CZ293558B6 - Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ293558B6
CZ293558B6 CZ19942370A CZ237094A CZ293558B6 CZ 293558 B6 CZ293558 B6 CZ 293558B6 CZ 19942370 A CZ19942370 A CZ 19942370A CZ 237094 A CZ237094 A CZ 237094A CZ 293558 B6 CZ293558 B6 CZ 293558B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperazine
butyl
formula
piperidine
group
Prior art date
Application number
CZ19942370A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ237094A3 (en
Inventor
Henning Dr. Böttcher
Christoph Dr. Seyfried
Gerd Bartoszyk
Hartmut Dr. Greiner
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ237094A3 publication Critical patent/CZ237094A3/cs
Publication of CZ293558B6 publication Critical patent/CZ293558B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Deriváty obecného vzorce I, kde Ind je indol-3-yl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován OH, OA, CN, halogenem, COR.sup.2.n. nebo CH.sub.2.n.R.sup.2.n.; R.sup.1.n. je benzofuran-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, chroman-6-yl, chroman-4-on-6-yl, 3-chromen-6-yl nebo chromen-4-on-6-yl, který je vždy popřípadě substituován jednou skupinou CN, CH.sub.2.n.OH, CH.sub.2.n.OA nebo COR.sup.2.n.; Q je C.sub.m.n.H.sub.2m.n.; Z je N nebo CR.sup.3.n.; A je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; R.sup.2.n. je OH, OA, NH.sub.2.n., NHA nebo NA.sub.2.n.; R.sup.3.n. je H, OH nebo OA; a m je 2, 3 nebo 4. Tyto sloučeniny vykazují účinnost na centrální nervový systém a jsou vhodné pro léčení stavů napětí, deprese a vedlejších účinků při léčení hypertenze.ŕ

Description

(57) Anotace:
Deriváty obecného vzorce I, kde Ind je indol-3-yl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován OH, OA CN, halogenem, COR2 nebo CH2R2; R1 je benzofiiran-5-yl, 2,3dihydrobenzofuran-5-yl, chroman-6-yl, chroman-4-on-6-yl, 3chromen-6-yl nebo chromen-4-on-6-yl, který je vždy popřípadě substituován jednou skupinou CN, CH2OH, CH2OA nebo COR2; Q je CmH2m; Z je N nebo CR3; A je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; R2 je OH, OA, NH2, NHA nebo NA2; R3 je H, OH nebo OA; a m je 2,3 nebo 4. Tyto sloučeniny vykazují účinnost na centrální nervový systém a jsou vhodné pro léčení stavů napětí, deprese a vedlejších účinků při léčení hypertenze.
(I)
Deriváty piperídinu a piperazinu, způsob jejích výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů piperídinu a piperazinu, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Jako nejbližší stav techniky je pro předmět vynálezu možno uvést EP 0 490 772, DE 4 127 849 a WO 94/13 659. V žádném z citovaných dokumentů však není předmět vynálezu popsán ani z nich není zřejmý.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu bylo vyvinout nové sloučeniny, kterých by bylo možno využít při výrobě léčiv.
Předmětem vynálezu jsou deriváty piperídinu a piperazinu obecného vzorce I
kde
Ind představuje indol-3-ylový zbytek, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován hydroxyskupinou, skupinou OA, kyanoskupinou, halogenem nebo skupinou COR2 nebo CH2R2;
R1 představuje benzofuran-5-ylový, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylový, chroman-6-ylový, chroman-4-on-6-ylový, 3-chromen-6-ylový nebo chromen-4-on-6-ylový zbytek, který je vždy popřípadě substituován jednou kyanoskupinou, hydroxymethylskupinou, nebo skupinou CH2OA nebo COR2;
Q představuje skupinu vzorce CmH2m;
Z představuje atom dusíku nebo skupinu vzorce CR3;
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
„halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod;
R2 přestavuje hydroxyskupinu, skupinu OA, aminoskupinu nebo skupinu NHA nebo NA2;
R3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu OA; a m představuje číslo 2, 3 nebo 4;
jakož i jejich fyziologicky vhodné soli.
-1 CZ 293558 B6
Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují zejména účinnost na centrální nervový systém, především 5-HTiA-agonistické účinky a účinky tlumící „reuptake“ 5HT. Tyto sloučeniny dále vykazují serotoninagonistické a -antagonistické vlastnosti. Tlumí vazbu tritiovaných serotoninových ligandů na hippokampální receptory (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143 a 155). Dále vyvolávají změny akumulace DOPA ve striatu a akumulace 5-HTP a N. raphe (Seyfriet et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31 až 41). Dále též vykazují analgetické účinky a snižují krevní tlak; tak například po perorální aplikaci bdícím, spontánně hypertonickým krysám se zavedeným katetrem, vyvolávají přímo měřitelný pokles krevního tlaku (Stamm SHR/Okamoto/NIH-MOCHB-Kisslegg; metodu srovnej Weeks und Jones, Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646 až 648). Také se hodí k profylaxi a potlačování následků cerebrálních infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako je mozková mrtvice a cerebrální ischemie.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami se proto může používat jako účinných léčivových složek pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertonika a také jako meziproduktů pro výrobu jiných účinných složek léčiv.
Symbol A představuje alkylskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu a dále též ethylskupinu, n-propylskupinu, izopropylskupinu, n-butylskupinu, sek-butylskupinu nebo terc-butylskupinu. Označení „OA“ přednostně představuje methoxyskupinu a dále též ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, nbutoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu. Označení „NHA“ přednostně představuje methylaminoskupinu a dále též ethylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sek.butylaminoskupinu nebo terc.butylaminoskupinu. Označení „NA2“ představuje přednostně dimethylaminoskupinu a dále též N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu nebo di-n-butylaminoskupinu.
Podobně označení „CO-NHA“ představuje Ν,Ν-dimethylkarbamoylskupinu nebo N,N-diethylkarbamoylskupinu.
Zbytek „Ind“ představuje indol-3-ylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný některým z výše uvedených zbytků. Přednostní substituenty jsou umístěny v poloze 5 a dále též v poloze 4, 6 nebo 7. Dále je též možná substituce v poloze 1 nebo 2. Přednostními substituenty indol-3-ylového zbytku jsou hydroxykupina, skupina OA, kyanoskupina, karbamoylskupina, hydroxymethylskupina, ale také karboxyskupina, fluor, chlor, brom nebo jod, aminomethylskupina nebo skupina vzorce CONHA nebo CONA2, kde A přednostně představuje methylskupinu nebo ethylskupinu.
Zbytek Rl přednostně představuje benzofuran-5-ylový, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylový, chroman-6-ylový nebo chromanem-4-on-6-ylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo jednou substituovaný hydroxymethylskupinou, karbamoylskupinou nebo skupinou vzorce -CO2A nebo -CO2NHA.
Q přednostně představuje skupinu vzorce —(CH2)4— nebo též -(CH2)2- nebo —(CH2)3—, zatímco Z přednostně představuje skupinu vzorce -N-, -C(OH)- nebo -CH-.
V důsledku toho jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž má přinejmenším jeden z uvedených zbytků výše uvedený význam zvláště pak výše uvedený přednostní význam. Několik přednostních skupin těchto sloučenin je možno charakterizovat následujícími dílčími vzorci Ia až Ig, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž mají blíže neoznačené zbytky a parametry význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci
-2CZ 293558 B6
Ia Ind představuje indol-3-ylový zbytek, který· je substituován v poloze 5 hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce OA;
Ib Ind představuje indol-3-ylový zbytek, který je substituován v poloze 5 karbamoylskupinu nebo kyanoskupinou;
Ic Z představuje atom dusíku a R1 představuje popřípadě substituovaný benzofuran-5ylový zbytek;
Id Z představuje skupinu vzorce -C(OH)- a R1 představuje popřípadě substituovaný benzofuran-5-ylový zbytek;
Ie Z představuje atom dusíku a R1 představuje 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylový zbytek;
lf Z představuje atom dusíku a R1 představuje chroman-6-ylový zbytek; a
Ig Z představuje atom dusíku a R1 představuje chroman-4-on-6-ylový zbytek.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám dílčích vzorců Ih, jakož i Iah až Igh, které odpovídají dílčím vzorcům I a Ia až Ig, přičemž však přídavně Q představuje skupinu vzorce -(CH2)4-.
Předmětem vynálezu je dále též způsob výroby indolových derivátů obecného vzorce I, jakož i jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
Ind-Q-X1 (II), kde
X1 představuje skupinu X nebo aminoskupinu a
X představuje chlor, brom, jod, hydroxyskupinu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a
Ind a Q mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III X2-(CH2)2-ZR'-(CH2)2-X3 (III), kde
X2 a X3 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž v případě, že X1 představuje aminoskupinu, znamená každý z těchto symbolů skupinu x a jinak oba tyto symboly dohromady představují iminoskupinu a
Z a R1 mají výše uvedený význam, nebo, že se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Z představuje atom dusíku, sloučenina obecného vzorce IV
Ind-Q-NICHr-CHr-Xh (IV), kde X, Q a Ind mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V R’-NH2 (V),
-3CZ 293558 B6 kde R1 má výše uvedený význam, nebo, že se na sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo více přídavných vazeb uhlík—uhlík a/nebo uhlík-dusík, působí redukčním činidlem, nebo, že se na sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více solvolyzovatelných skupin, působí solvolytickým činidlem, a/nebo, že se popřípadě skupina vzorce OA štěpí za vzniku hydroxyskupiny a/nebo, že se skupina Ind a/nebo skupina R1 přemění na jinou skupinu Ind a/nebo R1 a/nebo, že se získaná báze nebo kyselina obecného vzorce I převede působením kyseliny nebo báze na některou ze svých solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně připravují některou z o sobě známých metod, které jsou popsány v literatuře, (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York; DE-OS 41 01 686), a to za reakčních podmínek, které jsou pro tyto známé reakce známé a vhodné, přičemž se může používat také o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.
Výchozí látky pro nárokovaný postup je popřípadě možno také vyrábět in šitu tak, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž se přímo nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce II X1 představuje přednostně skupinu X a v důsledku toho ve sloučeninách obecného vzorce III představují symboly X2 a X3 přednostně dohromady iminoskupinu (NH). Zbytek X přednostně představuje chlor nebo brom, ale dále též může představovat jod, hydroxyskupinu nebo reaktivní ftinkčně obměněnou hydroxyskupinu, zejména alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methansulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Indolové deriváty obecného vzorce I se tedy mohou připravovat zejména reakcí sloučenin obecného vzorce Ind-Q-Cl nebo Ind-Q-Br s deriváty piperidinu nebo piperazinu obecného vzorce III, kde X2 a X3 dohromady představují iminoskupinu (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce lila).
Sloučeniny obecného vzorce II a zejména III jsou zčásti známé. Ty z nich, které známé nejsou, je možno snadno získat postupy, které jsou analogické postupům vedoucím ke známým sloučeninám.
Primární alkoholy obecného vzorce Ind-Q-OH je například možno připravit redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Působením thionylchloridu, bromovodíku, bromidu fosforitého nebo podobných halogenovaných sloučenin je možno získat odpovídající halogenidy obecného vzorce Ind-Q-Hal, kde Hal znamená halogen, tj. fluor, chlor, brom nebo jod. Odpovídající sulfonyloxysloučeniny je možno získat z alkoholů obecného vzorce Ind-Q-OH reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonových kyselin.
Jodované sloučeniny obecného vzorce Ind-Q-I je například možno získat působením jodidu draselného na příslušné estery p-toluensulfonové kyseliny. Aminy obecného vzorce Ind-Q-NH2 je například možné získat z halogenidů pomocí draselné soli ftalimidu nebo redukcí odpovídajících nitrilů.
Piperazinové deriváty obecného vzorce lila jsou převážně známé a je například možno je získat reakcí bis(2-chlorethyl)aminu nebo bis(2-chlorethyl)amoniumchloridu s 5-aminobenzofuranem,
-4CZ 293558 B6
2,3-dihydro-5-aminobenzofuranem, 6-aminochromanem nebo 6-aminochromem-4-onem nebo odpovídajícím způsobem substituovaným derivátem výše uvedených sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce III (v nichž X2 a X3 představuje vždy zbytek X) je například možno získat redukcí diesterů obecného vzorce alkylOOC-CH2-ZR’-CH2-COOalkyl, za vzniku sloučenin vzorce HOCH2-CH2-ZR1-CH2-CH2-OH (sloučeniny obecného vzorce III, v nichž X2 a X3 představuje vždy hydroxyskupinu) a popřípadě následující reakcí s thionylchloridem nebo bromidem fosforitým.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III probíhá metodami, které jsou známy z literatury pro alkylaci aminů. Složky se mohou spolu roztavit za nepřítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubce nebo autoklávu. Reakci těchto sloučenin je však také možné provádět za přítomnosti inertního rozpouštědla. Jako rozpouštědla se hodí například uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen; ketony, jako je aceton nebo butanon; alkoholy, jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol nebo n-butanol; ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily, jako je acetonitril a popřípadě také vzájemné směsi těchto rozpouštědel nebo jejich směsi s vodou. Výhodná může být také přísada činidla vázajícího kyseliny, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo jiné soli slabé kyseliny s kovem alkalického kovu nebo kovem alkalických zemin, přednostně draslíkem, sodíkem nebo vápníkem nebo přísada organické báze, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin. Místo takové přísady se také může použít nadbytku aminové složky obecného vzorce Ind-Q-NH2 nebo derivátu piperidinu nebo piperazinu. Podle použitých podmínek leží reakční doba v rozmezí od několika minut do 14 dnů a reakční teplota leží v rozmezí od asi 0 do 150 °C, přičemž obvykle se pracuje při teplotě v rozmezí do 20 do 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2, tj. sloučeniny obecného vzorce IV, se sloučeninou obecného vzorce R’-NH2 (V).
Sloučeniny obecného vzorce V jsou většinou známé; ty z nich, které známé nejsou, je možno snadno připravit postupy, které jsou analogické postupům vedoucím ke známým sloučeninám. Je například možno je připravit z výchozích odpovídajícím způsobem substituovaných nitrosloučenin redukcí na aminy obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce IV je možno vyrobit reakcí halogenidů obecného vzorce Ind-Q-Cl, Ind-Q-Br nebo Ind-Q-I se sekundárními aminy obecného vzorce HN(CH2-CH2-X)2.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V probíhá způsoby, které jsou známy z literatury pro alkylaci aminů a které již byly uvedeny výše.
Sloučeniny obecného vzorce I je dále také možno získat tak, že se na prekurzor, který místo atomů vodíku obsahuje jednu nebo více redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo více přídavných vazeb uhlík-uhlík a/nebo uhlík-dusík, působí redukčním činidlem, přednostně při teplotě v rozmezí od -80 do +250 °C, za přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.
Jako redukovatelné (vodíkem nahraditelné) skupiny je zejména možno uvést atom kyslíku vkarbonylové skupině, hydroxyskupině, arylsulfonyloxyskupině (například p-toluensulfonyloxyskupině), N-benzensulfonyloxyskupině, N-benzylskupinu nebo O-benzylskupinu.
Na sloučeniny obecného vzorce I je v podstatě možné redukcí převádět sloučeniny, které obsahují jednu pouze zvýše uvedených skupin nebo přídavných vazeb, nebo sloučeniny, které obsahují dvě nebo více takových skupin nebo přídavných vazeb. Přitom může dojít také k redukci substituentů ve skupině Ind, přítomných ve výchozí sloučenině. Při redukci se přednostně používá vodíku ve stavu zrodu nebo komplexních hydridů kovů nebo se redukce provádí postupem podle Wolff-Kižněra nebo za použití plynného vodíku za přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodového kovu.
-5CZ 293558 B6
Přednostní výchozí látky pro redukci mají složení, které lze vyjádřit obecným vzorcem VI /---\ (VI),
Inď-L-N Z-R1
kde
Ind' představuje zbytek Ind, který je popřípadě v poloze 1 přídavně substituován arylsulfonylskupinou nebo alkoxykarbonylskupinou;
L představuje zbytek Q nebo řetězec odpovídající zbytek Q, v němž však je jedna nebo více skupin vzorce -CHr- nahrazena skupinou nebo skupinami vzorce -CO- a/nebo jeden nebo více atomů vodíku je nahrazen jednou nebo více hydroxyskupinami nebo dvojnou vazbou a
R1 má výše uvedený význam, přičemž však současně Ind' nepředstavuje zbytek Ind a L zbytek Q.
Ve sloučeninách obecného vzorce VI představuje zbytek L přednostně zbytek vzorce -CO-(CH2)n_2-CO- [tj. -COCO-, -COCH2CO-, -CO-(CH2)2-CO- a -CO-(CH2)3CO-], -(CH2)n_i-CO- [tj. -CH2CO-, -CH2CH2CO-, -(CH2)3CO nebo -(CH2)4CO-], dále například -COCH2CH2- -CO(CH2)3-, -CH2COCH2CH2- nebo -CH2CH2COOCH2-.
Sloučeniny obecného vzorce VI je například možno připravit reakcí 4-R‘-piperazinu nebo -piperidinu se sloučeninou obecného vzorce VII
Inď-L-X1 (VII), kde R1, Ind', L a X1 mají výše uvedený význam, za podmínek, které jsou uvedeny výše, v souvislosti s reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Když se jako redukčního činidla používá vodíku ve stavu zrodu, může se tento vodík vyrobit například působením kovů na slabé kyseliny nebo báze. Tak například se ktomu účelu může použít směsi zinku a hydroxidu alkalického kovu nebo železa a kyseliny octové.Vhodné je též použití sodíku nebo jiného alkalického kovu rozpouštějícího se v alkoholu, jako je ethanol, izopropylalkohol, butanol, amylalkohol nebo hliníku a niklu ve vodně-alkalickém roztoku, popřípadě za přísady ethanolu. Pro výrobu vodíku ve stavu zrodu se také hodí sodíkový nebo hliníkový amalgam ve vodně-alkonolickém nebo vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi a v tom případě se používá vodné fáze a benzenové nebo toluenové fáze.
Jako redukčního činidla se dále může s výhodou používat komplexních hydridů kovů, jako je lithiumaluminiumhydrid, tetrahydroborítan sodný, diizobutylaluminiumhydrid nebo hydrid vzorce NaAl (OCH2CH2OCH3)2H2, jakož i diboran, je-li to žádoucí, za přídavku katalyzátorů, jako je fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jako rozpouštědla pro tuto reakci se hodí zejména ethery, jako je diethylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym nebo 1,2— dimethoxyethan a uhlovodíky, jako je benzen. V případě redukce pomocí tetrahydroboritanu sodného jsou jako rozpouštědla vhodné především alkoholy, jako methanol nebo ethanol a dále též voda nebo vodné alkoholy. Při těchto metodách se redukce provádí přednostně při teplotě v rozmezí od -80 do 150 °C, zvláště pak v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.
Redukce skupin -CO- v amidech kyselin (například ve sloučeninách obecného vzorce VI, kde L představuje skupinu vzorce -(CH2)n_i-CO-) na methylenové skupiny se přednostně provádí
-6CZ 293558 B6 pomocí lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě od asi 0 do asi 66 °C. Přitom se mohou současně reduktivně odštěpit arylsulfonylové chránící skupiny, které se nalézají v poloze 1 indolového kruhu. N-benzylové skupiny se mohou odštěpovat reduktivně pomocí sodíku v kapalném amoniaku.
