JP5160715B2 - 向精神薬としての複素環式アミノアルキルピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、複素環式アミノアルキルピリジン誘導体、これらの製造および向精神薬としてのこれらの使用に関する。
【0002】
該複素環式アミノアルキルピリジン誘導体およびこれらの許容し得る塩および溶媒和化合物は、一般式I
【化14】
式中、
R1は、1〜3個の環構造を有する複素環の基であり、ここで、各々の環構造は、飽和、不飽和または芳香族であり、および任意に他の環構造に縮合して、縮合環系を生じ、前記複素環は、合計で1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を環構造中に有し、任意に、1つまたは2つ以上の基−A、−OR4、−N(R4)2、−NO2、−CN、Hal、−COOR4、−CON(R4)2、−COR4、=Oにより一置換、二置換または三置換されており;
【0003】
R2は、任意に、1つまたは2つ以上の基Hal、−A、−O−A、−NO2または−CNにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル基であるか、あるいは、任意に、1つまたは2つ以上の基Hal、−A、−O−A、−NO2、−CNまたはチエニルにより一置換または二置換されているチエニル基であり;
R3は、H、−A、−CO−A、−C(R4)2R2、−C(R4)2−ピリジンジイル−R2であり;
R4は、Hまたは−Aであり;
【0004】
Aは、C1〜C6−アルキルであり、ここで、1〜7個の水素原子は、任意に、フッ素により置換されており;
−X−は、−O−、−S−、スルフィニル、スルホニル、−C(R4)2−であり;
−Y−は、−[C(R4)2]n−であり;
−Z−は、−C(R4)2−であり;
Halは、F、Cl、BrまたはIであり;
nは、1、2、3または4である;
により表すことができる。
【0005】
また精神分裂病タイプの疾患を含む精神病は、辺縁系ドーパミン系の機能亢進に帰された(Snyder et al., Science 184: 1243-1253, 1974)。神経弛緩薬の抗精神病薬効果は、これらのD2−アンタゴニスト特性に帰された(レセプターの用語に関して:Basic Neurochemistry, 編者:G. J. Siegel, B. W. Agranoff, R. W. Albers, P. B. Molinoff, 第5版、Raven Press, Ltd., N. Y. USA, 第12章および第13章;他には以下の技術的刊行物:Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989; Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990)。従って、精神分裂病の古典的なドーパミン仮説は、いずれの神経弛緩薬がD2レセプターに結合するべきかに従って構築された。
【0006】
これらの錐体外路副作用のために、古典的なD2アンタゴニストを用いることは、特に慢性的投与の場合において、厳密に制限される。錐体外路副作用には、例えば、振せん、運動不能、失調および静座不能が含まれる(Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4: 278-293, 1995)。顕著に小さい錐体外路副作用を生じるかまたはこれを全く生じず、「異型神経弛緩薬」として記載される数種の抗精神病薬のみがある(Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994)。原型の異型神経弛緩薬クロザピンは、極度に低い錐体外路副作用を有するが、時々致死的である、他の重大な合併症、例えば顆粒球減少を生じる(Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993)。
【0007】
5−HT1Aアゴニストが、動物における従来のドーパミンD2アンタゴニストの抗精神病薬特性を強化し(Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988)、ドーパミンD2アンタゴニストにより誘発されたカタレプシーを防止する(Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975)ため、5−HT1A−アゴニスト特性は、有利であり得る。ブスピロン、即ち5−HT1A−アゴニスト特性およびドーパミンD2−アンタゴニスト特性を有するファーマコン(pharmacon)の効能は、精神分裂病患者において例証された(Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991)。
【0008】
また5−HT1Aレセプター(例えばU−86170F、Lahti et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991)、PD1431188(Melzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995)およびロキシンドール(Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996)に対する顕著な親和性を有する、種々のドーパミンオートレセプターアゴニストに加えて、数種のみのドーパミンD2アンタゴニストが開発され、これはまた、5−HT1Aレセプター、例えばマザペルチン(Reiz et al., J. Mid. Chem. 37: 1060-1062, 1994)、S16924(Millan et al., Br. J. Pharmacol. 114: 156B, 1995)またはジプラシドン(Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995)に対する親和性を有する。これらのすでに知られている化合物は、親和性または特異性に関する欠点を有する。従って、マザペルチンはまた、α1レセプターへの親和性を示す。S16924は、さらに、5−HT2A/C−アンタゴニスト特性を有し、ジプラシドンは、さらに、5−HT1D/2A/2Cレセプターに結合する。
【0009】
本発明の目的は、有用な医薬、特に向精神薬を製造することにある。本発明の他の目的は、ドーパミンD2レセプターおよび5−HT1Aレセプターの両方に結合する有用な化合物を製造することにある。
この目的は、一般式Iで表される化合物およびこれらの許容し得る塩および溶媒和化合物により達成される(前記参照)。
【0010】
これらの結合特性を、既知の5−HT1A(セロトニン)結合試験およびドーパミン結合試験により決定することができる(5−HT1A(セロトニン)結合試験:Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)に関連してMatzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000)、特に1156頁;ドーパミン結合試験:J. Neurochem.: 46, 1058-1067 (1986)に関連してBoettcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992))。
【0011】
これらの化合物は、前述の異型神経弛緩薬および、式
【化15】
式中、R0〜R9、XおよびZは、EP-A 0 707 007に定義された意味を有する、で表される、EP-A 0 707 007に開示されているアミノ(チオ)エーテルの両方と異なる。
【0012】
本発明の化合物を、セロトニンおよびドーパミン神経伝達系に関連し、高親和性セロトニンレセプター(5−HT1Aレセプター)および/またはドーパミンD2レセプターが関与する疾患の治療に用いることができる。一般式Iで表される化合物の投与についての最も重要な徴候は、すべてのタイプの精神病、特にまた精神分裂病タイプの精神障害である。さらに、化合物はまた、認識機能障害の防止、即ち学習能力および記憶の改善のために用いることができる。一般式Iで表される化合物はまた、アルツハイマー病の症候の抑制に適する。
【0013】
本発明の一般式Iで表される物質は、さらに、脳梗塞(脳卒中)、例えば脳発作および脳虚血の予防および抑制に適する。この物質はまた、障害、例えば病理学的不安状態、過剰興奮(overexcitation)、機能亢進並びに小児および青年における注意障害、容易に解消できない発育障害および精神遅滞を伴う社会的挙動の障害、うつ病、狭義の強迫障害(OCD)および広義の強迫障害(OCSD)、確実な性的機能障害、睡眠障害および摂食障害、およびまた老年痴呆およびアルツハイマータイプの痴呆の意味でのこのような精神医学的症候、即ち最も広い意味での中枢神経系の疾患の治療に適する。
【0014】
従って、一般式Iで表される化合物およびこれらの許容し得る塩および溶媒和化合物を、医薬、例えば抗不安薬、抗うつ薬、神経弛緩薬および/または抗高血圧薬の活性成分として用いることができる。
【0015】
R1は、1〜3個の環構造を有する任意に置換された複素環である。複素環の環構造の数は、複素環を非環式化合物に転化するために実施されるべきであると想像される環開放の数と同一である。環構造は、これが化学的に可能であるか、飽和されているか、不飽和であるかまたは芳香族である場合に、互いに独立していることができる。環構造は、任意に、他の環構造に縮合して、縮合環系を生じることができる。非芳香族飽和または不飽和環構造はまた、縮合環系に類似して互いに結合し、即ち、例えばステロイドまたはクロマンの場合と同様に、互いに結合を共有することができる。複素環は、環構造中の炭素原子と置換された、合計で1〜4個の窒素、酸素および/または硫黄原子を含む。
【0016】
好ましくは、これらのN、Oおよび/またはS原子は、隣接していない。複素環は、任意に、1つまたは2つ以上の基−A、−OR4、N(R4)2、−NO2、−CN、Hal、−COOR4、−CON(R4)2、−COR4、=Oにより一置換、二置換または三置換されている。R1は、好ましくは、任意に少なくとも1つの塩素置換基を有するキノリル、イソキノリルあるいは、インドリル、ベンゾチアゾリル、クマロニル、クマリニル、ピリジルまたはカルバゾリルであり、ここで、任意に、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾチアゾリルの少なくとも1つの水素は、メチル基またはエトキシカルボニル基により置換されている。特に、R1は、水素が任意に5位において塩素原子により置換されているキノリン−7−イル、キノリン−8−イル、あるいは、キノリルまたはインドリルの位置2における水素が、任意にメチル基またはエトキシカルボニル基により置換されている、インドール−4−イルまたはインドール−7−イルの意味を有する。インドール−4−イル、2−メチルインドール−4−イルおよびキノリン−8−イルの意味は、特に、R1について好ましい。
【0017】
R2は、任意に、1つまたは2つ以上の基Hal、−A、−O−A−、−NO2または−CNにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル基である。R2は、さらに、任意に、1つまたは2つ以上の基Hal、−A、−O−A−、NO2、−CNまたはチエニルにより一置換または二置換されているチエニル基の意味を有することができる。R2は、好ましくは、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニルまたはトリルである。特に、R2は、フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−シアノフェニルまたは4−メチルフェニルの意味を有する。
【0018】
R3は、H、−A、−CO−A−、−C(R4)2R2、−C(R4)2−ピリジンジイル−R2:
【化16】
の意味を有する。Hに等しいR3の意味が、好ましい。
R4は、Hまたは−Aの意味を有し、ここで、Hが好ましい。
【0019】
Aは、C1〜C6−アルキルであり、ここで、1〜7個の水素原子は、任意に、フッ素により置換されている。Aは、分枝状または非分枝状であることができ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルである。メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチルまたはtert−ブチルが、Aについて特に好ましい。
【0020】
−X−は、−O−、−S−、スルフィニル、スルホニルまたは−C(R4)2−の意味を取ることができ、ここで、酸素(−O−)の意味が好ましい。
−Y−は、−[C(R4)2]n−、特にエチレン(−CH2−CH2−)である。
−Z−は、−C(R4)2−、特にメチレン(−CH2−)の意味を有する。
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、ここで、FおよびCl、特にFが好ましい。
nは、1、2、3または4であり、ここで、2に等しいnが、好ましい。
【0021】
置換基R1、R2、R3、X、Y、Zは、互いに独立して、前述の意味の1つを取る。R1、R2、R3、X、Y、Zにおいて、用語の1つの意味が、R4、A、Halまたはnを含む置換基を取る場合には、R4、A、Halおよびnは、任意の置換基R1、R2、R3、X、Y、Zにおける他の意味を有し得る。一般式Iで表される化合物は、これらの置換基がより好ましい意味を有し、これらの意味がより高度に好ましい場合には、尚一層高度に好ましい。
【0022】
一般式Iで表される好ましい化合物は、一般式VIIIにより記載されており、ここで、Zは、メチレンであり、Yは、エチレンであり、R3は、Hであり、およびXは、酸素であり、およびZおよびXは、ピリジン窒素に相対してメタ位にある:
【化17】
一般式Iで表される化合物が、光学的に活性である場合には、式Iは、すべての単離された光学的対掌体および対応する任意にラセミ体である混合物の両方を、すべての考えられる組成物中に含む。
【0023】
