PL178137B1 - Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL178137B1 PL178137B1 PL94305216A PL30521694A PL178137B1 PL 178137 B1 PL178137 B1 PL 178137B1 PL 94305216 A PL94305216 A PL 94305216A PL 30521694 A PL30521694 A PL 30521694A PL 178137 B1 PL178137 B1 PL 178137B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- ind
- butyl
- piperazine
- Prior art date
Links
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 indol-3-yl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEZCEOAYHYBMFP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCCCCl)C2=C1 FEZCEOAYHYBMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC=C1Cl MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- YFFLLDHEEWSHQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 YFFLLDHEEWSHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OC=CC2=C1 GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCCC2=C1 YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYELWTXNPXFOGQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-6-amine Chemical compound O1CCCC2=CC(N)=CC=C21 GYELWTXNPXFOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVRYSMQZMUUCU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC=C(CCCCCl)C2=C1 OGVRYSMQZMUUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVHKCIOSOVGLI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(=O)CCCCl)C2=C1 BZVHKCIOSOVGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical class CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne piperydyny i pipe- razyny o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupa OH, OA, CN lub COR2 rodnik indolil-3-owy, R1 ozna- cza niepodstawiony albo jednokrotnie grupa CH2OH, CH2 OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 badz 2,3-dihydrobenzofura nyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4 H8 , Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1-6 ato- mach wegla, R2 oznacza OH, OA lub NH2, a R3 oznacza H lub OH, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne piperydyny i piperazyny i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.
Nowe pochodne piperydyny i piperazyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupą OH, OA, CN lub COR2 rodnik indolil-3-owy, R1 oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą CH2OH, CH2OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 bądź 2,3-dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4H8, Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, R2 oznacza OH, Oa lub NH2, a R3 oznacza H lub OH.
178 137
Celem wynalazku jest opracowanie nowych związków, które można byłoby stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazują cenne właściwości farmakologiczne. I tak wykazują one zwłaszcza działania na ośrodkowy układ nerwowy, przede wszystkim działania 5-HT1A-agonistyczne i hamujące 5-HT-Reuptake. Związki te nadto wykazują właściwości agonistyczne i antagonistyczne względem serotoniny. Hamujjąone wiązanie się znakowanych trytem ligandów serotoniny przy receptorach odnoszących się do hipokampa (Cossery i współpracownicy, European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155). Poza tym występujązmiany nagromadzania się DOPA w ciele prążkowanym i nagromadzania się 5-HTP wN.raphe (Seyfried i współpracownicy, European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Ponadto wys^(^j^tujądziałan^:^przeciwbólowe i obniżające ciśnienie tętnicze krwi; i tak u cewnikowanych, samoistnie hipertonicznych szczurów w czuwaniu (Stamm SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; metoda porównaj Weeks i Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648) obniża się bezpośrednio mierzone ciśnienie tętnicze krwi po doustnym podaniu tych związków. Tak samo nadają się one do zapobiegania i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), takichjak udar mózgu i niedokrwienia mózgowe.
Tabela
Wyniki testu farmakologicznego dla związków o ogólnym wzorze 1, w którym Ind oznacza rodnik 5-X-indolil-3-owy, Q oznacza C4H 8, przy czym Z, R i X mają znaczenia podane niżej w kolumnach tabeli
| Związek z przykładu: | Temperatura topnienia [°C] | X | Z | R' | 5-HT1a [n mol] | 5-HT Reuptake [n mol] |
| I | 159° | OCH, | N | A | 0,2 | 40 |
| II | 69°(d) | CONH 2 | COH | B | 0,2 | 3 |
| II | 155-157° | CONH2. | CH | B | 2 | 7 |
| I | 111 -112° | OCH3 | N | B | 0,4 | 50 |
| V | 221-223° | CN | N | C | 3 | 0,3 |
| III | 269-272° | CN | N | D | 0,5 | 0,2 |
| I | 129-130° | OCH, | N | E | 2 | 80 |
| IV | 220-222° | OH | N | E | 0,2 | 1 |
A = 2-hydroksymetylo-benzofuranyl-5
B = 2,3-dihydrobenzofuranyl-5
C = 2-etoksykarbonylo-benzofuranyl-5
D = 2-karbamoilo-benzofuranyl-5
E = chromanyl-6
Dane z przeprowadzonego testu dla wybranych zastrzeganych związków ilustrują działanie 5-HT1A-agonistyczne i hamujące 5-HT-Reuptake. Test przeprowadzono według wyżej wskazanej metody. Aktywności te wyraźnie wskazują na wartość użytkową tych związków, zwłaszcza jako substancji przeciwdepresyjnych i/lub anksjolitycznych.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą przeto być stosowane jako lecznicze substancje czynne w środkach anksjolitycznych, przeciwdepresyjnych, antypsychotycznych, neuroleptycznych i/lub przeciw nadciśnieniu tętniczemu, a także jako związki pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych leków.
