KR20030011092A - 향정신약제로서의 헤테로사이클릭 아미노알킬 피리딘 유도체 - Google Patents

향정신약제로서의 헤테로사이클릭 아미노알킬 피리딘 유도체 Download PDF

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하르팅유르겐
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 각각의 고리 구조가 포화, 불포화 또는 방향족이고 선택적으로 다른 고리 구조와 접합하여 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 헤테로사이클의 라디칼을 나타내며, 상기 헤테로사이클은 고리 구조에 총 1 내지 4개의 N-, O- 및/또는 S-원자를 갖고 하나 이상의 -A, -OR4, -N(R4)2, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =O기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2는 선택적으로 하나 이상의 하기의 기: Hal, -A, -O-A, -NO2또는 -CN기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되는 페닐기이거나 또는 선택적으로 하나 이상의 하기의 기: Hal, -A, -O-A, -NO2또는 -CN 또는 티에닐기에 의해 일치환 또는 이치환되는 티에닐기를 나타내고;
-X-는 -O-, -S-, 술피닐, 술포닐, 또는 -C(R4)2-를 나타내고;
-Y-는 -[C(R4)2]n-를 나타내고;
-Z-는 -C(R4)2-를 나타내고;
n은 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다)
의 헤테로사이클릭 아미노알킬 피리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 헤테로사이클릭 아미노알킬 피리딘 유도체의 짝염과 용매화물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

향정신약제로서의 헤테로사이클릭 아미노알킬 피리딘 유도체{HETEROCYCLIC AMINOALKYL PYRIDINE DERIVATIVES AS PSYCHOPHARMACEUTICALS}
정신분열형 질환을 또한 포함하는 정신병은 대뇌변연 도파민계의 활동항진에기인해 왔다(Synder et al., Science 184: 1243-1253, 1974). 신경이완제의 항정신병성 효과는 이의 D2-길항성에 기인해 왔다.(수용체의 명명법에 관해: Basic Neurochemistry, Editors: G. J. Siegel, B. W. Agranoff, R. W. Albers, P. B. Molinoff, 5th edition, Raven Press, Ltd., N. Y. USA, Chapters 12 and 13 참조; 이외에 하기의 기술 문헌들: Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989; Freeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990 참조). 결과적으로, 어떠한 신경이완제가 D2수용체에 결합해야 하는지에 따라 정신분열증의 고전적인 도파민 가설이 성립되었다. 고전적인 D2길항물질은 이의 추체외로의 부작용으로 인해 사용이 매우 제한되며, 특히 장기 투여의 경우에 그러하다. 추체외로의 부작용에는, 예를 들어, 진전, 운동불능, 실조증 및 정좌불능이 포함된다(Cavallaro & Smeraldi, CNs Drugs 4: 278-293, 1995). 추체외로의 부작용이 상당히 적거나 또는 전혀 없으며 "비정형 신경이완제"로 기재되는(문헌: Kevin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994) 극소수의 항정신병제가 있다. 원형 비정형 신경이완제인클로자핀(clozapine)은 극도로 낮은 추체외로의 부작용을 갖지만, 때로 치명적인 무과립구증과 같은 다른 심각한 합병증을 유발한다(Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993).
5-HT1A길항물질은 동물 내에서 통상의 도파민 D2길항물질의 항정신병 특성을 강화시키고(Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988) 도파민 D2길항물질에 의해 유도된 강경증을 예방하기 때문에(Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975), 5-HT1A길항성이 유리할 수 있었다. 5-HT1A길항성 및 도파민 D2 길항성을 갖는 약제인부스피론(buspirone)의 효능은 정신분열증 환자에서 입증되었다(Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991). 5-HT1A수용체에 대해서도 상당한 친화성을 갖는 다양한 도파민 자가수용체 길항물질(예를 들어,U-86170F, Lahti et al., Naunyn-Schimideberg's Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991),PD1431188(Melzer et al., J. Pharmarcol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995) 및록신돌(roxindol; Bartoszyk et al., J. Pharmarcol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996)과 달리,마자페르틴(mazapertin; Reiz et al., J. Mid. Chem. 37: 1060-1062, 1994),S16924(Millan et al., Br. J. Pharmacol. 114: 156 B, 1995) 또는지프라시돈(ziprasidone; Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995)과 같은 5-HT1A수용체에 대해서도 친화성을 갖는 극소수의 도파민 D2길항물질이 개발되었다. 이러한 이미 공지된 화합물들은 친화성 또는 특이성과 관련하여 결점이 있다. 따라서, 마자페르틴은 또한 α1수용체에 대한 친화성을 나타낸다. S16924는 또한 5-HT2A/C-길항성을 가지며 지프라시돈은 또한 5-HT1D/2A/2C수용체에 결합한다.
본 발명은 헤테로사이클릭 아미노알킬피리딘 유도체, 이의 제조 및 향정신약제로서의 용도에 관한 것이다.
헤테로사이클릭 아미노알킬피리딘 유도체는 하기의 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
R1은 각각의 고리 구조가 포화, 불포화 또는 방향족이고 선택적으로 다른 고리 구조와 접합하여 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 헤테로사이클의 라디칼이며 상기 헤테로사이클은 고리 구조에 총 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S원자를 갖고 하나 이상의 -A, -OR2, -N(R4)2, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =O기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2는 선택적으로 하나 이상의 Hal, -A, -O-A, -NO2또는 -CN기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되는 페닐기이거나 또는 선택적으로 하나 이상의 Hal, -A, -O-A, -NO2또는 -CN 또는 티에닐기에 의해 일치환 또는 이치환되는 티에닐기이고;
R3는 H, -A, -CO-A, -C(R4)2R2, -C(R4)2-피리딘디일-R2이고;
R4는 H 또는 -A이고;
A는 1 내지 7개의 수소 원자가 선택적으로 플루오르에 의해 대체되는 C1-C6-알킬이고;
-X-는 -O-, -S-, 술피닐, 술포닐, -C(R4)2-이고;
-Y-는 -[C(R4)2]n-이고;
-Z-는 -C(R4)2-이고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 허용가능한 염과 용매화물로 대표될 수 있다.
본 발명의 목적은, 이용가능한 약제, 특히 향정신약제를 제조하는 것이다.본 발명의 또다른 목적은, 도파민 D2수용체 및 5-HT1A수용체 양자에 결합하는 이용가능한 화합물을 제조하는 것이다.
상기 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 허용가능한 염과 용매화물(상기에 나타남)에 의해 달성될 수 있다.
이들의 결합성은 공지된 5-HT1A(세로토닌) 결합 테스트 및 도파민 결합 테스트에 의해 결정될 수 있다(5-HT1A(세로틴) 결합 테스트: Eur. J. Phamacol.: 140, 143-155(1987)와 함께 Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) 특히 1156페이지 참조; 도파민 결합 테스트: J. Neurochem.: 46, 1058-1067(1986)와 함께 Bottcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992) 참조).
상기 화합물은 상기 비정형성 신경이완제 및 EP-A 0 707 007에 기재된 하기 화학식:
(상기 식에서, R0내지 R9, X 및 Z는 EP-A 0 707 007에서 정의된 의미를 가진다)
의 아미노(티오)에테르 양자 모두와 다르다.
본 발명에 따른 화합물은, 세로티닌 및 도파민 신경전달물질계와 관련되고고-친화성 세로티닌 수용체(5-HT1A수용체) 및/또는 도파민 D2수용체가 관여하는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여를 위한 가장 중요한 징후는 임의의 형태의 정신병, 또한 특히 정신분열형 정신장애이다. 또한, 상기 화합물은 인지 기능 장애의 예방, 즉 학습 능력 및 기억력의 향상을 위해서도 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 알츠하이머병의 증상의 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 I의 물질은 또한 뇌발작 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 예방 및 치료에 적합하다. 상기 물질은 또한 아동기와 사춘기의 병리적 불안 상태, 과잉흥분상태, 활동항진 및 주의 장애, 만성 발달 장애 및 정신 지체, 우울증, 협의(OCD) 및 광의(OSCD)의 강박 장애, 특정한 성기능 장애, 수면 장애 및 섭식 장애를 동반한 사회적 행동 장애, 및 또한 노인성 치매 및 알츠하이머형 치매와 관련한 정신의학적 질환과 같은 장애, 즉 최광의로는 중추 신경계 질환과 관련된 정신의학적 증상의 치료에 적합하다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 허용가능한 염과 용매화물은 불안완화제, 항우울제, 신경이완제 및/또는 혈압강하제와 같은 약제의 활성 성분으로 사용될 수 있다.
R1은 선택적으로 치환된 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 헤테로사이클이다. 헤테로사이클의 고리 구조의 수는 헤테로사이클을 비사이클화합물로 전환시키기 위해 가상적으로 개방되어야 하는 고리의 수와 같다. 고리 구조는 서로 독립적일 수 있으며, 화학적으로 가능하다면, 포화, 불포화 또는 방향족이다. 고리 구조는 선택적으로 다른 고리 구조와 접합되어 접합 고리계를 형성할 수 있다. 비방향족 포화 또는 불포화 고리 구조는 또한, 예를 들어, 스테로이드 또는 크로만의 경우와 같이 서로 결합을 공유하는 접합 고리계와 유사하게 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 고리구조에 있는 탄소 원자를 대체하는 총 1 내지 4개의 질소, 산소 및/또는 황 원자를 포함한다. 이러한 N, O 및/또는 S 원자는 서로 인접해 있지 않은 것이 바람직하다. 헤테로사이클은 하나 이상의 -A, -OR4, -N(R4)2, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =O기에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. R1은, 선택적으로 하나 이상의 염소 치환기를 갖는 퀴놀일, 이소퀴놀일, 또는 인돌일, 벤조티아졸일, 쿠마론일, 쿠마린일, 피리딜 또는 카르바졸일이 바람직하고, 이 때 퀴놀일, 이소퀴놀일, 인돌일 또는 벤조티아졸의 하나 이상의 수소가 메틸기 또는 에톡시카르보닐기에 의해 선택적으로 대체된다. 특히, R1은 5 위치에서 수소가 염소 원자에 의해 선택적으로 대체되는 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 또는 퀴놀일 또는 인돌일의 2 위치에 있는 수소가 메틸기 또는 에톡시카르보닐기에 의해 선택적으로 대체되는 인돌-4-일 또는 인돌-7-일을 의미한다. 인돌-4-일, 2-메틸인돌-4-일 및 퀴놀린-8-일의 의미는 R1에 대해 특히 바람직하다.
R2는 하나 이상의 Hal, -A, -O-A, -NO2또는 -CN-에 의해 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되는 페닐기이다. R2는 또한 하나 이상의Hal, -A, -O-A, -NO2, -CN 또는 티에닐기에 의해 선택적으로 일치환 또는 이치환되는 티에닐기를 의미한다. R2는 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 시아노페닐 또는 톨릴이 바람직하다. 특히, R2는 플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 4-메틸페닐을 의미한다.
R3는 H, -A, -CO-A, -C(R4)2R2, -C(R4)2-피리딘디일-R2:
를 의미한다.
R3가 H를 의미하는 것이 바람직하다.
R4는 H 또는 -A를 의미하고, H가 바람직하다.
A는 1 내지 7개의 수소 원자가 플루오르에 의해 선택적으로 대체되는 C1-C6-알킬이다. A는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이 바람직하다. 메틸,에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸 또는 3차-부틸이 A에 특히 바람직하다.
-X-는 -O-, -S-, 술피닐, 술포닐 또는 -C(R4)2-를 의미할 수 있으며, 산소(-O-)를 의미하는 것이 바람직하다.
-Y-는 -[C(R4)2]n-, 특히 에틸렌(-CH2-CH2-)이다.
-Z-는 -C(R4)2-을 의미하며, 특히 메틸렌(-CH2-)이다.
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고, F 또는 Cl, 특히 F가 바람직하다.
n은 1, 2, 3 또는 4이고, n이 2인 것이 바람직하다.
치환기 R1, R2, R3, X, Y, Z는 서로 독립적으로 상기한 의미 중의 하나를 가질 수 있다. R1, R2, R3, X, Y, Z에서, 상기 용어 중 하나의 의미가 R4, A, Hal 또는 n을 포함하는 치환기로 생각될 경우, R4, A, Hal 및 n은 임의의 치환기 R1, R2, R3, X, Y, Z에서 다른 의미를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물 모두가 보다 바람직할 수록, 이들의 치환기가 보다 바람직한 의미를 가지게 되며 상기 의미가 보다 바람직해진다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Z가 메틸렌이고, Y가 에틸렌이고, R3가 H이고 X가 산소이며 Z와 X가 피리딘 질소에 대해 메타-위치에 있는, 화학식 VⅢ:
로 기재된다.
화학식 I의 화합물이 광학적으로 활성인 경우, 화학식 I은 임의의 추정가능한 조성물에서 임의의 분리된 광학적 대장체 및 대응하는 선택적 라세믹 혼합물 양자를 포함한다.
산을 사용하여 화학식 I의 화합물을 대응하는 염(산 부가염)으로 전환시킬 수 있다. 허용가능한(생체적합성이 있으며 충분히 생체이용가능한) 염을 제공하는 산이 이러한 반응에 적합하다. 따라서, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 질산, 술팜산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐 프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 메탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 나프탈렌모노술폰산 및 나프탈렌디술폰산 및 황산 라우릴 에스테르와 같은 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 유도체를 사용할 수 있다.
필요한 경우, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기를 사용하여 이의 염으로 처리함으로써 화학식 I의 대응하는 유리 염기를 유리하여, 분자 내에 다른 산성기가 존재하지 않게 할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 유리 산성기를 갖는 상기의 경우에는, 강염기로 처리하여 염을 만들 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 또는 1차, 2차 또는 3차 아민 형태의 유기 염기이다.
화학식 I의 화합물의 용매화물은 이들의 상호 인력으로 인해 형성된 화학식 I의 화합물에 대한 화학적으로 "불활성인" 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 용매화물은, 예를 들어, 모노- 및 디하이드레이트 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올과의 부가 화합물이다.
합성에 의해 약제를 체내에서 세포외 또는 세포내 효소에 의해 대사적으로 화학식 I의 활성 화합물로 재전환되는 유도체로(예를 들어, 알킬 또는 아실 유도체, 당류 또는 올리고펩티드 유도체 등으로) 전환할 수 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 이러한 "약물전구체 유도체"에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물의 장애, 특히 병리적 불안 상태, 우울증 및/또는 정신병과 같은 중추 신경계 장애의 치료, 고혈압 치료(예를 들어, α-메틸도파를 사용하는) 중의 부작용의 예방, 예를 들어 말단거대증, 성선기능저하증, 속발성무월경, 월경 후 증후군 및 사춘기의 원치 않은 젖분비의 치료와 같은 내분비계 및/또는 부인과 장애의 치료 및 특히 노인의학에서 특정한 맥각알칼로이드와 유사한 방법으로 뇌장애(예를 들어, 편두통)의 예방 및 치료 및 뇌발작 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 치료 및 예방에 적합한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 중 하나의 용도에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의화합물을 포함하는 약제학적 제제 및 약제는 인지 작용 능력의 향상 및 알츠하이머병 증상의 치료에 적합하다. 특히, 이러한 약제는 정신분열형 정신 장애의 치료 및 정신병적 불안 상태의 치료에 적합하다. 본 발명에 있어서 치료라는 용어는 인간 또는 동물의 질병의 예방 및 치료를 포함한다.
화학식 I의 물질은 일반적으로, 상업적으로 입수가능한 공지된 약제학적 제제(예를 들어, 브로모크립틴 및 디하이드로에르고코르닌)와 유사하게, 바람직하게는 투여 단위 당 0.2 내지 500 mg의 투여량으로, 특히 0.2 내지 15 mg으로 투여된다. 일일 투여 단위는 체중 1 kg 당 0.001 내지 10 mg이다. 편두통 치료용 약제학적 제제에는 특히 낮은 투여량(투여 단위 당 0.2 내지 1 mg, 체중 1 kg 당 0.001 내지 0.005 mg)이 적합하다. 다른 징후에는 투여 단위 당 10 내지 50 mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여할 투여량은 예를 들어, 대응 성분의 효능, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 상태와 같은 많은 인자에 따라 다르다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 적합한 비히클과 함께 적합한 투여 형태로 전환시키는 것을 포함하는 약제학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비히클 또는 부형제와 함께, 적절한 경우 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여형태로 만들 수 있다.
적합한 비히클은 장내(예를 들어, 경구용) 또는 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고 본 발명에 따른 화학식 I의 물질과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 이러한 비히클의 예로는, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스 및 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 원유 젤리가 있다. 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 주스제, 드롭제 또는 좌제가 특히 장내 투여에 사용된다. 용액, 바람직하게 현탁액, 에멀젼 또는 선택적으로 임플란트와 같은 오일계 용액 또는 수용액이 비경구 투여에 사용된다. 연고제, 크림제 또는 산제가 외용의 경우에 사용된다. 화학식 I의 화합물은 또한 동결건조될 수 있으며 생성된 동결건조물은 주사제제로 만들어질 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나 및, 적절한 경우, 또한 비히클, 부형제 등과 같은 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다. 이러한 제제는 인간 또는 동물의 질병의 치료용 약제로 사용될 수 있다.
상기 약제는 멸균처리되고 윤활제, 방부제, 멸균제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투적 활성 성분, 완충제, 착색제 또는 향미 증진제와 같은 부형제와 함께 가공되어 다른 약제학적 제제를 생성한다.
본 발명의 또다른 내용은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다. 이러한 방법은 치환기 Z가 Z에 연결된 피리딘 고리의 질소에 대해 메타-위치에 있으며 Z가 메틸렌을 의미하는 화합물에 적합하다.
합성도
제 1단계에서, 브로모피리딘-3-일메탄알(Ⅶ)을 H2N-Y-OH 및, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 만든다. 제 2단계에서, 화학식 Ⅵ의 2차 아민에 보호기를 제공한다. 상기 단계는, K가 3차-부틸, 플루오렌-9-일메틸 또는 벤질을 의미하고 L이 Cl, N3또는 3차-부톡시카르보닐옥시인 화학식 L-CO-O-K의 시약을 첨가하여 수행된다. 적절한 Pd(O) 촉매를 사용하여 화학식 Ⅴ의 화합물을 적합한 보론산 유도체(R2-B(OH)2)와 반응시켜, 브롬 원자가R2치환기에 의해 대체되는 화학식 Ⅳ의 화합물을 만든다(Suzuki coupling, cf. A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.R.Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230). 미쯔노부(Mitsunobu) 반응의 도움으로, 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 HX-R1의 화합물과 반응시켜, 화학식 Ⅲ의 화합물을 만든다. 명명된 반응(named reation)의 상세한 내용은 문헌{Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn.: 40, 4235-4238 (1967); Hughes, Org. React.: 42, 335-656 (1992); Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981); Hughes et al., J. Am. Chem. Soc.: 110, 6487-6491 (1988); Crich et al., J. Org. Chem.: 54, 257-259 (1989); Camp et al., J. Org. Chem.: 54, 3045-3049, 3049-3054 (1989)}을 참조할 수 있다. 그리고 나서 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 만든다. 당업자에게 공지된 알킬화 반응에 의해, 치환기 R3를 화학식 Ⅱ의 화합물 안으로 도입할 수 있다.
선택적으로, 상기 합성은 하기의 중간생성물을 경유하여 수행된다:
또한 본 발명은 이러한 선택적 방법에 관한 것이다. 스즈키 반응에 의해, Pd(O) 촉매 작용 하에 화학식 XII의 브로모피리딜메탄올을 보론산 유도체 R2-B(OH)2에 결합시킨다(Suzuki coupling, cf. A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.R.Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230). 상기 단계에서 생성된 화학식 XI의 알콜을 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 중의 MnO2를 사용하여 산화시켜 대응하는 화학식 X의 알데히드로 만든다. 이 물질을 아민(R1-O-Y-NH2)과 반응시켜 쉬프(Schiff's) 염기를 형성하고, 이는 대응하는 2차 아민으로 즉시 환원된다. 공지된 반응에 의해 2차 아민을 알킬화하여 3차 아민으로 만들 수 있고, 그로 인해 치환기 R3가 분자 내로 도입된다.
다양한 방법으로 아민을 제조할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 화학식 XⅢ의 아민과 동일하다. m은 1 내지 3의 값을 가질 수 있다. 화학식 XIV의 니트릴을 형성하면서 화학식 XV의 니트릴을 사용하여 알콜 R1-OH를 알킬화하고 이어서 대응하는 1차 아민으로 환원시켜 화학식 XⅢ의 아민을 만든다.
Z가 메틸렌이 아닌 화합물에 대한 합성도는 하기의 단계를 포함한다:
·스즈키 커플링(실시예 2와 유사하게, 또한 A.Suzuki, N.Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.R.Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230 참조);
·리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 사용한 탈양성자화 및 알킬화, 추가 탈양성자화 및 추가 알킬화(G. A. Molander et al., J. Org. Chem. 58, 1993, 7216-7227 참조);
· NaOH를 사용한 가수분해;
· 쿠르티우스 재배열(R. J. Sunderberg, S. Jiang, Org. Prep. Proced. Int. 29, 1997, 117-122 참조);
· 메틸 브로모아세테이트를 사용한 알킬화(실시예 2와 유사한 방법으로 실시);
· 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용한 에스테르의 알데히드로의 환원(DIBAH, J. Svoboda, J. Palecek, Collect. Czech. Chem. Commun. 56, 1991, 1317-1332);
· 환원성 아민화에 의한 아민과 알데히드의 커플링(실시예 2와 유사한 방법으로 실시).
본 발명은 또한 치환기가 상기 의미를 갖는 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치환기가 상기 의미를 갖는 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상술된다.
분자량(M+H+)은 전자 분무 이온화 질량 분광 분석의 도움으로 결정된다. 질량 분광 분석의 데이타는 HPLC/MSC 흐름(전자분무 이온화 질량 분광 분석기와 결합된 HPLC)에서 유래한다. 이러한 과정에 통상적인 바와 같이, 수치적 값은 원래의 화합물의 분자량이 아니라 양성자화된 화합물의 분자량이다(하기: M+H+). 하기의 참조 문헌에 방법이 기재되어 있다:
M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C. K. Meng et al., Zeitchrift fur Physik D 10, 1988, 361-368; J. B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71.
실시예 1
화합물 5-[(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1-H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드의 제조.
화학식 Ⅶ의 브롬 원자가 피리딘 질소에 대해 메타 위치에 있고, R2가 3-플루오로페닐이고, Y가 에틸렌이고, X가 산소를 의미하며 R1이 2-메틸인돌-4-일인 합성도에 따라 합성한다.
톨루엔 1 ℓ중의 5-브로모피리딘-3-카르브알데히드 113 g (607 mmol), 에탄올아민 41.9 ㎖(700 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 모노하이드레이트 12 g (10 mmol) 용액을 물 분리기에서 5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 상기 용액에 메탄올 500 ㎖를 첨가하고 교반하면서 나트륨 보로하이드라이드 78.8 g (2.00 mol)을 부분적으로 도입한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 속에서 농축시키고 믈과 에틸 아세테이트 사이에서 잔사를 분획한다. 유기상을 증발시킨다: 더 정제하지 않고 차기 반응에 사용하는 약간 황색을 띠는 오일로서 2-[(5-브로모피리딘-3-일메틸)아미노]에탄올 ((M+H+) = 231.233).
*
디클로로메탄 1 ℓ 중의 디-3차-부틸 디카르보네이트 164 g (750 mmol) 용액을 디클로로메탄 1 ℓ 중의 조 2-[(5-브로모피리딘-3-일메틸)아미노]에탄올 120 g (약 519 mmol) 용액에 천천히 적가하고 0℃까지 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 3 ℓ로 처리하고 유기상을 분리해낸다. 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고 농축시켜, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 9:1을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 분리해낸다: 황색 오일로서 3차-부틸 (5-브로모피리딘-3-일메틸)-(2-하이드록시에틸)카르바메이트((M+H+) = 331.333).
디옥산 200 ㎖ 중의 3차-부틸 (5-브로모피리딘-3-일메틸)-(2-하이드록시에틸)카르바메이트 5.40 g (16.3 mmol), 3-플루오로벤젠보론산 4.6 g (32.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 250 g (0.27 mmol) 및 트리-3차-부틸포스핀 220 mg (1.09 mmol) 용액을 탄산세슘 10.6 g (32.5 mmol)으로 처리하고 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발시키고 용리액으로 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 잔사를 크로마토그래피로 분리해낸다: 무색 오일로서 3차-부틸 [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-(2-하이드록시에틸)카르바메이트((M+H+) = 347).
THF 5 ㎖ 중의 3차-부틸 [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-(2-하이드록시에틸)카르바메이트 100 mg (0.289 mmol) 및 4-하이드록시-2-메틸인돌 86.8 mg (0. 590 mmol) 용액을 폴리머결합 트리페닐포스핀으로 처리하고 실온에서 10분 동안 교반한다. 그리고 나서 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 166 mg (720 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 그리고 나서 강염기성 이온 교환물질 1 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과한다. 여과물을 증발시킨다. 하기 화합물을 얻는다: 황색 오일로서 3차-부틸 [5-(3-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]카르바메이트 ((M+H+) = 476 ).
상기 실시예에서 얻은 조 3차-부틸 [5-(3-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]카르바메이트를 디옥산 중의 4 N 염산 2 ㎖로 처리하고, 메탄올 1 ㎖로 희석시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸에테르를 사용하여 잔사를 교반하고 여과한다. 잔사를 1 N 수산화나트륨 용액 및 에틸 에테르로 분획하고, 유기상을 증발시키고 잔사를 이소프로판올 중의 0.1 N HCl 과량으로 처리한다. 용매를 증류시켜 제거한다: 갈색 고체로서 [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드, (M+H+) = 376.
실시예 2:
선택적 합성 방법에 의한 5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드의 제조.
톨루엔 1.5 ℓ 중의 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올 244 g (1.30 mol) 및 4-플루오로벤젠보론산 200 g (1.43 mol) 용액을 물 750 ㎖, 탄산수소나트륨 168 g (2.00 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 5.0 g (4.3 mmol)으로 처리하고 24시간 동안 가열하여 끓인다. 유기상을 분리해내고, 황산나트륨으로 건조하고증발시킨다. 3차-부틸 메틸 에테르로부터 잔사를 재결정화한다: m.p. 71-72℃ 의 무색 결정으로서 [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메탄올.
THF 5 ㎖ 중의 [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메탄올 62.0 g (305 mmol) 용액을 이산화망간 135 g (1.554 mol)으로 처리하고 45℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시킨다. 3차-부틸 메틸 에테르로부터 잔사를 재결정화한다: 무색 결정으로서 5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르브알데히드; (M+H+) = 202.
아세토니트릴 30 ㎖ 중의 4-하이드록시 인돌 1.00 g (7.51 mmol) 및 브로모아세토니트릴 965 mg (7.80 mmol) 용액을 탄산세슘 2.6 g (8.0 mmol)으로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시킨다: 회색 고체로서 (1H-인돌-4-일옥시)아세토니트릴; (M+H+) = 173.
0℃까지 냉각시킨 THF 20 ㎖ 중의 (1H-인돌-4-일옥시)아세토니트릴 1.20 g (6.97 mmol) 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드 531 mg (14.0 mmol)으로 처리하고 교반하면서 실온까지 가열한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 적신 황산 나트륨 2 g으로 처리하고 여과한다. 여과물을 증발시킨다: 황색 오일로서 2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸아민; (M+H+): 177.
2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸아민 700 mg (3.972 mmol)과 톨루엔-4-술폰산 모노하이드레이트 100 mg (0.52 mmol)을 톨루엔 80 ㎖ 중의 5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르브알데히드 805 mg (4.00 mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 물 분리기에서 18시간 동안 가열하여 끓인다. 냉각시킨후, 상기 혼합물을 메탄올 50 ㎖로 처리하고 나트륨 보로하이드라이드 630 mg (16.0 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 속에서 농축하고 잔사를 물과 에틸에테르로 분획한다. 유기상을 증발시키고 용리액으로 에틸 아세테이트/에탄올 8:2를 사용하여 잔사를 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 분리해낸다: 무색 결정으로서 [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민; (M+H+) 362. 따라서 얻어진 생성물을 이소프로판올 중의 0.1 N HCl 3 ㎖로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르로 처리하고 여과한다: 갈색 결정으로서 [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드; (M+H+) 362.
실시예 3:
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다.
번호 구조 명칭 또는 염 형태 (M+H+)
a [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 376
b [2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)에틸]-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 하이드로클로라이드 426
c [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 디하이드로클로라이드 406
d [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 392
e [2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 하이드로클로라이드 408
f [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 388
g [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 374
h [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 374
i [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 388
j [2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)에틸]-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 하이드로클로라이드 408
k [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 394
l [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 376
m [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 392
n [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 374
o [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 374
p [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드 394
q [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-6-일옥시)-에틸]아민 트리하이드로클로라이드 374
r [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-에틸]아민 트리하이드로클로라이드 374
s [2-(벤조)[1,2,5]티아디아졸-5-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-아민 디하이드로클로라이드 381
t [2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드 412
u [2-(벤조)[1,3]디옥솔-5-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드 367
v [2-(벤조퓨란-5-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드 363
w [2-(크로만-6-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드 448
x [5-(3-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드 394
y [5-(3-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드 376
z [2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)에틸]-(5-p-톨릴피리딘-3-일메틸)아민 디하이드로클로라이드 390
aa 3-(5-{[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸아미노]메틸}-피리딘-3-일)-벤조니트릴 디하이드로클로라이드 401
bb [5-(2,4-디플루오로페닐-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드 412
cc [5-(2,4-디플루오로페닐-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드 394
dd [2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]-(5-p-톨릴피리딘-3-일메틸)아민 디하이드로클로라이드 372
ee 에틸 7-(2-{[5-(2,4-디플루오로페닐피리딘-3-일메틸]아미노}-에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 452
ff 에틸 7-(2-{[5-(3-디시아노페닐피리딘-3-일메틸]아미노}-에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 441
gg 에틸 7-(2-{[5-(3-플루오로페닐피리딘-3-일메틸]아미노}-에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 434
hh 에틸7-{2-[(5-p-톨릴-피리딘-3-일메틸)-아미노]에톡시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 413
ii [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드 376
jj 6-(2-{[5-(4-플루오로페닐]피리딘-3-일메틸]아미노}-에톡시)크로멘-2-온 디하이드로클로라이드 391
kk [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(피리딘-2-일옥시)에틸]-아민 트리하이드로클로라이드 324
ll [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 트리하이드로클로라이드 388
mm [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 트리하이드로클로라이드 374
nn [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-에틸]아민 트리하이드로클로라이드 374
oo 5-(2-{5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸-1,3-디하이드로인돌-2-온 디하이드로클로라이드 392
pp [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 362
qq [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 362
rr [5-(2,3-디플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 394
ss [5-(3,5-디플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 394
tt [5-(2,6-디플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 394
uu [5-(3,4-디플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 394
vv [2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]-[5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-아민 하이드로클로라이드 412
ww [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 380
xx [2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]-(5-페닐피리딘-3-일메틸)아민 하이드로클로라이드 358
yy [5-(2-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드 376
zz [5-(3-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 메탄술포네이트 376
aaa [5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]-아민 하이드로클로라이드 394
bbb [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드 362
ccc [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-아민 하이드로클로라이드 380
ddd [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-아민 하이드로클로라이드 632
eee [5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-아민 하이드로클로라이드 380
fff [5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-아민 하이드로클로라이드 380
ggg [5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-아민 하이드로클로라이드 380
hhh [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-아민 말로네이트 376
iii [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 헤미퓨마레이트 376
jjj [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 헤미술페이트 376
kkk [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 타르트레이트 376
lll [5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-아민 헤미퓨마레이트 394
mmm [5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-아민 디하이드로클로라이드 362
nnn [2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-[5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-아민 디하이드로클로라이드 398
ooo [2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-[5-페닐-피리딘-3-일메틸]-아민 디하이드로클로라이드 344
실시예 4:
주사용 앰플
이차증류수 3 ℓ 중의 2N 염산을 사용하여 화학식 I의 화합물 100 g과 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고 주사용 앰플 안에 충전하고, 동결건조하였다. 본 단계에서 멸균 조건이 따른다. 각각의 주사용 앰플은 화학식 I의 활성 성분 5 mg을 포함한다.
실시예 5:
화학식 I의 활성 성분 20 g을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g와 혼합하여 용융시키고, 공동(hollow)에 붓는다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 6:
이차증류수 940 ㎖를 사용하여 화학식 I의 화합물 1 g, NaH2PO4x 2 H2O 9.38 g, Na2HPO4x 12 H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 포함하는 용액을 제조한다. 상기 용액의 pH를 6.8로 조절하고 이차증류수를 사용하여 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.
실시예 7:
연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 화합물 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 8:
정제
화학식 I의 화합물 100 g, 락토오스 1 kg, 미세결정질 셀룰로오스 600 g, 옥수수 전분 600 g, 폴리비닐피롤리돈 100 g, 탈크 80 g 및 마그네슘 스테아레이트 10 g을 혼합하고 통상의 방법으로 압축하여 1개의 정제가 활성 성분 100 mg을 포함하는 정제를 얻는다.
실시예 9:
제피정
실시예 7과 유사한 방법으로 정제를 제조한 후 공지된 방법으로 수크로스, 옥수수 전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 착색제로 피복한다.
실시예 10:
캅셀제
공지된 방법으로 화학식 I의 화합물로 경질 젤라틴 캅셀을 충전하여 각각의 캅셀이 활성 성분 5 mg을 포함하도록 한다.
실시예 11:
흡입 스프레이
화학식 I의 화합물 14 g을 NaCl 등장액 10 ℓ 중에 용해시킨다. 상기 용액으로 펌프 메카니즘을 갖는 상업적으로 입수가능한 분무 컨테이너를 충전한다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ㎖)는 화학식 I의 화합물 0.14 mg의 투여량에 상응한다.

Claims (18)

  1. 화학식 1의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1은 각각의 고리 구조가 포화, 불포화 또는 방향족이고 선택적으로 다른 고리 구조와 접합하여 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리구조를 갖는 헤테로사이클의 라디칼이며 상기 헤테로사이클은 고리 구조에 총 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S원자를 갖고 하나 이상의 -A, -OR2, -N(R4)2, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =O기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    R2는 선택적으로 하나 이상의 Hal, -A, -O-A, -NO2또는 -CN기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되는 페닐기이거나 또는 선택적으로 하나 이상의 Hal, -A, -O-A, -NO2또는 -CN 또는 티에닐기에 의해 일치환 또는 이치환되는 티에닐기이고;
    R3는 H, -A, -CO-A, -C(R4)2R2, -C(R4)2-피리딘디일-R2이고;
    R4는 H 또는 -A이고;
    A는 1 내지 7의 수소 원자가 선택적으로 플루오르에 의해 치환되는 C1-C6-알킬이고;
    -X-는 -O-, -S-, 술피닐, 설포닐, -C(R4)2-이고;
    -Y-는 -[C(R4)2]n-이고;
    -Z-는 -C(R4)2-이고;
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 허용가능한 염과 용매화물.
  2. 제 1항에 있어서,
    Z가 Z에 연결된 피리딘 고리의 질소에 대해 메타 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    하기의 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -Z가 메틸렌(-CH2-)이다,
    -Y가 에틸렌(-CH2-CH2-)이다,
    -R3가 H이다,
    -X가 산소(-O-)이다.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 R2에 연결된 피리딘 고리의 질소에 대해 메타 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1은, 하나 이상의 염소 치환기를 갖는 퀴놀일, 이소퀴놀일, 또는 인돌일, 벤조티아졸일, 쿠마론일, 쿠마린일, 피리딜 또는 카르바졸일이고, 이 때 퀴놀일, 이소퀴놀일, 인돌일 또는 벤조티아졸일의 하나 이상의 수소가 메틸기 또는 에톡시카르보닐기에 의해 선택적으로 대체된다,
    R2는 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 시아노페닐 또는 톨릴이다.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1은, 수소가 5 위치에서 선택적으로 염소 원자에 의해 대체되는 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 또는 퀴놀일 또는 인돌일의 2 위치에 있는 수소가 선택적으로 메틸기 또는 에톡시카르보닐기에 의해 대체되는 인돌-4-일 또는 인돌-7-일이다;
    R2는 플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 4-메틸페닐이다.
  7. 제 1항에 있어서,
    a) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    b) [2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)에틸]-[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 하이드로클로라이드
    c) [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 디하이드로클로라이드
    d) [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    e) [2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 하이드로클로라이드
    f) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    g) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    h) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    i) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    j) [2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)에틸]-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 하이드로클로라이드
    k)[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    l) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    m) [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    n) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    o) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에틸]아민 하이드로클로라이드
    p) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드
    q) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-6-일옥시)에틸]아민 트리하이드로클로라이드
    r) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]아민 트리하이드로클로라이드
    s ) [2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-아민 디하이드로클로라이드
    t) [2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
    u) [2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
    v) [2-(벤조퓨란-5-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
    w) [2-(크로만-6-일옥시)에틸]-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
    x) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드
    y) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드
    z) [2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸]-(5-p-톨릴피리딘-3-일메틸)아민 디하이드로클로라이드
    aa) 3-(5-{[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸아미노]메틸}피리딘-3-일)-벤조니트릴 디하이드로클로라이드
    bb) [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드
    cc) [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드
    dd) [2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]-(5-p-톨릴피리딘-3-일메틸)아민 디하이드로클로라이드
    ee) 에틸 7-(2-{[5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아미노}에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드
    ff)에틸 7-(2-{[5-(3-디시아노페닐피리딘-3-일메틸]아미노}에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드
    gg)에틸 7-(2-{[5-(3-플루오로페닐피리딘-3-일메틸]아미노}에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드
    hh) 에틸 7-{2-[(5-p-톨릴피리딘-3-일메틸)아미노]에톡시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 디하이드로클로라이드
    ii) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드
    jj) 6-(2-{[5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아미노}에톡시)크로멘-2-온 디하이드로클로라이드
    kk) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(피리딘-2-일옥시)에틸]아민 트리하이드로클로라이드
    ll) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시)에틸]아민 트리하이드로클로라이드
    mm) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(퀴놀린-8-일옥시)에틸]아민 트리하이드로클로라이드
    nn) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(이소퀴놀린-5-일옥시)에틸]아민 트리하이드로클로라이드
    oo) 5-(2-{5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아미노}에톡시-1-메틸-1,3-디하이드로인돌-2-온 디하이드로클로라이드
    pp) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    qq) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    rr) [5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    ss) [5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    tt) [5-(2,6-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    uu) [5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    vv)[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]-[5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 하이드로클로라이드
    ww) [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    xx) [2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]-(5-페닐피리딘-3-일메틸)아민 하이드로클로라이드
    yy)[5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    zz) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]아민 메탄술포네이트
    aaa) [5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    bbb) [5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-7-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    ccc) [5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-7-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    ddd) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-7-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    eee) [5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    fff) [5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    ggg) [5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 하이드로클로라이드
    hhh) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 말로네이트
    iii) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 헤미퓨마레이트
    jjj) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 헤미술페이트
    kkk) [5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 타르트레이트
    lll) [5-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(2-메틸-1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 헤미퓨마레이트
    mmm) [5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]-[2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]아민 디하이드로클로라이드
    nnn) [2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]-[5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
    ooo) [2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸]-[5-페닐-피리딘-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물 및 대응하는 유리 염기 및 대응하는 유리 염기의 다른 허용가능한 염과 용매화물.
  8. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 제 1항에 따른 의미를 가진다).
  9. 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 제 1항에 따른 의미를 가지고 K는 3차-부틸, 플루오렌-9-일메틸 또는 벤질이다).
  10. 화학식 Ⅳ의 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    (상기 식에서, R2, Y 및 K는 제 9항에 따른 의미를 가진다).
  11. 화학식 Ⅴ의 화합물:
    [화학식 Ⅴ]
    (상기 식에서, Y 및 K는 제 9항에 따른 의미를 가진다).
  12. 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    (상기 식에서, Y는 제 1항에 따른 의미를 가진다).
  13. 하기의 단계:
    - 브로모피리딘-3-일메탄알과 H2N-Y-OH로부터 제 12항에 따른 화학식 Ⅵ의 화합물의 합성;
    - L-CO-O-K 및 제 12항에 따른 화학식 Ⅵ의 화합물로부터 제 11항에 따른 화학식 Ⅴ의 화합물의 합성;
    - R2-B(OH)2및 제 11항에 따른 화학식 Ⅴ의 화합물로부터 제 10항에 따른 화학식 Ⅳ의 화합물의 합성;
    - 미쯔노부 반응 조건 하에서 HX-R1및 제 10항에 따른 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제 9항에 따른 화학식 Ⅲ의 화합물의 합성;
    - 제 9항에 따른 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 제 8항에 따른 화학식 Ⅱ의 화합물의 합성
    중 하나에 의하는 것을 특징으로 하며, 상기 R1, R2, X, Y 및 K는 제 9항에 따른 의미를 가지고 L은 Cl, N3또는 3차-부톡시카르보닐옥시인 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 화학식 IX의 화합물:
    [화학식 IX]
    (상기 식에서, Y, R1및 R2는 제 1항에서 나타낸 의미를 가진다).
  15. 하기의 단계:
    - 화학식 XI의 화합물:
    [화학식 XI]
    (상기 식에서, R2는 제 1항에서 나타낸 의미를 가진다)
    을 화학식 XII의 화합물:
    [화학식 XII]
    및 R2-B(OH)2(상기 식에서, R2는 제 1항에서 나타낸 의미를 갖는다)로부터 합성;
    - 화학식 X의 화합물:
    [화학식 X]
    (상기 식에서, R2는 제 1항에서 나타낸 의미를 가진다)
    을 화학식 XI의 화합물로부터 합성;
    - 화학식 X 및 R1-O-Y-NH2(상기 식에서, Y와 R1은 제 1항에 따른 의미를 갖는다)로부터 제 14항에 따른 화학식 IX의 화합물의 합성;
    - 화학식 XⅢ의 화합물:
    [화학식 XⅢ]
    (상기 식에서, m은 1, 2 또는 3을 의미하고, R1은 제 1항에서 나타낸 의미를 가진다)
    과 동일한 화합물 H2N-Y-O-R1의 화합물을 화학식 XIV의 화합물:
    [화학식 XIV]
    (상기 식에서, m은 1, 2 또는 3을 의미하고 R1은 제 1항에서 나타낸 의미를 가진다)
    로부터 합성;
    - 화학식 XV의 화합물:
    [화학식 XV]
    (상기 식에서, m은 1, 2 또는 3을 의미한다)
    로부터 화학식 XIV의 화합물의 합성
    중 하나를 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
  16. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적합한 비히클을 사용하여 적합한 투여형태로 전환하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  17. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제.
  18. 중추신경계 질환, 특히 정신분열형 정신 장애의 치료 및 정신병적 불안 상태의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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