一般式Iで表される化合物を、対応する塩(即ち酸付加塩)に、酸を用いて転化することができる。許容し得る(即ち生物適合性を有しおよび適切に生物が利用可能である)塩を生じる酸が、この反応に適する。従って、無機酸、例えば硫酸またはハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭素酸またはリン酸、例えばオルトリン酸、硝酸、スルファミン酸、脂肪族、脂環式、芳香族脂環式(araliphatic)、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸誘導体、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、2−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸および硫酸ラウリルエステルを用いることができる。
【0024】
所望に応じて、一般式Iで表される対応する遊離塩基を、他の酸性基が分子中に存在しない場合に、これらの塩を、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムあるいは炭酸ナトリウムまたはカリウムで処理することにより、遊離させることができる。一般式Iで表される化合物が、遊離の酸性基を有する、最後に述べた場合において、塩形成を、また、強塩基で処理することにより生じさせることができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、あるいは一次、二次または三次アミンの形態の有機塩基である。
【0025】
一般式Iで表される化合物の溶媒和化合物は、化学的に「不活性な」溶媒分子の、式Iで表される化合物への、これらの相互の引力により形成した付加生成物を意味するものと理解される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物および二水和物、あるいはアルコール、例えばメタノールまたはエタノールとの付加化合物である。
【0026】
医薬を、誘導体に(例えば、アルキルまたはアシル誘導体に、糖またはオリゴペプチド誘導体および他のものに)合成的に転化し、これを、体中で、細胞外または細胞内酵素により代謝的に、一般式Iで表される活性化合物に転化して戻すことができることは知られている。本発明はまた、一般式Iで表される化合物のこのような「プロドラッグ誘導体」に関する。
【0027】
本発明の他の主題は、一般式Iで表される化合物またはこの許容し得る塩または溶媒和化合物の1種の、ヒトまたは動物の障害、特に中枢神経系の障害、例えば病理学的不安状態、うつ病および/または精神病の治療、(例えばα−メチルドーパでの)高血圧の治療中の副作用の防止、内分泌学的および/または婦人科学的障害の治療、例えば先端巨大症、性機能低下、続発性無月経、月経後症候群および思春期における不所望な乳汁分泌の治療並びに、特異的な麦角アルカロイドと同様の、特に老年医学における脳障害(例えば片頭痛)の予防および治療並びに脳梗塞(脳卒中)、例えば脳発作および脳虚血の抑制および予防に適する医薬の製造への使用である。
【0028】
さらに、一般式Iで表される化合物を含む医薬製剤および医薬は、認識機能能力の改善およびアルツハイマー病症候の治療に適する。特に、このような医薬は、精神分裂病タイプの精神障害の治療および精神病性不安状態の抑制に適する。本発明の意味における治療の用語は、ヒトまたは動物疾患の予防および療法を含む。
【0029】
一般式Iで表される物質は、通常既知の、市場で得られる医薬製剤(例えばブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニン)と同様にして、好ましくは用量単位あたり0.2〜500mg、特に0.2〜15mgの用量で投与される。毎日の用量単位は、体重1kgあたり0.001〜10mgである。(用量単位あたり0.2〜1mg、体重1kgあたり0.001〜0.005mgの)低い用量は、片頭痛の治療のための医薬製剤に特に適する。用量単位あたり10〜50mgの用量は、他の徴候に好ましい。しかし、投与されるべき用量は、多くの因子、例えば対応する成分の効能、年齢、体重および患者の一般的症状に依存する。
【0030】
本発明の他の主題は、医薬製剤の製造方法であって、一般式Iで表される化合物またはこの許容し得る塩または溶媒和化合物の1種を、好適な用量形態に、好適な賦形剤と共に転化することを含む、前記方法である。一般式Iで表される化合物を、少なくとも1種の賦形剤または補形剤と共に、適切な場合には他の活性成分と組み合わせて、好適な用量形態とすることができる。
【0031】
好適な賦形剤は、腸内(例えば経口)または非経口または局所的投与に適し、本発明の一般式Iで表される物質と反応しない有機または無機物質である。このような賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースおよびデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび未加工ワセリンである。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、果汁、ドロップまたは座剤が、特に腸内投与に用いられる。溶液、好ましくは油状または水性溶液、例えば懸濁液、エマルジョンまたはあるいはまた移植片が、非経口投与に用いられる。軟膏、クリームまたは粉末が、外部適用の場合において用いられる。一般式Iで表される化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を加工して、注射可能な製剤を得る。
【0032】
本発明はさらに、少なくとも1種の一般式Iで表される化合物またはこの許容し得る塩または溶媒和化合物の1種および、適切な場合には、他の成分、例えば賦形剤、補形剤などを含む医薬に関する。これらの製剤を、ヒトまたは動物疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【0033】
前述の医薬を、滅菌し、補形剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧的に活性な物質、緩衝剤、着色剤または風味増強剤と共に加工して、他の医薬製剤を得ることができる。
本発明の他の主題は、一般式Iで表される化合物の製造方法である。この方法は、置換基Zが、Zに結合したピリジン環の窒素に相対してメタ位にあり、Zが、メチレンの意味を有する化合物に好適である。
合成スキーム
【化18】
【0034】
最初の段階において、ブロモピリジン−3−イルメタナール(VII)を、H2N−Y−OHおよび、例えば、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、一般式VIで表される化合物を得る。第2の段階において、一般式VIで表される第二アミンに、保護基を付与する。これを、式L−CO−O−Kで表される試薬を加えて実施し、ここで、Kは、tert−ブチル、フルオレン−9−イルメチルまたはベンジルの意味を有し、Lは、Cl、N3またはtert−ブトキシカルボニルオキシのいずれかである。一般式Vで表される化合物を、好適なホウ酸(boronic acid)誘導体(R2−B(OH)2)と、適切なPd(0)触媒を用いて反応させ、式IVで表される化合物が得られ、ここで、臭素原子が、R2置換基により置換されている(スズキ(Suzuki)カップリング、A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230参照)。
【0035】
ミツノブ反応の補助を受けて、一般式IVで表される化合物を、式HX−R1で表される化合物と反応させ、式IIIで表される化合物が得られる。名を付された前記反応の詳細は:Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn.: 40, 4235-4238 (1967); Hughes, Org. React.: 42, 335-656 (1992); Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981); Hughes et al., J. Am. Chem. Soc.:110, 6487-6491 (1988); Crich et al., J. Org. Chem.: 54, 257-259 (1989); Canp et al., J. Org. Chem.: 54, 3045-3049, 3049-3054 (1989)から得ることができる。次に、保護基を、一般式IIIで表される化合物から除去し、一般式IIで表される化合物が得られる。当業者に知られているアルキル化反応により、置換基R3を、一般式IIで表される化合物中に導入することができる。
【0036】
あるいはまた、合成を、以下の中間体を介して実施する:
【化19】
【0037】
本発明は、同様に、この代替的方法に関する。スズキ反応により、式XIIで表されるブロモピリジルメタノールを、ホウ酸誘導体R2−B(OH)2と、Pd(0)触媒の下でカップリングさせる(スズキカップリング、A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230参照)。ここで得られる式XIで表されるアルコールを、例えば、テトラヒドロフラン中のMnO2で、式Xで表される対応するアルデヒドに酸化する。これを、アミン(R1−O−Y−NH2)と反応させ、シッフ塩基を形成し、これを、直ちに対応する第二アミンに還元する。第二アミンを、アルキル化して、既知の反応により第三アミンを得、これにより、置換基R3を、分子中に導入することができる。
【0038】
アミンを、種々の方法で製造することができる。好ましい態様において、これは、一般式XIIIで表されるアミンと同一である。mは、1〜3の値を取ることができる。式XIIIで表されるアミンを、式XIVで表されるニトリルの生成を伴う、アルコールR1−OHの、式XVで表されるニトリルでのアルキル化およびその後の対応する一次アミンへの還元により生成する。
【0039】
Zがメチレンではない化合物についての合成スキームは、以下の段階を含む:
・スズキカップリング(例2と同様にして、またA. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230参照);
・リチウムジイソプロピルアミド(LDA)での脱プロトンおよびアルキル化、新たな脱プロトンおよび新たなアルキル化(G. A. Molander et al. J. Org. Chem. 58, 1993, 7216-7227と比較);
・NaOHを用いた加水分解;
【0040】
・カーティウス(Curtius)転位(R. J. Sundberg, S. Jiang, Org. Prep. Proced. Int. 29, 1997, 117-122と比較);
・ブロモ酢酸メチルでのアルキル化(例2と同様にして);
・水素化ジイソブチルアルミニウムでのエステルのアルデヒドへの還元(DIBAH、J. Svoboda, J. Palecek, Collect. Czech. Chem. Commun. 56, 1991, 1317-1332と比較);
・還元的アミノ化による、アミンおよびアルデヒドのカップリング(例2と同様にして)。
【化20】
【0041】
本発明の他の主題は、一般式II、III、IV、VおよびVIで表される化合物であり、置換基は、すでに述べた意味を有する。
本発明の他の主題は、一般式IXで表される化合物であり、置換基は、すでに述べた意味を有する。
【0042】
本発明を、以下の例により記載する。
分子量(M+H+)を、電子スプレーイオン化質量分析の補助により決定する。質量分析データは、HPLC/MSC実験から誘導される(HPLCは、電子スプレーイオン化質量分析計に連結されている)。数値は、この手順において一般的であるように、修飾されていない化合物の分子量ではなく、プロトン化された化合物の分子量である(以下で:M+H+)。この方法は、以下の参考文献中に記載されている:
M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C. K. Meng et al., Zeitschrift fuer Physik D 10, 1988, 361-368; J. B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71。
【0043】
例1
化合物5−[(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1−H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン二塩酸塩の製造
合成は、合成スキームに従うが、ここで、式VIIの臭素原子は、ピリジン窒素に相対してメタ位にあり、R2は、3−フルオロフェニルであり、Yは、エチレンであり、Xは、酸素の意味を有し、R1は、2−メチルインドール−4−イルである。
【0044】
113g(607mmol)の5−ブロモピリジン−3−カルバルデヒド、41.9ml(700mmol)のエタノールアミンおよび12g(10mmol)のトルエン−4−スルホン酸一水和物を1lのトルエンに溶解した溶液を、水分離器中で5時間加熱した。冷却後、500mlのメタノールを、溶液に加え、78.8g(2.00mol)の水素化ホウ素ナトリウムを、かきまぜながら分割して導入した。反応混合物を、室温で18時間かきまぜ、真空中で濃縮し、残留物を、水および酢酸エチルの間で分割した。有機相を蒸発した:2−[(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)アミノ]エタノール((M+H+)=231.233)が、わずかに黄色の油状物として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応のために用いた。
【化21】
【0045】
164g(750mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートを1lのジクロロメタンに溶解した溶液を、120g(約519mmol)の粗製の2−[(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)アミノ]エタノールを、0℃に冷却した1lのジクロロメタンに溶解した溶液に、ゆっくりと滴下した。反応混合物を、室温で18時間かきまぜ、3lの水で処理し、有機相を、分離して除去した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム上で、ジクロロメタン/メタノール9:1を用いてクロマトグラフィー分離した:(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)−(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチル((M+H+)=331.333)が、黄色油状物として得られた。
【0046】
5.40g(16.3mmol)の(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)−(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチル、4.6g(32.9mmol)の3−フルオロベンゼンホウ酸、250g(0.27mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)および220mg(1.09mmol)のトリ−tert−ブチルホスフィンを200mlのジオキサンに溶解した溶液を、10.6g(32.5mmol)の炭酸セシウムで処理し、100℃で4時間かきまぜた。反応混合物を、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上で、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離した:[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチル((M+H+)=347)が、無色油状物として得られた。
【0047】
100mg(0.289mmol)の[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチルおよび86.8mg(0.590mmol)の4−ヒドロキシ−2−メチルインドールを5mlのTHFに溶解した溶液を、240mgのポリマー結合トリフェニルホスフィンで処理し、室温で10分間かきまぜた。次に、166mg(720mmol)のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルを加え、混合物を、室温で18時間かきまぜた。次に、1gの強度に塩基性のイオン交換体を加え、混合物を、1時間かきまぜ、濾過した。濾液を蒸発させた。以下の化合物が得られた:[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル((M+H+)=476)、黄色油状物として。
【0048】
前の例において得られた粗製の[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルを、ジオキサン中の4Nの塩化水素2mlで処理し、1mlのメタノールで希釈し、室温で2時間かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルと共にかきまぜ、濾過した。残留物を、1N水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分割し、有機相を蒸発させ、残留物を、過剰のイソプロパノール中の0.1NのHClで処理した。溶媒を、蒸留して除去した:5−[(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン二塩酸塩が、茶色固体として得られた。(M+H+)=376。
【0049】
例2:
代替的な合成方法による化合物5−[(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩の製造
244g(1.30mol)の(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノールおよび200g(1.43mol)の4−フルオロベンゼンホウ酸を1.5lのトルエンに溶解した溶液を、750mlの水、168g(2.00mol)の炭酸水素ナトリウムおよび5.0g(4.3mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)で処理し、24時間加熱して沸騰させた。有機相を、分離して除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、tert−ブチルメチルエーテルから再結晶した:[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールが、融点71〜72℃の無色結晶として得られた。
【0050】
62.0g(305mmol)の[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]メタノールを500mlのTHFに溶解した溶液を、135g(1.554mol)の二酸化マンガンで処理し、45℃で18時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、tert−ブチルメチルエーテルから再結晶した:5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−カルバルデヒドが、無色結晶として得られた;(M+H+)202。
【0051】
1.00g(7.51mmol)の4−ヒドロキシインドールおよび965mg(7.80mmol)のブロモアセトニトリルを30mlのアセトニトリルに溶解した溶液を、2.6g(8.0mmol)の炭酸セシウムで処理し、室温で18時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた:(1H−インドール−4−イルオキシ)アセトニトリルが、灰色固体として得られた;(M+H+):173。
【化22】
【0052】
1.20g(6.97mmol)の(1H−インドール−4−イルオキシ)アセトニトリルを、0℃に冷却した20mlのTHFに溶解した溶液を、531mg(14.0mmol)の水素化リチウムアルミニウムで処理し、かきまぜながら室温に加温した。室温で2時間かきまぜた後、反応混合物を、水で湿潤させた2gの硫酸ナトリウムで処理し、濾過した。濾液を蒸発させた:2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチルアミンが、黄色油状物として得られた;(M+H+):177。
【0053】
700mg(3.972mmol)の2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチルアミンおよび100mg(0.52mmol)のトルエン−4−スルホン酸一水和物を、805mg(4.00mmol)の5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−カルバルデヒドを80mlのトルエンに溶解した溶液に加え、混合物を、水分離器中で18時間加熱して沸騰させた。冷却後、混合物を、50mlのメタノールで処理し、630mg(16.0mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を、室温で18時間かきまぜ、真空中で濃縮し、残留物を、水および酢酸エチルの間で分割した。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上で、溶離液として酢酸エチル/エタノール8:2を用いてクロマトグラフィー分離した:[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]アミンが、無色結晶として得られた;(M+H+)362。このようにして得られた生成物を、イソプロパノール中の0.1NのHCl3mlで処理し、室温で1時間かきまぜた。溶媒を蒸留して除去し、残留物を、ジエチルエーテルで処理し、濾過した:[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩が茶色結晶として得られた;(M+H+)362。
【0054】
例3:
以下の化合物を、同様にして製造した。
【表1】
【0055】
【表2】
【0056】
【表3】
【0057】
【表4】
【0058】
【表5】
【0059】
【表6】
【0060】
【表7】
【0061】
【表8】
【0062】
【表9】
【0063】
【表10】
【0064】
例4:
注射用のアンプル
100gの一般式Iで表される化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2Nの塩酸を用いて3lの2回蒸留水中でpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射アンプル中に充填し、凍結乾燥した。無菌状態を、ここで堅持した。各々の注射アンプルは、5mgの一般式Iで表される活性成分を含む。
【0065】
例5:
20gの一般式Iで表される化合物の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと、加温しながら混合し、中空中に注入した。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
【0066】
例6:
一般式Iで表される化合物1g、NaH2PO4×2H2O9.38g、Na2HPO4×12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gを含む溶液を、940mlの2回蒸留水を用いて調製した。溶液を、pH6.8に調整し、2回蒸留水で1lに作成し、放射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【0067】
例7:
軟膏
一般式Iで表される化合物500mgを、99.5gの未加工ワセリンと、無菌条件下で配合した。
【0068】
例8:
錠剤
一般式Iで表される化合物100g、ラクトース1kg、微晶質セルロース600g、コーンスターチ600g、ポリビニルピロリドン100g、タルク80gおよびステアリン酸マグネシウム10gを混合し、慣例的な方法で圧縮して、錠剤を得、1錠が100mgの活性成分を含むようにした。
【0069】
例9:
被覆した錠剤
例7と同様にして、錠剤を製造し、次に、スクロース、トウモロコシデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤で、既知の方法で被覆した。
【0070】
例10:
カプセル
硬質ゼラチンカプセルに、一般式Iで表される化合物を、既知の方法で充填して、各々のカプセルが、5mgの活性成分を含むようにした。
【0071】
例11:
吸入スプレー
一般式Iで表される化合物14gを、10lの等張性食塩水溶液中に溶解した。溶液を、ポンプ機構を有する市場で入手できるスプレー容器中に充填した。この溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は、0.14mgの一般式Iで表される化合物の用量に相当する。
Claims (14)
- 一般式I
R1は、キノリル、イソキノリルあるいは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアジアゾリル、クマロニル、クマリニル、ピリジル、カルバゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、クロマニルまたは1,3−ジヒドロインドール−2−オン−イルであり、ここで、前記キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、クロマニルまたは1,3−ジヒドロインドール−2−オン−イルの少なくとも1つの水素が、メチル基、カルボニル基またはエトキシカルボニル基により任意に置換されており、またここで、前記キノリル、イソキノリルは、少なくとも1つの塩素置換基を任意に有し;
R2は、任意に、1つまたは2つ以上の基Hal、−A、−O−A、−NO2または−CNにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル基であるか、あるいは、任意に、1つまたは2つ以上の基Hal、−A、−O−A、−NO2、−CNまたはチエニルにより一置換または二置換されているチエニル基であり;
R3は、Hであり;
Aは、C1〜C6−アルキルであり、ここで、1〜7個の水素原子は、任意に、フッ素により置換されており;
−X−は、−O−であり;
−Y−は、エチレン(−CH2−CH2−)であり;
−Z−は、メチレン(−CH2−)であり;
Halは、F、Cl、BrまたはIである;
で表される化合物またはこれらの許容し得る塩もしくは溶媒和化合物。 - Zが、Zに結合したピリジン環の窒素に相対してメタ位にあることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R2が、R2に結合したピリジン環の窒素に相対してメタ位にあることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニルまたはトリルであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つの以下の特徴を有することを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物:
R1が、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、あるいは、インドール−4−イルまたはインドール−7−イルであり、ここで、キノリルまたはインドリルの位置2における水素が、メチル基またはエトキシカルボニル基により任意に置換されており、またここで、キノリン−7−イルまたはキノリン−8−イルの5位の水素は、塩素原子により任意に置換されている;
R2が、フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−シアノフェニルまたは4−メチルフェニルである。 - a)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]アミン塩酸塩、
b)[2−(5−クロロキノリン−8−イルオキシ)エチル]−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミン塩酸塩、
c)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
d)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−8−イルオキシ)エチル]−アミン塩酸塩、
e)[2−(5−クロロキノリン−8−イルオキシ)エチル]−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミン塩酸塩、
f)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)−エチル]アミン塩酸塩、
g)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−8−イルオキシ)エチル]−アミン塩酸塩、
h)[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−8−イルオキシ)エチル]−アミン塩酸塩、
i)[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)−エチル]アミン塩酸塩、
j)[2−(5−クロロキノリン−8−イルオキシ)エチル]−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミン塩酸塩、
k)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]アミン塩酸塩、
l)[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]アミン塩酸塩、
m)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−7−イルオキシ)エチル]−アミン塩酸塩、
n)[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−7−イルオキシ)エチル]−アミン塩酸塩、
o)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−7−イルオキシ)エチル]−アミン塩酸塩、
p)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イルオキシ)エチル]アミン二塩酸塩、
q)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−6−イルオキシ)エチル]−アミン三塩酸塩、
r)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(イソキノリン−7−イルオキシ)エチル]−アミン三塩酸塩、
s)[2−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルオキシ)エチル]−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミン二塩酸塩、
t)[2−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)エチル]−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−アミン二塩酸塩、
u)[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)エチル]−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミン二塩酸塩、
v)[2−(ベンゾフラン−5−イルオキシ)エチル]−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−アミン二塩酸塩、
w)[2−(クロマン−6−イルオキシ)エチル]−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミン二塩酸塩、
x)[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イルオキシ)エチル]アミン二塩酸塩、
y)[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]アミン二塩酸塩、
z)[2−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イルオキシ)エチル]−(5−p−トリルピリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩、
aa)3−(5−{[2−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イルオキシ)エチルアミノ]メチル}ピリジン−3−イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、
bb)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イルオキシ)エチル]アミン二塩酸塩、
cc)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン二塩酸塩、
dd)[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]−(5−p−トリルピリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩、
ee)7−(2−{[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}エトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル二塩酸塩、
ff)7−(2−{[5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}エトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル二塩酸塩、
gg)7−(2−{[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}エトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル二塩酸塩、
hh)7−{2−[(5−p−トリルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1H−インドール−2−カルボン酸エチル二塩酸塩、
ii)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]アミン二塩酸塩、
jj)6−(2−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}エトキシ)クロメン−2−オン二塩酸塩、
kk)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(ピリジン−2−イルオキシ)エチル]−アミン三塩酸塩、
ll)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)−エチル]アミン三塩酸塩、
mm)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(キノリン−8−イルオキシ)エチル]−アミン三塩酸塩、
nn)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(イソキノリン−5−イルオキシ)エチル]−アミン三塩酸塩、
oo)5−(2−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}エトキシ)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン二塩酸塩、
pp)[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
qq)[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
rr)[5−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
ss)[5−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
tt)[5−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
uu)[5−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
vv)[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]−[5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミン塩酸塩、
ww)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]アミン塩酸塩、
xx)[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]−(5−フェニルピリジン−3−イルメチル)−アミン塩酸塩、
yy)[5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]アミン塩酸塩、
zz)[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミンメタンスルホン酸塩、
aaa)[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミン塩酸塩、
bbb)[5−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−7−イルオキシ)−エチル]−アミン塩酸塩、
ccc)[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−7−イルオキシ)−エチル]−アミン塩酸塩、
ddd)[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−7−イルオキシ)−エチル]−アミン塩酸塩、
eee)[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミン塩酸塩、
fff)[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミン塩酸塩、
ggg)[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミン塩酸塩、
hhh)[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミンマロン酸塩、
iii)[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミンヘミフマル酸塩、
jjj)[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミンヘミ硫酸塩、
kkk)[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミン酒石酸塩、
lll)[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミンヘミフマル酸塩、
mmm)[5−(2−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−アミン二塩酸塩、
nnn)[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−[5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン二塩酸塩、
ooo)[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル]−(5−フェニル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩
から選択された、化合物、対応する遊離塩基または対応する遊離塩基の他の許容し得る塩もしくは溶媒和化合物。 - 請求項1に記載の一般式Iで表される化合物の製造方法であって、以下の段階a)〜e)の1つを含む、前記製造方法:
a)ブロモピリジン−3−イルメタナールおよびH2N−Y−OHからの、請求項11に記載の一般式VIで表される化合物の合成;
b)L−CO−O−Kおよび請求項11に記載の一般式VIで表される化合物からの、請求項10に記載の一般式Vで表される化合物の合成;
c)R2−B(OH)2および請求項10に記載の一般式Vで表される化合物からの、請求項9に記載の一般式IVで表される化合物の合成;
d)HX−R1および請求項9に記載の一般式IVで表される化合物からの、ミツノブ反応の条件下での、請求項8に記載の一般式IIIで表される化合物の合成;
e)請求項8に記載の一般式IIIで表される化合物からの、請求項7に記載の一般式IIで表される化合物の合成、
ここで、R1、R2、X、YおよびKは、請求項8による意味を有し、およびLは、Cl、N3またはtert−ブトキシカルボニルオキシである。 - 請求項1に記載の一般式Iで表される化合物の製造方法であって、以下の段階a)〜e)の1つを含む、前記方法:
a)一般式XI
で表される化合物の、一般式XII
b)一般式X
で表される化合物の、一般式XIで表される化合物からの合成;
c)請求項13に記載の一般式IXで表される化合物の、一般式Xで表される化合物および、YおよびR1が請求項1による意味を有する、R1−O−Y−NH2からの合成;
d)一般式XIII
で表される化合物の、一般式XIV
で表される化合物からの合成;
e)一般式XIVで表される化合物の、一般式XV
で表される化合物からの合成。
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