Przedmiotem wynalazku są zatem pochodne piperydyny i piperazyny o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Rodnik A oznacza alkil o 12,3,4,5 lub 6, zwłaszcza o 1 lub 2, atomach węgla, korzystnie oznacza metyl, nadto także etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, Il-rz.-butyl lub Ill-rz-butyl.
178 137
OA stanowi korzystnie grupę metoksylową, nadto także grupę etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, izobutoksylową, II-rz.-butoksylową lub III-rz.-butoksylową.
Rodnik Ind oznacza podstawiony jednokrotnie jedną z omówionych grup rodnik indolil-3-owy. Korzystnie jest on podstawiony w położeniu-5, a także w położeniu-4, -6 lub -7. Ponadto możliwe jest podstawienie w położeniu-1 lub -2. Korzystnymi podstawnikami rodnika indolil3-owego są OH, OA, CN, i też CO2.H lub CONH2.
Rodnik R1 oznacza korzystnie niepodstawiony albo jednokrotnie grupą-CH2OH, -CONH2 lub -CO2A podstawiony benzofuranyl-5, 2,3-dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6.
Q stanowi grupę -(CH2)4-, natomiast Z oznacza korzystnie -N-, -C(OH)- lub -CH-.
Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń, w szczególności z poprzednio podanych znaczeń korzystnych. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1 a-1 f, które odpowiadają wzorowi 1 i w których te bliżej nie omówione rodniki i parametry mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których:
w la symbol Ind oznacza podstawiony w położeniu-5 grupą OH lub
OA rodnik indolil-3-owy;
w 1b symbol Ind oznacza podstawiony w położeniu-5 grupą CONH2 lub CN rodnik indolil-3-owy;
w 1 c symbol Z stanowi N, a R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony benzofuranyl-5; w 1d symbol Z stanowi -C(OH)-, a R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony benzofuranyl-5;
wie symbol Z stanowi N, a R1 oznacza 2,3 -dihydrobenzofuranyl-5; w 1f symbol Z stanowi N, a R1 oznacza chromanyl-6.
Przedmiotem wynalazkujest ponadto sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny i piperazyny o wzorze 1 oraz ich soli, w których, wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polegający według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym χ1 oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, a Ind i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym symbole χ2 i X3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy χ1 stanowi NH2, każdorazowo oznacząjąX, a w innym przypadku razem tworząNH, a symbole Z i R1 mają wyżej podane znaczenia, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub zawierający jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/lub że ewentualnie rozszczepia się grupę-OA z utworzeniem grupy-OH i/lub grupę Ind i/lub grupę R1 przekształca się w innągrupę Ind i/lub R1, i/albo że otrzymaną zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się w jedną z ich soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 przeprowadza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; opis DE-OS 41 01 686), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje sięje dalej do związków o wzorze 1.
W związkach o wzorze 2 symbolem X1 jest korzystnie X; odpowiednio do tego w związkach o wzorze 3 symbole X2 i X3 korzystnie tworząrazem NH. Symbolem Xjest korzystnie Cl lub Br; może on jednak oznaczać też J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, zwłaszcza grupę alkilosulfonyloksylową o 1-6 atomach węgla (np. metanosulfonyloksy178 137 lową) lub grupę arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach węgla (np. benzenosulfonyloksylową p-toluenosulfonyloksylową, 1- lub 2-naftalenosulfonyloksylową).
Odpowiednio do tego indolilowe pochodne o wzorze 1 są w szczególności otrzymywane na drodze reakcji związków o wzorze Ind-Q-Cl lub Ind-Q-Br z pochodnymi piperydyny/piperazyny o wzorze 3, w którym X2 i X3 razem tworzą grupę-NH (umownie zwanymi następnie związkami o wzorze 3a).
Związki o wzorze 2 i 3 są po części znane; nie znane związki o wzorach 2 i 3 można łatwo wytwarzać analogicznie do związków znanych.
Pierwszorzędowe alkohole o wzorze Ind-Q-OH są otrzymywane np. na drodze redukcji odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów'. Traktując chlorkiem tionylu, bromowodorem, trójbromkiem fosforu lub podobnymi chlorowcozwiązkami, otrzymuje się w wyniku odpowiednie halogenki o wzorze Ind-Q-Hal. Odpowiednie związki sulfonyloksylowe są otrzymywane z alkoholi Ind-Q-OH na drodze reakcji z odpowiednimi chlorkami kwasów sulfonowych.
Związki jodowe- o wzorze Ind-Q-J są otrzymywane np. na drodze działania jodkiem potasowym na stosowany ester kwasu p-toluenosulfonowego. Aminy o wzorze Ind-Q-NH2 można wytwarzać np. z tych halogenków za pomocąftalimidku potasowego albo na drodze redukcji odpowiednich nitryli.
Pochodne piperazyny o umownym wzorze 3a są w przeważającej części znane i np. otrzymywane na drodze reakcji bis-(2-chloroetylo)-aminy lub chlorku bis-(2-chloroetylo)-amoniowego z 5-aminobenzofuranem, 2,3-dwuhydro-5-aminobenzofuranem, 6-aminochromanem lub
6-aminochromenonem-4 albo z odpowiednio podstawioną pochodną wspomnianych związków. Związki o wzorze 3 (w którym każdy z symboli χ2 i χ3 oznacza X) można wytwarzać np. na drodze redukcji dwuestrów o wzorze alkilCJCJC-CIT-ZRlCTT-CiOOalkil do związków o wzorze HO-CH2-CH2-ZRLCH2-CH2OH (czyli związków o wzorze 3, w którym X2=X3=OH) i ewentualnie kolejno następującej reakcji z SOCl2 bądź PB^.
Reakcja związków o wzorze 2 i 3 zachodzi analogicznie do metod, jakie są znane z literatury fachowej dla alkilowania amin. Można bez obecności rozpuszczalnika stapiać składniki ze sobą ewentualnie w zamknię-tej rurze lub w autoklawie. Możliwe jest też poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony, takie jak aceton, butanon; alkcriio-le, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, takie jak acetonitryl, ewentualnie też wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą. Korzystne może być dodanie środka wiążącego kwas, przykładowo wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu litowca lub wapniowca albo innej soli słabego kwasu i litowca bądź wapniowca, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, albo dodanie zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chinolina, lub nadmiaru aminowego składnika Ind-Q-NH2 bądź pochodnej piperydyny lub piperazyny o umownym wzorze 3a. Reakcja trwa, w zależności od zastosowanych warunków, od kilku minut do 14 dni, i prowadzi się ją w temperaturze około 0-150°C, zwykle w temperaturze 20-130°C.
Ponadto można w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Z oznacza N, poddawać reakcji związek o wzorze 4, w którym X, Q i Ind mają wyżej podane znaczenia, ze związkiem o wzorze 5, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 5 sąpo części znane; nie znane związki o wzorze 4 łatwo można wytwarzać analogicznie do związków znanych. Można je z wyjściowych odpowiednio podstawionych nitrozwiązków wytwarzać na drodze redukcji, przeprowadzając w aminy o wzorze 4. Związki o wzorze 4 można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze Ind-Q-Cl, Ind-Q-Br lub Ind-Q-J z drugorzędowymi aminami o wzorze HN(CH2-CH2-X)2.
Reakcja związków o wzorze 4 i 5 z reguły zachodzi analogicznie do metod, jakie są znane z literatury dla alkilowania amin i jakie już omówiono wyżej.
Dalsza możliwość wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że preprodukt, który zamiast atomów wodoru zawiera jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, korzystnie w temperaturze od -80°C do +250°C, w obecności co najmniej jednego obojętnego rozpuszczalnika.
Ulegające redukcji (wymienialne na wodór) grupy stanowią zwłaszcza tlen w grupie karbonylowej, grupę hydroksylową, arylosulfonyloksylową (np. p-toluenosulfonyloksylową), N-benzenosulfonylową, N-benzylową lub O-benzylową.
Zasadniczo możliwe jest redukcyjne przeprowadzanie w związek o wzorze 1 związków, które zawierajątylko jedną, albo które zawierajądwie lub więcej z wyżej podanych grup bądź dodatkowych wiązań obok siebie; można przy tym równocześnie redukować podstawniki w grupie Ind, które są zawarte w substracie. Korzystnie stosuje się w tym celu wodór in statu nascendi lub kompleksowe wodorki metali, nadto redukcję metodą Wolffa-Kishnefa oraz redukcje gazowym wodorem w warunkach katalizy metalami przejściowymi.
Korzystne substraty do redukcji odpowiadają przykładowo wzorowi 6, w którym Ind' oznacza rodnik Ind ewentualnie dodatkowo podstawiony w położeniu-1 grupą arylosulfonylową lub grupąalkoksykarbonylową L oznacza rodnik Q albo odpowiadający rodnikowi Q łańcuch, w którym jednak jedną lub więcej grup -CH,- zastąpiono przez -CO- i/albo jeden lub więcej atomów węgla zastąpiono przezjednąlub więcej grup-OH, R1 ma wyżej podane znaczenie, i wktórym to wzorze 6 jednak nie może być równocześnie Ind-Ind i L=Q.
W związkach o wzorze 6 symbol L korzystnie stanowi grupę -CO(jCH2)-CO-, grupę -(CH^-CO-, nadto np. grupę -CO-(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2- lub -CH2CH2-CO-C2-.
Związki o wzorze 6 wytwarza się np. na drodze reakcji 4-R-piperazyny lub -piperydyny ze związkiem o wzorze 7, w którym Ri, Ind', L i χΐ mają wyżej podane znaczenia, w warunkach, które poprzednio omówiono dla reakcji związków o wzorach 2 i 3.