Dále je možné redukovat jednu nebo více karbonylových skupin na methylenové skupiny metodou podle Wolff-Kižněra, například působením bezvodého hydrazinu v absolutním ethanolu za tlaku a při teplotě v rozmezí od asi 150 do 250 °C. Jako katalyzátoru se s výhodou používá alkoxidu sodíku. Redukce se může provádět též modifikovanou metodou podle Huang-Minlona, přičemž se nechá reagovat hydrazinhydrát ve vysokovroucím rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, jako je například diethylenglykol nebo triethylenglykol, za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného. Reakční směs se zpravidla vaří po dobu 3 až 4 hodin. Potom se oddestiluje voda a vytvořený hydrazon se rozloží při teplotě až do asi 200 °C. Wolff-Kižněrova redukce se také může provádět při teplotě místnosti za použití dimethylsulfoxidu a hydrazinu.
Některé redukce je kromě toho možno provádět za použití plynného vodíku a katalytického působení přechodových kovů, jako je například Raneyův nikl nebo paladium. Tímto způsobem je možno nahradit vodíkem například chlor, brom, jod, sulfohydrylskupinu a v některých případech též hydroxyskupinu. Také nitroskupiny je možno převádět katalytickou hydrogenací za použití paladia a vodíku v methanolu na aminoskupiny.
Sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahují jednu nebo více solvolyzovatelných skupin, je možno solvolýzovat, zejména hydrolýzovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Výchozí látky pro solvolýzu je například možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce lila se sloučeninami, které odpovídají obecnému vzorci II (X1 = X), ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahují jednu nebo více solvolyzovatelných skupin. Tak je možno zejména 1acylindolové deriváty (sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, stím rozdílem, že v poloze I zbytku Ind obsahují acylskupiny, přednostně alkoxykarbonylskupinu, alkanoylskupinu, alkylsulfonylskupinu nebo arylsulfonylskupinu, vždy saž 10 atomy uhlíku, jako je methan- benzen- nebo p-toluensulfonylskupina) hydrolýzovat na odpovídající indolové deriváty, v nichž je poloha 1 indolového kruhu nesubstituovaná, například v kyselém, lépe však v neutrálním nebo alkalickém prostředí, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C. Jako bází se účelně používá hydroxidu sodného, draselného nebo vápenatého, uhličitanu sodného nebo draselného nebo amoniaku. Jako rozpouštědlo se přednostně volí voda; nižší alkoholy, jako je methanol, ethanol; ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; sulfony, jako je tetramethylensulfon; nebo jejich směsi, zvláště pak směsi obsahující vodu. Hydrolýza se také může provádět pouhým zpracováním vodou, zejména za zahřívání na teplotu varu.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou o sobě známými postupy převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ind představuje indol-3-ylový zbytek, který je substituován skupinou CO-R1, se mohou získat derivatizací odpovídajících karboxyindol-3-ylových sloučenin. Tak například se mohou kyseliny o sobě známými postupy esterifikovat odpovídajícími alkoholy nebo alkoxidy. Dále je též možné kyseliny nebo estery amidovat primárními nebo sekundárními aminy. Přednostně se používá reakce volné karboxylové kyseliny aminem za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodimid a dále též anhydridů propanfosfonové kyseliny (srovnej Angew. Chem., 92, 129 (1980)) difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu, jako je dimethylformamid nebo dimethyl-7CZ 293558 B6 acetamid, nitrilu, jako je acetonitril, při teplotě v rozmezí od asi -10 do 40 °C, přednostně od 0 do látek, například takových derivátů, v nichž jsou reaktivní skupiny intermediámě blokovány chránícími skupinami. Kyselin se také může používat ve formě jejich aktivovaných esterů, které se účelně připravují in šitu, například za přidání 1-hydroxybenztriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu.
Dále je také možné kyano-substituované indol-3-ylové zbytky převádět na karboxyindol-3ylové nebo karboxamidoindol-3-ylové zbytky.
Obzvláště výhodně se však naopak připravují nitrily odštěpením vody z amidů, například působením trichloracetylchloridu v triethylaminu [Synthesis (2), 184, (1985)] nebo působením oxychloridu fosforečného [J. Org. Chem. 26 1003 (1961)].
Báze obecného vzorce 1 se může převést působením kyseliny na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci se hodí zejména takové kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, například kyseliny sírové, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná, kyseliny dusičné, amidosulfonové kyseliny a dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo vícesytných karboxylových nebo sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina izonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonosulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina laurylsírová.
Volné báze obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí působením silných bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, pokud nejsou v molekule přítomny žádné další kyselé skupiny. V těchto případech, kdy se zpracovávají sloučeniny obecného vzorce I obsahující volné kyselé skupiny, mohou se při zpracování bázemi rovněž vytvořit soli. Jako báze se hodí hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin nebo organické báze, jako jsou primární, sekundární nebo terciární aminy.
Předmětem vynálezu je dále také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických přípravků, zejména nechemickou cestou. Při této výrobě se mohou tyto sloučeniny zpracovávat, spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalších účinných přísad, na vhodné dávkovači formy.
Předmětem vynálezu jsou dále také přípravky, zejména farmaceutické přípravky, které obsahují přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Takto získaných přípravků se může používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosičové látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální) nebo parenterální nebo topickou aplikaci. S těmito látkami nesmějí sloučeniny podle vynálezu reagovat. Jedná se například o vodu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatinu, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a vazelínu. Pro enterální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky nebo čípky, pro parenterální podávání se hodí roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky a dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topické podávání se hodí masti, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny se též mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se například může používat pro výrobu injekčních přípravků.
-8CZ 293558 B6
Uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mísit s pomocnými látkami, jako jsou lubrikační látky, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumiče pH, barvicí činidla a/nebo příchutě a/nebo aromatizační činidla. Přípravky mohou obsahovat též jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí se může používat při léčebném ošetření lidských nebo zvířecích těl a při potlačování chorob. Jsou vhodné pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy' napětí, deprese a/nebo psychózy a při odstraňování vedlejších účinků, k nimž dochází při léčbě hypertonie (například pomocí a-methyldopa). Dále se může těchto sloučenin používat v endokrinologii a gynekologii, například k léčbě akromegalie a hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, premenstruačního syndromu, nežádoucí puerpelámí laktace, dále též k profylaxi a léčbě cerebrálních poruch (například migrény) zejména v geriatrii, podobně jako určitých ergot-alkaloidů a při potlačování následků cerebrálních infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako je mozková mrtvice a cerebrální ischemie.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako jiné známé obchodně dostupné přípravky (například bromkriptin, dihydroergokomin), přičemž přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 0,2 mg do 500 mg, zejména od 0,2 do 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka přednostně leží v rozmezí od asi 0,001 do lOmg/kg tělesné hmotnosti. Nízké dávkování (asi 0,001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nízké dávkování (0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku a asi 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přitom přichází v úvahu zejména při použití jako léčiva proti migréně, při ostatních indikacích se přednostně používá rozmezí dávky od 10 do 50 mg na dávkovači jednotku. Konkrétní dávka pro každého jednotlivého pacienta závisí vak na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti konkrétně podávané sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravě pacienta, na době a cestě podávání, rychlost vylučování, použité kombinaci léčiv a závažnosti léčené choroby, na kterou je léčba orientována. Orální aplikaci se dává přednost.
Ve výše a dále uvedeném popisu jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia. V dále uvedených příkladech, které mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu, představuje výraz „obvyklé zpracování“ následující postup: Pokud je to zapotřebí, přidá se ke směsi voda, směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf se získávají chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,8 g 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu [který se získá postupem zahrnujícím diazotaci pmethoxyanilinu, reakci s ethylesterem cyklohexanon-2-karboxylové kyseliny podle Jappa a Klingemanna, za vzniku 4-(2-ethoxykarbonylindol-3-yl)máselné kyseliny, zmýdelnění, dekarboxylaci, redukci lithiumaluminiumhydridem a reakci s thionylchloridem] a 1,9 g 1—(2— hydroxymethylbenzofuran-5-yl)piperazinu [který se získá postupem zahrnujícím reakci N,Nbis(2-chlorethyl)aminu s 2-hydroxymethyl-5-aminobenzofúranem] se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a roztok se 10 hodin míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá l-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(2-hydroxymethylbenzofúran-5-yl)piperazin o teplotě tání 159 °C.
-9CZ 293558 B6
Podobným způsobem se reakcí
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu s l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5-methoxyindoI-3-yl)butvl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin o teplotě tání 111 ažll2°C;
3-(4-chlorbutyl)-5-hydroxyindolu s l-(chroman-6-yl-piperazinem získá l-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)-piperazin o teplotě tání 220 až 222 °C;
3-(4-chIorbutyl)-5-methoxyindolu s l-(chroman-6-yl)piperazinem získá l-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin o teplotě tání 129 až 130 °C;
methylesteru 3-(4-chlorbutyl)-5-indolkarboxylové kyseliny s l-(chroman-6-yl)pÍperazinem získá l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)buty!]-4-(chroman-6-yl)piperazin;
ethylesteru 3-(4-chlorbutyl)-5-indolkarboxylové kyseliny s l-(benzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5-ethoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu s l-(benzofuran-5-yI)piperazinem získá l-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindolu s l-(chromen-4-on-6-yl)piperazinem získá l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(chromen-4-on-6-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-kyanoindolu s l-(chroman-4-on-6-yl)piperazinem získá
-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(chromen-4-on-6-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-chlorindolu s l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5-chlorindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbony)indolu s l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindolu s 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperidinem získá l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperidin;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindolu s 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidinem získá l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidin;
3-(4-chlorbutyl)-5,6-dimethoxyindolu s l-(chroman-6-yl)piperazinem získá l-[4-(5,6-dimethoxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-kyanoindolu s l-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazin; a
3-{4-chlorbutyl)-6-fluorindolu s l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(6-fluorindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin.
-10CZ 293558 B6
Příklad 2
1.8 g l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazinu [který se získá podle příkladu 1] se po dobu 0,5 hodiny vaří se 100 ml 2N ethanolického roztoku hydroxidu draselného. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a tak se získá l—[4—(5— karboxyindol-3-yl)butyl]-4-chroman-6-ylpiperazin.
Podobně se zmýdelněním odpovídajícího esteru z l-[4-(5-ethoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazinu získá l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(chromanem-4-on-6-yl)piperazinu získá l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(chromen-4-on-6-yl)piperazin;
l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinu získá l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin; a l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidinu získá l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidin.
Příklad 3
2.8 g l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinu se suspenduje ve 100 ml N-methylpyrrolidinu. K suspenzi se přidá 3,2 g 2-chlor-l-methylpyridiniummethansulfonátu a vzniklá směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se vede plynný amoniak až do nasycení a směs se znovu 10 minut míchá. Po obvyklém zpracování se získá l-[4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin.
Podobným způsobem se amidací dále uvedených karboxylových kyseliny 2-chlor-l-methylpyridiniummethansulfonátem z l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperidinu získá l-[4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperidin o teplotě tání 155 až 157 °C l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl}-4-hydroxypiperidinu získá 1—[4—(5-karbamoylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidin o teplotě tání 69 °C (za rozkladu); a
-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazinu získá l-[4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl-piperazin.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 3 se z výchozího l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karboxybenazofuran-5-yl)piperazinu reakcí s 2-chlor-l-methylpyridiniummethansulfonátem získá
-11 CZ 293558 B6 l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin ve formě hydrochloridu o teplotě tání 269 až 272 °C.
Příklad 5
Směs 2,6 g 3-(2-aminoethyl)-5-kyanoindolu [který se získá reakcí 5-kyanoindolu s 2-chloracetylchloridem, následující redukcí vzniklého 3-(2-chloracetyl)-5-kyanoindolu diboranem a reakcí vzniklého produktu sftalimidem a následující hydrolýzou] a jednoho ekvivalentu
5- [N,N-bis(2-chlorethyl)amino]benzofuranu [který se připraví reakcí 2-chloracetylchloridu s 5-aminobenzofuranem a následující redukcí vzniklého produktu diboranem] ve 40 ml acetonu a 40 ml vody se 20 hodin vaří a potom se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje. Získá se l-[2-(5-kyanoindol-3-yl)ethyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin.
Podobným způsobem se reakcí 5-[N,N-bis-(2-chlorethyl)amino]benzofuranu s
3-(4-aminobutyl)-5-methoxymethylindolem získá l-[4-(5-methoxymethylindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
3-(3-aminopropyl)-5-hydroxyindolem získá l-[3-(5-hydroindol-3-yl)propyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
3-(2-aminoethyl)-5-methoxyindolem získá l-[2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]-4-benzofuran-5-yl)piperazin;
methylesterem 3-(3-aminopropyl)-5-indolkarboxylové kyseliny získá l-[3-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
ethylesterem 3-(2-aminoethyl)-5-indolkarboxylové kyseliny získá l-[2-(5-ethoxykarbonylindol-3-yl)ethyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-aminobutyl)-5-fluorindolem získá l-[4-(5-fluorindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin; a
3-(3-aminopropyl)-5-kyanoindolem získá l-[3-(5-kyanoindol-3-yl)propyl]-4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazin.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 5 se reakcí 3,2 g 3-(2-aminoethyl)-5-methoxyindolu s 1,3 ekvivalentu
6- [N,N-bis(2-chlorethyl)amino]chromanu [který lze získat reakcí 2-chloracetylchloridu s 6aminochromanem a následující redukcí diboranem] získá l-[2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]-4(chroman-6-yl)piperazin.
Podobně se reakcí 6-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]chromanu s
3-(4-aminobutyl)-5-methoxymethylindolem získá l-[4-(5-methoxymethylindol-3-yl)butyl]-4—(chroman-6-yl)piperazin;
3-(3-aminopropyl)-5-hydroxyindolem získá l-[3-(5-hydroxyindol-3-yl)propyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin;
-12CZ 293558 B6
3-(2-aminoethyl)-5-methoxyindolem získá l-[2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin;
methylesterem 3-(3-aminopropyl)-5-indol karboxylové kyseliny získá
1-(3-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin;
ethylesterem 3-(2-aminoethyl)-5-indol karboxylové kyseliny získá
1-(2-( 5-ethoxykarbonylindol-3-yl)ethyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin;
3-(4-aminobutyl)-5-fluorindolem získá l-[4-(5-fluorindol-3-yl)butyl]^l-(chroman-6-yl)piperazin; a
3-(3-aminopropyl)-5-kyanoindolem získá l-[3-(5-kyanoindol-3-yl)propyl]-4-(2-karboxychroman-6-yl)piperazin.
Příklad 7
Roztok 3,9 g l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinu ve 250 ml dimethylformamidu se smíchá s 1 g N-methylmorfolinu. Ke směsi se za míchání přidá roztok jednoho ekvivalentu terc-butylaminu v 5 ml dimethylformamidu, 1,3 g 1-hydroxybenztriazolu a dále roztok 1,9 g hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu ve 20 ml dimethylformamidu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje se a filtrát se odpaří. Po obvyklém zpracování se získá l-[4-(5-N-terc-butylkarbamoylindol-3-yl)butyl]-4(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin.
Podobně se reakcí za použití terc.butylaminu z
-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazinu získá l-[4-(5-N-terc.butylkarbamoylindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin; a
1-(4-( 5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazinu získá
1-(4-( 5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-N-terc.butylkarbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin.
Příklad 8
Směs 2,1 g l-[4-(5-methoxyindol-3-yl]butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazinu [připravitelného způsobem popsaným v příkladu 1], 1,8 g hydrochloridu pyridinu a 50 ml pyridinu se 3 hodiny vaří. Potom se reakční směs ochladí, odpaří a zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1-(4-(5hydroxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin o teplotě tání 220 až 222 °C.
Podobně se z l-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinu získá l-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin;
1-(4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazinu získá l-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(chromen-4-on-6-yl)piperazinu získá
1-(4-( 5-hydroxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(chromen-4-on-6-yl)piperazin;
-13CZ 293558 B6
1-(4-( 5-methoxymethylindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazinu získá
1-(4-(5-hydroxymethylindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin; a l-[2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazinu získá l-[2-(5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin.
Příklad 9
Podobně jako v příkladu 1 se z 3-(4-chlorbutyl)-5-kyanoindolu [připravitelného reakcí 5-kyanoindolu s chlorbutyrylchloridem, která vede k 3-(4-chlorbutyryl)-5-methoxyindolu a následující redukcí sloučeninou vzorce NaAll-fyOCHjCHOCHjÉ] získá reakcí s l-(2-ethoxykarbonylbenzofuran-5-yl)piperazinem [který je připravitelný reakcí N,N-bis(2-chlorethyl)aminu s 2-ethoxykarbonyl-5-aminobenzofuranem] po obvyklém zpracování l-[4-(5-kyanoindol-3yl)butyl]-4-(2-ethoxykarbonylbenzofuran-5-yl)piperazin ve formě dihydrochloridu o teplotě tání 221 až 223 °C.
Podobně se reakcí
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu s l-(2-kyanobenzofiiran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(2-kyanobenzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-ch!orbutyl)-5,6-dimethoxyindolu s l-(chroman-6-yl)piperazinem získá
1-(4-(5,6-dimethoxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5,6-difluorindolu s l-(chroman-6-yl)piperazinem získá
1-(4-(5,6-difluorindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazÍn;
methylesteru 3-(4-chlorbutyl)-6-indolkarboxylové kyseliny s l-(chroman-6-yl)piperazinem získá l-[4-(6-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-chroman-6-yl)piperazin;
ethylesteru 3-(3-chlorbutyl)-6-indolkarboxylové kyseliny s l-(2-kyanobenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[3-(6-ethoxykarbonylindol-3-yl)propyl]-4-(2-kyanobenzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxyindolu s 1 -<2-N-methyl-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinem získá
1-(4-( 5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(2-N-methyl-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-6-chlorindolu s l-(chromen-4-on-6-yl)piperazinem získá l-[4-(6-chlorindol-3-yl)butyl]-4-(chromen-4-on-6-yl)piperazin;
3-(2-chlorethyl)-5-kyanoindolu s l-(chromen-4-on-6-yl)piperazinem získá l-[2-(5-kyanindol-3-yl)ethyl]-4—(chromen-4-on-6-yl)piperazin;
3-(2-chlorethyl)-5,6-dichlorindolu s l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazinem získá 1-(2-(5,6-dichlorindol-3-yl)ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzofúran-5-yl)piperazin;
3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindolu s l-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazin;
- 14CZ 293558 B6
3-(2-chlorethyl)-5-methoxykarbonylindolu s 4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)—4-piperidinem získá l-[2-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)ethyl]-4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperidin;
3-(4-chlorbutyl)-6-methoxykarbonylindolu s 4-(3-karboxybenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidinem získá l-[4-(6-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(3-karboxybenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidin;
3-(4-chlorbutyl)-7-methoxykarbonylindolu s 4-(3-karboxybenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidinem získá l-[4-(7-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]—4-(3-karboxybenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidin; a
3-(4-chlorbutyl)-5,6-dimethoxyindolu s l-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazinem získá l-[4-(5,6-dimethoxyindol-3-yl)butyl]—4-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazin.
Příklad 10
K. suspenzi 0,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofůranu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 3,6 g l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yI)butyl]-4-(chromen-4-on6-yl)piperazinu ve 40 ml tetrahydrofůranu. Reakční směs se míchá další hodinu při 25 °C, přidá se k ní 20 ml zředěného hydroxidu sodného, směs se přefiltruje a filtrát se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se l-[4-(5-hydroxymethylindol-3-yl)butyl]^!-(chromen-4-on-6-yl)piperazin.
Podobně se redukcí l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazinu získá l-[4-(5-hydroxymethylindol-3-yl)butyl]—4-(chroman-6-yl)piperazin;
l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazinu získá l-[4-(5-hydroxymethylindol-3-yl)butyl]-4-(benzofuran-5-yl)piperazin;
l-[3-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)propyl]-4-(chroman-6-yl)piperidinu získá l-[3-(5-hydroxymethylindol-3-yl)propyI]-4-(chroman-6-yl)piperidin; a l-[2-(5-methoxykarbonylindol_3-yl)ethyl]-4-(chroman-6-yl)piperidinu získá l-[2-(5-hydroxymethylindol-3-yl)ethyl]-4-(chroman-6-yl)piperidin.
Příklad 11
Vroucím roztokem 2,5 g l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofiiran-5-yl)piperazinu v 50 ml absolutního methanolu se 2 hodiny vede plynný chlorovodík. Potom se reakční směs další hodinu vaří a obvyklým způsobem zpracuje. Získá se l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin.
Podobným způsobem se esterifikací l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidinu získá l-[4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-hydroxypiperidin;
-15CZ 293558 B6 l-[4-(5-karboxyindol-3-yl)but\l]-4-(chroman-6-yl)piperazinu získá
1-(4-( 5-methoxykarbonylindol-3-yl)butyl]^l-(chroman-6-yl)piperazin; a l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]^L-(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazinu získá 1-(4-( 5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-methoxykarbony!benzofuran-5-yl)piperazin.
Příklad A
Injekce
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g hydrogenfosforečnanu dvoj sodného ve 3 1 redestilované vody se upraví přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5, potom se sterilizuje filtrací a naplní do injekcí. Obsah injekcí se za sterilních podmínek lyofilizuje a potom se injekce ze sterilních podmínek uzavřou. Každá injekce obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Směs 20 mg účinné látky obecného vzorce I se roztaví se lOOg sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla a potom nalije do forem a nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 28,48 g dodekahydrátu monohydrogenfosforečnanu dvojsodného a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8 objem roztoku se doplní na 1 1 a roztok se sterilizuje ozářením. Tohoto roztoku se používá ve formě očních kapek.
Příklad D
Mast
Za aseptických podmínek se smíchá 500 mg účinné složky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem zpracuje lisováním na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
-16CZ 293558 B6
Příklad F
Dražé
Podobným způsobem jako v příkladu E se vylisují tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem naplní do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 redestilované vody se za aseptických podmínek naplní do ampulí. Obsah ampulí se lyofilizuje a ampule se za sterilních podmínek uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty piperidinu a piperazinu obecného vzorce kde
    Ind představuje indol-3-ylový zbytek, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován hydroxyskupinou, skupinou OA, kyanoskupinou, halogenem nebo skupinou COR2 nebo CH2R2;
    R1 představuje benzofuran-5-ylový, 2,3-dihydrobenzofiiran-5-ylový, chroman-6-ylový, chroman-4-on-6-ylový, 3-chromen-6-ylový nebo chromen-4-on-6-ylový zbytek, který je vždy popřípadě substituován jednou kyanoskupinou, hydroxymethylskupinou, nebo skupinou CH2OA nebo COR2;
    Q představuje skupinu vzorce CmH2in;
    Z představuje atom dusíku nebo skupinu vzorce CR3;
    A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod;
    -17CZ 293558 B6
    R2 přestavuje hydroxyskupinu, skupinu OA, aminoskupinu nebo skupinu NHA nebo NA2;
    R3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu OA; a m představuje číslo 2, 3 nebo 4;
    jakož i jejich fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Deriváty piperidinu a piperazinu podle nároku I, zvolené ze souboru zahrnujícího (a) l-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(2-hydroxymethylbenzofuran-5-yl)piperazin, (b) l-[4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl]-4~hydroxy-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperidin, (c) l-[4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperidin, (d) l-[4-(5-methoxyindol-3-yI)butyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)piperazin, (e) l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-ethoxykarbonylbenzofuran-5-yl)piperazin, (f) l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin, (g) l-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butyl]-4-(chroman-6-yl)piperazin a (h) l-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)butyl]-4_(chroman-6-yl)piperazin.
  3. 3. Způsob výroby derivátů piperazinu a piperidinu obecného vzorce I, jakož i jejich solí, podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    Ind-Q-X’ (II), kde
    X1 představuje skupinu X nebo aminoskupinu a
    X představuje chlor, brom, jod, hydroxyskupinu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a
    Ind a Q mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III X2-ÍCH2)2-ZR’-(CH2)2-X3 (III), kde
    X2 a X3 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž v případě, že X1 představuje aminoskupinu, znamená každý z těchto symbolů skupinu X a jinak oba tyto symboly dohromady představují iminoskupinu a
    Z a R1 mají výše uvedený význam,
    -18CZ 293558 B6 nebo, že se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Z představuje atom dusíku, sloučenina obecného vzorce IV
    Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2 (IV), kde X, Q a Ind mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    R'-NH2 (V), kde R1 má výše uvedený význam, a/nebo, že se popřípadě skupina vzorce OA štěpí za vzniku hydroxyskupiny a/nebo, že se skupina Ind a/nebo skupina R1 přemění na jinou skupinu Ind a/nebo R1 a/nebo, že se získaná báze nebo kyselina obecného vzorce I převede působením kyseliny nebo báze na některou ze svých solí.
  4. 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát piperidinu nebo piperazinu obecného vzorce I a/nebo některou z jejich fyziologicky vhodných solí podle nároku 1.
  5. 5. Použití derivátů piperidinu a piperazinu obecného vzorce I a/nebo některé z jejich fyziologicky vhodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
  6. 6. Použití derivátů piperidinu a piperazinu obecného vzorce I a/nebo některé z jejich fyziologicky vhodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení chorob centrálního nervového systému.
  7. 7. Použití derivátů piperidinu a piperazinu obecného vzorce I a/nebo některé z jejich fyziologicky vhodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení stavů napětí, deprese a/nebo vedlejších účinků pro léčení hypertenze.
CZ19942370A 1993-09-30 1994-09-28 Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ293558B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4333254A DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1993-09-30 Piperidine und Piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ237094A3 CZ237094A3 (en) 1995-04-12
CZ293558B6 true CZ293558B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=6499013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942370A CZ293558B6 (cs) 1993-09-30 1994-09-28 Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532241A (cs)
EP (1) EP0648767B1 (cs)
JP (2) JP4065034B2 (cs)
KR (1) KR100341190B1 (cs)
CN (1) CN1056610C (cs)
AT (1) ATE153663T1 (cs)
AU (1) AU679774B2 (cs)
CA (1) CA2133152C (cs)
CZ (1) CZ293558B6 (cs)
DE (2) DE4333254A1 (cs)
DK (1) DK0648767T3 (cs)
ES (1) ES2105454T3 (cs)
GR (1) GR3024551T3 (cs)
HU (1) HU218918B (cs)
NO (1) NO306948B1 (cs)
PL (1) PL178137B1 (cs)
RU (1) RU2132848C1 (cs)
SK (1) SK281793B6 (cs)
TW (1) TW313569B (cs)
UA (1) UA34449C2 (cs)
ZA (1) ZA947622B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
US6436940B2 (en) * 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
AU736596B2 (en) * 1997-07-25 2001-08-02 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
DE19858340A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen
RU2278115C2 (ru) * 1999-05-21 2006-06-20 Сайос Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛЬНОГО РЯДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 КИНАЗЫ
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
US20120077825A1 (en) * 1999-05-27 2012-03-29 Merck Patentgesellschaft Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts
DE19932314A1 (de) 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
TR200200460T2 (tr) * 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
SK287337B6 (sk) * 2000-11-14 2010-07-07 Merck Patent Gmbh Použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a agonistami receptora 5-HT1A na výrobu liečiva
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
GB2370270A (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
DE10112151A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
RU2347784C2 (ru) * 2002-05-29 2009-02-27 Мершан Корпорейшн Макроциклические соединения, лекарственное средство на их основе и их применение
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
CN1729174B (zh) * 2002-12-20 2015-10-21 西巴特殊化学品控股有限公司 胺的合成以及用于合成胺的中间体
DE10305739A1 (de) * 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE10306941A1 (de) * 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
DE10315285A1 (de) 2003-04-04 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Chromenonindole
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
DE102005019670A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
TWI477497B (zh) 2009-03-10 2015-03-21 Takeda Pharmaceutical 苯并呋喃衍生物
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
EP2688884A1 (en) 2011-03-20 2014-01-29 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation
CN102219783B (zh) * 2011-05-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮及其组合物
CN102267985B (zh) * 2011-06-15 2015-12-09 上海医药工业研究院 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
CN102267932A (zh) * 2011-06-15 2011-12-07 上海医药工业研究院 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用
CN102949364A (zh) * 2011-08-30 2013-03-06 天津药物研究院 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片
EP2782912A1 (en) 2011-11-23 2014-10-01 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride
WO2013088373A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
ITMI20120531A1 (it) 2012-04-02 2013-10-03 Erregierre Spa Procedimento per la preparazione di vilazodone cloridrato
WO2013153492A2 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
US20150073148A1 (en) 2012-04-16 2015-03-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride
WO2013164794A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride
CN102659660B (zh) * 2012-05-11 2014-07-02 杭州和泽医药科技有限公司 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用
WO2013175361A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
US8835635B2 (en) 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2013182946A2 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
CA2876741A1 (en) 2012-06-13 2013-12-19 Apotex Inc. Forms of vilazodone and processes for the preparation thereof
WO2014005134A2 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Forest Laboratories Holdings Limited 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof
US9399630B2 (en) 2012-07-02 2016-07-26 Symed Labs Limited Process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives
CN102796037B (zh) * 2012-08-09 2013-11-06 成都苑东药业有限公司 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途
WO2014028473A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Assia Chemical Industries Ltd. New salts of vilazodone and solid state forms thereof
US9533949B2 (en) 2012-09-12 2017-01-03 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
WO2014049609A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014061004A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014061000A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014064715A2 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN102977083A (zh) * 2012-12-17 2013-03-20 南京海纳医药科技有限公司 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法
CN102993186B (zh) * 2012-12-20 2015-11-18 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种新型的哌嗪衍生物
ITMI20130392A1 (it) 2013-03-15 2014-09-16 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina
CN104098552A (zh) * 2013-04-02 2014-10-15 上海医药工业研究院 维拉佐酮的制备方法
WO2014178013A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards
IN2013MU02001A (cs) 2013-06-12 2015-05-29 Lupin Ltd
CN103360373B (zh) * 2013-07-12 2016-06-15 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法
EP2824104A1 (en) 2013-07-12 2015-01-14 Sandoz AG Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2015019237A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone
WO2015019256A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN103709089B (zh) * 2013-12-31 2015-08-19 南通恒盛精细化工有限公司 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法
WO2016128987A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Harman Finochem Limited A process for preparation of 2-benzofurancarboxamide, 5-[4-[4-(5cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl] free base and its hydrochloride salt
IN2015CH01182A (cs) * 2015-03-10 2015-04-10 Nosch Labs Private Ltd
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2018082557A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof
US12171761B2 (en) 2016-11-02 2024-12-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof
TR201702104A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
TR201702103A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari
CA3077383A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
CN111454250B (zh) * 2019-01-21 2021-05-07 华东理工大学 多靶点活性化合物及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE3907974A1 (de) * 1989-03-11 1990-09-13 Merck Patent Gmbh Indolderivate
JPH0465034A (ja) * 1990-07-02 1992-03-02 Mitsubishi Electric Corp 酸化物超電導線材の製造方法
FR2670491B1 (fr) 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
AU679774B2 (en) 1997-07-10
GR3024551T3 (en) 1997-12-31
NO943616D0 (no) 1994-09-29
SK281793B6 (sk) 2001-08-06
ES2105454T3 (es) 1997-10-16
CZ237094A3 (en) 1995-04-12
CA2133152C (en) 2005-08-30
CN1106811A (zh) 1995-08-16
JP4700017B2 (ja) 2011-06-15
JPH07149762A (ja) 1995-06-13
CN1056610C (zh) 2000-09-20
ZA947622B (en) 1995-05-16
RU94035660A (ru) 1996-07-20
KR950008510A (ko) 1995-04-17
EP0648767A1 (de) 1995-04-19
CA2133152A1 (en) 1995-03-31
DK0648767T3 (da) 1997-12-22
US5532241A (en) 1996-07-02
KR100341190B1 (ko) 2002-11-13
TW313569B (cs) 1997-08-21
NO306948B1 (no) 2000-01-17
JP2007119502A (ja) 2007-05-17
DE59402902D1 (de) 1997-07-03
EP0648767B1 (de) 1997-05-28
PL178137B1 (pl) 2000-03-31
RU2132848C1 (ru) 1999-07-10
JP4065034B2 (ja) 2008-03-19
HU218918B (hu) 2000-12-28
NO943616L (no) 1995-03-31
UA34449C2 (uk) 2001-03-15
PL305216A1 (en) 1995-04-03
AU7424494A (en) 1995-04-13
SK118494A3 (en) 1995-05-10
HUT71833A (en) 1996-02-28
HU9402806D0 (en) 1995-01-30
ATE153663T1 (de) 1997-06-15
DE4333254A1 (de) 1995-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293558B6 (cs) Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US6251908B1 (en) Piperazine derivatives
US5693655A (en) 3-indolylpiperidines
SK30399A3 (en) D4 receptor selectivity piperazine derivatives
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
SK281080B6 (sk) Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie
CZ20012270A3 (cs) Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů
US5106850A (en) Indole derivatives
CZ159893A3 (en) Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA00000615A (en) Piperazine derivatives
MXPA01006500A (es) Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140928