HU218918B

HU218918B - Piperidin- és piperazinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU218918B
Application number: HU9402806A
Authority: HU
Inventors: Gerd Bartoszyk; Henning Böttcher; Hartmut Greiner; Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 2000-12-28
Also published as: CN1106811A; CZ293558B6; ES2105454T3; CN1056610C; ATE153663T1; EP0648767B1; KR950008510A; AU7424494A; NO306948B1; ZA947622B; NO943616D0; SK281793B6; CZ237094A3; CA2133152A1; KR100341190B1; JP4700017B2; DK0648767T3; PL305216A1; UA34449C2; JP2007119502A

Description

A találmány új, (I) általános képletű piperidin- és piperazinszármazékokra, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületek előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

Ind jelentése indol-3-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy ΟΗ-, AO-, CN-, -COOH, -CONH₂-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált,

R¹ jelentése benzofürán-5-il- vagy 2,3-dihidrobenzofürán-5-il vagy -kromán-6-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy -CH₂OH vagy -COOA csoporttal egyszeresen szubsztituált,

Q jelentése C_mH_2m képletű csoport,

Z jelentése CH- vagy ^C(OH)-csoport,

A C]-C₆-alkilcsoportot jelent és m értéke 2, 3 vagy 4.

A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sóira is vonatkozik. Hasonló benzoszármazékok például ismertek a W094/13659 számú közzétett nemzetközi bejelentésből, és 5-HT_1A-receptoraktivitással rendelkező 1,4-diszubsztituált piperazinszármazékokat az EP 0 490 772 ír le. A DE 41 27 849 a központi idegrendszerre ható 1,4-benzodioxán-származékokat ismertet.

A találmány feladata új, gyógyszerek előállítására alkalmazható vegyületek megtalálása volt.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyület és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Főleg a központi idegrendszerre hatnak, különösen 5-HT_1A-agonista és 5-HT-re-uptake hatásaik vannak. A vegyületek továbbá szerotoninagonista és antagonista hatással rendelkeznek. Gátolják a tríciumozott szerotoninligandumoknak a hippocampus receptoraihoz való kötődését (Cossery és munkatársai, European J. Pharmacol. 140 /1987/, 143-155). Ezen túlmenően megfigyeltük striatumban a DOPA-akkumuláció változását és a nervus raphe-ben az 5-HTP-akkumuláció változását [Seyfried és munkatársai, European J. Pharmacol 160 (1989), 31-41]. Emellett a vegyületeknek fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásai is vannak, így a katéterezett éber, spontán magas vérnyomású patkányon [SHR/NIHMO/CHB-kissleg-törzs, módszer: Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104 (1960), 646-648] a közvetlenül mért arteriális vérnyomás a vegyületek gyomorszondás beadása után csökken. A vegyületek továbbá agyi infarktus (apoplexia cerebri), így a gutaütés és agyi ischémia megelőzésére és kezelésére alkalmasak.

Ezért az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik gyógyszerhatóanyagként anxiolitikus, antidepresszív, antipszichotikus, neuroleptikus és/vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítményekben vagy más gyógyhatású vegyületek előállításában közbenső anyagként alkalmazhatók.

A találmány tárgyához továbbá eljárás is tartozik az (I) általános képletű indolszármazékok és sóik előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben

X¹ jelentése X vagy NH₂ és

X jelentése Cl, Br, J, -OH vagy reakcióképesre átalakított OH-csoport, míg Ind és Q jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - e képletben X² és X³ azonos vagy eltérő jelentésű, és amennyiben

X¹ jelentése aminocsoport, X csoportot képviselnek, máskülönben jelentésük együttesen -NH-csoport és

Z, valamint R¹ jelentése a fenti reagáltatunk, vagy az indol-3-il-csoport szubsztituensei közül

AO-csoportot OH-csoporttá alakítunk;

vagy COOH-csoport -CONH₂-csoporttá alakítunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist vagy savat savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.

Az (I) általános képletű vegyületek egyébként önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, a szakirodalomban (például a tudományág alapvető gyűjtőműveiben, így Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; DE-OS 41 01 686) leírtak szerint, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a nevezett reakciókra nézve ismeretesek és használatosak. Emellett alkalmazhatunk ehelyett közelebbről nem említett más, önmagában ismert eljárásváltozatot is.

A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy ezeket a reakciókeverékből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké.

A (II) általános képletű vegyületekben X¹ előnyös jelentése X; ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X² és X³ előnyösen együtt -NH-csoportot alkot. Az X-csoport előnyösen klór- vagy brómatom, de jódatom, OH-csoport vagy reakcióképessé tett módosított OH-csoport is lehet, főleg 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi- (például metánszulfonil-oxi-csoport) vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi- (például benzolszulfonil-oxi-, ρ-toluolszulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalinszulfonil-oxi-csoport).

Ennek megfelelően az (I) általános képletű indolszármazékok főleg Ind-Q-Cl vagy Ind-Q-Br képletű vegyületek és olyan (III) általános képletű piperidin/piperazin származékok reagáltatása útján állíthatók elő, amelyekben X² és X³ együtt NH-csoportot alkot (az alábbiakban Illa).

A (II) és főleg a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, a még nem ismertek könnyen előállíthatok az ismertekhez analóg módon.

Az Ind-Q-OH általános képletű primer alkoholok például a megfelelő karbonsavak vagy észtereik redukálásával állíthatók elő. Tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyületekkel végzett kezelés a megfelelő Ind-Q-Hal képletű halogenideket eredményezi.

A megfelelő szulfonil-oxi-származékok a megfelelő alkoholok és a megfelelő szulfonsavkloridok reakciója útján állíthatók elő.

Az Ind-Q-J képletű jódvegyületek például a megfelelő p-toluolszulfonsav-észter és kálium-jodid reagálta2

HU 218 918 Β tása során kaphatók. Az Ind-Q-NH₂ képletű aminokat például a halogenidekből ftálimidkáliummal, vagy a megfelelő nitril redukálásával állíthatjuk elő.

A (Illa) piperazinszármazékok legnagyobb része ismert és előállítható például bisz(2-klóretil)-amin vagy bisz(2-klór-etil)-ammónium-klorid és 5-amino-benzofürán, 2,3-dihidro-5-amino-benzofürán, 6-amino-kromán vagy 6-amino-kromén-4-on (vagy e vegyületek megfelelően szubsztituált származéka) reagáltatása útján. Az X² és X³ helyén X csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek például AlkilOOC-CH2-ZR¹-CH2-COO-alkil képletű diészterek HO-CH₂-CH₂-ZRi-CH₂-CH₂OH-lá történő redukálásával, majd adott esetben tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal végzett reagáltatással állíthatók elő.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását az irodalomból aminok alkilezésére ismert módszerekkel végezzük. A komponenseket oldószer nélkül bombacsőben vagy autoklávban reagáltathatjuk olvadékban, de lehetséges a reagáltatás közömbös oldószerjelenlétében is. Oldószerként például az alábbiak jöhetnek számításba: szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol; ketonok, például aceton, utanon; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek, például acetonitril, vagy a felsoroltak elegyei vagy vízzel készített elegyei. Előnyös lehet, ha savmegkötő szert adagolunk, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, vagy más gyenge savval képzett alkálifém- vagy alkáliföldfémsót, előnyösen nátrium-, kálium- vagy kalciumsót. Savmegkötő szerként szerves bázist, például trietil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin, vagy az Indo-Q-NH₂ képletű aminkomponens, illetve a (Illa) piperidin- vagy piperazinszármazék feleslege is szolgálhat. A reakcióidő az adott körülményektől függően néhány perctől 14 napig terjed, a reakció-hőmérséklet mintegy 0 °C és 150 °C, általában 20 °C és 130 °C közötti.

Cianocsoporttal szubsztituált indol-3-il-csoportot karboxi-3-il-, vagy karbamido-3-il-csoporttá hidrolizálhatunk.

Különösen előnyös azonban, ha megfordított módon, víz lehasításával, az amidből kiindulva például triklór-acetil-klorid /Et₃N [Synthesis (2), 184, (1985)] rendszerrel, vagy foszfor-oxi-kloriddal [J. Org. Chem. 26,1003 (1961)] állítjuk elő a nitrilt.

Egy kapott (I) általános képletű bázist savval savaddíciós sóvá alakíthatunk. E célra az olyan savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókat képeznek. Alkalmazhatók például szervetlen savak, így kénsav, hidrogén-halogenid-savak, például hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, foszforsavak, így ortofoszforsav, továbbá salétromsav, szulfaminsav, valamint szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostánykősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, laurilkénsav.

Kívánt esetben a szabad (I) általános képletű bázist sóiból felszabadíthatjuk erős bázissal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezelés útján, feltéve hogy savas csoport nincs a vegyületben. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületnek szabad savcsoportja van, bázissal szintén sót képezhetünk. Bázisként alkálifém-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidot vagy szerves bázist, például primer, szekunder vagy tercier amint alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállítására használhatók úgy, hogy azokat legalább egy vivő- és segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal alkalmas adagolási formává alakítjuk.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza. A készítmény mind a humán-, mind az állatgyógyászatban alkalmazható.

Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak az enterális (például orális) vagy parenterális vagy topikus beadásra, ugyanakkor az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, növényi eredetű olaj, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra főleg tabletta, drazsé, kapszula, szörp, ivóié, csepp vagy kúp felel meg, míg parenterális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek oldatok, előnyösen vizes vagy olajas oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Helyi alkalmazásra kenőcs, krém vagy púder alakjában szereljük ki a vegyületeket. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a liofilizátumból például injekciós oldatot készíthetünk.

A készítmények sterilezettek lehetnek és/vagy segédanyagokat, így csúsztatószert, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőanyagot, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás beállításához szolgáló sókat, pufferanyagot, színezéket, íz- és/vagy aromaanyagot, valamint kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sói az emberi és állati test terápiás kezelésére és betegségek megelőzésére alkalmazhatók. A vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedései, így feszültség, depresszió és/vagy pszichózis, valamint a magas vérnyomás (például a-metil-dopával) kezelésének mellékhatás-kezelésére. A vegyületek továbbá az endokrinológiában, például akromegália, a szexuális mirigyek csökkent működése, a havi vérzés másodlagos elmaradása, havibaj előtti rosszullét, nemkívánatos gyermekágyi tejképződés esetén, továbbá cerebrális zavarok (például migrén) megelőzésére és kezelésé3

HU 218 918 Β re, főleg bizonyos ergot-alkaloidokhoz hasonlóan a geriátriában vagy az agyi infarktus (Apoplexia cerebri) következményeinek (gutaütés, cerebrális ischaemia) kezelésében alkalmazhatók.

Ennek során a találmány szerinti vegyületek, általában a kereskedelmi forgalomban lévő hasonló hatású készítményekhez (például bromokriptin, dihidroergokomin) analóg módon előnyösen 0,2 és 500 mg közötti, különösen előnyösen 0,2 mg és 50 mg közötti egyszeri dózisban adagolhatok. A napi dózis előnyösen mintegy 0,001 mg/kg és 10 mg/kg között van. Az alacsony dózisok (mintegy 0,2-1 mg/adagolási egység; körülbelül 0,001-0,005 mg/kg testtömeg) főleg migrén elleni szerként kerülnek alkalmazásra; a többi indikáció esetén az adagolási egység hatóanyag-tartalma előnyösen

10-50 ppm. Az adott beteg konkrét dózisa azonban sok tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségügyi állapotától, nemétől, továbbá a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, hatóanyagok kombinációjától, a megbetegedés súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.

Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” az alábbi műveleteket jelenti: szükség esetén vizet adagolunk, a kétfázisú elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a kapott terméket kovasavgélen végzett kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A hőmérsékletet °Cban adjuk meg. Az Rpértékeket vékonyréteg-kromatográfiásan kovasavgélen határoztuk meg.

1. példa

1,8 g 3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indol [előállítható pmetoxi-anilin diazotálása, majd ciklohexanon-2-karbonsavetilészterrel Japp-Klingemann szerint végzett reagáltatása és a kapott 4-(2-karbetoxi-indol-3-il)-vajsav elszappanosítása, dekarboxilezése, LiAlH₄-gyel végzett redukálása és tionil-kloriddal történő reagáltatása útján] és 1,9 g l-(2-hidroxi-metil-benzofurán-5-il)-piperazin [előállítható N,N-bisz-(2-klór-etil)-amin és 2-hidroxi-metil5-amino-benzofürán reagáltatásával] 200 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után l-[4-(5-metoxi-indol3-il)-butil]-4-(2-hidroxi-metil-benzofürán-5-il)-piperazint kapunk, olvadáspont: 159 °C.

Analóg módon kapunk

3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indol és l-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperazin reagáltatásával: l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-piperazin, olvadáspont: 111-112 °C; 3-(4-klór-butil)-5-hidroxi-indol és l-(kromán-6-il)-piperazin reagáltatásával:

l-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-4-(kromán-6-il)-piperazin, olvadáspont: 220-222 °C; 3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indol és l-(kromán-6-il)-piperazin reagáltatásával:

l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-(kromán-6-il)-piperazin, olvadáspont: 129-130 °C.

2. példa

1.8 g l-[4-(5-metoxi-karbonil-indol-3-il)-butil]-4(kromán-6-il)-piperazin (előállítás 1. példa szerint) és 100 ml 2n etanolos kálium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át forraljuk. A szokásos feldolgozás után 1[4-(karboxi-indol-3-il)-butil]-4-kromán-6-il-piperazint kapunk.

l-[4-(5-metoxi-karbonil-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperazinból: l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrofurán5-il)-4-hidroxi-piperidin, olvadáspont: 245-247 °C.

3. példa

2.8 g l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperazin (olvadáspont 245-247 °C) 100 ml N-metil-pirrolidinnel készített szuszpenziójához 3,2 g 2-klór-l-metil-piridinium-metánszulfonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük. A kapott oldatba telítésig száraz ammóniagázt vezetünk, majd az elegyet újabb 10 órán át keveijük. A szokásos feldolgozás után l-[4-(5-karbamoilindol-3-il)-butil]-4(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperazint kapunk.

Az alábbiakban megadott karbonsavak 2-klór-l-metil-piridinium-metánszulfonáttal végzett amidálásával kapjuk a következő vegyületeket:

l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperidinből:

l-[4-(5-karbamoil-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperidin, olvadáspont: 155-157 °C: l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-4-hidroxi-piperidinből:

l-[4-(5-karbamoil-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-4-hidroxi-piperidin, olvadáspont: 69 °C (bomlás).

4. példa

2,1 g l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-kromán-6il)-piperazin (az 1. példa szerint előállítható], 1,8 g piridin-hidroklorid és 50 ml piridin elegyét 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, bepároljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. l-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-4-(kromán-6-il)-piperazint kapunk, olvadáspont: 220-222 °C.

5. példa

Az 1. példa szerint eljárva 3-(4-klór-butil)-5-cianoindolból kiindulva [előállítható 5-ciano-indol és 4-klórbutiril-klorid reagáltatása és a kapott 3-(4-klór-butiril)-5metoxi-indol NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂]-vel történő redukálása útján] l-(2-etoxi-karbonil-benzofurán-5-il)-piperazinnal [kapható N,N-bisz(2-klór-etil)-amin és 2-etoxi-karbonil-5-amino-benzofurán reagáltatásával] reagáltatva, majd az elegyet feldolgozva l-[4-(5-ciano-indol-3il)-butil]-4-(2-etoxi-karbonil-benzofurán-5-il)-piperazint kapunk, olvadáspont: 221-223 °C (dihidroklorid).

Az alábbi példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak.

A példa: injekciós oldat

100 g (I) általános képletű ciklopeptid és 5 g dinátriumhidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízzel

HU 218 918 Β készített oldatának pH-értékét 2 n sósavval 6,5-re állítjuk. Az oldatot sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és az ampullákat lezárjuk. Mindegyik ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 5

Bpélda: végbélkúp g (I) általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét olvasztjuk, formákba öntjük, majd hagyjuk kihűlni. Mindegyik kúp 20 mg ha- 10 tóanyagot tartalmaz.

Cpélda: oldat g (I) általános képletű hatóanyag, 9,38 g NaH₂PO₄ χ 2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ és 0,1 g benzal- 15 kónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízzel készített oldatának pH-értékét 6,8-ra állítjuk, az oldatot 1 liter térfogatra feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk. Az oldat szemcsepp formájában használható fel.

Dpélda: kenőcs

Aszeptikus körülmények között 500 g (I) általános képletű hatóanyagot összekeverünk 99,5 g vazelinnel.

E példa: tabletták

100 g (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz,

1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 g magnézium-sztearát keverékét szokásos módon tablettává préseljük úgy, hogy mindegyik tablettába 10 mg hatóanyagjusson.

Fpélda: drazsék

Az E. példában leírtak szerint tablettákat préselünk, majd a tablettákat a szokásos módon, szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, tragant és színezék felhasználásával bevonattal látjuk el.

Gpélda: kapszulák

Kemény zselatinkapszulákat (I) általános képletű hatóanyaggal töltünk úgy, hogy mindegyik kapszulába 20 mg hatóanyag jusson.

Hpélda: ampullák kg (I) általános képletű hatóanyagot 60 liter kétszer desztillált vízben feloldunk, az oldatot ampullákba töltjük, aszeptikus körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Mindegyik ampulla 10 mg hatóanya20 got tartalmaz.

Farmakológiai vizsgálatok

A leírás bevezető részében közölt módszerek segítségével meghatároztuk az 5-HT_ÍA-agonista és az 5-HTre-uptake hatást néhány jellegzetes találmány szerinti 25 vegyület esetén. Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük.

(IV) általános képletű vegyületek 5-HT_1A- és 5-HTre-uptake gátlóhatása

X	Z	R¹	5HT_1a [nmol]	5HT-Re-uptake [nmol]
-och₃	3zn-	2-hidroxi-metil-benzofúrán-5-il	0,2	40
CONH₂	J C(OH)-	2,3-dihidrobenzofúrán-5-il	0,2	3
-CONH₂	^CH-	2,3-dihidrobenzofúrán-5-il	2	7
-OCH₃	Z^N-	2,3-dihidrobenzofúrán-2-il	0,4	50
-CN	2^n-	2-etoxikarbonil-benzofúrán-5-il	3	0,3
-CN	2/n	2-karbamoil-benzofúrán-5-il	0,5	0,2
-OCH₃	1 / \	kromán-6-il	2	80
-OH		kromán-6-il	0,2	1

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű piperidin- és piperazinszármazékok - az (I) általános képletben Ind jelentése indol-3-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy OH-, AO-, CN-, -COOH-, -CONH₂-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált,

R¹ jelentése benzofürán-5-il- vagy 2,3-dihidrobenzofúrán-5-il vagy -kromán-6-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy -CH₂OH vagy -COOA csoporttal egyszeresen szubsztituált,

Q jelentése -C_mH_2m-képletű csoport,

Z jelentése ^N, CH- vagy C(OH)-csoport,

A Ci-C₆-alkilcsoportot jelent, és m értéke 2, 3 vagy 4, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, kiválasztva az alábbi csoportból:

(a) l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-(2-hidroxi-metil-benzofúrán-5-il)-piperazin;

(b) l-[4-(5-karbamoil-indol-3-il)-butil]-4-hidroxi-4(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-piperazin;

(c) l-[4-(5-karbamoil-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperidin;

(d) l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-(2,3-dihidrobenzofürán-5-il)-piperazin;

(e) l-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-etoxi-karbonilbenzofürán-5-il)-piperazin;

(f) l-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-karbamoilbenzofúrán-5 -il)-piperazin;

HU 218 918 Β (g) l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-(kromán-6-il)piperazin;

(h) l-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-4-(kromán-6-il)piperazin.
3. Eljárás (I) általános képletű piperazin- és piperidinszármazékok és sóik előállítására - az (I) általános képletben Ind, R¹, Q, Z, A és m jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben X¹ jelentése X vagy NH₂ és

X jelentése Cl, Br, J, -OH vagy reakcióképesre átalakított OH-csoport, míg Ind és Q jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - e képletben X² és X³ azonos vagy eltérő jelentésű, és amennyiben

X¹ jelentése aminocsoport, X csoportot képviselnek, máskülönben jelentésük együttesen -NH-csoport és

Z, valamint R¹ jelentése a fenti reagáltatunk, vagy az indol-3-il-csoport szubsztituensei közül az AO-csoportot OH-csoporttá alakítjuk, vagy a COOH-csoportot -CONH₂-csoporttá alakítjuk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist vagy savat savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
4. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazza.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.