Jeśli jako środek redukujący stosuje się wodór in statu nascendi, to można go wytwarzać np. drogątraktowania metali słabymi kwasami lub zasadami. I tak można np. stosować mieszaninę cynku z ługiem litowcowym lub żelaza z kwasem octowym. Odpowiednie jest też stosowanie sodu lub innego litowca z alkoholem, takim jak etanol, izopropanol, butanol, alkohol amylowy lub izoamylowy lub fenol. Można poza tym stosować stop glin-nikiel w roztworze wodno-alkalicznym, ewentualnie wobec dodatku etanolu. Również amalgamat sodowy lub glinowy w roztworze wodno-alkoholowym lub wodnym jest odpowiedni do wytwarzania wodoru in statu nascendi. Reakcję tę można też przeprowadzać w fazie heterogenicznej, przy czym celowo stosuje się fazę wodną i fazę benzenową bądź toluenową.
Jako środki redukujące nadto można szczególnie korzystnie stosować kompleksowe wodorki metali, takie jak LiAlH^ NaBH4, wodorek dwuizobutyloglinowy lub NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 oraz boroetan, w razie potrzeby wobec dodatku katalizatorów, takich jak BF3, AlCla lub LiBr. Jako rozpuszczalniki do tego celu nadająsię zwłaszcza etery, takie jak eter etylowy, eter n-butylowy, THF, dioksan, eter metylowy glikolu dwuetylenowego lub 1,2-dwumetoksyetan, oraz węglowodory, takie jak benzen. Do redukcji za pomocą NaBH4 są jako rozpuszczalniki przede wszystkim odpowiednie alkohole, takie jak metanol lub etanol, nadto woda oraz wodne roztwory alkoholi. Według tych metod redukcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od -80°C do +150°C, zwłaszcza w temperaturze około 0-100°C.
Szczególnie korzystnie można grupy-CO- w amidach kwasowych (np. amidach o wzorze 6, w którym L oznacza grupę-(CH2)a-CO- redukować za pomocąLiAll R w THF w temperaturze około 0-66°C do grup-CH2. Można przy tym znajdujące się w położeniu-1 pierścienia indolowego grupy zabezpieczające arylosulfonyl równocześnie odszczepiać redukcyjnie. Grupy N-benzylowe można redukcyjnie odszczepiać za pomocą sodu w ciekłym amoniaku.
Ponadto możliwe jest redukowanie jednej lub kilku grup karbonylowych metodą WolffaKishnefa do grup-CH2, np. na drodze traktowania bezwodną hydrazyną w absolutnym etanolu pod ciśnieniem w temperaturze około 150-250°C. Jako katalizator stosuje się korzystnie alkoholan sodowy. Redukcję tę można też zmodyfikować według metody Huang'a-Minlon'a, poddając reakcji z wodzianem hydrazyny w mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem o wysokiej temperaturze wrzenia, takim jak glikol dwuetylenowy lub glikol trój etylenowy, w obecności alkaliów, takichjak wodorotlenek sodowy. Tę mieszaninę reakcyjną z reguły ogrzewa się w ciągu 3-4 godzin w stanie wrzenia. Następnie wodę oddestylowuje się, a utworzony hydrazon rozkłada się w temperaturze do około 200°C. Redukcję metodą Wolffa-Kishnefa można też wykonać w temperaturze pokojowej w sulfotlenku dwumetylowym za pomocą hydrazyny.
Poza tym możliwe jest przeprowadzanie określonych redukcji z zastosowaniem gazowego H2 w warunkach katalitycznego działania metali przejściowych, takich jak nikiel Raneya lub Pd. Drogą tą można np. Cl, Br, J, grupy-SH lub też w określonych przypadkach grupy-OH wymieniać na wodór. Tak samo można grupy nitrowe drogą katalitycznego uwodornienia za pomocą układu Pd/H2 przekształcać w grupy-NH2.
Związki, które właściwie odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów węgla zawierają jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, można poddawać solwolizie do związków o wzorze 1, zwłaszcza poddawać hydrolizie.
Substratami do tej solwolizy są przykładowo związki otrzymywane na drodze reakcji związków o umownym wzorze 3a ze związkami, które odpowiadają wzorowi 2 (X1==X), lecz zamiast jednego lub więcej atomów wodoru/atomu wodoru zawierajągrupę(y) ulegającą(e) solwolizie. I tak można zwłaszcza pochodne 1 -acyloindolu (odpowiadaj ące wzorowi 1, lecz w położeniu-1 rodnika-Ind zawierające grupę acylową, korzystnie grupę alkoksykarbonylową, alkanoilową, alkilosulfony kwwąlub arylosulfonylowąo każdorazowo co najwyżej 10 atomach węgla, takąjak grupa metano-, benzeno- lub p-toluenosulfonylowa) hydrolizować do odpowiednich, w położeniu-1 pierścienia indolowego niepodstawionych pochodnych indolu, np. w środowisku kwaśnym, lepiej w obojętnym lub zasadowym, w temperaturze 0-200°C. Jako zasady celowo stosuje się wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy lub potasowy, albo amoniak. Jako rozpuszczalnik wybiera się korzystnie wodę; niższe alkohole, takie jak metanol, etanol; etery, takie jak THF, dioksan; sulfony, takiejak czterometylosulfon; albo ich mieszaniny, w szczególności mieszaniny zawierające wodę. Hydroliza może już następować w przypadku traktowania samą wodą, zwłaszcza w stanie wrzenia.
Ponadto związek o wzorze 1 można właściwie znanymi metodami przekształcać w inny związek o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony grupą Co-R1 rodnik indolil-3-owy, można otrzymywać na drodze przeprowadzania odpowiednich związków karboksyindolil3-owych w pochodne. Można np. kwasy te estryfikować odpowiednimi alkoholami lub alkoholanami, stosując właściwie znane metody. Nadto jest możliwe amidowanie kwasów lub estrów za pomocą pierwszorzędowych lub drugorzędowych amin. Korzystnąjest reakcja wolnego kwasu karboksylowego z aminą w warunkach syntezy peptydowej. Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid lub N-(3-dwumetyloaminopropylo)-N-etylokjrbodwuimid. nadto bezwodnika kwasu propanofosfonowego (porównaj Angew.Chem. 92, 129 (1980)), azydu dwufenylofosforylu lub 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1 ^-d^hydrochinoliny, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, wtemperaturze od około -10°C do 40°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C. Zamiast tego kwasu bądź tego amidu można też w reakcji stosować reaktywne pochodne tych substancji, np. takie, w których grupy reaktywne sąprzejściowo zablokowane grupami zabezpieczającymi. Kwasy te można też stosować w postaci ich zaktywowanych estrów, które celowo wytwarza się in situ, np. dodając 1-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksysukcynimid.
Ponadto można cyjano-podstawionę rodniki indolil-3-owe hydrolizować do rodników karboksyindolil-3-owych lub karbonamidoindolil-3-owych.
Szczególnie korzystne jest też wytwarzanie w odwrotny sposób nitryli z wyjściowych amidów drogąodszczepiania wody, np. za pomocąukładu chlorek trójchloroacetylu/Et3N [Synthesis (2), 184, (1985)] albo za pomocąPOCl3 (J.Org.Chem. 26, 1003 (1961)).
Otrzymaną zasadę o wzorze 1 można za pomocąkwasu przeprowadzić w należną sól addycyjnąz kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe,
17)8137 takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwasy sulfaminowe, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, yroyionowy, yiwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, yimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2-fenyloyroyionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy', nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy', etanodwusulfonowy, 2-hndroksyetanosulfonown. benzenosulfonowy, y-toluenosulfonowy, naftalenomonolub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Wolne zasady o wzorze 1 można, w razie yotrzeby, uwalniać z ich soli na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub yotasowy, węglan sodowy lub yotasowy, o ile w cząsteczce nie występujążadne dalsze gruyy kwasowe. We wszelkich yrzyyadkach, gdzie związki o wzorze 1 dysyonują wolnymi gruyami kwasowymi, można również osiągnąć tworzenie się soli na drodze traktowania zasadami. Jako zasady nadają się wodorotlenki litowców, wodorotlenki wayniowców lub zasady organiczne w yostaci yierwszorzędowncO, drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie doyuszczalne sole stosuje się do wytwarzania yreyaratów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Można je razem z co najmniej jedną substancją nośnikową lub yomocniczą i ewentualnie w mieszaninie zjednalub wieloma dalszymi substancjami czynnymi yrzeyrowadzać yrzy tym w odyowiednią yostać daw-'kow'ania.
Nowe yreyaraty farmaceutyczne, zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 według wynalazku i/lub jedną z jego fizjologicznie docuszczalnycO soli. Preyaraty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do yodawania dojelitowego (ny. doustnego), yozajelitowego lub miej scowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla yrzykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole yolietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kaysułki, symy^ soki, kroyelki lub ozo.^ do yozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub imylanty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub yudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować ny. do wytwarzania yreyaratów do wstrzykiwać.
Omówione yreyaraty mogą być wyjałowione i/lub mogązawierać substancje yomocnicze, takie jak substancje yoślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wyływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zayachowe. Mogą one, w razie ^trzeby, zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, ny. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie doyuszczalne sole można stosować w yrzyyadku terayeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego i w yrzncaeku zwalczania chorób. Nadająsię one do zwalczania schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, takichjak stany nayięcia, deyresje i/lub ysychozy i działań ubocznych w crzyyadku leczenia nadciśnienia (ny. za yomocą środka o nazwie -Methyldoya). Nadto związki te mogą znaleźć zastosowanie w endokrynologii i ginekologii, ny. do terayii akromegalii, hiyogonadyzmu. amenorei wtórnej, syndromu yrzedmiesiączkowego, nieyożądanej laktacji yołogowej, nadto do yrofilaktyki i terayii zaburzeń mózgowych (ny. migreny), w szczególności w geriatrii, yodobnie jak yewne alkaloidy syoryszu, i do zwalczania nastęystw yrzebiegu zawału mózgowego (Ayoylexia cerebri), takich jak udar mózgu i niedokrwienia mózgowe.
Substancje według wynalazku stosuje się yrzy tym z reguły analogicznie do znanych, dostęynnch w handlu yreyaratów (jak Bromocriytin. DiOydroergocomin) korzystnie w dawkach około 0,2-500 mg, zwłaszcza 0,2-50 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,001-10 mg/kg wagi ciała. Niskie dawkowanie (około 0,2-1 mg na jednostkę dawkowania; około 0,001-0,005 mg/kg wagi ciała) yrzy tym wchodzi zwłaszcza w rachubę dla stosowania jako środka yrzeciwmigrenowego; dla yozostałych wskazań yreferowa178 137 nymi są dawkowania rzędu 10-50 mg na jednostkę dawkowania. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystnejest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocądwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy się, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Wszystkie temperatury sąpodane w stopniach Celsjusza. Wartość i-Rf określono drogą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1.1,8 g 3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu [otrzymanego na drodze dwuazowania p-metoksyaniliny, reakcji z cykloheksanono-2-karboksylanem etylowym według Japp'a-Klingemanna, prowadzącej do kwasu 4-(2-karboetoksyindolilo-3)-masłowego, zmydlania, dekarboksylacji, redukcji za pomocą LiAlH4 i reakcji z SOCy oraz 1,9 g 1-(2-hydroksymetylo-benzofuranylo-5)-piperazyny [otrzymanej na drodze reakcji N,N-bis-(2-chloroetylo)-aminy z 2-hydroksymetylo-5-aminobenzofuranem] rozpuszcza się w 200 ml acetonitrylu i miesza w ciągu 10 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 1-[4-(5-metoksyindoblo-3)-butylo]-4-(2-hydroksjynetylo-benzofuranylo-5)-piperazynę o temperaturze topnienia (tt.) 159°C.
Analogicznie na drodze reakcji:
3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu z 1-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5-)-piperazyną otrzymuje się 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazynę o tt. 111-112°C; 3-(4-chlorobutylo)-5-hydroksyindolu z 1 -(chromanylo-6)-piperazynąotrzymuje się 1-[4-(5-hydroksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)-piperazynę o tt. 220-222°C;
3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu z 1-(chromanylo-6)-piperazyną otrzymuje się 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)-piperazynę o tt. 129-130°C.
Przykład II. 2,8 g 1-[4-(5-karboksyinolilo-3-)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazyny przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml N-metylopirolidyny. Do całości dodaje się następnie 3,2 g metanosulfonianu 2-chloro-1-metylopirydyniowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Do powstałego roztworu aż do nasycenia wprowadza się osuszony gazowy NH3 i ponownie miesza w ciągu 10 godzin. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 1-[4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazynę.
Analogicznie drogą amidowania metanosulfonianem 2-chloro-1-metylopirydyn.iowym niżej podanych kwasów karboksylowych, a mianowicie:
1-[4-(5-karboksyłndolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofurany'ło-5)-piperydyny otrzymuje się 1-[4-(5-karba]moiloindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzoiuranylo-5)-piperydynę o tt. 155-157°C;
1- [M-(5-karboksyind<Ołio-3)-butyko]--4-(2,3-dihydroben:zof'uranylo-5)-4-hydroksypiperydyny otrzymuje się 1 -[4-(5-karbamoiłomdoliło-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofUranylo-5)-4-hydroksypϊperydynę o tt. 69°C (z rozkładem).
Przykład III. Analogicznie do przykładu II na drodze reakcji z metanosulfonianem
2- chłoro-1-metylopirydymowym, stosując 1-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-karboksybenzofuranydo-5)-piperazynę jako substrat, otrzymuje się 1-[4-(5-cyjanoindołilo-3)-butylo]-4-(2-karbamoiłobenzofuranylo-5)-piperazynę o tt. 269-272°C (chlorowodorek).
Przykład IV. Mieszaninę 2,1 g 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)-piperazyny [otrzymanej według przykładu I], 1,8 g chlorowodorku pirydyny oraz 50 ml pirydyny ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 3 godzin. Całość chłodzi się, odparowuje i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując 1-[4-(5-hydroksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanyło-6)-piperazynę o tt. 220-222°C.
Przykład V. Z wyjściowego 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanomdołu [otrzymanego na drodze reakcji 5-cyjanoindolu z chlorkiem 4-chlorobutyrylu, prowadzącej do 3-(4-chlorobutyrylo)-5-metoksyindolu, i następnej redukcji za pomocąNaAl^OC^C^OC^y, analogicznie
178 137 do przykładu I drogąreakcji z 1 -(2-etoksykai'bonyl.obenzofuranylo-5)-piperazyną [otrzymanąna drodze reakcji N,N-bis-(2-chloroetylo)-aminy z 2-etoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem] i po zwykłej obróbce otrzymuje się 1-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-etoksykarbonylo-benzofuranylo-5)-piperazynę o tt. 221-223°C (dwuchlorowodorek).
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VI. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się zapomocą2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 19,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HP04 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład IX. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład X. Tabletki .
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kgtalku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Drażetki
Analogicznie do przykładu X wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za ' pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby' każda kapsułka -zawierała 20 - mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Ampułki
Roztworem 1 kg substancji czynnej o wzorze 1w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
178 137
Ind - Q - R1
Wzór 1
Ind -Q-X1
Wzór 2 x2-(ch 2)2-zr1-(ch2)2- x3
Wzór 3
Ind-Q-N(CH2CH2~X2
Wzór 4
R1- NH2
Wzór 5
178 137 '-LWzór 6
Ind'- L- X1
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne piperydyny i piperazyny o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupą OH, OA, CN lub COR2rodnikindoli.l-3-owy, R* oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą CH2OH, CH2OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 bądź 2,3-dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4H8, Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, R2 oznacza OH, OA lub NH2, a R3 oznacza H lub OH, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 2. (a) 1 -[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(2-hydroksymetylobenzofuranylo-5)-piperazyna;(b) 1-[4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo]-4-hydroksy-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperydyna;(c) l-[4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperydyna;(d) 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazyna;(e) l-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-etoksykarbonylobenzofuranylo-5)-piperazyna;(f) 1-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuranylo-5)-piperazyna;(g) 1 -[4-(5-metoksy indo 1 iło-3)-buty lo] -4-(chromany lo-6)-pipera>:yna;(h) 1 -[4-(5-hydroksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)~piperizyna.
- 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny i piperadyny o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupą OH, OA, CN lub COR2 rodnik indolil-3-owy, R1 oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą. CH2OH, CH2OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 bądź 2,3 -dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4H8, Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, R2 oznacza OH, OA lub NH2, a R3 oznacza H lub OH, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X1 oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, a Ind i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym symbole X2 i χ3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy X1 stanowi NH2, każdorazowo oznaczająX, a w innym przypadku razem tworząNH, a symbole Z i R1 mają wyżej podane znaczenia, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub zawierający jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/lub że ewentualnie rozszczepia się grupę-OA z utworzeniem grupy-OH i/lub grupę Ind i/lub grupę R1 przekształca się w inną, grupę Ind i/lub R1, i/albo że otrzymaną zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się w jedną z ich soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4333254A DE4333254A1 (de) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | Piperidine und Piperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL305216A1 PL305216A1 (en) | 1995-04-03 |
| PL178137B1 true PL178137B1 (pl) | 2000-03-31 |
Family
ID=6499013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94305216A PL178137B1 (pl) | 1993-09-30 | 1994-09-28 | Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532241A (pl) |
| EP (1) | EP0648767B1 (pl) |
| JP (2) | JP4065034B2 (pl) |
| KR (1) | KR100341190B1 (pl) |
| CN (1) | CN1056610C (pl) |
| AT (1) | ATE153663T1 (pl) |
| AU (1) | AU679774B2 (pl) |
| CA (1) | CA2133152C (pl) |
| CZ (1) | CZ293558B6 (pl) |
| DE (2) | DE4333254A1 (pl) |
| DK (1) | DK0648767T3 (pl) |
| ES (1) | ES2105454T3 (pl) |
| GR (1) | GR3024551T3 (pl) |
| HU (1) | HU218918B (pl) |
| NO (1) | NO306948B1 (pl) |
| PL (1) | PL178137B1 (pl) |
| RU (1) | RU2132848C1 (pl) |
| SK (1) | SK281793B6 (pl) |
| TW (1) | TW313569B (pl) |
| UA (1) | UA34449C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA947622B (pl) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| US6436940B2 (en) * | 1996-12-20 | 2002-08-20 | H. Lundbeck A/S | Indane or dihydroindole derivatives |
| DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
| KR100545329B1 (ko) | 1997-07-25 | 2006-01-24 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용 |
| US6004982A (en) * | 1997-09-15 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6303627B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-10-16 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of serotonin reuptake |
| DE19858340A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
| RU2278115C2 (ru) * | 1999-05-21 | 2006-06-20 | Сайос Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛЬНОГО РЯДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 КИНАЗЫ |
| IL146309A (en) * | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| US20120077825A1 (en) * | 1999-05-27 | 2012-03-29 | Merck Patentgesellschaft | Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts |
| DE19932314A1 (de) * | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| SK287018B6 (sk) * | 1999-08-23 | 2009-09-07 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
| CA2428511C (en) * | 2000-11-14 | 2009-12-29 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Novel uses of combined 5-ht1a agonists and serotonin reuptake inhibitors |
| UA76130C2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
| GB2370270A (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| DE10112151A1 (de) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide |
| US6656950B2 (en) * | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
| UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| RU2347784C2 (ru) * | 2002-05-29 | 2009-02-27 | Мершан Корпорейшн | Макроциклические соединения, лекарственное средство на их основе и их применение |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
| WO2004056769A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
| DE10305739A1 (de) * | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE10306941A1 (de) * | 2003-02-18 | 2004-08-26 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranoxyethylamine |
| DE10315285A1 (de) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Chromenonindole |
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| DE102004063797A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schwarz Pharma Ag | Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide |
| DE102005019670A1 (de) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| MA33159B1 (fr) | 2009-03-10 | 2012-03-01 | Takeda Pharmaceutical | Derives de la coumarone |
| US8877778B2 (en) * | 2010-12-15 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane compounds |
| US9708300B2 (en) | 2011-03-20 | 2017-07-18 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| CN102219783B (zh) * | 2011-05-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮及其组合物 |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102949364A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-06 | 天津药物研究院 | 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片 |
| WO2013078361A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride |
| AU2012354150A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| ITMI20120531A1 (it) | 2012-04-02 | 2013-10-03 | Erregierre Spa | Procedimento per la preparazione di vilazodone cloridrato |
| WO2013153492A2 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| US20150073148A1 (en) | 2012-04-16 | 2015-03-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride |
| WO2013164794A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| WO2013175361A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| US8835635B2 (en) | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
| WO2013182946A2 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| AU2013273868A1 (en) | 2012-06-13 | 2015-02-05 | Apotex Inc. | Forms of Vilazodone and processes for the preparation thereof |
| WO2014005134A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Forest Laboratories Holdings Limited | 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof |
| US9399630B2 (en) | 2012-07-02 | 2016-07-26 | Symed Labs Limited | Process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| WO2014028473A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| WO2014061000A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014061004A2 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014064715A2 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN102977083A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 南京海纳医药科技有限公司 | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 |
| CN102993186B (zh) * | 2012-12-20 | 2015-11-18 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 一种新型的哌嗪衍生物 |
| ITMI20130392A1 (it) | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina |
| CN104098552A (zh) * | 2013-04-02 | 2014-10-15 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮的制备方法 |
| WO2014178013A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards |
| WO2014199313A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Lupin Limited | Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof |
| EP2824104A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-14 | Sandoz AG | Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride |
| CN103360373B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-06-15 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法 |
| US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| WO2015019237A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone |
| WO2015019256A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof |
| EP3083589B1 (en) | 2013-12-20 | 2019-12-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
| CN103709089B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-08-19 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 |
| WO2016128987A1 (en) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Harman Finochem Limited | A process for preparation of 2-benzofurancarboxamide, 5-[4-[4-(5cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl] free base and its hydrochloride salt |
| WO2016142952A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Nosch Labs Private Limited | Process for preparation of vilazodone and its novel intermediates |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
| US12171761B2 (en) | 2016-11-02 | 2024-12-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof |
| WO2018082557A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof |
| TR201702104A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
| TR201702103A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari |
| ES2974248T3 (es) | 2017-09-29 | 2024-06-26 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Compuesto de pirimidin-piperazina sustituido y uso del mismo |
| CN111454250B (zh) * | 2019-01-21 | 2021-05-07 | 华东理工大学 | 多靶点活性化合物及其用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) * | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE3907974A1 (de) * | 1989-03-11 | 1990-09-13 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| JPH0465034A (ja) * | 1990-07-02 | 1992-03-02 | Mitsubishi Electric Corp | 酸化物超電導線材の製造方法 |
| FR2670491B1 (fr) | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
-
1993
- 1993-09-30 DE DE4333254A patent/DE4333254A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-01 UA UA94085681A patent/UA34449C2/uk unknown
- 1994-09-20 DE DE59402902T patent/DE59402902D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 ES ES94114798T patent/ES2105454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 EP EP94114798A patent/EP0648767B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 DK DK94114798.5T patent/DK0648767T3/da active
- 1994-09-20 AT AT94114798T patent/ATE153663T1/de active
- 1994-09-27 TW TW083108965A patent/TW313569B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 AU AU74244/94A patent/AU679774B2/en not_active Expired
- 1994-09-27 CN CN94116585A patent/CN1056610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-28 CZ CZ19942370A patent/CZ293558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 JP JP23353894A patent/JP4065034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-28 PL PL94305216A patent/PL178137B1/pl unknown
- 1994-09-28 CA CA002133152A patent/CA2133152C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 ZA ZA947622A patent/ZA947622B/xx unknown
- 1994-09-29 RU RU94035660A patent/RU2132848C1/ru active
- 1994-09-29 HU HU9402806A patent/HU218918B/hu unknown
- 1994-09-29 US US08/314,734 patent/US5532241A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 SK SK1184-94A patent/SK281793B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 KR KR1019940024737A patent/KR100341190B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 NO NO943616A patent/NO306948B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-27 GR GR970402190T patent/GR3024551T3/el unknown
-
2007
- 2007-02-15 JP JP2007034671A patent/JP4700017B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178137B1 (pl) | Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| US6251908B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US5693655A (en) | 3-indolylpiperidines | |
| US5242925A (en) | Piperazinylbenzodioxane derivatives | |
| AU655623B2 (en) | Indole piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing such derivatives | |
| US5670511A (en) | Indolepiperidine derivatives | |
| SK282708B6 (sk) | Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| US5106850A (en) | Indole derivatives | |
| US6333339B1 (en) | 3-Benzylpiperidine | |
| KR20050119673A (ko) | 크로메논 인돌 | |
| CZ200077A3 (cs) | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |