ES2363668T3 - Derivados heterocíclicos de la aminoalquilpiridina como psicofármacos. - Google Patents

Derivados heterocíclicos de la aminoalquilpiridina como psicofármacos. Download PDF

Info

Publication number
ES2363668T3
ES2363668T3 ES01956484T ES01956484T ES2363668T3 ES 2363668 T3 ES2363668 T3 ES 2363668T3 ES 01956484 T ES01956484 T ES 01956484T ES 01956484 T ES01956484 T ES 01956484T ES 2363668 T3 ES2363668 T3 ES 2363668T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ylmethyl
pyridin
yloxy
ethyl
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01956484T
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Henning Böttcher
Michael Arlt
Rudolf Gottschlich
Christoph Seyfried
Gerd Bartoszyk
Jürgen Harting
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2363668T3 publication Critical patent/ES2363668T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de la fórmula general I **(Ver fórmula)**en donde R1 es el radical de un heterociclo con 1 a 3 estructuras cíclicas, en donde cada estructura cíclica es saturada, insaturada o aromática y, eventualmente, está concentrado con otras estructuras cíclicas que forman de ese modo un sistema cíclico condensado y el heterociclo presenta en total 1 a 4 átomos de N, O y/o átomos de S en las estructuras cíclicas y, eventualmente, está sustituido de manera simple, dobole o triple por uno o múltiples grupos A, -OR4, -N(R4)2, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =O; R2 es un grupo fenilo, eventualmente mono, di tri tetra o pentasustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, O-A, -NO2 o -CN, o un grupo tienilo, o un grupo tienilo eventualmente mono o disustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, -O-A, -NO2, -CN o tienilo; R4es H oA, A es alquilo C1-C6, en donde, eventualmente, 1 a 7 átomos de hidrógeno son reemplazados por flúor; Hal es F, Cl,Br o I; así como sus sales y solvatos compatibles.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invención comprende derivados heterocíclicos de aminoalquilpiridina, su fabricación y la utilización como psicofármacos. Los derivados heterocíclicos de la aminoalquilpiridina se pueden representar con la fórmula general I
imagen1
en donde
R1
es el radical de un heterociclo con 1 a 3 estructuras cíclicas, en donde cada estructura cíclica es saturada, insaturada o aromática y, eventualmente, está concentrado con otras estructuras cíclicas que forman de ese modo un sistema cíclico condensado y el heterociclo presenta en total 1 a 4 átomos de N, O y/o átomos de S en las estructuras cíclicas y, eventualmente, está sustituido de manera simple, dobole o triple por uno o múltiples grupos A, -OR4, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =O;
R2 es un grupo fenilo, eventualmente mono, di tri tetra o pentasustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, O-A, -NO2 o -CN, o un grupo tienilo, o un grupo tienilo eventualmente mono o disustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, -O-A, -NO2, -CN o tienilo;
R4es H oA,
A es alquilo C1-C6, en donde, eventualmente, 1 a 7 átomo de hidrógeno son reemplazados por flúor;
Hal es F, Cl,Br o I;
así como sus sales y solvatos compatibles.
Se ha determinado que el origen de las psicosis, a las cuales pertenecen también las enfermedades del grupo de la esquizofrenia, se debe a una sobreactividad del sistema límbico de la dopamina (Snyder et al., Science 184: 12431253, 1974). El efecto antipsicótico de los neurolépticos se atribuye a las características antagonistas de D2 (en lo que respecta a la nomenclatura de los receptores: Basic Neurochemistry, editor: G. J. Siegel, B. W. Agranoff, R. W. Albers, P. B. Molinoff, 5a edición, Raven Press, Ltd., N. Y. USA, capítulos 12 y 13; por lo demás, los siguientes textos especializados: Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989; Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759767, 1990). Como consecuencia de ello, para la esquizofrenia se planteó la hipótesis clásica de la dopamina, según la cual los neurolépticos deben enlazarse con el receptor D2. El uso de los antagonistas clásicos D2 está muy limitado debido a sus efectos secundarios extrapiramidales, sobre todo, en el caso de suministriso crónicos. Entre los efectos secundarios extrapiramidale se encuentran, por ejemplo, tremor, aquinesia, distonia acatisia (Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4: 278-293, 1995). Sólo existen pocos antipsicóticos que provoquen pocos efectos secundarios extrapiramidales o no los provoquen y son denominados "neurolépticos atípicos" (Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994). El neuroléptico prototipo atípico Clozapin tiene una cantidad muy reducida de efectos secundarios extrapiramidales, pero provoca, entre otros, complicaicones agravantes como la agranulocitosis que puede llegar a ser mortal (Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993).
Debido a que en los animales los agonistas 5-HT1A refuerzan las características antipsicóticas de los antagonistas convencionales de la dopamina D2 (Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988) e impiden la catalepisis inducida por los antagonistas de la dopamina D2 (Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975), las características agonistas 5-HT1A pueden ser muy ventajosas. La efectividad de la Buspirona, un fármaco con características agonistas para el 5-HT1A y antagonistas de dopamina D2, ha podido ser comprobada en pacientes con esquizofrenia (Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991). Además de los diferentes agonistas del autoreceptor de la dopamina, que también presentan una afinidadi significativa para el receptor 5-HT1A (por ej. U86170F, Lahti et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991), PD1431188 (Melzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995) y Roxindol (Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996), sólo se han desarrollado pocos antagonistas de la dopamina D2 que también presenten afinidad con el receptor 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HT1A, como la mazapertina (Reiz et al., J. Mid. Chem. 37: 1060-1062, 1994) y roxindol (Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 114: 156 B, 1995) o ziprasidona (Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995). Estos compuestos conocidos presentan desventajas en lo que respecta a la afinidad o la especificidad. Por ejemplo, la mazapertina también presenta una afinidad con el receptor α1. S16924 presenta adicionalmente características antagonistas 5-HT2A/C y la ziprasidona además enlaza con los receptores 5-HT1D/2A/2C.
Es objeto de la invención presentar un medicamento, especialmente, psicofármacos. Otro objeto de la presente invención es presentar compuestos que enlazan tanto con el receptor de la dopamina D2 como así también con el receptor 5-HT1A.
El objeto se logra a través de los compuestos de la fórmula general I y a través de sus sales y solvatos compatibles (ya mencionados).
Sus características de enlace se pueden determinar a través de pruebas de enlace conocidos de 5-HT1A con la (serotonina) y dopamina (prueba de enlace de (5-HT1A (serotonina): Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) sobre todo, páginas 1156 con referencia a Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987); pruebas de enlace de dopamina: Bottcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992) con referencia a J. Neurochem.: 46, 1058-1067 (1986)).
Dichos compuestos se diferencian tanto de los neurolépticos mencionados como así también de los amino(tio)éteres conocidos por la memoria EP-A 0 707 007 de la fórmula
imagen1
en donde, R0 a R9, X y Z presentan los significados indicados en la memoria EP-A 0 707 007.
Los compuestos acordes a la invención pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades vinculadas con el sistema de transimisón de la serotonina y la dopamina y en cuyo caso participan receptores de la serotonina muy afines (receptores 5-HT1A) y/o receptores de dopamina D2. La indicación más importante para la administración del compuesto de la fórmula general I son psicosis de todo tipo, especialmente, también enfermedades mentales del grupo de la esquizofrenia. Además, los compuestos también pueden ser utilizados para la reducción de fallas en el potencial cognitivo, es decir, para mejorar la capacidad de aprendizaje y la memoria. También para combatir los síntomas de Morbus Alzheimer son adeucados los compuestos de la fórmula general I. Además, las sustancias acordes a la invención de la fórmula general I son adecuadas para la profilaxis y el control de infartos cerebrales (apoplexia cerebri), como apoplejía e isquemia cerebral. Además, las sustancias se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades como estados de pánico patológicos, hiperexcitación, hiperactividad y trastornos de atención en niños y jóvenes, trastornos profundos en el desarrollo y trastornos en el comportamiento social con retraso mental, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo en el sentido más estrecho (OCD) y en el sentido más amplio (OCSD), determinadas disfunciones sexuales, trastornos de sueño y alimentarios, así como síntomas psiquiátricos en el marco de la demencia senil y de la demencia del tipo Alzheimer, es decir, enfermedades del sistema nervioso central en el sentido más amplio.
Es decir que los compuestos de la fórmula general I y sus sales y solvatos compatibles pueden ser utilizados como componentes activos de medicamentos como ansiolíticos, antidepresivos, neurolépticos y/o antihipertensivos.
R1 es un heterociclo eventualmente sustituido con una estructura cíclica de 1 a 3. El número de estructuras cíclicas de un heterociclo es idéntico a la cantidad de aberturas cíclicas que deben ser ejecutadas internamente para pasar el heterociclo a un compuesto acíiclico. Las estructura cíclicas pueden ser saturadas, insaturadas o aromáticas, independientemente entre sí, y en tanto sea químicamente posible. Eventualmente, una estructura cíclica puede ser condensada con otras estructuras cíclicas para formar un sistema cíclico condensado. También estructuras cíclicas no aromáticas, saturadas o insaturadas pueden ser enlazadas entre sí en analogía con los sistemas cíclicos condensados, es decir, compartir enlaces, como es el caso de los ésteroides o del cromano. El heterociclo comprende un total de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, que sustituyen a los átomos de carbono en la estructura cíclica. Preferentemente, estos átomos de N, O y/o S no son adyacentes. El heterociclo está eventualmente mono, bio o trisustituido por uno o múltiples grupos -A, -OR4, -N (R4)2, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, CON(R4)2. -COR4, =O. R1 es, preferentemente, quinolilo, isoquinolilo, que presentan, eventualmente, al menos, un sustituyente del cloro, o indolilo, benzothiazolilo, cumaronilo, cumarinilo, piridilo o carbazolilo, en donde,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
eventualmente, se reemplaza, al menos, un hidrógeno del quinolilo, isoquinolilo, indolilo o benzotiazolilo por un grupo metilo o etoxicarbonilo. R1 es, especialmente, quinolin-7-ilo, quinolin8-ilo, en donde, eventualmente, en la posición 5 un hidrógeno es reemplazado por un átomo de cloro, o indol-4-ilo o indol-7-ilo, en donde, eventualmente, un hidrógeno en la posición 2 del quinolilo o indolilo es reemplazado por un grupo metilo o etoxicarbonilo. De modo especialmente preferido, R1 es indol-4-ilo, 2-metilindol-4-ilo y quinolin-8-ilo.
R2 es un grupo fenilo, eventualmente mono, di tri tetra o pentasustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, O-A, -NO2 o –CN. Además, R2 puede ser un grupo tienilo, o un grupo tienilo eventualmente mono o disustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, -O-A, -NO2, -CN o tienilo. R2 significa, preferentemente, fluorfenilo, difluorfenilo, cianofenilo o tolilo. R2 significa, sobre todo, flúorfenilo, 2,4-diflúorfenilo, 3-cianofenilo o 4-metilfenilo.
R4 es H o -A, asimismo, se prefiere H.
A es alquilo C1-C6, en donde, eventualmente, 1 a 7 átomos de hidrógeno son reemplazados por flúor; A puede ser ramificado o no ramificado y es, preferentemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, asimismo, también pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3,3-dimetilbutilo, 1-o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2-trimetilpropilo. A es, de modo especialmente preferido, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, o terc.-butilo.
Hal es F, Cl, Br o I, asimismo, se prefiere F y Cl, especialmente, F.
Los sustituyentes R1, R2 pueden poseer, independientemente entre sí, uno de los significados mencionados. En tanto R1, R2 adopten el significado de uno de los sustituyentes que presentan los términos R4, A o Hal, entonces R4, A y Hal pueden tener un significado diferente en cada sustituyente R1, R2. Los compuestos de la fórmula general I se prefieren aún más cuanto mayor cantidad de sus sustituyentes presente el significado preferido y mayor sea la preferencia de dichos significados.
Un compuesto preferido de la fórmula general I se describe con la fórmula general VIII,
imagen1
en donde el sustituyente -CH2-NH-CH2-CH2-O-R1 se encuentre en posición meta respecto del nitrógeno del anillo de piridina.
En tanto los compuestos de la fórmula general I tienen una acción óptica, la fórmula I comprende tanto aquellos enantiómeros ópticamente aislados como así también las correspondientes mezclas eventualmente racémicas en todo tipo de composición.
Un compuesto de la fórmula general I puede ser convertido con un ácido en la correspondiente sal (es decir, sal de adición ácida). Son adecuados para dicha reacción los ácidos que producen sales compatibles (es decir, biocompatibles y lo suficientemente disponibles biológicamente). Es decir que es posible utilizar ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico o ácido de hidrógeno halogenado, como ácido clorhídrico, ácido brómico o ácido fosfórico como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfamínico, ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos, asalifáticos, aromáticos
o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, ácidos sulfónicos o derivados del ácido sulfúrico, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, acido láctico, ácido dextrotartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, acido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metansulfónico o ácido etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido benzolsulfónico, ácido paratoluensulfónico, ácido naftalinmonosulfónico y ácido naftalindisulfónico y lauriléster de ácido sulfúrico.
En caso de ser deseado, las correspondientes bases libres de la fórmula general I pueden ser liberadas a través del tratamiento de sus sales con bases fuertes, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio o de potasio, con la condición de que no se encuentre otro grupo ácido en la molécula. En estos últimos casos, en donde los compuestos de la fórmula general I portan grupos ácidos libres, la formación de sal también puede ser provocada mediante el tratamiento con bases fuertes. Las bases adecuadas son hidróxido de metales alcalinos, hidróxido de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
5
15
25
35
45
Por solvatos de los compuestos de la fórmula general I se entienden acumulaciones de moléculas de disolventes “inertes” en los compuestos de la fórmula general I que se conforman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o compuestos de adición con alcoholes como el metanol o etanol.
Se sabe que los fármacos se pueden convertir sintéticamente en derivados (por ejemplo, en derivados alquilo o acilo, en derivados de azúcar o de oligopéptidos y otros), que en el cuerpo son convertidos nuevamente, a través del metabolismo, por las enzimas extracelulares o intracelulares, en los compuestos activos de la fórmula general I. La presente invención comprende dichos "derivados profármaco" de los compuestos de la fórmula general I.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de un compuesto de la fórmula general I o de uno de sus solvatos o sales compatibles para la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de enfermedades humanas y animales, especialmente, enfermedades del sistema nervioso central, como estados patológicos de tensión, depresión y/o psicosis, para reducir los efectos secundarios en el tratamiento de presión sanguínea alta (por ejemplo, con α-metildopa), para el tratamiento de enfermedades endocrinológicas y/o ginecológicas, por ejemplo, para el tratamiento de acromegalia, hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome postmenstrual y lactancia indeseada en la pubertad y para la profilaxis y terapia de enfermedades cerebrales (por ejemplo, de migraña), especialmente, en la geriatría, de manera similar a determinados alcaloides del ergot y para el control y la profilaxis de infarto cerebral (apoplexia cerebri) como la apoplejía y la isquemia cerebral. Por otro lado, los medicamento y las preparaciones farmacéuticas que presentan un compuesto de la fórmula general I, son adecuados para mejorar el potencial cognitivo y para el tratamiento de síntomas del Morbus Alzheimer. Los medicamentos son especialmente adecuados para el tratamiento de enfermedades mentales del grupo de la esquizofrenia y para combatir estados psicóticos de pánico. El término tratamiento comprende, en el marco de la presente invención, la profilaxis y la terapia de enfermedades en humanos o en animales.
Las sustancias de la fórmula general I normalmente se suministran de manera análoga a preparaciones farmacéuticas comerciales conocidas (por ejemplo, a la bromocriptina y la dihidroergocornina), preferentemente, en dosis de entre 0,2 y 500 mg, especialmente, de entre 0,2 y 15 mg por unidad de dosificación. La unidad de dosificación diaria es de entre 0,001 y 10 mg por kilogramo de peso corporal. Dosis reducidas (de entre 0,2 y 1 mg por unidad de dosificación, 0,001 a 0,005 mg por kg de peso corporal) son especialmente adecuadas para preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de migraña. Una dosis de entre 10 y 50 mg por unidad de dosificación es preferida para otras indicaciones. Sin embargo, la dosis suministrada depende de una gran cantidad de factores, por ejemplo, de la efectividad de los correspondientes componentes, la edad, el peso corporal y la condición general del paciente.
Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas que comprende el paso de un compuesto de la fórmula general I o uno de sus solvatos o sales compatibles junto con un portador adecuado en una forma de dosificación adecuada. Los compuestos de la fórmula general I pueden ser dispuestos junto con, al menos, otro portador o sustancia auxiliar, eventualmente, en combinación con otro componente activo, en una forma adecuada de dosificación.
Los portadores adecuados son las sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para administración enteral (por ejemplo, oral) o parenteral o tópica y no reaccionan con las sustancias acordes a la invención de la fórmula general
I. Ejemplos de dichos portadores son agua, aceites vegetales, alcoholes de bencilo, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa y almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina cruda. Comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, jarabes, gotas o supositorios se utilizan sobre todo para una administración enteral. Las soluciones, preferentemente, soluciones oleosas o acuosas, como suspensiones, emulsiones o también implantes, se utilizan para la administración parenteral. Las pomadas, cremas o talcos se utilizan para la aplicación exterior. Los compuestos de la fórmula general I también pueden ser liofilizados y los productos obtenidos pueden ser procesados en preparaciones inyectables.
Son objeto de la invención, además, medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula general I
o uno de sus solvatos o sales compatibles y, eventualmente, otros componentes como portadores, sustancias auxiliares etc. Dichas preparaciones pueden ser utilizadas como medicamentos para el tratamiento de enfermedades en humanos o animales.
Los medicamentos mencionados pueden ser ésterilizados y procesados junto con sustancias auxiliares como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o humectantes, emulsionantes de sustancias de acción osmótica, tampones, colorantes o mejoradotes del sabor, para obtener otros preparados farmacéuticos.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula general I. Dicho procedimiento es adecuado para compuestos en los que el sustituyente -CH2-NH-CH2-CH2-O-R1 se encuentra en una posición meta respecto del nitrógeno del anillo de piridina.
imagen1
En un primer paso, se convierte bromopiridin-3-il-metanal (VII) con H2N-CH2-CH2-OH y, por ejemplo, hidruro de boro de sodio para obtener un compuesto de la fórmula general VI. En un segundo paso, la amina secundaria de la fórmula general VI es provista de un grupo protector. Esto se lleva a cabo agregando reactivos de la fórmula L-COO5 K, en donde K es terc-butilo, fluoren-9-il-metilo o bencilo y L es, o bien Cl, N3 o terc-butoxicarboniloxi. Los compuestos de la fórmula general V se convierten utilizando un correspondiente catalizador de Pd(0) con derivados adecuados del ácido bórico (R2-B(OH)2), en donde se obtienen los compuestos de la fórmula IV, en donde el átomo de bromo es intercambiado por el sustituyente R2 (acople Suzuki, véase A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.R.Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230). Mediante la reacción Mitsunobu se 10 convierten los compuestos de la fórmula general IV con compuestos de la fórmula HO-R1, y se obtienen compuestos de la fórmula general III. Los detalles de dicha reacción se pueden tomar de: Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn.: 40, 4235-4238 (1967); Hughes, Org. React.: J. Tsuji, Tetrahedron Lett., 42, 335-656 (1992) ; Y. Choo, J. Am. Oil Chem. Soc. 1, -281981 (1994)) 110, 6487-6491 (1988); Crich et al., J. Org. Chem.: 54, 257 -259 (1989); Camp et al., J. Org. Chem.: 54, 3045-3049, 3049-3054 (1989). Posteriormente, se extrae el grupo protector de la fórmula general III, 15 y se obtienen compuestos de la fórmula general II. De modo alternativo, se lleva a cabo la síntesis con los siguientes
pasos intermedios: Dicho procedimiento alternativo también es objeto de la invención.
imagen1
A través de la reacción Suzuki se acopla un bromopiridilmetanol de la fórmula XII con un derivado del ácido borónico R2-B (OH)2 por catálisis de Pd(0) (Acople Suzuki, véase A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483;
5 A.R.Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230). El alcohol obtenido de la fórmula XI se oxida, por ejemplo, con MnO2 en tetrahidrofurano hasta obtener el correspondiente aldehído de la fórmula X. Ésta es convertida con una amina (R1-OCH2-CH2-NH2) obteniendo una base de Schiff, que además es reducida de inmediato en la correspondiente amina secundaria.
La amina puede ser obtenida de diferentes maneras. En un modo de realización preferido, es idéntica a las aminas
10 de la fórmula general XIII. La amina de la fórmula XIII se forma a través de la alquilación de un alcohol R1-OH con un nitrilo de la fórmula XV, formando un nitrilo de la fórmula XIV y la posterior reducción hasta obtener la correspondiente amina primaria.
Son otro objeto de la invención los compuestos de las fórmulas generales II, III, IV, V y VI, en donde los sustituyentes poseen los significados ya mencionados. Son otro objeto de la invención los compuestos de la fórmula
15 general IX, en donde los sustituyentes poseen los significados ya mencionados.
A continuación, se detalla la invención a partir de los siguientes ejemplos. El peso molecular (M+H+) se determina mediante espectoscometría de masa de ionización de haz de electrones. Los datos espectroscópicos de masa provienen de recorridos HPLC/MS (HPLC acoplado a un espectroscómetro de masas de ionización de haz de electrones). Como es usual en estos procedimientos, los valores no son los pesos moleculares de los compuestos 20 invaraibles sino los pesos moleculares de los compuestos protonizados (en adelante, M+H+). El método se describe
en la siguiente bibliografía: M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C. K. Meng et al., Zeitschrift fur Physik (Revista de física) D 10, 1988, 361-368; J. B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71.
Ejemplo 1
Obtención del compuesto dihidrocloruro 5-[(3-flúor-fenil)-piridin-3-il-metil]-[2-(2-metil-1-H-indol-4-iloxi)-etil]-amina.
5 La síntesis cumple el esquema de síntesis en donde el átomo de bromo de la fórmula VII en la posición meta respecto del nitrógeno de piridina, R2 es 3-flúorfenilo, Y es etileno, X es oxígeno y R1 es 2-metilindol-4-ilo.
Una solución de 113 g (607 mmol) de 5-bromo-poridin-3-carbaldehído, 41,9 ml (700 mmol) de etanolamina y 12 g (10 mmol) de monohidrato de ácido toluol-4-sulfónico en 1 I de tolueno se calienta 5 horas en un separador de agua. Tras el enfriamiento se agrega a la solución 500 ml de metanol y bajo agitación se agrega en porciones
10 portionsweise78,8 g (2,00 mol) de hidruro de boro de sodio. La mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente, se reduce en vacío y el producto restante se distribuye entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se evapora: 2-[(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amino]-etanol ((M+H+) = 231, 233) como aceite ligeramente amarillento, utilizado sin otra purificación a la siguiente reacción.
imagen1
15 A una solución refrigerada a 0 ˚C de 120 g (aprox 519mmol) de 2-[(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amino]-etanol en 1 I de diclorometano se agrega por goteo una solución de 164 g (750 mmol) de di-terc-butildicarbonato en 1 I de diclorometano. La mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente, se mezcla con 3 l de agua y se separa la fase orgánica. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se reduce y el producto restante se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol 9:1: terc-butiléster de ácido (5-bromo
20 piridin-3-ilmetil)-(2-hidroxietil)-carbamina ((M+H+) = 331, 333) como aceite amarillento.
5
10
15
20
25
30
35
Una solución de 5,40 g (16,3 mmol) terc-butiléster de ácido (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-(2-hidroxietil)-carbamina, 4,6 g (32,9 mmol) de ácido 3-flúorbenzolborónico, 250 g (0,27 mmol) de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) y 220 mg (1,09 mmol) de tri-terc-butil-fosfina en 200 ml de dioxano se mezcla con 10,6 g (32,5 mmol) de carbonato de cesio y se agira 4 horas a 100 ˚C. La mezcla de reacción se dispone sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se evapora y el producto restante se somete a una cromatografía en una columna en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente. terc-butiléster de ácido [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-(2-hidroxietil)carbamina ((M+H+) = 347) como aceite incoloro.
Una solución de 100mg (0,289 mmol) de terc-butiléster de ácido [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-(2-hidroxietil)carbamina y 86,8 mg (0,590 mmol) de 4-hidroxi-2-metilindol en 5 ml de THF se mezcla con 240 mg de trifenilfosfina de enlace polimérico y se mezcla 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregan 166 mg (720 mmol) de ditercbutilazodicarboxilato y se agita 18 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se agrega 1 g de un intercambiador iónico muy básico, se agita 1 hora y se filtra. La materia filtrada se evapora. Se obtiene terc-butiléster de ácido [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-carbamina ((M+H+) = 476) como aceite amarillento.
El terc-butiléster de ácido [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-carbamina crudo obtenido en el ejemplo anterior se mezcla con 2ml de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano, se diluye con 1ml de metanol y se agita 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y el producto restante se mezcla con dietiléter y se filtra. El producto restante se distribuye entre 1 N de sosa cáustica y acetato de etilo, la fase orgánica se evapora y el producto restante se mezcla con un excedente de 0,1 N de HCl en isopropanol. El disolvente se extrae por destilación. Dihidrocloruro de 5-(3-flúor-fenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina como sustancia sólida marrón, (M+H+) = 376.
Ejemplo 2:
Obtención del compuesto hidrocloruro de 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina según un método de síntesis alternativo.
Una solución de 244 g (1,30 mol) de (5-bromopiridin-3-il)-metanol y 200 g (1,43 mol) de ácido 4-flúorbenzolborónico en 1,5 l de tolueno se mezclan con 750 ml de agua, 168 g (2,00mol) de carbonato de hidrógeno de sodio y 5,0 g (4,3 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y se lleva a ebullición durante 24 horas. La fase orgánica se separa, se seca sulfato de sodio y se reduce por evaporación. El producto restante se cristaliza a partir de terc.-butilmetiléter. [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-il]-metanol como cristales incoloros con un punto de fusión de 71-72 ˚C.
Una solución de 62,0 g (305 mmol) de [5-(4-flúorfenil)-pyridin-3-il]-metanol en 500 ml de THF se mezclan con 135 g (1,554 mol) de dióxido de manganeso y se agita durante 18 horas a 45 ˚C. La mezcla de reacción se filtra y la materia filtrada se evapora. El producto restante se cristaliza a partir de terc.-butilmetiléter. 5-(4-flúorfenil)-piridin-3carbaldehído como cristales incoloros; (M+H+) 202.
Una solución de 1,00 g (7,51 mmol) de 4-hidroxiindol y 965 mg (7,80 mmol) de bromoacetonitrilo en 30 ml de acetonitrilo se mezcla con 2,6 g (8,0 mmol) de carbonato de cesio y se agita 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y la materia filtrada se evapora. (1H-indol-4-iloxi)-acetonitrilo como sustancia sólida gris; (M+H+): 173.
imagen1
Una solución refrigerada a 0˚C de 1,20 g (6,97 mmol) de (1H-indol-4-iloxi)-acetonitrilo en 20 ml de THF se mezcla con 531 mg (14,0 mmol) de hidruro de litio y aluminio y se calienta bajo agitación a temperatura ambiente. Tras 2 5 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se mezcla con 2 g de sulfato de sodio humedecido con agua y se filtra. La materia filtrada se evapora. 2-(1H-indol-4-iloxi)-etilamina como aceite amarillento; (M+H+):
177.
A una solución de 805 mg (4,00 mmol) de 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído en 80 ml de tolueno se agregan 700 mg (3,972 mmol) de 2-(1H-indol-4-iloxi)-etilamina y 100 mg (0,52 mmol) de monohidrato de ácido tolueno-4-sulfónico 10 y la mezcla se calienta durante 18 horas en el separador de agua hasta alcanzar la ebullición. Tras la refrigeración, a la mezcla se agregan 50 ml de metanol y se agregan 630 mg (16,0 mmol) de hidruro de boro de sodio. La mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente, se reduce en vacío y el producto restante se distribuye entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se evapora y el producto restante se somete a una cromatografía en una columna en gel de sílice con acetato de etilo/etanol en 8:2 como eluyente. [5-(4-flúorfenilo)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H
15 indol-4-iloxi)-etil]-amina como cristales incoloros; (M+H+) 362. El producto obtenido se mezcla con 3 ml de 0,1 N de HCl en isopropanol y se agita una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se destila y el producto restante se mezcla con dietiléter y se filtra. Hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]amina como cristales marrones; (M+H+) 362.
Ejemplo 3:
20 Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga.
n o
estructura nombre o forma salina (M+ H+)
a
hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 376
b
hidrocloruro de [2-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-etil]-[5-(2,4diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina 426
c
hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina 406
d
hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina 392
e
hidrocloruro de [2-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-etil]-[5-(4flúorfenl)-piridin-3-ilmetil]-amina 408
f
hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina 388
g
hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina 374
h
hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina 374
i
hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina 388
j
hidrocloruro de [2-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-etil]-[5-(3flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina 408
k
hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
l
hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 376
m
hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-7-iloxi)-etil]-amina 392
n
hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-7-iloxi)-etil]-amina 374
o
hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-7-iloxi)-etil]-amina 374
p
dihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-benzotiazol-5-iloxi)-etil]-amina 394
q
trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-6-iloxi)-etil]-amina 374
r
trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(isoquinolin-7-iloxi)-etil]-amina 374
s
dihidrocloruro de [2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-iloxi)-etil]-[5(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina 381
t
dihidrocloruro de [2-(9H-Carbazol-4-iloxi)-etil]-[5-(4flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina 412
u
dihidrocloruro de [2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-[5-(4flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina 367
v
dihidrocloruro de [2-(benzofuran-5-iloxi)-etil]-[5-(4flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amin 363
w
dihidrocloruro de [2-(croman-6-iloxi)-etil]-[5-(4-flúorfenil)piridin-3-ilmetil]-amina 448
x
dihidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metilbenzotiazol-5-iloxi)-etil]-amina 394
y
dihidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 376
z
dihidrocloruro de [2-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-etil]-(5-ptolil-piridin-3-ilmetil)-amina 390
aa
dihidrocloruro de 3-(5-{[2-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)etilamino]-metil}-piridin-3-il)-benzonitrilo 401
bb
dihidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metilbenzotiazol-5-iloxi)-etil]-amina 412
cc
dihidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
dd
dihidrocloruro de [2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-(5-ptolil-piridin-3-ilmetil)-amina 372
ee
dihidrocloruro de 7-(2-{[5-(2,4-diflúor-fenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-etoxi)-1H-indol-2-carbonsaureetiléster 452
ff
dihidrocloruro de 7-(2-{[5-(3-ciano-fenil)-piridin-3-ilmetil]amino}-etoxi)-1H-indol-2-carbonsaureetiléster 441
gg
dihidrocloruro de 7-(2-{[5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]amino}-etoxi)-1H-indol-2-carbonsaureetiléster 434
hh
dihidrocloruro de 7-{2-[(5-p-Tolil-piridin-3-ilmetil)-amino]etoxi}-1H-indol-2-carbonsaureetiléster 413
ii
dihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amin 376
jj
dihidrocloruro de 6-(2-{[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]amino}-etoxi)-chromen-2-ona 391
kk
trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(piridin-2-iloxi)-etil]-amina 324
ll
trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina 388
mm
tri hidrocloruro de[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina 374
nn
trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(isoquinolin-5-iloxi)-etil]-amina 374
oo
dihidrocloruro de 5-(2-{[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]amino}-etoxi)-1-metil-1,3-dihidroindol-2-ona 392
pp
hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-4-iloxi)-etil]-amina 362
qq
hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-4-iloxi)-etil]-amina 362
rr
hidrocloruro de [5-(2,3-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
ss
hidrocloruro de [5-(3,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
tt
hidrocloruro de [5-(2,6-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
uu
hidrocloruro de [5-(3,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
vv
hidrocloruro de [2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-[5-(3,4,5triflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina 412
ww
hidrocloruro de [5-(2,4-diflúoro-fenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 380
xx
hidrocloruro de [2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-(5fenilpiridin-3-ilmetil)-amina 358
yy
hidrocloruro de [5-(2-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 376
zz
sulfonato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil1H-indol-4-iloxi)-etil]-amin-metano 376
aaa
hidrocloruro de [5-(2,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
bbb
hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-7-iloxi)-etil]-amina 362
ccc
hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-7-iloxi)-etil]-amina 380
ddd
hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-7-iloxi)-etil]-amina 362
eee
hidrocloruro de [5-(3,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-4-iloxi)-etil]-amina 380
fff
hidrocloruro de [5-(3,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-4-iloxi)-etil]-amina 380
ggg
hidrocloruro de [5-(2,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-4-iloxi)-etil]-amina 380
hhh
malonato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 376
iii
Hemifumarato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 376
jjj
hemisulfato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 376
kkk
tartrato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1Hindol-4-iloxi)-etil]-amina 376
lll
hemifumarato de [5-(3,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina 394
mmm
dihidrocloruro de [5-(2-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1Hindol-4-iloxi)-etil]-amina 362
nnn
dihidrocloruro de [2-(1H-Indol-4-iloxi)-etil]-[5-(3,4,5triflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina 398
ooo
dihidrocloruro de [2-(1H-Indol-4-iloxi)-etil]-(5-fenil-piridin3-ilmetil)-amina 344
Ejemplo 4:
Ampollas inyectables
Una solución de 100 g de un compuesto de la fórmula general I y 5 g de fosfato de hidrógeno de disodio se regula
5 con 3 I de agua de bidestilada hasta alcanzar un pH de 6,5 con 2 N de ácido clorhídrico, se ésteriliza por filtrado y se dispone en ampollas de inyección y se liofiliza. Esto se realizó en condiciones estériles. Cada ampolla de inyección contiene 5 mg del componente activo de la fórmula general I.
Ejemplo 5:
Una mezcla de 20 g de un compuesto de la fórmula general I se mezcla en caliente con 100 g de lecitina de soja y 10 1400 g de manteca de cacao y se vierte en cavidades. Cada supositorio contiene 20 mg de componente activo.
Ejemplo 6:
Una solución que contiene 1 g de un compuesto de la fórmula general I, 9,38 g de NaH2PO4 x 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 x 12H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio, se mezclan con 940 ml de agua bidestilada. La solución se regula en un pH de 6,8, se completa el litro con agua bidestilada y se ésteriliza bajo radiación.
15 Dicha solución puede ser utilizada en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo 7:
Pomada 500 mg de un compuesto de la fórmula general I se mezclan con 99,5 g de vaselina cruda en condiciones asépticas.
Ejemplo 8:
20 Pastillas
100 g de un compuesto de la fórmula general I, 1 kg de lactosa, 600 g de celulosa microcristalina, 600 g de almidón de maíz, 100 g de polivinilpirrolidona, 80 g de talco y 10 g de estearato de magnesio se mezclan y se prensan de manera usual, de modo que un comprimido contenga 100 mg del componente activo.
Ejemplo 9:
25 Comprimidos revestidos
Se obtienen los comprimidos como en el ejemplo 7 y posteriormente se revisten de manera conocida con sacarosa, almidón de maíz, talco, goma traganto y colorantes.
Ejemplo 10:
Cápsulas Cápsulas de gelatina rígida se rellenan con un compuesto de la fórmula general I de manera conocida, de modo que cada cápsula contenga 5 mg de componente activo.
Ejemplo 11:
Spray inhalable
14 g de un compuesto de la fórmula general I se disuelven en 10 I de una solución de sal común isotónica. La solución es rellenada en contenedores de spray que se pueden adquirir en el mercado y que cuentan con un mecanismo de bombeo. La solución puede ser rociada en la boca o en la nariz. Una dosis de rociado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de 0,14 mg de un compuesto de la fórmula general I.
5
10
15
20
25
30
35

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la fórmula general I
    imagen1
    en donde R1
    es el radical de un heterociclo con 1 a 3 estructuras cíclicas, en donde cada estructura cíclica es saturada, insaturada o aromática y, eventualmente, está concentrado con otras estructuras cíclicas que forman de ese modo un sistema cíclico condensado y el heterociclo presenta en total 1 a 4 átomos de N, O y/o átomos de S en las estructuras cíclicas y, eventualmente, está sustituido de manera simple, dobole o triple por uno o múltiples grupos A, -OR4, -N(R4)2, -NO2, -CN, Hal, -COOR4, -CON(R4)2, -COR4, =O;
    R2 es un grupo fenilo, eventualmente mono, di tri tetra o pentasustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, O-A, -NO2 o -CN, o un grupo tienilo, o un grupo tienilo eventualmente mono o disustituido a través de uno o múltiples grupos Hal, A, -O-A, -NO2, -CN o tienilo;
    R4es H oA,
    A es alquilo C1-C6, en donde, eventualmente, 1 a 7 átomos de hidrógeno son reemplazados por flúor; Hal es F, Cl,Br o I; así como sus sales y solvatos compatibles.
  2. 2.
    Compuesto acorde a la reivindicación 1, caracterizado porque el sustituyente -CH2-NH-CH2-CH2-O-R1 en posición meta respecto del nitrógeno del anillo de piridina.
  3. 3.
    Compuesto acorde a una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R2 se encuentra en una posición meta respecto del nitrógeno del anillo de piridina unido a R2.
  4. 4.
    Compuesto acorde a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por, al menos, una de las siguientes características:
    R1
    es quinolilo, isoquinolilo, que presentan, eventualmente, al menos, un sustituyente del cloro, o indolilo, benzothiazolilo, cumaronilo, cumarinilo, piridilo o carbazolilo, en donde, eventualmente, se reemplaza, al menos, un hidrógeno del quinolilo, isoquinolilo, indolilo o benzotiazolilo por un grupo metilo o etoxicarbonilo;
    R2 significa fluorfenilo, difluorfenilo, cianofenilo o tolilo.
  5. 5. Compuesto acorde a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por, al menos, una de las siguientes características:
    R1 es quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, en donde, eventualmente, en la posición 5 un hidrógeno es reemplazado por un átomo de cloro, o indol-4-ilo o indol-7-ilo, en donde, eventualmente, un hidrógeno en la posición 2 del quinolilo o indolilo es reemplazado por un grupo metilo o etoxicarbonilo;
    R2 significa flúorfenilo, 2,4-diflúorfenilo, 3-cianofenilo o 4-metilfenilo.
  6. 6. Compuesto conforme a la reivindicación 1, seleccionado entre a) hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina
    b) hidrocloruro de [2-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-etil]-[5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina c) hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina
    d) hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina e) hidrocloruro de [2-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-etil]-[5-(4-flúorfenl)-piridin-3-ilmetil]-amina f) hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina g) hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina
    5 h) hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina i) hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina j) hidrocloruro de [2-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-etil]-[5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina k) hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina l) hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina
    10 m) hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-7-iloxi)-etil]-amina n) hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-7-iloxi)-etil]-amina o) hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-7-iloxi)-etil]-amina p) dihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-etil]-amina q) trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-6-iloxi)-etil]-amina
    15 r) trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(isoquinolin-7-iloxi)-etil]-amina s) dihidrocloruro de [2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-iloxi)-etil]-[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina t) dihidrocloruro de [2-(9H-Carbazol-4-iloxi)-etil]-[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina u) dihidrocloruro de [2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina v) dihidrocloruro de [2-(benzofuran-5-iloxi)-etil]-[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amin
    20 w) dihidrocloruro de [2-(croman-6-iloxi)-etil]-[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina x) dihidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-etil]-amina i) dihidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina z) dihidrocloruro de [2-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-etil]-(5-p-tolil-piridin-3-ilmetil)-amina aa) dihidrocloruro de 3-(5-{[2-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-etilamino]-metil}-piridin-3-il)-benzonitrilo
    25 bb) dihidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-etil]-amina cc) dihidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina dd) dihidrocloruro de [2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-(5-p-tolil-piridin-3-ilmetil)-amina ee) dihidrocloruro de 7-(2-{[5-(2,4-diflúor-fenil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-etoxi)-1H-indol-2-carbonsaureetiléster ff) dihidrocloruro de 7-(2-{[5-(3-ciano-fenil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-etoxi)-1H-indol-2-carbonsaureetiléster
    30 gg) dihidrocloruro de 7-(2-{[5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-etoxi)-1H-indol-2-carbonsaureetiléster hh) dihidrocloruro de 7-{2-[(5-p-Tolil-piridin-3-ilmetil)-amino]-etoxi}-1H-indol-2-carbonsaureetiléster ii) dihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amin jj) dihidrocloruro de 6-(2-{[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-etoxi)-chromen-2-ona kk) trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(piridin-2-iloxi)-etil]-amina ll) trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metilquinolin-8-iloxi)-etil]-amina
    5 mm) tri hidrocloruro de[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(quinolin-8-iloxi)-etil]-amina nn) trihidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(isoquinolin-5-iloxi)-etil]-amina oo) dihidrocloruro de 5-(2-{[5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-etoxi)-1-metil-1,3-dihidroindol-2-ona pp) hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina qq) hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina
    10 rr) hidrocloruro de [5-(2,3-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina ss) hidrocloruro de [5-(3,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina tt) hidrocloruro de [5-(2,6-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina uu) hidrocloruro de [5-(3,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina vv) hidrocloruro de [2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-[5-(3,4,5-triflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina
    15 ww) hidrocloruro de [5-(2,4-diflúoro-fenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina xx) hidrocloruro de [2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-(5-fenilpiridin-3-ilmetil)-amina ii) hidrocloruro de [5-(2-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina zz) sulfonato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amin-metano aaa) hidrocloruro de [5-(2,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina
    20 bbb) hidrocloruro de [5-(4-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-7-iloxi)-etil]-amina ccc) hidrocloruro de [5-(2,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-7-iloxi)-etil]-amina ddd) hidrocloruro de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-7-iloxi)-etil]-amina eee) hidrocloruro de [5-(3,4-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina fff) hidrocloruro de [5-(3,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina
    25 ggg) hidrocloruro de [5-(2,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina hhh) malonato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina iii) hemifumarato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina jjj) hemisulfato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina kkk) tartrato de [5-(3-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina
    30 lll) hemifumarato de [5-(3,5-diflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(2-metil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina mmm) dihidrocloruro de [5-(2-flúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina nnn) dihidrocloruro de [2-(1H-Indol-4-iloxi)-etil]-[5-(3,4,5-triflúorfenil)-piridin-3-ilmetil]-amina ooo) dihidrocloruro de [2-(1H-Indol-4-iloxi)-etil]-(5-fenil-piridin-3-ilmetil)-amina así como las correspondientes bases libres y otros solvatos y sales de las correspondientes bases libres.
  7. 7. Compuesto de la fórmula general II
    imagen2
    en donde R1 y R2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
  8. 8. Compuesto de la fórmula general III
    imagen1
    en donde R1 y R2 tiene el significado acorde a la reivindicación 1 y K es terc-butilo, flúoren-9-il-metil o bencilo.
    10 9. Compuestos de la fórmula general IV
    imagen1
    en donde R2 y K tienen el significado indicado en la reivindicación 8.
  9. 10. Compuestos de la fórmula general V
    imagen1
    15 en donde tiene el significado indicado en la reivindicación 8.
  10. 11.
    Compuestos de la fórmula VI
  11. 12.
    Procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula general I acorde a la reivindicación 1, caracterizado por uno de los siguientes pasos:
    imagen1
    -síntesis de un compuesto de la fórmula general VI acorde a la reivindicación 11 de bromopiridin-3-il-metanal y H2NCH2-CH2-OH;
    -síntesis de un compuesto de la fórmula general lV acorde a la reivindicación 10 de L-CO-O-K y un compuesto de la fórmula general VI acorde a la reivindicación 11;
    5 -síntesis de un compuesto de la fórmula general lV acorde a la reivindicación 9 de R2-B(OH)2 y un compuesto de la fórmula general V acorde a la reivindicación 10;
    -síntesis de un compuesto de la fórmula general lII acorde a la reivindicación 8 de HO-R1 y un compuesto de la fórmula general IV acorde a la reivindicación 9 con las condiciones de la reacción Mitsunobu;
    -síntesis de un compuesto de la fórmula general lI acorde a la reivindicación 7, a partir de un compuesto de la 10 fórmula general III acorde a la reivindicación 8,
    en donde R1, R2 y K tienen el significado indicado en la reivindicación 8 y L Cl, N3 o terc-butoxicarboniloxi.
  12. 13. Compuestos de la fórmula general IX
    imagen1
    en donde R1 y R2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
    15 14. Procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula general I acorde a la reivindicación 1, caracterizado por uno de los siguientes pasos: -síntesis de un compuesto de la fórmula general XI
    imagen1
    en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula general XII
    imagen3
    y R2-B(OH)2 en donde R2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1; -síntesis de un compuesto de la fórmula general X
    imagen1
    en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, a partir de un compuesto de la fórmula general XI;
    -síntesis de un compuesto de la fórmula general IX acorde a la reivindicación 13 a partir de un compuesto de la fórmula general X y R1-O-CH2-CH2-NH2, asimismo, R1 tiene el significado acorde a la reivindicación 1;
    -síntesis de un compuesto NH2-CH2-CH2-O-R1, idéntica a un compuesto de la fórmula general XIII
    imagen1
    en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula general XIV
    imagen1
    en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1; -síntesis de un compuesto de la fórmula general XIV a partir de un compuesto de la fórmula XV
    imagen1
    10 15. Procedimiento para la obtención de un preparado farmacéutico, caracterizado porque un compuesto acorde a una de las reivindicaciones 1 a 7 es pasado junto con un portador adecuado a una forma de dosificación adecuada.
  13. 16.
    Medicamento que contiene un compuesto acorde a una de las reivindicaciones 1 a 6.
  14. 17.
    Utilización de un compuesto acorde a una de las reivindicaciones 1 a 6 para la obtención de un medicamento
    para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente, enfermedades mentales del grupo 15 de la esquizofrenia y para combatir estados de pánico psicótico.
ES01956484T 2000-06-20 2001-06-19 Derivados heterocíclicos de la aminoalquilpiridina como psicofármacos. Expired - Lifetime ES2363668T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10029371 2000-06-20
DE10029371A DE10029371A1 (de) 2000-06-20 2000-06-20 Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2363668T3 true ES2363668T3 (es) 2011-08-11

Family

ID=7645750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01956484T Expired - Lifetime ES2363668T3 (es) 2000-06-20 2001-06-19 Derivados heterocíclicos de la aminoalquilpiridina como psicofármacos.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6960599B2 (es)
EP (1) EP1292592B1 (es)
JP (1) JP5160715B2 (es)
KR (1) KR20030011092A (es)
CN (1) CN1437595A (es)
AR (1) AR028968A1 (es)
AT (1) ATE506357T1 (es)
AU (2) AU2001278457B2 (es)
BR (1) BR0111816A (es)
CA (1) CA2410594C (es)
CZ (1) CZ20023955A3 (es)
DE (2) DE10029371A1 (es)
ES (1) ES2363668T3 (es)
HU (1) HUP0301316A2 (es)
MX (1) MXPA02012262A (es)
NO (1) NO20026104D0 (es)
PL (1) PL358672A1 (es)
RU (1) RU2003100514A (es)
SK (1) SK17122002A3 (es)
WO (1) WO2001098293A1 (es)
ZA (1) ZA200209727B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219154D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Diaryl compounds
US6800652B2 (en) 2002-08-16 2004-10-05 Pfizer Inc. Diaryl compounds
DE10254596A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Indolderivate
JP4896518B2 (ja) * 2002-12-13 2012-03-14 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬
KR100679480B1 (ko) * 2004-05-18 2007-02-07 엄기형 지하층 바닥에 시공되는 배수판
US8152380B2 (en) * 2006-07-07 2012-04-10 Federal-Mogul World Wide, Inc. Sleeve bearing assembly and method of construction
KR101043454B1 (ko) * 2009-07-10 2011-06-23 현대산업개발 주식회사 건축 지하구조물의 마감 조립체
WO2012129491A1 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5177088A (en) 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
TW203047B (es) * 1991-06-21 1993-04-01 American Home Prod
JPH05125024A (ja) * 1991-11-05 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアリールオキシアルキルアミン誘導体又はその塩
JPH05255302A (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
DE4226527A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
JPH07309867A (ja) * 1994-05-19 1995-11-28 Asahi Chem Ind Co Ltd トリプタミン誘導体およびその用途
DE69524528T2 (de) 1994-10-14 2002-08-01 Merck Patent Gmbh ZNS wirksames (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
JPH0940648A (ja) * 1995-08-02 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
PT923548E (pt) * 1996-08-27 2003-06-30 Wyeth Corp 4-aminoetoxi-indolos como agonistas d2 da dopaminae como ligandos da 5ht1a

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030011092A (ko) 2003-02-06
ATE506357T1 (de) 2011-05-15
AU2001278457B2 (en) 2006-10-19
PL358672A1 (en) 2004-08-09
BR0111816A (pt) 2003-06-24
MXPA02012262A (es) 2003-04-25
JP5160715B2 (ja) 2013-03-13
AU2001278457C1 (en) 2002-01-02
CA2410594C (en) 2010-10-26
AU7845701A (en) 2002-01-02
NO20026104L (no) 2002-12-19
EP1292592B1 (de) 2011-04-20
AR028968A1 (es) 2003-05-28
JP2004501148A (ja) 2004-01-15
WO2001098293A1 (de) 2001-12-27
US6960599B2 (en) 2005-11-01
RU2003100514A (ru) 2004-07-20
DE50115858D1 (de) 2011-06-01
SK17122002A3 (sk) 2003-04-01
CZ20023955A3 (cs) 2003-05-14
CN1437595A (zh) 2003-08-20
DE10029371A1 (de) 2002-01-03
HUP0301316A2 (hu) 2003-08-28
US20040019044A1 (en) 2004-01-29
EP1292592A1 (de) 2003-03-19
CA2410594A1 (en) 2001-12-27
NO20026104D0 (no) 2002-12-19
ZA200209727B (en) 2004-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2442945T3 (es) Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
ES2968810T3 (es) Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US9309234B2 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
KR100554988B1 (ko) 2-아미노-니코틴아미드 유도체 및 그의 ｖｅｇｆ-수용체티로신 키나제 억제제로서의 용도
ES2646175T3 (es) Derivados de azaindol como moduladores de CFTR
TW200924776A (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2700559A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US20190008803A1 (en) Combinations of opioid receptor ligands and cytochrome p450 inhibitors
US11147801B2 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
ES2363668T3 (es) Derivados heterocíclicos de la aminoalquilpiridina como psicofármacos.
CA3025260A1 (en) Small molecule modulators of pantothenate kinases
US20220241246A1 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
US20130231354A1 (en) Substituted azaindazole compounds
JP2004506733A (ja) クロメノン誘導体並びに５−ｈｔ１ａレセプターおよび／またはドパミンｄ２レセプターに関連する疾患の処置のためのその使用
CN115380032A (zh) 用于治疗认知障碍的kv3增强剂
JP7144863B2 (ja) イソキノリン化合物、その調製の方法、およびベータガラクトシダーゼの活性の変質に伴う状態におけるその治療的使用
WO2023030388A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物
WO2023016417A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮化合物