickým vlastnostiam (podľa nomenklatúry receptorov: Basic Neurochemistry, vydavatelia: G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff, 5. vydanie, Raven Press, Ltd., N.Y.
USA, kapitoly 12 a 13; inak nasledujúce technické publikácie: Creese a kol., Science 192, str. 481 až 483, 1976; Farde a kol
Psychopharmacology 99, str. 28 až 31, 1989; Feeman a kol., Náture 261, str. 717 až 719, 1976; Wiesel a kol., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14, str. 759 až 767, 1990) Preto sa formulovala klasická dopamínová hypotéza schizofrénie podlá ktorej sa neuroleptiká viažu na D2 receptor. Na základe ich extrapyramidálnych vedlajších pôsobení sa použitie klasických D2 antagonistov silne obmedzilo, najmä v prípade chronického podávania. Extrapyramidálne vedlajšie pôsobenie zahŕňa napríklad tras, akinézy, dystóniu a akatisiu (Cavallaro & Sneraldi, CNS Drugs 4, str. 278 až 293, 1995). Existuje iba niekolko málo antipsychotik, ktoré majú podstatne menšie alebo žiadne extrapyramidálne vedlajšie účinky a ktoré sa označujú ako atypické neuroleptiká (Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, str. 141 až 148, 1994). Prototyp atypických neuroleptik clozapin má mimoriadne nízke extrapyramidálne pôsobenie, je však spojený s inými závažnými komplikáciami, ako sú agranulocytóza ktoré sú niekedy osudné (Alvir a kol., New Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993).
Pretože 5-HT1Ä agonisty zintenzívňujú antipsychotické vlastnosti bežných dopamín D2 antagonistov v prípade zvierat (Wadenberg & Ahlenuos, J. Neural. Transm. 74, str. 195 až 198, 1988) a predchádzajú katalepsii navodenej dopamín D2 antagonistami (Costall a kol., Neuropharmacology 14, str. 859 až 868, 1975), môžu byť 5-HTj^-agonistické vlastnosti výhodné. Účinnosť buspironu, liečiva majúceho S-HT-^^-agonistické a dopamín D2-antagonistické vlastnosti sa doložila v prípade schizofrenických pacientov (Goff a kol., J. Clin. Psychopharmacol. 11, str. 193 až 197, 1991). Okrem rôznych dopamínových autoreceptorových agonistov, ktoré majú tiež výraznú afinitu pre 5-HT1A receptor napríklad U-86170F (Lahti a kol., NaunyuSchmiedeberg's Árch. Pharmacol. 344, str. 509 až 513, 1991), PD1431188 (Melzer a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, str. 912 až 920, 1995) a roxindol (Bartoszyk a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, str. 41 äž 48, 1996) bolo vyvinutých len niekolko dopamínových D2 antagonistov, ktoré majú tiež afinitu k 5-HT1Ä re.ceptoru, ako sú mazapertin (Reiz a kol., J. Med. Chem. 37, str. 1060 až 1062, 1994), S16924 (Millán a kol., Br. J.Pharmacol. 114, str. 156B, 1995) alebo ziprasidon (Seeger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, str. 101 až 113, 1995). Tieto už známe zlúčeniny majú nevýhody s ohladom na svoju afinitu a špecifickosť. Tak mazapertin má tiež afinitu pre receptor; S16924 má prídavné 5-HT2A//c-antagonistické vlastnosti; a ziprasidon sa navyše viaže na 5-htid/2A/2C recePtorY·
Úlohou vynálezu je vyvinúť liečivá, najmä psychofarmaceutiká. Úlohou vynálezu je dalej vyvinúť zlúčeniny, ktoré sa viažu ako na dopamínový D2 receptor tak na 5-HT1A receptor.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore charakterizované zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich prijatelné soli a solváty.
Ich charakteristiky viazania sa môžu doložiť známym 5“ht1A (serotonín) testom viazania a dopamínovým testom viazania (5-HT1A (serotonín) test viazania: Matzen a kol.,
J. Med. Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000, najmä str. 1156 s ohladom na Eur. J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987); dopamínový test viazania (Bôttcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992, s ohladom na J. Neurochem. 46, str. 1058 až 1067, 1986).
Zlúčeniny podlá vynálezu sa líšia od hore uvedených atypických neuroleptik a od amino(tio)éterov opísaných v európ- . skom patentovom spise číslo EP-A 0 707007 všeobecného vzorca
kde R° až R9, X a Z majú význam uvedený v európskom patentovom spise číslo EP-A 0 707007.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie chorôb, ktoré súvisia so serotonínovým a dopamínovým neuroprenášačovým systémom a ktoré zahŕňajú vysokú afinitu serotonínových receptorov (5-HT1A receptorov) a/alebo dopamínových D2 receptorov. Najdôležitejšou indikáciou pre podávanie zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú psychózy akéhokoľvek typu, najmä tiež mentálne poruchy schizofrenického typu. Okrem toho sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu používať na prevenciu kognitívnych funkčných porúch, to znamená na zlepšenie schopnosti učenia a pamäti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež vhodné na ošetrovanie symptómov Alzheimerovej choroby. Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú tiež vhodné na profylaxiu a ošetrovanie mozgových infarktov (mozgová apoplexia), ako sú mozgová mŕtvica a mozgová ischémia. Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú tiež vhodné na ošetrovanie porúch, ako sú patologické stavy úzkosti, nadmerná excitácia, hyperaktivita a porucha pozornosti detí a mládeže, hlboko zakorenených vývojových porúch a porúch sociálneho správania s mentálnym oneskorením, depresií, nutkavým správaním v užšom (OCD) a širšom (OCSD) zmysle slova, určitých sexuálnych funkčných porúch, porúch spánku a porúch prijímania potravy a tiež psychiatrických symptómov v súvislosti so senilnou demenciou a demenciou Alzheimerovho typu, to je ochorení centrálneho nervového systému v najširšom zmysle slova.
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I a ich prijatelné soli a solváty sa preto používajú ako účinná zložka liečiv, ako sú anxiolytiká, antoidepresivá, neuroleptiká a/alebo antihypertenzivá.
Jednotlivé symboly majú dalej uvedený význam:
Ί
Symbol R znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu s 1 až 3 cyklickými štruktúrami. Počet cyklických štruktúr heterocyklu je rovnaký ako počet otvorení cyklu, ktoré by sa imaginárne mohli vykonať na premenu heterocyklu na acyklickú zlúčeninu. Cyklické štruktúry môžu byť od seba nezávisle, pokial je to chemicky možné nasýtené, nenasýtené alebo aromatické. Cyklická štruktúra môže byť kondenzovaná na iné cyklické štruktúry za vytvorenia kondenzovaného cyklického systému. Nearomatické nasýtené alebo nenasýtené cyklické štruktúry môžu byť tiež napojené na iné analogicky ku kondenzovaným cyklickým systémom za vzájomných väzieb, ako je to napríklad v prípade steroidov alebo chrománu. Heterocyklus má celkom 1 až 4 atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktoré nahradzujú atómy uhlíka v cyklickej štruktúre. S výhodou tieto atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry navzájom nesusedia. Heterocyklus je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, -OR4, -N(R4)2, -N02, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4 a =O. S výhodou znamená R1 skupinu chinolylovú, izochinolylovú prípadne substituovanú aspoň jedným atómom chlóru, dalej skupinu indolylovú, benzotiazolylovú, kumaronylovú, kumarinylovú, pyridylovú alebo karbazolylovú, pričom prípadne aspoň jeden atóm vodíka skupiny chinolylovej, izochinolylovej, indolylové alebo benzotiazolylovej je nahradený metylovou alebo etoxykarbonylovou skupinou. Predovšetkým znamená R1 skupinu chinolin-7-ylovú, chinolin-8-ylovú, v ktorých je atóm vodíka prípadne nahradený atómom chlóru v polohe 5, alebo skupinu indol-4-ylovú alebo indol-7-ylovú, pričom atóm vodíka v polohe 2 chinolylovej alebo indolylovéj skupiny je prípadne nahradený metylovou alebo etoxykarbonylovou skupinou. Predovšetkým výhodne znamená R1 skupinu indol-4-ylovú, 2-metyl indol-4-ylovú a chinolin-8-ylovú skupinu.
n
Symbol R znamená skupinu fenylovú prípadne monosubstituovanú, disubstituovanú, trisubstituovanú, tetrasubstituovanú, alebo pentasubstituovanú jednou alebo niekolkými sku7 pinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, skupinu A, -0-A, -N02 a -CN. Ďalej môže R2 znamenať skupinu tienylovú prípadne monosubstituovanú alebo disubstituovanú jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, skupinu A, -0-A, -N02,
-CN a tienylovú skupinu. S výhodou R2 znamená skupinu fluórfenylovú, difluórfenylovú, kyanofenylovú alebo tolylovú. Predovšetkým R2 znamená skupinu fluórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-kyanofenylovú alebo 4-metylfenylovú skupinu.
Symbol R3 znamená atóm vodíka, skupinu -A, -CO-A, -C(R4)2R2 C(R4)2-pyridíndiyl-R2 vzorca
S výhodou znamená R3 atóm vodíka.
Symbol R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu A, s výhodou atóm vodíka.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru. Skupina A je rozvetvená alebo nerozvetvená a s výhodou znamená A skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú, dalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, '1,1-,' 1,2- alebo
2.2- dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo
3.3- dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú. Predovšetkým znamená A skupinu metylovú, etylovú, izopropylovú, n-propylovú, n-butylovú alebo terc-butylovú skupinu.
Symbol -X- znamená -0-, -S-, skupinu sulfinylovú, sulfonylovú alebo -C(R4)2, pričom s výhodou znamená atóm kyslíka (—0—). Symbol -Y- znamená skupinu -[C(R4)23n-, najmä etylénovú skupinu (-CH2-CH2-). Symbol -Z- znamená skupinu -C(R4)2~, najmä metylénovú skupinu (-CH2-).
Symbol Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, predovšetkým atóm fluóru a chlóru a najmä atóm fluóru.
Index n znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, pričom s výhodou 2
Symboly R1, R2, R3, X, Y, Z majú od seba nezávisle hore uvedené významy. Pokial majú R1, R2, R3, X, Y, Z substituenty zo súboru R4, A, Hal alebo n, môžu mat R4, A, Hal alebo n rozdielny význam pre každú skupinu symbolu R1, R2, R3, X, Y, Z.
Zlúčeninami všeobecného vzorca I sú všetky výhodnejšie zlúčeniny, ktorých substituenty majú výhodný význam a najvýhodnejší význam.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
R1 (VIII) kde znamená Z skupinu metylénovú, Y skupinu etylénovú, R3 atóm vodíka a X atóm kyslíka a Z a X sú v meta-polohe s ohladom na pyridínový atóm dusíka.
Pokial sú zlúčeniny všeobecného vzorca I opticky aktívne, zahŕňa všeobecný vzorec I ako izolované optické antipódy tak zodpovedajúce racemické zmesi v akejkoľvek mysliteľnej kompozícii.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu meniť na svoje zodpovedajúce soli (to znamená na adičné soli s kyselinami) pri použití kyselín. Na túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú prijatelné (to znamená biokompatibilné a primerane biologicky dostupné) soli. Je možné používať anorganické kyseliny, ako sú napríklad kyselina sírová, alebo kyseliny halogenovodíkové ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyseliny fosforečné ako je napríklad kyselina ortofosforečná, ďalej kyselina dusičná a sulfamínová kyselina a organické alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové kyseliny alebo deriváty kyseliny sírovej ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumárová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, para-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylester sírovej kyseliny.
Prípadne sa zodpovedajúce volné zásady všeobecného vzorca I môžu uvolňovať spracovaním svojich solí silnými zásadami, ako sú hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo draselný za podmienky, že molekula neobsahuje žiadne iné kyslé skupiny. V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú volné kyslé skupiny, môže sa sol pripravovať tiež spracovaním silnými zásadami. Ako vhodné zásady sa uvádzajú hydroxidy alkalických kovov, hydroxidy kovov alkalických zemín alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych alebo terciárnych amínov.
Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca I s chemicky inertnými rozpúšťadlovými molekulami, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako solváty sa príkladne uvádzajú monohydráty a dihydráty alebo adičné zlúčeniny alkoholov, ako sú metanol alebo etanol.
Je známe, že farmaceutický aktívne zlúčeniny sa môžu meniť synteticky na deriváty (napríklad na alkylové alebo acylové deriváty, na deriváty cukrov alebo oligopeptidov a podobne), ktoré sa späť menia na aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I v tele metabolický extracelulárnymi alebo intracelulárnymi enzýmami. Vynález zahŕňa tiež tieto prodrogové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich prijatelných solí alebo solvátov na výrobu liečiv vhodných na ošetrovanie porúch ludí a zvierat, najmä porúch centrálneho nervového systému, ako sú patologické stavy úzkosti, depresia a/alebo psychózy, na prevenciu vedlajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku (pri použití napríklad α-metyldopa), na ošetrovanie endokrinologických a/alebo gynekologických porúch, napríklad na ošetrovanie akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, postmenštruačného syndrómu a nežiadúcej laktácie v puberte a na profylaxiu a ošetrovanie mozgových porúch (napríklad migrény), predovšetkým v geriatrii podobným spôsobom ako námelovými alkaloidmi a na ošetrovanie a profylaxiu mozgového infarktu (mozgová apoplexia), ako sú mozgová mŕtvica a mozgová ischémia. Okrem toho farmaceutické prostriedky a liečivá, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú vhodné na zlepšenie kognitívnej funkčnej schopnosti a na ošetrovanie symptómov Alzheimerovej choroby. Také liečivá sú osobitne vhodné na ošetrovanie mentálnych porúch typu schizofrénie a na ošetrovanie stavov psychotickej úzkosti. Výraz ošetrovanie v tejto súvislosti zahŕňa profylaxiu a terapiu chorôb ludí a zvierat.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako obchodne dostupné farmaceutické prostriedky (napríklad brómkriptín a dihydroergokornín) s výhodou v dávkach v rozmedzí 0,2 až 500 mg, najmä v rozmedzí 0,2 až 15 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je v rozmedzí 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nižšie dávky (v rozmedzí 0,2 až 1 mg na dávkovaciu jednotku, 001 až 005 mg/kg telesnej hmotnosti) je osobitne vhodná pre farmaceutické prostriedky na ošetrovanie migrény. Pre iné indikácie je vhodná dávka v rozmedzí 10 až 50 mg na dávku. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti a od všeobecného zdravotného stavu pacienta.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby farmaceutických prostriedkov, pri ktorom sa mení zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej prijatelné soli alebo solváty na vhodnú dávkovaciu formu spolu s vhodným nosičom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným nosičom alebo excipientom prípadne spolu s dalšou aktívnou zložkou.
Ako nosiče prichádzajú do úvahy bežné organické alebo anorganické látky vhodné na enterálne (napríklad orálne), na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami podlá vynálezu. Ako všeobecné príklady látok tohto typu sa uvádzajú voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, sirupy, šťavy a kvapky alebo čapíky sú najmä používané na enterálne podávanie. Roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ako suspenzie, emulzie alebo implantáty sú vhodné na parenterálne podávanie. Masti, krémy alebo púdre sú vhodné na externálne podanie. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov.
Vynález sa tiež týka liečiv, ktorá obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej prijatelné soli alebo solváty a prípadne ďalšie zložky, ako sú napríklad nosiče a excipienty. Tieto prostriedky sa môžu používať ako liečivá na ošetrovanie chorôb ludí a zvierat.
Také liečivá sa môžu sterilizovať a spracovávať spolu s excipientmi, ako sú činidlá klzné, konzervačné, stabilizačné a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady na poskytnutie iných farmaceutických prostriedkov.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Spôsob je vhodný na prípravu zlúčenín, v ktorých je substituent 2 v polohe metá s ohľadom na atóm dusíka pyridínového cyklu spojeného so Z a v ktorých znamená Z mety lénovú skupinu.
Schéma prípravy
ΝΗ^χ^
HCI / dioxán·'
(II)
V prvom stupni sa necháva reagoval brómpyridin-3-ylmetanal všeobecného vzorca VII s H2N-Y-OH a napríklad s nátriumbórhydridom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI. V druhom stupni sa do sekundárneho amínu všeobecného vzorca VI zavádza chrániaca skupina. Chrániaca skupina sa zavádza pridaním reakčných činidiel všeobecného vzorca L-CO-O-K, kde znamená K skupinu terc-butylovú, fluóren-9-ylmetylovú alebo benzylovú a L bučí atóm chlóru, N3 alebo terc-butoxykarbonyloxyskupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa nechávajú reagoval s vhodnými derivátmi kyseliny borítej (R2-B(OH)2) pri použití vhodného Pd(O) katalyzátoru za získania zlúčenín všeobecného vzorca IV, v ktorých je atóm brómu nahradený skupinou R2 (kopulácia Suzuki, A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 95, str. 2457 až 2483, 1995; A.R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 47, str.
221 až 230, 1993). Reakciou, ktorú opísal Mitsunobu, sa nechávajú reagoval zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca HX-R1 za získania zlúčenín všeobecného vzorca III. Táto reakcia je opísaná v literatúre (Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn. 40, str. 4235 až 4238, 1967? Hughes,
Org. React. 42, str. 335 až 656, 1992; Mitsunobu, Synthesis str. 1 až 28, 1981; Hughes a kol., J. Am. Chem. Soc. 110, str. 6487 až 6491, 1988; Crich a kol., J. Org. Chem. 54, str. 257 až 259, 1989; Camp a kol., J. Org. Chem. 54, str. 3045 až 3049, a ďalej 3049 až 3054, 1989). Chrániaca skupina sa zo zlúčenín všeobecného vzorca III odstráni za získania zlúčenín všeobecného vzorca II. Alkylačnými reakciami, známymi pracovníkom v odbore, sa do zlúčenín všeobecného vzorca II môže zavádzal substituent R3.
Spôsob prípravy produkty:
sa môže vykonával cez nasledujúce medzi-
Ν (ΐχ) 2. NaBH4 1. Toluén
p-TosOH teplo
H%’ + NH+Br L J1 (XV) CS2CO3 ->- Acetonitril. (XIV)
LiAIH4 THF
(XI)
Vynález zahŕňa tiež tento alternatívny spôsob prípravy. Reakciou, ktorú opísal Suzuki, sa kopuluje brómpyridylmetanol n
všeobecného vzorca XII s derivátmi kyseliny borítej (R-B(OH)2) pri použití Pd(O) katalyzátoru (kopulácia podlá Suzuki, A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 95, str. 2457 až 2483, 1995;
A.R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 47, str. 221 až 230, 1993). Získaný alkohol všeobecného vzorca XI sa oxiduje, napríklad oxidom manganičitým v tetrahydrofuráne, za získania aldehydu všeobecného vzorca X. Jeho reakciou s amínom (R1-0-Y-NH2) sa vytvorí Schiffova zásada, ktorá sa bezprostredne redukuje na zodpovedajúci sekundárny amín. Sekundárny amín sa alkyluje za získania terciárneho amínu známymi reakciami, pričom sa do molekuly zavádza skupina R3.
Amín sa môže pripravovať rôznymi spôsobmi. S výhodou je identický s amínmi všeobecného vzorca XIII. Index m môže mat hodnotu v rozmedzí 1 až 3. Amín všeobecného vzorca XIII sa pripravuje alkyláciou alkoholu všeobecného vzorca R^-OH reakciou s nitrilom všeobecného vzorca XV za vytvorenia nitrilu všeobecného vzorca XIV a následnou redukciou na zoduo-veda^úe-iprimárny-äm í n.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z neznamená metylénovú skupinu, zahŕňa nasledujúce stupne:
kopuláciu, ktorú opísal Suzuki (podobne ako podlá príkladu 2, A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 95, str. 2457 až 2483, 1995; A.R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 47, str. 221 až 230, 1993);
deprotonáciu lítiumdiizopropylamidom (LDA) a alkyláciu, novú deprotonáciu a novú alkyláciu (G.A. Molander a kol., J. Org. Chem. 58, str. 7216 až 7227, 1993);
hydrolýzu pri použití hydroxidu sodného;
prešmyk podlá Curtiusa (R.J. Sundberg, S. Jiang, Org. Prep. Proced. Int. 29, str. 117 až 122, 1997) alkyláciu metylbrómacetátom (podobne ako podlá príkladu 2); redukciu esteru na aldehyd diizobutylalumíniumhydridom (DIBAH, J. Svoboda, J. Palecek, Collect Czech Chem. Commun. 56, str. 1317 až 1332, 1991);
kopuláciu amínu a aldehydu redukčnou amináciou (podobne ako podlá príkladu 2).
Br
R\_.OH +
D
OH
1. LDA
2. R'Hal (3. LDA 4. R^Hal)
Pd(O)
DIBAH
THF
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca II, III, IV, V a VI, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca IX, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Molekulová hmotnosť (M+H+) sa stanovuje hmotnostnou spektroskopiou s ionizovaným elektrónovým lúčom. Hodnoty hmotnostnej spektroskopie sa odvodzujú od HPLC/MSC (HPLC s hmotnostnou spektroskopiou s elektrónovým lúčom). Číselné hodnoty nie sú, ako je to pri tomto spôsobe obvyklé, molekulové hmotnosti nemodifikovaných zlúčenín, ale sú to molekulové hmotnosti protónovaných zlúčenín (dalej: M+H+). Spôsob je opísaný v literatúre (M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, str. 4451 až 4459, 1984; C.K. Meng a kol., Zeitschrift fúr Physik D 10, str. 361 až 368, 1988; J.B. Fenn a kol., Science 246, str.
až 71, 1989).
Príklady uskutočnenia vvnálezu
Príklad 1
Príprava 5-[(3-fluórfenyl]pyridin)-3-ylmetyl]-(2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amíndihydrochloridu
Postupuje sa podlá syntéznej schémy, pričom atóm brómu v zlúčenine všeobecného vzorca VII je v polohe metá s ohľadom n
na pyridínový dusík, R znamená skupinu 3-fluórfenylovú, Y skupinu etylénovú, X atóm kyslíka a R1 skupinu 2-metylindol-4-ylovú. Roztok 113 g (607 mmol) 5-brómpyridín-3-karbaldehydu, 41,9 ml (700 mmol) etanolamínu a 12 g (10 mmol) monohydrátu toluén-4-sulfónovej kyseliny v 1 litre toluénu sa zahrieva v jednotke s odlučovačom vody počas piatich hodín. Po ochladení sa pridá do roztoku 500 ml metanolu a 78,8 g (2,00 mol) bórhydridu sodného sa pridá po častiach za miešania. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, skoncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát.
Organická fáza sa odparí. 2-[ (5-brómpyridin-3-yl-metyl)amino]etanol ((M+H+) = 231,233) ako žltý olej sa použije v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
dihydrochlorid
Roztok 164 g (750 mmol) di-terc-butyldikarbonátu v 1 litre dichlórmetánu sa pomaly po kvapkách pridáva do roztoku 120 g (približne 519 mmol) surového 2-[(5-brómpyridin-3-ylmetylJamino]etanolu v 1 litre dichlórmetánu ochladenom na teplotu 0°C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, pridajú sa 3 litre vody a organická fáza sa oddelí. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa a zvyšok sa chromatografuje na silikagélovom stĺpci pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol 9:1, čím sa získa terc-butyl-(5-brómpyridin-3-ylmetyl)-(2-hydroxyetyl)karbamát (M+H+) = 331,333) v podobe žltastého oleja.
Roztok 5,40 g (16,3 mmol) terc-butyl-(5-brómpyridin-3-ylmetyl)-(2-hydroxyetyl)karbamátu, 4,6 g (32,9 mmol) 3-fluórbenzénboritej kyseliny, 250 mg (0,27 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) a 220 mg (1,09 mmol) di-terc-butylfosfinu v 200 ml dioxánu sa spracuje 10,6 g (32,5 mmol) uhličitanu cézneho a mieša sa pri teplote 100°C počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa vnesie do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélovom stĺpci pri použití ako elučného činidla systému petroleuméter/etylacetát. Získa sa terc-butyl-[5-(3-fluórfenyl )pyridin-3-ylmetyl]-(2-hydroxyetyl)karbamát ((M+H+) =
347) ako bezfarbý olej.
Roztok 100 mg (0,289 mmol) terc-butyl-[5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-(2-hydroxyetyl)karbamátu a 86,8 mg (0,590 mmol) 4-hydroxy-2-metylindolu v 5 ml tetrahydrofuránu sa spracováva 240 mg polymérom viazaného trifenylfosfínu a mieša sa pri teplote miestnosti počas 10 minút. Pridá sa 166 mg (720 mmol) diterc-butylazodikarboxylátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Pridá sa 1 g silne zásaditého ionexu, zmes sa mieša počas jednej hodiny a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí. Tak sa získa terc-butyl-[5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmety1]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl])karbamát ((M+H+) = 476) ako žltastý olej. Získaný surový terc19 butyl-[5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl] — [2 —(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl])karbamát sa spracováva 2 ml 4N chlorovodíkovou kyselinou v dioxáne, zriedi sa 1 ml metanolu a mieša sa pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa mieša s dietyléterom a prefiltruje sa. Zvyšok sa rozdelí medzi IN roztok hydroxidu sodného a etylacetát, organická fáza sa odparí a zvyšok sa spracuje nadbytkom O,1N kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a tak sa získa 5-[(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxý)etyl])amíndihydrochlorid ako hnedastá pevná látka ((M+H+) = 376).
Príklad 2
Príprava 5-[(4-flúórfenyl]pyridin)-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochloridu alternatívnym spôsobom prípravy
Roztok 244 g (1,30 mmol) (5-brómpyridin-3-ylJmetanolu a 200 g (1,43 mmol) 4-fluórbenzénboritej kyseliny v 1,5 litru toluénu sa spracuje 750 ml vody, 168 g (2,00 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 5,0 g (4,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) paládia(O) a zahrievaním sa udržuje na teplote varu počas 24 hodín. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z terc-butylmetyléteru, čím sa získa [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-yl]metanol v podobe bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 71 až 72’C.
Roztok 62,0 g (305 mmol) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-yl]metanolu v 500 ml tetrahydrofuránu sa spracováva 135 g (1,554 mol) oxidu manganičitého a mieša sa pri teplote 45°C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z terc-butylmetyléteru. Získa sa 5-(4-fluórfenyl)pyridín-3-karbaldehyd v podobe bezfarbých kryštálov ((M+H+) = 202).
Roztok 1,00 g (7,51 mmol) 4-hydroxyindolu a 965 mg (7,80 mmol) brómacetonitrilu v 30 ml acetonitrilu sa spracováva 2,6 g (8,0 mmol) uhličitanu cézneho a mieša sa pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa (lH-indol-4-yloxy)acetonitril v podobe šedej pevnej látky ((M+H+) = 173).
F.
HCI/izopropanol
Hydrochlorid
Roztok 1,20 g (6,97 mmol) (lH-indol-4-yloxy)acetonitrilu v 20 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0’C, spracováva sa 531 mg (14,0 mmol) lítiumalumíniumhydridu a zmes sa nechá ohriat za miešania na teplotu miestnosti. Mieša sa pri teplote miestnosti počas dvoch hodín, reakčná zmes sa spracuje 2 g síranu sodného zvlhčeného vodou a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí. Získa sa 2-(lH-indol-4-yloxy)etylamín v podobe žltastého oleja ((M+H+) = 177).
Pridá sa 700 mg (3,972 mmol) 2-(lH-indol-4-yloxy)etylI amínu a 100 mg (0,52 mmol) monohydrátu toluén-4-sulfónovej kyseliny do roztoku 805 mg (4,00 mmol) 5-(4-fluórfenyl)pyridín- 3 -karbaldehydu v 80 ml toluénu a zmes sa zahrievaním udržuje na teplote varu počas 18 hodín v jednotke s odlučovačom vody. Po ochladení sa zmes spracováva 50 ml metanolu a pridá sa 630 mg (16,0 mmol) bórhydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, skoncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélovom stĺpci pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/etanol 8:2. Získa sa [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amín v podobe bezfarbých kryštálov ((M+H+) = 362). Získaný produkt sa spracováva 3 ml 0, IN kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole a mieša sa pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa spracuje dietyléterom a prefiltruje sa. Získá sa [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid v podobe hnedastých kryštálov ((M+H+)=362).
Príklad 3
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Číslo V Štruktúra Názov alebo forma soli (M+H+)
a N N H [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3yImety1]-[2-(2-metyl-1Hindol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid 376
b [2-(5-chlórchinolin-8yloxy)etyl]-[5-(2,4, difluórfenyl]ípyridin-3ylmetyl]amínhydrochíorid 426
1
- 2V
c 'Ό /F TT N / IZ o / Ó U [5-(2,4-difluórfenyl)pyridín-3-ylmetyl]-[2-(2metylchinolin-8yloxy)etyl]aminhydrochlorid ”406 1
d 'Ό TT N -N—°H n u [5—(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2(chinolin-8-yloxy) etyl ] ainínhydrochlorid. 392
e 'O TT N H n T [2-(5-chlórchinolin-8yloxy)etyl]-[5-(4fluórfenyljpyridin-lylmetyllaminhydrochlorid 408
f 'Ό TT N H ó u [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3- ylmetyl]-[2-(2- metylchinolin-8- : yloxy)etyl]amin- ! hydrochlorid 388
g ’O Vy N Τ^θ' H D U [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(chinolin-8yloxy)etyl]aminhydrochlorid 374
h h XX N H n v [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3y Imety 1]-[2-(chinolin-8yloxy)etyl] amínhydrochlorid 374
i í XQ N H V) [5-{3-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2y(2metylchinolin-8,yloxy)etyl]aminhydrochlorid 388
j fí^ X it TT H Tj) tt [2-(5-chlórchinolin-8yloxy)etyl]-[5-(3fluórfenyl)pyridin-3- 408
N j ,ylmetyl]aminJ hydrochlorid u
k Fx O /F T n X .NH ^TJ [5-(2,4-dífluórfenyl)pyridin-3-yImetyl]-[2—(2— metyl-lH-indol-4:yloxy)ety1]amín.hydrochlorid 394
TT N ^íT H
1 F o TT N H G NH J [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(2-metyl-lHindol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid ! 376 i
m Fx o ZF XT N H Gx 0 [5-(2,4-difluórfeny1) pyridin-3-yImetyl]-[2(chinolin-7-yloxy) etyl]amínhydrochlorid 392
n v' o TT N H T^X 0 [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(chinolin-7yloxy)etyl]amí nhydrochlorid 374
0 F G Vx N H Gx /N. O' [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(chinolin-7yloxy)etyl]am£nhydrochlorid 374
P Fx G XT N V G G v S [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(2metylbenzotiazol-5yloxyJetylJarníndihydrochlorid J394
q 1 TT N H O N [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(chinolin-6yloxyJetylJarníntrihydrochlorid 374
r Fv Ό TT N H C TT [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl] — [2 —(izochinolin-7yloxy)etyl]amín- t.rihydrochlorid-----— 374
S [2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5yloxy)etyl]-[5-(4fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]amíndihydrochlorid -1- 381
M- xy N H -ΎΧ·
t Fs O xy N y \χ°η^^ΝΗ [2- (9H-karbazoľ-4- ' yloxy)etyl] — [5—(4Γ luórf enyl) pyridin—3— ylmetyl]amíndihydrochlorid 412
u F^ o xy N H 'óOÔ [2-(benzo[l,3]dioxol-5yloxy)etyl]—[5—(4— íluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]amíndihydrochlorid 367
v K o xy N H < o (~S [2-(benzofuran-5yloxy)etyl]-[5-(4fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]amíndihydrochlorid 363
w F. o xy N H ''W [2-(chroman-6-yloxy)ety1][5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]amín dihydrochlorid 448
x a ty N H yyy [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(2metylbenzotiazol-5Iyloxy)etyl]amíndihydrochlorid. 394
y o xy N H y o ) [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(2-metyl-1Hindol-4-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid 376
Z XX XT N H XXX í [2-(2-metylbenzotiazol-5yloxy)etyl]-[5-p-tolylpyridin3-ylmetyl]amí n- dihydrochíorid 390
aa X'' fl o N H XXX 3-(5-{[2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etylaminoJmetyllpyridinS-ylJbenzonitril!dihydrochlorid 401
bb Xx ,5 XT N V ταχ [5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2metylbenzotiazol-5yloxy)etyl]amíndihydrochlorid 412
CC Ό /F TX N Tf H 1 [5-(2 r4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2metyl-lH-indol-4yloxy)etyl]amíndihydrochlorid 394
dd Ό TX N 'T'' H -T [2-(2-metyl-lH-indol-4- yloxy)etyl]-[5-p-tolylpyridin- 3-ylmetyl]amín- dihydrochlorid 372
ee XX ^F XX N Γ 0 j— / 0 HN^ etyl-7-(2-{[5-(2,4difluórfenyl)pyridin-3yImety1]aminojetoxy)-1Hindol-2-karboxylátdihydrochlorid 452
ff 1 xX N TX 0 /— x° etyl-7-(2-{[5-(3kyanofenyl)pyridin-3ylmetyl]amino}etoxy)-1Hindol-2-karboxylátdihydrochlorid 441 -
gg A O H N O /— y° HNy u etyl-7-(2-{[5-(3fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]amino}etoxy)-lHindol-2-karboxylátdihydrochlorid 434 1 1
hh A H 0 /— y ° HN -/ ΊΓΪ1 etyl-7-{2-[(5-p-tolylpyrídin3-ylmetyl)aminoJetoxyjlH-indol-Ž-karboxylátdihydrochlorid 413
A N M
ii O A' N H y o x ,nh u [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(2-metyl-1H-indol-4-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid 376
jj A U H N x~\>3« XXX 6-(2-((5-(4fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]amino}etoxy)chromen-2-ondihydrochlorid 391
kk FY^ 1 Xy N H Ό) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(pyridin-2yloxy)etyl]amíntrihydrochloríd 324
II 'Ό yy N tc θ'υ [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3- ylmetyl]-[2-(2- metylchinolin-8- yloxy)etyl]amín- trihydrochlorid 388
mm 'Ό Vy N H o \ [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(chínolin-8yloxy)etyl]amíntrihydrochlorid 374
nn ΎΊ
M A H A . [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(izochinolin-5yloxy)etyl]amín- trihydrochlorid 374
-------IN
00 FO Vy N H \ 0 r? _^z ) 0 - - ~ ~ - -1 5-(2-{[5-(4fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]amino}etoxy)-lmetyl-1,3-dihydroindol-2on- dihydrochlorid. 1 392
PP Fy- 1 TI N H \/0\ X [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(lH-indol-4yloxy)etyl]amínhydrochlorid 362
qq (JX'' II ur N H y [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3ylmetyl]-[2-(lH-indol-4yloxy)etyl]amínhydrochlorid 362
rr FT F 1 yr N Ύ y X NH U [5-(2,3-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]—[2—(2— metyl-lH-indol-4yloxy)etyl]amínhydrochlorid 394
SS F ν' FXx il Vy N TX H y f yNH U [5 —(3 f5-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]—[2—(2— metyl-lH-indol-4yloxy)etyl]amínhydrochlorid 394
tt Q F „V xy N X' [ y ?nh J [5-(2,6-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-{2-(2metyl-lH-indol-4yloxy)etyl]amínhydrochlorid 394
uu X Vy N ^iT H \/OX r< 1 NH U [5-(3,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2metyl-lH-indol-4yloxy)etyl]amínhydrochlorid 394
W F X ΪΡ' N ^o. X .NH J [2-(2-metyl-lH-indol-4- yloxy)etylj-[5-(3,4,5trifluórfenyl)pyridin-3ylmetyljarnínhydrochlorid 412
ww 'P F XX N H -°Ί P [5-(2,4-difluórfenyl)- pyridin-3-ylmetylJ [2-(lH-indol-4yloxy)etyl j aminhydrochlorid.· 380
XX Ct fp H °Ίί X/1H [2-(2-metyl-lH-indol-4yloxy)etyl]-(5-fenylpyridín-3-ylmetyljamín- hydrochlorid 358
C X N n
yy Ql F (T N XN'^X H ^.0 1 .NH '^Z [5-(2-fluórfenyl)pyridin-3ylmety1] — [2 —(2-metyl-1Hindol-4-yloxy)etyl j amínhydrochlorid 376
zz P xy N ΡΓ -y y [5-(3-fluórfenyl)pyridin3-ylmetylj -[2-(2-metyllH-indol-4-yloxy)etyl j aminmetánsulfonát.. 376
aaa P ..V xy N H 1 .NH σ [5-(2,5-difluórfenyl,pyridin-3-ylmetylj -[2-(2metyl-lH-indol-4-yloxy)etylj amínhydrochlorid 394
bbb 'p Sc N H \/0χ x [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin3-ylmetylj-[2-(lH-indol-7yloxy)etylj aminhydrochlorid 362
CCC fpp x
CJ F Vy N H [5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(1Hindol-7-yloxy)etyl jarnínhydrochlorid 380
ddd ,Xi Ό N H [5-(3-fluórfenyl)pyridin- 3-ylnietyl]-[2-( lH-indol-7yloxy)etyl ] ami nhydrochlorid 3§Tj
eee Xi xy N V -’X [5-(3,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lHindol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid 380
fff . F ,ώ 0 N ΊΡ [5-(3,5-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(1Hindol-4-yloxy)etyl]aminhydrochlorid 380
999 F ¢1 F Of N ΊΓ X 0 \ [5-(2,5-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(1Hindol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid 380
hhh ,0 XX N tC Ό [5-(3-fluórfenyl)pyridin3-ylmetyl]-[2-(2-metyllH-indol-4-yloxy)etyl]amínmalonát 376
iii <0 Xy N Y [5-(3-fluórfenyl)pyridin3-yImety1]-[2-(2-metyllH-indol-4-yloxy)etyl]amínhemífumarát l 376
jjj ,Xí Xy N [5-(3-fluórfenyl)pyridin3-yImety1]-[2-(2-metyllH-indol-4-yloxy)etyl]amínhemisulfát 376
kkk Xi XX N H [5-(3-fluórfenyl)pyridin3-ylmetyl]-[2-(2-metyllH-indol-4-yloxy)etyl]amíntartrát 376
III F ,ή o N H é [5-(3,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amín- , hemifumarát 394 |
mmm Ql F cy N H Λ 5 [5-(2-fluórfenyl)pyridin3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4yloxy)ety1]amíndihydrochlôrid 362.
nnn F Xi Ό N H y ?nh Q. [2-(lH-indol-4-yloxy)- etyl]-[5-(3,4,5- trifluórfenyl)pyridin-3- ylmetyl]amín- dihydrochlorid 398
000 <x cy N H ^0. y ,nh u [2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]-(5-fenylpyridin-3ylmetyl)amín- dihydrochlorid 344
Príklad 4
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad 5
Čapiky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad 6
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením.
Tento roztok sa môže použiť ako očné kvapky.
Príklad 7
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad 8
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad 9
Potiahnuté tablety
Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad 10
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca sa plnia I do tvrdých želatínových kapsúl známym spôsobom, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad 11
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu viažuci sa na dopamín D2 receptor a 5-HT^^ receptor použitelný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, predovšetkým mentálnych porúch typu schizofrénie a na ošetrovanie psychotických stavov úzkosti.

Claims (18)

1. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu všeobecného vzorca I kde znamená
R1 heterocyklickú skupinu s 1 až 3 cyklickými štruktúrami, z ktorých každá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická a prípadne kondenzovaná na inú cyklickú štruktúru za vytvorenia kondenzovaného cyklického systému, pričom heterocyklus má celkom 1 až 4 atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry v kruhu a je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, -OR4, -N(R4)2, -N02, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =0,
R2 skupinu fenylovú prípadne monosubstituovanú, disubstituovanú, trisubstituovanú, tetrasubstituovanú, alebo pentasubstituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, skupinu A, -O-A,
-N02 a -CN, alebo znamená tienylovú skupinu prípadne monosubstituovanú alebo disubstituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, skupinu A, -0-A, -N02, -CN a tienylovou skupinou,
R3 atóm vodíka, skupinu -A, -CO-A, -C(R4)2R2, C(R4)2~
-pyridíndiyl-R2,
R4 atóm vodíka alebo skupinu A,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom 1 až
7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru
-X- “0“/ -S-, skupinu sulfinyiovú, sulfonylovú alebo
-c(r4)2,
-Y- skupinu -[C(R4)2]n_z
-Z- skupinu -C(R4)2_,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1, 2, 3 alebo 4, a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty s výnimkou [5- (4-fluórfenyl)-3-pyridylmetyl ] -N- (2-chromanyletyl) amínu.
- 34ό alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prič-óm 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,
1, 2, 3 alebo 4,
-Ó- -S-, skupinu sulfinylpvu, sulfonylovú alebo
-C(R· skupinu - [ CLR^ .·] ^_ skupinu -C<R4)2_ atórrrfluóru, chlóru, bitému alebo jódu, jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty._
2. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu podlá náro ku 1 všeobecného vzorca I, kde Z je v polohe metá s ohladom na atóm dusíka pyridínovej skupiny spojenej so skupinou Z a jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu podlá náro ku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde znamená Z metylénovú skupinu -CH2~
Y etylénovú skupinu -CH2-CH2X atóm kyslíka -oR3 atóm vodíka, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
4. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde R2 je v polohe metá s ohladom na atóm dusíka pyridínovej skupiny spojenej so skupinou R a jednotlivé symboly majú v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu podlá nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde je splnený aspoň jeden z nasledujúcich znakov
R1 znamená skupinu chinolylovú, izochinolylovú prípadne substituovanú aspoň jedným atómom chlóru, skupinu indolylovú, benzotiazolylovú, kumaronylovú, kumarinylovú, pyridylovú alebo karbazolylovú, pričom prípadne aspoň jeden atóm vodíka skupiny chinolylovej, izochinolylovej, indolylovej alebo benzo tiazolylovej je nahradený metylovou alebo etoxykarbonylovou skupinou,
R2 znamená skupinu fluórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-kyanofenylovú alebo tolylovú skupinu, a ostatné symboly majú v nároku 1 až 4 uvedený význam.
6. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu podlá nároku 1 až 5 všeobecného vzorca I, kde je splnený aspoň jeden z nasledujúcich znakov
R1 znamená skupinu chinolin-7-ylovú, chinolin-8-ylovú, kde atóm vodíka je prípadne nahradený atómom chlóru v polohe 5, skupinu indol-4-ylovú alebo indol-7-ylovú, kde atóm vodíka v polohe 2 chinolylovej alebo indolylovej skupiny je prípadne nahradený skupinou metylovou alebo etoxykarbonylovou,
R2 znamená skupinu fluórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-kyanofenylovú alebo 4-metylfenylovú skupinu, a ostatné symboly majú v nároku 1 až 4 uvedený význam.
7. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu podlá . nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho
a) [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-(2-(2-metyl-lHindol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
b) [ 2-(5-chlórchinolin-8-yloxy)etyl]-[5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amínhydrochlorid,
c) [ 5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metylchinolin-8-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
d) [ 5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-8-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
e) [2-(5-chlórchinolin-8-yloxy)etyl]-[5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amínhydrochlorid,
f) [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metylchinolin-8-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
g) [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-8-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
h) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-8-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
i) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metylchinolin -8-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
j) [2-(5-chlórchinolin-8-yloxy)etyl]-[5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amínhydrochlorid,
k) [5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
l) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
m) [ 5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-7-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
n) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-7-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
o) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-7-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
p) [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid,
q) [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-6-yloxy)etyl]amíntrihydrochlorid,
r) [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(izochinolin-7-yloxy)etyl]amíntrihydrochlorid,
s) [2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yloxy)etyl]-[5-(4-fluórfenyl )pyridin-3-ylmetyl] amíndihydrochlorid,
t) [ 2—(9H-karbazol-4-yloxy)etyl]-[5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amíndihydrochlorid,
u) [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)etyl]-[5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amíndihydrochlorid,
v) [2-(benzofuran-5-yloxy)etyl]-[5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amíndihydrochlorid,
w) [2-(chroman-6-yloxy)etyl]-[5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amíndihydrochlorid,
x) [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid,
y) C 5—(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid,
z) [2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etyl]-[5-p-tolylpyridin-3-ylmetyl]amíndihydrochlorid, aa) 3-(5-{[2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etylamino]metyl}pyridin-3-yl)benzonitrildihydrochlorid, bb) [5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid, cc) [5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-yImety1]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid, dd) [2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]-[5-p-tolylpyridin-3-ylmetyl]amíndihydrochlorid, ee) ety1-7-(2-{[5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amino) etoxy)-lH-indol-2-karboxylátdihydrochlorid, ff) etyl-7-(2-{[5-(3-kyanofenyl)pyridin-3-ylmetyl]amino}etoxy)-lH-indol-2-karboxylátdihydrochlorid, gg) etyl-7-(2-{[5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amino}etoxy)-lH-indol-2-karboxylátdihydrochlorid, hh) etyl-7-{2-[(5-p-tolylpyridin-3-ylmetyl)amino]etoxy}-lH-indol-2-karboxylátdihydrochlorid, ii) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid, jj) 6-(2-{[5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amino}etoxy)chromen-2-ondihydrochlorid, kk) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(pyridin-2-yloxy) etyl]amíntrihydrochlorid,
11) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metylchinolin-8-yloxy)etyl]amíntrihydrochlorid, mm) [ 5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(chinolin-8-yloxy)etyl]amíntrihydrochlorid, nn) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl] — [2 —(izochinolin-5-yloxy)etyl]amíntrihydrochlorid, οο) 5-(2-{[5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amino}etoxy)-1-metyl-l,3-dihydroindol-2-ondihydrochlorid, ρρ) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, qq) [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, rr) [5-(2,3-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, ss) [5-(3,5-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, tt) [ 5-(2,6-difluórfenyl)pyridin-3-yImety1]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yíoxy)etyl]amínhydrochlorid, uu) [5-(3,4-difluórfenyl)pyridín-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid,
w) [2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]-[5-(3,4,5-trifluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amínhydrochlorid, ww) [5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, xx) [2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]-(5-fenylpyridin-3-ylmetyl]amínhydrochlorid, yy) 15-(2-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2- (2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, zz) [5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínmetánsulfonát, aaa) [5-(2,5-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid bbb) [5-(4-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-7-yl oxy)etyl]amínhydrochlorid, ccc) [5-(2,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-7-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, ddd) [5-(3—fluórfenyl)pyridin—3-ylmetyl]—[2-(lH-indol-7-yl oxy)etyl]amínhydrochlorid, eee) [5-(3,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]- [ 2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, fff) [5-(3,5-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, ggg) [5-(2,5-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhydrochlorid, hhh) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínmalonát, iii) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhemifumarát, j j j ) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhemisulfát, kkk) [ 5-(3-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amíntartrát,
111) [ 5-(3,4-difluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(2-metyl-lH-indol-4-yloxy)etyl]amínhemifumarát, mmm) [ 5-(2-fluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]-[2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]amíndihydrochlorid, nnn) [ 2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]-[5-(3,4,5-trifluórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]amíndihydrochlorid, ooo) [ 2-(lH-indol-4-yloxy)etyl]-(5-fenylpyridin-3-ylmetyl)amíndihydrochlorid, a ich zodpovedajúce volné zásady a iné prijateľné soli a solváty zodpovedajúcich zásad.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca II
R:
(II) kde R3-, R2, X a Y majú v nároku 1 uvedený význam.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca III (III)
K
Ί 2 kde R , R, X a Y majú v nároku 1 uvedený význam a K znamená skupinu terc-butylovú, fluóren-9-ylmetylovú alebo benzylovú.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca IV
N
N OH (IV) kde R , Y a K majú v nároku 9 uvedený význam.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca V
Br
N^OH
N O O (V) kde Y a K majú v nároku 9 uvedený význam.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca VI
Br
N OH H
N (VI) kde Y má v nároku 1 uvedený význam.
13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa jeden z nasledujúcich stupňov prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca VI podľa nároku 12 z brómpyridin-3-ylmetanalu a z H2N-Y-OH, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca V podľa nároku 11 zo zlúčeniny L-CO-O-K a zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI podľa nároku 12, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca IV podlá nároku 10 z R2-B(OH)2 a zo zlúčeniny všeobecného vzorca V podlá nároku 11, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca III podlá nároku
9 z HX-R·'· a zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV podlá nároku
10 za podmienok reakcie, ktorú opísal Mitsunobu, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca II podlá nároku 8 zo zlúčeniny všeobecného vzorca III podlá nároku 9, pričom R1, R2, X, Y a K majú v nároku 9 uvedený význam a L znamená atóm chlóru, N3 alebo terc-butoxykarbonyloxyskupinu.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca IX
R (IX) kde Y, R1 a R2 majú v nároku 1 uvedený význam.
15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa jeden z nasledujúcich stupňov prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca XI (XI) kde R2 má v nároku 1 uvedený význam, zo zlúčeniny všeobecného vzorca XII
Br
OH
N (XII)
9 9 -« a z R -B(OH)2, kde R má v nároku 1 uvedený význam, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca X (X) kde R2 má v nároku l uvedený význam, zo zlúčeniny všeobecného vzorca XI, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca IX podía nároku 14 zo
Ί Ί zlúčeniny všeobecného vzorca X a z R-O-Y-NH2, kde Y a R majú v nároku 1 uvedený význam, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca NHj-Y-O-R1, identickú so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII
H2N
R1 (XIII) kde znamená m číslo 1, 2 alebo 3 a R1 má v nároku 1 uvedený význam, zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (XIV) kde znamená m číslo l, 2 alebo 3 a R1 má v nároku 1 uvedený význam, prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca XIV zo zlúčeniny všeobecného vzorca XV (XV) kde znamená m číslo 1, 2 alebo 3.
16. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podía nároku 1 až 7 mení na vhodnú dávkovaciu formu s vhodným nosičom.
17. Liečivo vyznačujúce sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 až 7.
18. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 až 7 na výrobu liečiva na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, predovšetkým mentálnych porúch typu schizofrénie a na ošetro vanie psychotických stavov úzkosti.
SK1712-2002A 2000-06-20 2001-06-19 Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK17122002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10029371A DE10029371A1 (de) 2000-06-20 2000-06-20 Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka
PCT/EP2001/006915 WO2001098293A1 (de) 2000-06-20 2001-06-19 Heterocyclische aminoalkylpyridinderivate als psychopharmaka

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17122002A3 true SK17122002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=7645750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1712-2002A SK17122002A3 (sk) 2000-06-20 2001-06-19 Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6960599B2 (sk)
EP (1) EP1292592B1 (sk)
JP (1) JP5160715B2 (sk)
KR (1) KR20030011092A (sk)
CN (1) CN1437595A (sk)
AR (1) AR028968A1 (sk)
AT (1) ATE506357T1 (sk)
AU (2) AU7845701A (sk)
BR (1) BR0111816A (sk)
CA (1) CA2410594C (sk)
CZ (1) CZ20023955A3 (sk)
DE (2) DE10029371A1 (sk)
ES (1) ES2363668T3 (sk)
HU (1) HUP0301316A2 (sk)
MX (1) MXPA02012262A (sk)
NO (1) NO20026104D0 (sk)
PL (1) PL358672A1 (sk)
RU (1) RU2003100514A (sk)
SK (1) SK17122002A3 (sk)
WO (1) WO2001098293A1 (sk)
ZA (1) ZA200209727B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800652B2 (en) 2002-08-16 2004-10-05 Pfizer Inc. Diaryl compounds
GB0219154D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Diaryl compounds
DE10254596A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US8030336B2 (en) * 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
KR100679480B1 (ko) * 2004-05-18 2007-02-07 엄기형 지하층 바닥에 시공되는 배수판
US8152380B2 (en) * 2006-07-07 2012-04-10 Federal-Mogul World Wide, Inc. Sleeve bearing assembly and method of construction
KR101043454B1 (ko) * 2009-07-10 2011-06-23 현대산업개발 주식회사 건축 지하구조물의 마감 조립체
US9012651B2 (en) * 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
TW203047B (sk) * 1991-06-21 1993-04-01 American Home Prod
JPH05125024A (ja) * 1991-11-05 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアリールオキシアルキルアミン誘導体又はその塩
JPH05255302A (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
DE4226527A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
JPH07309867A (ja) * 1994-05-19 1995-11-28 Asahi Chem Ind Co Ltd トリプタミン誘導体およびその用途
PT707007E (pt) * 1994-10-14 2002-06-28 Merck Patent Gmbh Derivados amino(tio)eter como agentes activos no snc
JPH0940648A (ja) * 1995-08-02 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
KR20000035880A (ko) * 1996-08-27 2000-06-26 이곤 이 버그 도파민 ｄ2 효능제 및 5ｈｔ1ａ 리간드로서의 4-아미노에톡시 인돌

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001278457C1 (en) 2002-01-02
CZ20023955A3 (cs) 2003-05-14
ATE506357T1 (de) 2011-05-15
AU2001278457B2 (en) 2006-10-19
CA2410594A1 (en) 2001-12-27
JP2004501148A (ja) 2004-01-15
AR028968A1 (es) 2003-05-28
RU2003100514A (ru) 2004-07-20
CA2410594C (en) 2010-10-26
ES2363668T3 (es) 2011-08-11
JP5160715B2 (ja) 2013-03-13
WO2001098293A1 (de) 2001-12-27
MXPA02012262A (es) 2003-04-25
ZA200209727B (en) 2004-03-30
KR20030011092A (ko) 2003-02-06
PL358672A1 (en) 2004-08-09
US6960599B2 (en) 2005-11-01
NO20026104L (no) 2002-12-19
EP1292592B1 (de) 2011-04-20
US20040019044A1 (en) 2004-01-29
DE50115858D1 (de) 2011-06-01
DE10029371A1 (de) 2002-01-03
EP1292592A1 (de) 2003-03-19
CN1437595A (zh) 2003-08-20
BR0111816A (pt) 2003-06-24
AU7845701A (en) 2002-01-02
NO20026104D0 (no) 2002-12-19
HUP0301316A2 (hu) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU724374B2 (en) Piperazine derivatives
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
KR100389497B1 (ko) 아미노(티오)에테르유도체
US6251908B1 (en) Piperazine derivatives
CZ293558B6 (cs) Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SK50895A3 (en) 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them
TW200526645A (en) New pyrimidin-2-amine derivatives
SK17122002A3 (sk) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
NZ250580A (en) 3-(hetero)aryloxymorphinan derivatives and their use in the manufacture of medicaments
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
SK286687B6 (sk) Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
JP2004506733A (ja) クロメノン誘導体並びに５−ｈｔ１ａレセプターおよび／またはドパミンｄ２レセプターに関連する疾患の処置のためのその使用
CA2847186A1 (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase
TW201102368A (en) Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje