PL178137B1 - Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL178137B1
PL178137B1 PL94305216A PL30521694A PL178137B1 PL 178137 B1 PL178137 B1 PL 178137B1 PL 94305216 A PL94305216 A PL 94305216A PL 30521694 A PL30521694 A PL 30521694A PL 178137 B1 PL178137 B1 PL 178137B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
ind
butyl
piperazine
Prior art date
Application number
PL94305216A
Other languages
English (en)
Other versions
PL305216A1 (en
Inventor
Henning Böttcher
Christoph Seyfried
Gerd Bartoszyk
Hartmut Greiner
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL305216A1 publication Critical patent/PL305216A1/xx
Publication of PL178137B1 publication Critical patent/PL178137B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne piperydyny i pipe- razyny o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupa OH, OA, CN lub COR2 rodnik indolil-3-owy, R1 ozna- cza niepodstawiony albo jednokrotnie grupa CH2OH, CH2 OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 badz 2,3-dihydrobenzofura nyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4 H8 , Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1-6 ato- mach wegla, R2 oznacza OH, OA lub NH2, a R3 oznacza H lub OH, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne piperydyny i piperazyny i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.
Nowe pochodne piperydyny i piperazyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupą OH, OA, CN lub COR2 rodnik indolil-3-owy, R1 oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą CH2OH, CH2OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 bądź 2,3-dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4H8, Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, R2 oznacza OH, Oa lub NH2, a R3 oznacza H lub OH.
178 137
Celem wynalazku jest opracowanie nowych związków, które można byłoby stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazują cenne właściwości farmakologiczne. I tak wykazują one zwłaszcza działania na ośrodkowy układ nerwowy, przede wszystkim działania 5-HT1A-agonistyczne i hamujące 5-HT-Reuptake. Związki te nadto wykazują właściwości agonistyczne i antagonistyczne względem serotoniny. Hamujjąone wiązanie się znakowanych trytem ligandów serotoniny przy receptorach odnoszących się do hipokampa (Cossery i współpracownicy, European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155). Poza tym występujązmiany nagromadzania się DOPA w ciele prążkowanym i nagromadzania się 5-HTP wN.raphe (Seyfried i współpracownicy, European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Ponadto wys^(^j^tujądziałan^:^przeciwbólowe i obniżające ciśnienie tętnicze krwi; i tak u cewnikowanych, samoistnie hipertonicznych szczurów w czuwaniu (Stamm SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; metoda porównaj Weeks i Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648) obniża się bezpośrednio mierzone ciśnienie tętnicze krwi po doustnym podaniu tych związków. Tak samo nadają się one do zapobiegania i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), takichjak udar mózgu i niedokrwienia mózgowe.
Tabela
Wyniki testu farmakologicznego dla związków o ogólnym wzorze 1, w którym Ind oznacza rodnik 5-X-indolil-3-owy, Q oznacza C4H 8, przy czym Z, R i X mają znaczenia podane niżej w kolumnach tabeli
Związek z przykładu: Temperatura topnienia [°C] X Z R' 5-HT1a [n mol] 5-HT Reuptake [n mol]
I 159° OCH, N A 0,2 40
II 69°(d) CONH 2 COH B 0,2 3
II 155-157° CONH2. CH B 2 7
I 111 -112° OCH3 N B 0,4 50
V 221-223° CN N C 3 0,3
III 269-272° CN N D 0,5 0,2
I 129-130° OCH, N E 2 80
IV 220-222° OH N E 0,2 1
A = 2-hydroksymetylo-benzofuranyl-5
B = 2,3-dihydrobenzofuranyl-5
C = 2-etoksykarbonylo-benzofuranyl-5
D = 2-karbamoilo-benzofuranyl-5
E = chromanyl-6
Dane z przeprowadzonego testu dla wybranych zastrzeganych związków ilustrują działanie 5-HT1A-agonistyczne i hamujące 5-HT-Reuptake. Test przeprowadzono według wyżej wskazanej metody. Aktywności te wyraźnie wskazują na wartość użytkową tych związków, zwłaszcza jako substancji przeciwdepresyjnych i/lub anksjolitycznych.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą przeto być stosowane jako lecznicze substancje czynne w środkach anksjolitycznych, przeciwdepresyjnych, antypsychotycznych, neuroleptycznych i/lub przeciw nadciśnieniu tętniczemu, a także jako związki pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych leków.
Przedmiotem wynalazku są zatem pochodne piperydyny i piperazyny o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Rodnik A oznacza alkil o 12,3,4,5 lub 6, zwłaszcza o 1 lub 2, atomach węgla, korzystnie oznacza metyl, nadto także etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, Il-rz.-butyl lub Ill-rz-butyl.
178 137
OA stanowi korzystnie grupę metoksylową, nadto także grupę etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, izobutoksylową, II-rz.-butoksylową lub III-rz.-butoksylową.
Rodnik Ind oznacza podstawiony jednokrotnie jedną z omówionych grup rodnik indolil-3-owy. Korzystnie jest on podstawiony w położeniu-5, a także w położeniu-4, -6 lub -7. Ponadto możliwe jest podstawienie w położeniu-1 lub -2. Korzystnymi podstawnikami rodnika indolil3-owego są OH, OA, CN, i też CO2.H lub CONH2.
Rodnik R1 oznacza korzystnie niepodstawiony albo jednokrotnie grupą-CH2OH, -CONH2 lub -CO2A podstawiony benzofuranyl-5, 2,3-dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6.
Q stanowi grupę -(CH2)4-, natomiast Z oznacza korzystnie -N-, -C(OH)- lub -CH-.
Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń, w szczególności z poprzednio podanych znaczeń korzystnych. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1 a-1 f, które odpowiadają wzorowi 1 i w których te bliżej nie omówione rodniki i parametry mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których:
w la symbol Ind oznacza podstawiony w położeniu-5 grupą OH lub
OA rodnik indolil-3-owy;
w 1b symbol Ind oznacza podstawiony w położeniu-5 grupą CONH2 lub CN rodnik indolil-3-owy;
w 1 c symbol Z stanowi N, a R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony benzofuranyl-5; w 1d symbol Z stanowi -C(OH)-, a R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony benzofuranyl-5;
wie symbol Z stanowi N, a R1 oznacza 2,3 -dihydrobenzofuranyl-5; w 1f symbol Z stanowi N, a R1 oznacza chromanyl-6.
Przedmiotem wynalazkujest ponadto sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny i piperazyny o wzorze 1 oraz ich soli, w których, wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polegający według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym χ1 oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, a Ind i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym symbole χ2 i X3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy χ1 stanowi NH2, każdorazowo oznacząjąX, a w innym przypadku razem tworząNH, a symbole Z i R1 mają wyżej podane znaczenia, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub zawierający jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/lub że ewentualnie rozszczepia się grupę-OA z utworzeniem grupy-OH i/lub grupę Ind i/lub grupę R1 przekształca się w innągrupę Ind i/lub R1, i/albo że otrzymaną zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się w jedną z ich soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 przeprowadza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; opis DE-OS 41 01 686), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje sięje dalej do związków o wzorze 1.
W związkach o wzorze 2 symbolem X1 jest korzystnie X; odpowiednio do tego w związkach o wzorze 3 symbole X2 i X3 korzystnie tworząrazem NH. Symbolem Xjest korzystnie Cl lub Br; może on jednak oznaczać też J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, zwłaszcza grupę alkilosulfonyloksylową o 1-6 atomach węgla (np. metanosulfonyloksy178 137 lową) lub grupę arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach węgla (np. benzenosulfonyloksylową p-toluenosulfonyloksylową, 1- lub 2-naftalenosulfonyloksylową).
Odpowiednio do tego indolilowe pochodne o wzorze 1 są w szczególności otrzymywane na drodze reakcji związków o wzorze Ind-Q-Cl lub Ind-Q-Br z pochodnymi piperydyny/piperazyny o wzorze 3, w którym X2 i X3 razem tworzą grupę-NH (umownie zwanymi następnie związkami o wzorze 3a).
Związki o wzorze 2 i 3 są po części znane; nie znane związki o wzorach 2 i 3 można łatwo wytwarzać analogicznie do związków znanych.
Pierwszorzędowe alkohole o wzorze Ind-Q-OH są otrzymywane np. na drodze redukcji odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów'. Traktując chlorkiem tionylu, bromowodorem, trójbromkiem fosforu lub podobnymi chlorowcozwiązkami, otrzymuje się w wyniku odpowiednie halogenki o wzorze Ind-Q-Hal. Odpowiednie związki sulfonyloksylowe są otrzymywane z alkoholi Ind-Q-OH na drodze reakcji z odpowiednimi chlorkami kwasów sulfonowych.
Związki jodowe- o wzorze Ind-Q-J są otrzymywane np. na drodze działania jodkiem potasowym na stosowany ester kwasu p-toluenosulfonowego. Aminy o wzorze Ind-Q-NH2 można wytwarzać np. z tych halogenków za pomocąftalimidku potasowego albo na drodze redukcji odpowiednich nitryli.
Pochodne piperazyny o umownym wzorze 3a są w przeważającej części znane i np. otrzymywane na drodze reakcji bis-(2-chloroetylo)-aminy lub chlorku bis-(2-chloroetylo)-amoniowego z 5-aminobenzofuranem, 2,3-dwuhydro-5-aminobenzofuranem, 6-aminochromanem lub
6-aminochromenonem-4 albo z odpowiednio podstawioną pochodną wspomnianych związków. Związki o wzorze 3 (w którym każdy z symboli χ2 i χ3 oznacza X) można wytwarzać np. na drodze redukcji dwuestrów o wzorze alkilCJCJC-CIT-ZRlCTT-CiOOalkil do związków o wzorze HO-CH2-CH2-ZRLCH2-CH2OH (czyli związków o wzorze 3, w którym X2=X3=OH) i ewentualnie kolejno następującej reakcji z SOCl2 bądź PB^.
Reakcja związków o wzorze 2 i 3 zachodzi analogicznie do metod, jakie są znane z literatury fachowej dla alkilowania amin. Można bez obecności rozpuszczalnika stapiać składniki ze sobą ewentualnie w zamknię-tej rurze lub w autoklawie. Możliwe jest też poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony, takie jak aceton, butanon; alkcriio-le, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, takie jak acetonitryl, ewentualnie też wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą. Korzystne może być dodanie środka wiążącego kwas, przykładowo wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu litowca lub wapniowca albo innej soli słabego kwasu i litowca bądź wapniowca, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, albo dodanie zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chinolina, lub nadmiaru aminowego składnika Ind-Q-NH2 bądź pochodnej piperydyny lub piperazyny o umownym wzorze 3a. Reakcja trwa, w zależności od zastosowanych warunków, od kilku minut do 14 dni, i prowadzi się ją w temperaturze około 0-150°C, zwykle w temperaturze 20-130°C.
Ponadto można w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Z oznacza N, poddawać reakcji związek o wzorze 4, w którym X, Q i Ind mają wyżej podane znaczenia, ze związkiem o wzorze 5, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 5 sąpo części znane; nie znane związki o wzorze 4 łatwo można wytwarzać analogicznie do związków znanych. Można je z wyjściowych odpowiednio podstawionych nitrozwiązków wytwarzać na drodze redukcji, przeprowadzając w aminy o wzorze 4. Związki o wzorze 4 można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze Ind-Q-Cl, Ind-Q-Br lub Ind-Q-J z drugorzędowymi aminami o wzorze HN(CH2-CH2-X)2.
Reakcja związków o wzorze 4 i 5 z reguły zachodzi analogicznie do metod, jakie są znane z literatury dla alkilowania amin i jakie już omówiono wyżej.
Dalsza możliwość wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że preprodukt, który zamiast atomów wodoru zawiera jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, korzystnie w temperaturze od -80°C do +250°C, w obecności co najmniej jednego obojętnego rozpuszczalnika.
Ulegające redukcji (wymienialne na wodór) grupy stanowią zwłaszcza tlen w grupie karbonylowej, grupę hydroksylową, arylosulfonyloksylową (np. p-toluenosulfonyloksylową), N-benzenosulfonylową, N-benzylową lub O-benzylową.
Zasadniczo możliwe jest redukcyjne przeprowadzanie w związek o wzorze 1 związków, które zawierajątylko jedną, albo które zawierajądwie lub więcej z wyżej podanych grup bądź dodatkowych wiązań obok siebie; można przy tym równocześnie redukować podstawniki w grupie Ind, które są zawarte w substracie. Korzystnie stosuje się w tym celu wodór in statu nascendi lub kompleksowe wodorki metali, nadto redukcję metodą Wolffa-Kishnefa oraz redukcje gazowym wodorem w warunkach katalizy metalami przejściowymi.
Korzystne substraty do redukcji odpowiadają przykładowo wzorowi 6, w którym Ind' oznacza rodnik Ind ewentualnie dodatkowo podstawiony w położeniu-1 grupą arylosulfonylową lub grupąalkoksykarbonylową L oznacza rodnik Q albo odpowiadający rodnikowi Q łańcuch, w którym jednak jedną lub więcej grup -CH,- zastąpiono przez -CO- i/albo jeden lub więcej atomów węgla zastąpiono przezjednąlub więcej grup-OH, R1 ma wyżej podane znaczenie, i wktórym to wzorze 6 jednak nie może być równocześnie Ind-Ind i L=Q.
W związkach o wzorze 6 symbol L korzystnie stanowi grupę -CO(jCH2)-CO-, grupę -(CH^-CO-, nadto np. grupę -CO-(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2- lub -CH2CH2-CO-C2-.
Związki o wzorze 6 wytwarza się np. na drodze reakcji 4-R-piperazyny lub -piperydyny ze związkiem o wzorze 7, w którym Ri, Ind', L i χΐ mają wyżej podane znaczenia, w warunkach, które poprzednio omówiono dla reakcji związków o wzorach 2 i 3.
Jeśli jako środek redukujący stosuje się wodór in statu nascendi, to można go wytwarzać np. drogątraktowania metali słabymi kwasami lub zasadami. I tak można np. stosować mieszaninę cynku z ługiem litowcowym lub żelaza z kwasem octowym. Odpowiednie jest też stosowanie sodu lub innego litowca z alkoholem, takim jak etanol, izopropanol, butanol, alkohol amylowy lub izoamylowy lub fenol. Można poza tym stosować stop glin-nikiel w roztworze wodno-alkalicznym, ewentualnie wobec dodatku etanolu. Również amalgamat sodowy lub glinowy w roztworze wodno-alkoholowym lub wodnym jest odpowiedni do wytwarzania wodoru in statu nascendi. Reakcję tę można też przeprowadzać w fazie heterogenicznej, przy czym celowo stosuje się fazę wodną i fazę benzenową bądź toluenową.
Jako środki redukujące nadto można szczególnie korzystnie stosować kompleksowe wodorki metali, takie jak LiAlH^ NaBH4, wodorek dwuizobutyloglinowy lub NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 oraz boroetan, w razie potrzeby wobec dodatku katalizatorów, takich jak BF3, AlCla lub LiBr. Jako rozpuszczalniki do tego celu nadająsię zwłaszcza etery, takie jak eter etylowy, eter n-butylowy, THF, dioksan, eter metylowy glikolu dwuetylenowego lub 1,2-dwumetoksyetan, oraz węglowodory, takie jak benzen. Do redukcji za pomocą NaBH4 są jako rozpuszczalniki przede wszystkim odpowiednie alkohole, takie jak metanol lub etanol, nadto woda oraz wodne roztwory alkoholi. Według tych metod redukcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od -80°C do +150°C, zwłaszcza w temperaturze około 0-100°C.
Szczególnie korzystnie można grupy-CO- w amidach kwasowych (np. amidach o wzorze 6, w którym L oznacza grupę-(CH2)a-CO- redukować za pomocąLiAll R w THF w temperaturze około 0-66°C do grup-CH2. Można przy tym znajdujące się w położeniu-1 pierścienia indolowego grupy zabezpieczające arylosulfonyl równocześnie odszczepiać redukcyjnie. Grupy N-benzylowe można redukcyjnie odszczepiać za pomocą sodu w ciekłym amoniaku.
Ponadto możliwe jest redukowanie jednej lub kilku grup karbonylowych metodą WolffaKishnefa do grup-CH2, np. na drodze traktowania bezwodną hydrazyną w absolutnym etanolu pod ciśnieniem w temperaturze około 150-250°C. Jako katalizator stosuje się korzystnie alkoholan sodowy. Redukcję tę można też zmodyfikować według metody Huang'a-Minlon'a, poddając reakcji z wodzianem hydrazyny w mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem o wysokiej temperaturze wrzenia, takim jak glikol dwuetylenowy lub glikol trój etylenowy, w obecności alkaliów, takichjak wodorotlenek sodowy. Tę mieszaninę reakcyjną z reguły ogrzewa się w ciągu 3-4 godzin w stanie wrzenia. Następnie wodę oddestylowuje się, a utworzony hydrazon rozkłada się w temperaturze do około 200°C. Redukcję metodą Wolffa-Kishnefa można też wykonać w temperaturze pokojowej w sulfotlenku dwumetylowym za pomocą hydrazyny.
Poza tym możliwe jest przeprowadzanie określonych redukcji z zastosowaniem gazowego H2 w warunkach katalitycznego działania metali przejściowych, takich jak nikiel Raneya lub Pd. Drogą tą można np. Cl, Br, J, grupy-SH lub też w określonych przypadkach grupy-OH wymieniać na wodór. Tak samo można grupy nitrowe drogą katalitycznego uwodornienia za pomocą układu Pd/H2 przekształcać w grupy-NH2.
Związki, które właściwie odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów węgla zawierają jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, można poddawać solwolizie do związków o wzorze 1, zwłaszcza poddawać hydrolizie.
Substratami do tej solwolizy są przykładowo związki otrzymywane na drodze reakcji związków o umownym wzorze 3a ze związkami, które odpowiadają wzorowi 2 (X1==X), lecz zamiast jednego lub więcej atomów wodoru/atomu wodoru zawierajągrupę(y) ulegającą(e) solwolizie. I tak można zwłaszcza pochodne 1 -acyloindolu (odpowiadaj ące wzorowi 1, lecz w położeniu-1 rodnika-Ind zawierające grupę acylową, korzystnie grupę alkoksykarbonylową, alkanoilową, alkilosulfony kwwąlub arylosulfonylowąo każdorazowo co najwyżej 10 atomach węgla, takąjak grupa metano-, benzeno- lub p-toluenosulfonylowa) hydrolizować do odpowiednich, w położeniu-1 pierścienia indolowego niepodstawionych pochodnych indolu, np. w środowisku kwaśnym, lepiej w obojętnym lub zasadowym, w temperaturze 0-200°C. Jako zasady celowo stosuje się wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy lub potasowy, albo amoniak. Jako rozpuszczalnik wybiera się korzystnie wodę; niższe alkohole, takie jak metanol, etanol; etery, takie jak THF, dioksan; sulfony, takiejak czterometylosulfon; albo ich mieszaniny, w szczególności mieszaniny zawierające wodę. Hydroliza może już następować w przypadku traktowania samą wodą, zwłaszcza w stanie wrzenia.
Ponadto związek o wzorze 1 można właściwie znanymi metodami przekształcać w inny związek o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony grupą Co-R1 rodnik indolil-3-owy, można otrzymywać na drodze przeprowadzania odpowiednich związków karboksyindolil3-owych w pochodne. Można np. kwasy te estryfikować odpowiednimi alkoholami lub alkoholanami, stosując właściwie znane metody. Nadto jest możliwe amidowanie kwasów lub estrów za pomocą pierwszorzędowych lub drugorzędowych amin. Korzystnąjest reakcja wolnego kwasu karboksylowego z aminą w warunkach syntezy peptydowej. Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid lub N-(3-dwumetyloaminopropylo)-N-etylokjrbodwuimid. nadto bezwodnika kwasu propanofosfonowego (porównaj Angew.Chem. 92, 129 (1980)), azydu dwufenylofosforylu lub 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1 ^-d^hydrochinoliny, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, wtemperaturze od około -10°C do 40°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C. Zamiast tego kwasu bądź tego amidu można też w reakcji stosować reaktywne pochodne tych substancji, np. takie, w których grupy reaktywne sąprzejściowo zablokowane grupami zabezpieczającymi. Kwasy te można też stosować w postaci ich zaktywowanych estrów, które celowo wytwarza się in situ, np. dodając 1-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksysukcynimid.
Ponadto można cyjano-podstawionę rodniki indolil-3-owe hydrolizować do rodników karboksyindolil-3-owych lub karbonamidoindolil-3-owych.
Szczególnie korzystne jest też wytwarzanie w odwrotny sposób nitryli z wyjściowych amidów drogąodszczepiania wody, np. za pomocąukładu chlorek trójchloroacetylu/Et3N [Synthesis (2), 184, (1985)] albo za pomocąPOCl3 (J.Org.Chem. 26, 1003 (1961)).
Otrzymaną zasadę o wzorze 1 można za pomocąkwasu przeprowadzić w należną sól addycyjnąz kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe,
17)8137 takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwasy sulfaminowe, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, yroyionowy, yiwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, yimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2-fenyloyroyionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy', nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy', etanodwusulfonowy, 2-hndroksyetanosulfonown. benzenosulfonowy, y-toluenosulfonowy, naftalenomonolub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Wolne zasady o wzorze 1 można, w razie yotrzeby, uwalniać z ich soli na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub yotasowy, węglan sodowy lub yotasowy, o ile w cząsteczce nie występujążadne dalsze gruyy kwasowe. We wszelkich yrzyyadkach, gdzie związki o wzorze 1 dysyonują wolnymi gruyami kwasowymi, można również osiągnąć tworzenie się soli na drodze traktowania zasadami. Jako zasady nadają się wodorotlenki litowców, wodorotlenki wayniowców lub zasady organiczne w yostaci yierwszorzędowncO, drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie doyuszczalne sole stosuje się do wytwarzania yreyaratów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Można je razem z co najmniej jedną substancją nośnikową lub yomocniczą i ewentualnie w mieszaninie zjednalub wieloma dalszymi substancjami czynnymi yrzeyrowadzać yrzy tym w odyowiednią yostać daw-'kow'ania.
Nowe yreyaraty farmaceutyczne, zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 według wynalazku i/lub jedną z jego fizjologicznie docuszczalnycO soli. Preyaraty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do yodawania dojelitowego (ny. doustnego), yozajelitowego lub miej scowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla yrzykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole yolietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kaysułki, symy^ soki, kroyelki lub ozo.^ do yozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub imylanty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub yudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować ny. do wytwarzania yreyaratów do wstrzykiwać.
Omówione yreyaraty mogą być wyjałowione i/lub mogązawierać substancje yomocnicze, takie jak substancje yoślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wyływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zayachowe. Mogą one, w razie ^trzeby, zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, ny. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie doyuszczalne sole można stosować w yrzyyadku terayeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego i w yrzncaeku zwalczania chorób. Nadająsię one do zwalczania schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, takichjak stany nayięcia, deyresje i/lub ysychozy i działań ubocznych w crzyyadku leczenia nadciśnienia (ny. za yomocą środka o nazwie -Methyldoya). Nadto związki te mogą znaleźć zastosowanie w endokrynologii i ginekologii, ny. do terayii akromegalii, hiyogonadyzmu. amenorei wtórnej, syndromu yrzedmiesiączkowego, nieyożądanej laktacji yołogowej, nadto do yrofilaktyki i terayii zaburzeń mózgowych (ny. migreny), w szczególności w geriatrii, yodobnie jak yewne alkaloidy syoryszu, i do zwalczania nastęystw yrzebiegu zawału mózgowego (Ayoylexia cerebri), takich jak udar mózgu i niedokrwienia mózgowe.
Substancje według wynalazku stosuje się yrzy tym z reguły analogicznie do znanych, dostęynnch w handlu yreyaratów (jak Bromocriytin. DiOydroergocomin) korzystnie w dawkach około 0,2-500 mg, zwłaszcza 0,2-50 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,001-10 mg/kg wagi ciała. Niskie dawkowanie (około 0,2-1 mg na jednostkę dawkowania; około 0,001-0,005 mg/kg wagi ciała) yrzy tym wchodzi zwłaszcza w rachubę dla stosowania jako środka yrzeciwmigrenowego; dla yozostałych wskazań yreferowa178 137 nymi są dawkowania rzędu 10-50 mg na jednostkę dawkowania. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystnejest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocądwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy się, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Wszystkie temperatury sąpodane w stopniach Celsjusza. Wartość i-Rf określono drogą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1.1,8 g 3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu [otrzymanego na drodze dwuazowania p-metoksyaniliny, reakcji z cykloheksanono-2-karboksylanem etylowym według Japp'a-Klingemanna, prowadzącej do kwasu 4-(2-karboetoksyindolilo-3)-masłowego, zmydlania, dekarboksylacji, redukcji za pomocą LiAlH4 i reakcji z SOCy oraz 1,9 g 1-(2-hydroksymetylo-benzofuranylo-5)-piperazyny [otrzymanej na drodze reakcji N,N-bis-(2-chloroetylo)-aminy z 2-hydroksymetylo-5-aminobenzofuranem] rozpuszcza się w 200 ml acetonitrylu i miesza w ciągu 10 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 1-[4-(5-metoksyindoblo-3)-butylo]-4-(2-hydroksjynetylo-benzofuranylo-5)-piperazynę o temperaturze topnienia (tt.) 159°C.
Analogicznie na drodze reakcji:
3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu z 1-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5-)-piperazyną otrzymuje się 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazynę o tt. 111-112°C; 3-(4-chlorobutylo)-5-hydroksyindolu z 1 -(chromanylo-6)-piperazynąotrzymuje się 1-[4-(5-hydroksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)-piperazynę o tt. 220-222°C;
3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu z 1-(chromanylo-6)-piperazyną otrzymuje się 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)-piperazynę o tt. 129-130°C.
Przykład II. 2,8 g 1-[4-(5-karboksyinolilo-3-)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazyny przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml N-metylopirolidyny. Do całości dodaje się następnie 3,2 g metanosulfonianu 2-chloro-1-metylopirydyniowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Do powstałego roztworu aż do nasycenia wprowadza się osuszony gazowy NH3 i ponownie miesza w ciągu 10 godzin. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 1-[4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazynę.
Analogicznie drogą amidowania metanosulfonianem 2-chloro-1-metylopirydyn.iowym niżej podanych kwasów karboksylowych, a mianowicie:
1-[4-(5-karboksyłndolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofurany'ło-5)-piperydyny otrzymuje się 1-[4-(5-karba]moiloindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzoiuranylo-5)-piperydynę o tt. 155-157°C;
1- [M-(5-karboksyind<Ołio-3)-butyko]--4-(2,3-dihydroben:zof'uranylo-5)-4-hydroksypiperydyny otrzymuje się 1 -[4-(5-karbamoiłomdoliło-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofUranylo-5)-4-hydroksypϊperydynę o tt. 69°C (z rozkładem).
Przykład III. Analogicznie do przykładu II na drodze reakcji z metanosulfonianem
2- chłoro-1-metylopirydymowym, stosując 1-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-karboksybenzofuranydo-5)-piperazynę jako substrat, otrzymuje się 1-[4-(5-cyjanoindołilo-3)-butylo]-4-(2-karbamoiłobenzofuranylo-5)-piperazynę o tt. 269-272°C (chlorowodorek).
Przykład IV. Mieszaninę 2,1 g 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)-piperazyny [otrzymanej według przykładu I], 1,8 g chlorowodorku pirydyny oraz 50 ml pirydyny ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 3 godzin. Całość chłodzi się, odparowuje i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując 1-[4-(5-hydroksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanyło-6)-piperazynę o tt. 220-222°C.
Przykład V. Z wyjściowego 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanomdołu [otrzymanego na drodze reakcji 5-cyjanoindolu z chlorkiem 4-chlorobutyrylu, prowadzącej do 3-(4-chlorobutyrylo)-5-metoksyindolu, i następnej redukcji za pomocąNaAl^OC^C^OC^y, analogicznie
178 137 do przykładu I drogąreakcji z 1 -(2-etoksykai'bonyl.obenzofuranylo-5)-piperazyną [otrzymanąna drodze reakcji N,N-bis-(2-chloroetylo)-aminy z 2-etoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem] i po zwykłej obróbce otrzymuje się 1-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-etoksykarbonylo-benzofuranylo-5)-piperazynę o tt. 221-223°C (dwuchlorowodorek).
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VI. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się zapomocą2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 19,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HP04 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład IX. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład X. Tabletki .
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kgtalku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Drażetki
Analogicznie do przykładu X wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za ' pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby' każda kapsułka -zawierała 20 - mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Ampułki
Roztworem 1 kg substancji czynnej o wzorze 1w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
178 137
Ind - Q - R1
Wzór 1
Ind -Q-X1
Wzór 2 x2-(ch 2)2-zr1-(ch2)2- x3
Wzór 3
Ind-Q-N(CH2CH2~X2
Wzór 4
R1- NH2
Wzór 5
178 137 '-LWzór 6
Ind'- L- X1
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne piperydyny i piperazyny o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupą OH, OA, CN lub COR2rodnikindoli.l-3-owy, R* oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą CH2OH, CH2OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 bądź 2,3-dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4H8, Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, R2 oznacza OH, OA lub NH2, a R3 oznacza H lub OH, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. (a) 1 -[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(2-hydroksymetylobenzofuranylo-5)-piperazyna;
    (b) 1-[4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo]-4-hydroksy-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperydyna;
    (c) l-[4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperydyna;
    (d) 1-[4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo]-4-(2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-piperazyna;
    (e) l-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-etoksykarbonylobenzofuranylo-5)-piperazyna;
    (f) 1-[4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuranylo-5)-piperazyna;
    (g) 1 -[4-(5-metoksy indo 1 iło-3)-buty lo] -4-(chromany lo-6)-pipera>:yna;
    (h) 1 -[4-(5-hydroksyindolilo-3)-butylo]-4-(chromanylo-6)~piperizyna.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny i piperadyny o wzorze 1, w którym Ind oznacza podstawiony jednokrotnie grupą OH, OA, CN lub COR2 rodnik indolil-3-owy, R1 oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą. CH2OH, CH2OA lub COR2 podstawiony benzofuranyl-5 bądź 2,3 -dihydrobenzofuranyl-5 lub chromanyl-6, Q oznacza C4H8, Z oznacza N lub CR3, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, R2 oznacza OH, OA lub NH2, a R3 oznacza H lub OH, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X1 oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, a Ind i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym symbole X2 i χ3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy X1 stanowi NH2, każdorazowo oznaczająX, a w innym przypadku razem tworząNH, a symbole Z i R1 mają wyżej podane znaczenia, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub zawierający jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/lub że ewentualnie rozszczepia się grupę-OA z utworzeniem grupy-OH i/lub grupę Ind i/lub grupę R1 przekształca się w inną, grupę Ind i/lub R1, i/albo że otrzymaną zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się w jedną z ich soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
PL94305216A 1993-09-30 1994-09-28 Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania PL178137B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4333254A DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1993-09-30 Piperidine und Piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL305216A1 PL305216A1 (en) 1995-04-03
PL178137B1 true PL178137B1 (pl) 2000-03-31

Family

ID=6499013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94305216A PL178137B1 (pl) 1993-09-30 1994-09-28 Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532241A (pl)
EP (1) EP0648767B1 (pl)
JP (2) JP4065034B2 (pl)
KR (1) KR100341190B1 (pl)
CN (1) CN1056610C (pl)
AT (1) ATE153663T1 (pl)
AU (1) AU679774B2 (pl)
CA (1) CA2133152C (pl)
CZ (1) CZ293558B6 (pl)
DE (2) DE4333254A1 (pl)
DK (1) DK0648767T3 (pl)
ES (1) ES2105454T3 (pl)
GR (1) GR3024551T3 (pl)
HU (1) HU218918B (pl)
NO (1) NO306948B1 (pl)
PL (1) PL178137B1 (pl)
RU (1) RU2132848C1 (pl)
SK (1) SK281793B6 (pl)
TW (1) TW313569B (pl)
UA (1) UA34449C2 (pl)
ZA (1) ZA947622B (pl)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
US6436940B2 (en) * 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
DE69819173T2 (de) 1997-07-25 2004-04-15 H. Lundbeck A/S Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
DE19858340A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
US20120077825A1 (en) * 1999-05-27 2012-03-29 Merck Patentgesellschaft Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
NZ517900A (en) * 1999-08-23 2003-08-29 Solvay Pharm Bv Phenylpiperazines useful as serotonin reuptake inhibitors
AU1502702A (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined 5-HT<sub>1A</sub> agonists and serotonin reuptake inhibitors
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
GB2370270A (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
DE10112151A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
CA2508290C (en) * 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
DE10305739A1 (de) * 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
DE10315285A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Chromenonindole
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
DE102005019670A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
UA107657C2 (uk) 2009-03-10 2015-02-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Похідні бензофурану
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
WO2012131706A1 (en) 2011-03-20 2012-10-04 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation
CN102219783B (zh) * 2011-05-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮及其组合物
CN102267932A (zh) * 2011-06-15 2011-12-07 上海医药工业研究院 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用
CN102267985B (zh) * 2011-06-15 2015-12-09 上海医药工业研究院 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
CN102949364A (zh) * 2011-08-30 2013-03-06 天津药物研究院 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片
US9505744B2 (en) 2011-11-23 2016-11-29 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride
EP2791131A1 (en) 2011-12-12 2014-10-22 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
ITMI20120531A1 (it) 2012-04-02 2013-10-03 Erregierre Spa Procedimento per la preparazione di vilazodone cloridrato
US9969721B2 (en) 2012-04-12 2018-05-15 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
EP2838894A1 (en) 2012-04-16 2015-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride
WO2013164794A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride
CN102659660B (zh) * 2012-05-11 2014-07-02 杭州和泽医药科技有限公司 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用
WO2013175361A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
US8835635B2 (en) 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2013182946A2 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
US9382233B2 (en) 2012-06-13 2016-07-05 Apotex Inc. Forms of vilazodone and processes for the preparation thereof
US8815870B2 (en) * 2012-06-29 2014-08-26 Forest Laboratories Holdings Ltd. 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof
US9399630B2 (en) 2012-07-02 2016-07-26 Symed Labs Limited Process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives
CN102796037B (zh) * 2012-08-09 2013-11-06 成都苑东药业有限公司 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途
WO2014028473A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Assia Chemical Industries Ltd. New salts of vilazodone and solid state forms thereof
US9533949B2 (en) 2012-09-12 2017-01-03 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
WO2014049609A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014061004A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014061000A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014064715A2 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN102977083A (zh) * 2012-12-17 2013-03-20 南京海纳医药科技有限公司 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法
CN102993186B (zh) * 2012-12-20 2015-11-18 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种新型的哌嗪衍生物
ITMI20130392A1 (it) 2013-03-15 2014-09-16 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina
CN104098552A (zh) * 2013-04-02 2014-10-15 上海医药工业研究院 维拉佐酮的制备方法
WO2014178013A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards
IN2013MU02001A (pl) 2013-06-12 2015-05-29 Lupin Ltd
CN103360373B (zh) * 2013-07-12 2016-06-15 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法
EP2824104A1 (en) 2013-07-12 2015-01-14 Sandoz AG Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
WO2015019237A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone
WO2015019256A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN103709089B (zh) * 2013-12-31 2015-08-19 南通恒盛精细化工有限公司 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法
WO2016128987A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Harman Finochem Limited A process for preparation of 2-benzofurancarboxamide, 5-[4-[4-(5cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl] free base and its hydrochloride salt
IN2015CH01182A (pl) * 2015-03-10 2015-04-10 Nosch Labs Private Ltd
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2018082557A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof
TR201702103A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari
TR201702104A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
WO2019062662A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED PYRIMIDINE PIPERAZINE COMPOUND AND USE THEREOF
CN111454250B (zh) * 2019-01-21 2021-05-07 华东理工大学 多靶点活性化合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
JPH0465034A (ja) * 1990-07-02 1992-03-02 Mitsubishi Electric Corp 酸化物超電導線材の製造方法
FR2670491B1 (fr) 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE4127849A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
TW313569B (pl) 1997-08-21
AU679774B2 (en) 1997-07-10
KR950008510A (ko) 1995-04-17
RU94035660A (ru) 1996-07-20
SK118494A3 (en) 1995-05-10
CA2133152C (en) 2005-08-30
ZA947622B (en) 1995-05-16
NO306948B1 (no) 2000-01-17
JP4700017B2 (ja) 2011-06-15
JP4065034B2 (ja) 2008-03-19
EP0648767B1 (de) 1997-05-28
JPH07149762A (ja) 1995-06-13
JP2007119502A (ja) 2007-05-17
HUT71833A (en) 1996-02-28
CN1106811A (zh) 1995-08-16
CZ237094A3 (en) 1995-04-12
PL305216A1 (en) 1995-04-03
DE59402902D1 (de) 1997-07-03
ES2105454T3 (es) 1997-10-16
HU218918B (hu) 2000-12-28
EP0648767A1 (de) 1995-04-19
CA2133152A1 (en) 1995-03-31
UA34449C2 (uk) 2001-03-15
AU7424494A (en) 1995-04-13
NO943616D0 (no) 1994-09-29
SK281793B6 (sk) 2001-08-06
DK0648767T3 (da) 1997-12-22
US5532241A (en) 1996-07-02
CZ293558B6 (cs) 2004-06-16
RU2132848C1 (ru) 1999-07-10
KR100341190B1 (ko) 2002-11-13
DE4333254A1 (de) 1995-04-06
CN1056610C (zh) 2000-09-20
NO943616L (no) 1995-03-31
HU9402806D0 (en) 1995-01-30
GR3024551T3 (en) 1997-12-31
ATE153663T1 (de) 1997-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178137B1 (pl) Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania
US6251908B1 (en) Piperazine derivatives
US5693655A (en) 3-indolylpiperidines
AU655623B2 (en) Indole piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing such derivatives
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
US5670511A (en) Indolepiperidine derivatives
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
US5106850A (en) Indole derivatives
KR20050119673A (ko) 크로메논 인돌
US6333339B1 (en) 3-Benzylpiperidine
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje