ITMI20120531A1 - Procedimento per la preparazione di vilazodone cloridrato - Google Patents
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Description
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI VILAZODONE CLORURATOâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione concerne un procedimento per la produzione di vilazodone in forma di base o di cloridrato.
La presente invenzione origine nel settore dei procedimenti per la preparazione di sostanze farmacologicamente attive, in particolare a base piperazinica.
STATO DELLA TECNICA
Il Vilazodone à ̈ la 5-(4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)butil]piperazin-1-il)benzo-furan-2-carbossamide, molecola provvista di peso molecolare pari a 477.99.
Da un punto di vista farmacologico il vilazodone à ̈ un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) ed un agonista parziale dei recettori 5-HT1A. Per questa sua attività il vilazodone rientra nella classe dei farmaci antidepressivi e trova applicazione nell’ambito del trattamento delle malattie psichiatriche ed in particolare nel trattamento della sindrome depressiva maggiore (MDD).
Il vilazodone ed il suo processo di preparazione sono stati descritti, ad esempio, nel brevetto americano US 5,532,241.
In particolare sono note due correlate vie di preparazione di Vilazodone.
La prima via di sintesi nota prevede la condensazione di indolo-5-carbonitriIe con 4-clorobutiril cloruro per dare 3-(4-clorobutirril)-1 H-indolo-5-carbonitrile, che viene ridotto con diborano, per dare 3-(4-clorobutile)-1 H-indolo-5-carbonitrile. La reazione di quest'ultimo composto con acido 5-(1-piperazinil) benzofuran-2-carbossilico (V) porta all’attesa 1 ,4-disostituita piperazina 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossi-butil]-piperazin-1-il}benzofuran-2-carbossililato di metile. Infine, il gruppo carbossilico di questa piperazina viene convertito nella carbossammide di interesse mediante reazione con 2-cloro-1-metilpiridinio metansolfonato (CMPM) e gas di ammoniaca.
Una seconda correlata via di sintesi prevede l'idrogenazione del 5-nitrobenzofuran-2-carbossilico etil estere con nichel Raney e H2 in MeOH per dare il corrispondente composto di 5-aminobenzofurano, che viene ciclizzato con bis (2-cloroetil) ammina in diclorometano per dare il 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-acido carbossilico etil estere. La reazione di quest’ultimo composto con di-terz-butil dicarbonato in THF fornisce il composto amminico protetto 5- [4-(tertbutossicarbonil)-1-piperazinil] benzofuran-2 -carbossilico etil estere, che prima viene fatto reagire con formammide e alcossido di sodio in N-metilpirrolidone a fornire l'ammide corrispondente, e poi viene deprotetto mediante trattamento con HCI / MeOH per dare 5-(1-piperazinil)benzofuran-2-carbossammide. Infine, questa ammide viene condensata con 3-(4-clorobutile)-1 H-indolo-5-carbonitrile a dare viiazodone.
E’ altresì noto da Timo H. et al. in J.Med. Chem 2004, 47, 4684-4692 pp.4684-4692 un processo di preparazione di viiazodone che prevede una fase iniziale in cui indolo-5-carbonitrile viene condensato con 4-clorobutiril cloruro per dare 3-(4-clorobutirril)-1 H-indolo-5-carbonitrile, che viene poi ridotto con sodio bis(2-metossietossi)-aluminio idruro in toluene (vitride), a dare 3-(4-clorobutile)-1 H-indolo-5-carbonitrile che viene poi fatto reagire con 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di etile cloridrato a dare l'attesa piperazina.
Tuttavia l’utilizzo di un agente riducente nel processo di sintesi quale la vitride rende difficile la gestione dell’impianto di produzione e richiede una serie di precauzioni che rendono il processo di arte nota difficilmente praticabile e conveniente da un punto di vista industriale. Inoltre, la vitride à ̈ un agente riducente particolarmente costoso.
Attualmente la crescente domanda di viiazodone fa sentire impellente l’esigenza di poter disporre di processi alternativi per la sua preparazione.
Uno degli scopi dell’invenzione consiste quindi nel fornire un procedimento per la preparazione di viiazodone che sia economicamente vantaggioso.
Un altro scopo dell’invenzione consiste nei fornire un processo per realizzare un intermedio di sintesi di viiazodone senza ricorrere all’uso di vitride quale agente riducente.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La Richiedente, nell'intento di trovare processi alternativi per la preparazione di viiazodone cloridrato ha sorprendentemente trovato una via di sintesi alternativa passando attraverso nuovi intermedi, senza ricorrere all'uso di vitride quale agente riducente.
In particolare la Richiedente ha trovato un procedimento per la preparazione di vilazodone cloridrato attraverso nuovi intermedi di sintesi con elevate rese di produzione.
In accordo ad un primo aspetto dell’invenzione, viene fornito un procedimento per la preparazione di vilazodone in particolare nella forma di cloridrato, comprendente le fasi di
A) Fare reagire 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (I)
(I)
J-(4 -Chtaro-1 -hydro*y-buty5-1 H-indoli-5-carbonkrile
con 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile cloridrato di formula (II)
(M)
5-Piparazn-1-yl-bBnzafuran-2-carboxv fc 3c<'>d mettivi ester
hydrochbride
per dare 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossibutil]-piperazin-1-il}benzofuran-2-carbossilato di metile, di formula (Ili)
(III)
5-{4-[4-(S-Cyano-l H-indoKJ -yQ-4 -h
ydroxv -butv ^-piperà dn-1 -vtVben
funn-2-carboxyic acid methyl ester
B) Trattare il composto di formula (III), ottenuto dalla fase A, con un agente acidificante per ottenere 5-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)4-idrossi-butil] -piperazin-1-il}benzofuran-2-carbossiato di metile di formula (IV)
(IV)
5-{4-((E}-4-(5-Cyano-1H-indol-3-ylJ
•but-j-envfl-piperaun-l -vD-beniòf
uran-2-carboxyIic acid methyl ester
C) Idrogenare il composto ottenuto dalla fase B) per ottenere 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossi-butil] -piperazin-1-il}benzofuran-2-carbossililato di metile di formula (V)
(V)
5<4-[4-(5-Cyano-1H-imk>I-3-yl)-butyll-piperazin-l -Yfl-benzofuran-2
carboxylic acid methyl ester
D) Trattare con ammoniaca il composto (V) ottenuto dalla fase C) per ottenere 5-(4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil]piperazin-1-il)benzo-furan-2-carbossamide (vilazodone in forma di base libera)
(VI)
5-f4-J4-(5 -Cvano-IH-indol-i-ylJ-butyg-piperazin-1 -y O-bcmcfuran-2
ca rboxylic scidamide
Vibzodone irte base
E) Trattare il vilazodone in forma di base libera ottenuta dalla fase D) con acido cloridrico per ottenere vilazodone cloridrato di formula (VII)
(VII)
5-{4-[4-{5 -Cy ano-1 H -i ndol -3-y I}-butvll-piperaiin-l-YH-benzofuran-2-carbc«ylic acid ambe
Vils zodone hydroch bride
La Richiedente ha inoltre sorprendentemente trovato che à ̈ possibile ottenere il composto di partenza 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1H-indol-5-carbonitrile di formula (I) operando una riduzione con un selezionato agente riducente a base di sodio boroidruro.
In accordo ad un secondo aspetto viene quindi fornito un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) comprendente il fare reagire 5 cianoindolo (1 H-indolo-5-carbonitrile) di formula (X)
(X)
1H-1ndote'5-carboni6ile
con 4-cIorobutirrile cloruro in presenza di un idoneo sistema solvente,
per ottenere 3-(4-clorobutirril)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (XI)
(XI)
3 -tJ -Chloro-buty ryl)-1H-ndo)e-5-carbonrtrite
Ridurre il 3-(4-clorobutirril)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (XI) ottenuto con un agente riducente, per ottenere 3-(4-cloro-1-idrossibutiI)-1 H-indoi-5-carbonitrile di formula (I),
(I)
3 -<4 -Chforo-1-hydroxy-buty
ìndole-5-carbonitrie
detto processo essendo caratterizzato dal fatto che l’agente riducente utilizzato à ̈ sodio boroidruro.
Secondo alcuni aspetti la presente invenzione concerne i composti intermedi di formula (I), (Ili) e (IV), precedentemente identificati.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 illustra uno schema completo delle reazioni di sintesi di viladozone cloridrato di formula (VII) e dei composti di partenza di formula (I) e (II).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE.
La Richiedente ha individuato un processo alternativo per la preparazione di vilazodone e del suo sale di cloridrato che prevede il passaggio attraverso specifici intermedi di sintesi. Il processo dell'invenzione consente di produrre vilazodone ed il suo sale cloridrato con elevata purezza impiegando riducenti più maneggevoli di quelli usati nei processi convenzionali.
in accordo ad un primo aspetto dell’invenzione viene quindi fornito un procedimento per la preparazione di vilazodone in particolare nella forma di cloridrato, comprendente le fasi di
A) Fare reagire 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (I)
(I)
3 -(l-Chloro-1-hydroxy-bulyl-IH-indoie-5-carbonitrie
con 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile cloridrato di formula (II)
(H)
5-Piperaiin-1-yHjeniafuran-2-c3 iboxy fcacid m ethyl «ster
hydroch tonde
in presenza di basi organiche, ad esempio aminiche, come ad esempio trietilamina o inorganiche come ad esempio sodio o potassio bicarbonato, sodio o potassio carbonato,
per dare 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossibutil]-piperazin-1-il}benzofuran-2-carbossilato di metile, di formula (III)
(NI)
5-{4-[4-{S-Cyano-1 H-indol-3-yQ-4-h
ydroxy -buty l|-[>p*razin-1 -yl>ben
furan-2-carboxyfc acid methyl est«r
B) Trattare il composto ottenuto dalla fase A con un agente acidificante come ad esempio l’ammonio cloruro per ottenere 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossi-butil] -piperazin-1-i!}benzofuran-2-carbossiato di metile di formula IV
(iv)
5-{4 [iE)-4-(5-Cyano-1H-indoi-3-y5
-but-3-*nYll-p*wrazìrv1 -ylVbeniof
uran-2-carboxylic acid methyl ester
C) Idrogenare il composto di formula (IV) con H2per ottenere 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossi-butil] -piperazin-1-il}benzofuran-2-carbossililato di metile di formula (V)
(V)
5{i-[4-{5-Cyano-1H-ÃŒndol-3-yl)-butyll-piperazin-l -yft-benzofuran-2 -carboxylic ac id methyl es ter
D) Trattare con ammoniaca il composto di Formula (V) ottenuto dalla fase C) per ottenere 5-(4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)butil]piperazin-1-il)benzo-furan-2-carbossamide (vilazodone in forma di base libera) di Formula (VI)
(VI)
S-f4-f4-(5-CYano-tH-inc)ol-3-Yl)-butyq-piperaxh-1 yl}-benzafuran-2·
carboxyiic icidamlde
Vilazodone frw base
E) Opzionalmente, trattare il vilazodone in forma di base libera ottenuta dalla fase D) con acido cloridrico per ottenere vilazodone cloridrato di formula (VII)
(VII)
5-{4-[4-(5-Cyan<>-1H-indol-3-yI}-butylI-PÃŒptrazin-l -vD-benzofura n-2
earbiaylic acidamide
Vilazodone hydrochbrìde
In accordo ad alcune forme di realizzazione la fase A) del procedimento viene realizzata in presenza di una idonea base.
In certe realizzazioni, una idonea base utilizzata nella fase A) del procedimento dell'Invenzione comprende un carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino terroso o alcalino, come ad esempio sodio o potassio bicarbonato, sodio o potassio carbonato.
In alcune forme di realizzazione nella fase A) del procedimento viene utilizzato un solvente aprotico dipolare, come ad esempio N,N-dimetilacetamide.
In certe forme di realizzazione, la fase A) del procedimento dell’invenzione comprende una fase di separazione della massa organica utilizzando un idoneo solvente organico come, ad esempio, etile acetato.
In alcune forme di realizzazione l’agente acidificante della fase B) del procedimento dell’invenzione comprende un acido debole. Un idoneo acido debole à ̈ rappresentato da ammonio cloruro.
In alcune forme dì realizzazione la fase B) del procedimento comprende il riscaldamento della miscela di reazione a base del composto di formula (III) e dell’agente acidificante ad una temperatura idonea sostanzialmente a fare completare la reazione. Una idonea temperatura à ̈ compresa nell’intervallo tra 80 e 110°C. A titolo di esempio temperature nell'intervallo 100°C /- 5°C sono particolarmente idonee per raggiungere rese di reazione elevate in tempi idonei. In alcune forme di realizzazione la fase di idrogenazione C) del procedimento viene realizzata con H2,in presenza di un idoneo sistema catalitico, come ad esempio Pd/C o nichel Raney.
Tipicamente la fase di idrogenazione con H2viene realizzata in presenza di un idoneo solvente preferibilmente alcolico in particolare metanolo.
A titolo di esempio la fase C) comprende l’idrogenazione del composto di formula (IV) all’interno di un idrogenatore, con un catalizzatore Pd/C, al 4-6%, in metanolo.
In alcune forme di realizzazione, nella fase D) del procedimento, il composto di formula (V) à ̈ disciolto in un idoneo solvente alcolico, tipicamente metanolo. Tipicamente, l’ammoniaca in forma gassosa viene fatta gorgogliare nella soluzione del composto di formula (V) in metanolo sino a saturare la soluzione.
In alcune forme di realizzazione, la soluzione trattata con ammoniaca viene distillata per ottenere vilazodone base di formula (VI).
Secondo alcune forme di realizzazione la fase E) del procedimento comprende la dissoluzione di vilazodone base in un idoneo solvente organico polare, come ad esempio acetone ed il trattamento con una soluzione a base di HCI, ad esempio al 35-39% sino ad ottenere vilazodone cloridrato di Formula (VII).
La richiedente ha inoltre individuato, in accordo ad altri aspetti dell’invenzione, una via di sintesi del composto di formula (I) che comprende una reazione di acilazione aromatica seguita da una riduzione operata con uno specifico riducente a base di sodio boroidruro.
In accordo ad un secondo aspetto dell'invenzione viene quindi fornito un processo per la preparazione di 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1H-indol-5-carbonitrile di formula (I) comprendente
i) La condensazione di 1 H-indolo-5-carbonitrile (5-cianoindolo) di formula (X)
(X)
1 H-lncJote-5-carbon itile
con 4-clorobutirrile cloruro tipicamente in presenza dì un idoneo sistema solvente per dare 3-(4-clorobutirril)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (XI),
(XI)
"X
3-$i-Chloro-birtyry}-IH-indole-5-carbcn Urite
ii) ridurre il 3-(4-clorobutirril)-1H-indol-5-carbonitnle di formula (XI) con un agente riducente, per ottenere 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (I),
detto processo essendo caratterizzato dal fatto che la riduzione nella fase ìi) avviene con sodio boroidruro.
Secondo alcune forme di realizzazione la fase i) del processo comprende la preparazione di una soluzione di 4-clorobutirrile cloruro in un solvente clorurato, tipicamente metilene cloruro (DCM), in presenza di un agente attivatore come ad esempio alluminio cloruro e l'aggiunta a questa soluzione di un'altra soluzione a base di cianoindolo (1 H-indolo-5-carbonitrile) in un solvente organico clorurato come metilene cloruro.
Successivamente la miscela risultante può essere versata in una soluzione acquosa contenente HCI, tipicamente al 30-36%. La miscela viene quindi distillata ad esempio ad una temperatura post nell'intervallo tra 70 e 90°C. Successivamente à ̈ possibile estrarre il composto 3-(4-clorobutirril)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (XI) con un idoneo solvente, ad esempio etile acetato.
Secondo alcune forme di realizzazione, la fase ii) di riduzione comprende la dissoluzione dell’agente riducente a base di sodio boroidruro in una soluzione acquosa alcalina, tipicamente una soluzione di NaOH dal 20 al 40%, in peso in acqua e l'aggiunta della soluzione di sodio boroidruro al 3-(4-clorobutirril)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (XI) disciolto in idoneo solvente organico, ad esempio tetraidrofurano ed acqua.
Tipicamente la miscela ottenuta viene sottoposta ad agitazione, preferibilmente ad una temperatura superiore a quella ambiente ad esempio compresa tra 30-40°C per un idoneo periodo di tempo, ad esempio compreso tra 2 e 4 ore per poi procedere ad estrazione con idoneo solvente ad esempio metilene cloruro e successiva cristallizzazione.
Tipicamente, il composto 3-(4-cloro-1-idrossi-butiI)-1 H-indol-5-carbonitrile di formula (I), ottenuto in accordo al secondo aspetto dell’invenzione, può essere utilizzato come reagente di partenza del procedimento per la preparazione di vilazodone base libera o cloridrato, in accordo al primo aspetto della presente invenzione.
In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione riguarda il composto intermedio avente la Formula (I)
(l)
3 -(4 -Chloro-1 -hydroxy-buty
indole -5 -carboni* rie
In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione riguarda il composto intermedio avente la Formula (III)
5-{-l'(4-{5-Cyano-1 H-indoW-yM -h
yd roxy -buty 0-D*>erabn-1 -y]>ben io
furan-2-ca rboxyic acid methyl ester
In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione riguarda il composto intermedio avente la Formula (IV)
5-{4-I[EH-i5-Cyano-1l+indol<i-yH
-but-l-envn-p<'>oeriiin-1 -γΠ̧-bepiòf
uran-2-carboxy!ic acid methyl e iter (IV)
Tipicamente, il composto 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile di Formula (II) può essere preparato esterificando l’acido 5-aminobenzofuran-2-carbossilico con HCI, e poi condensando con bis-(2-cloroetil)amina e salificando il prodotto ottenuto con HCI.
Nello specifico, il composto di Formula (II) 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile cloridrato può essere preparato
- reagendo acido 5-aminobenzofuran-2-carbossilico con HCI, ad esempio gorgogliando HCI gassoso, in presenza di un solvente tipicamente alcolico, per ottenere l’acido 5-aminobenzofuran-2-carbossiIico metil estere,
- reagendo l’acido 5-aminobenzofuran-2-carbossilico metil estere con bis-(2-cloroetil)amina cloridrato, tipicamente in ambiente acquoso e separazione di una fase organica contenente 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile, - gorgogliando HCI in una soluzione contenente 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile disciolto in un idoneo solvente aprotico dipolare, come ad esempio Π,Π-dimetilformamide per ottenere 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile cloridrato (II).
Il 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile di Formula (II) così ottenuto mediante può essere utilizzato come materiale di partenza nel procedimento per la preparazione di vilazodone base libera o cloridrato, in accordo al primo aspetto della presente invenzione.
La Figura 1 illustra nel dettaglio le fasi operative di una forma di realizzazione del procedimento dell'invenzione e di preparazione dei composti o intermedi di sintesi di Formula (I) e (II).
Nello specifico, nella prima linea di reazione viene illustrata schematicamente la sintesi di 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile cloridrato (II) mediante ciclizzazione di acido 5-aminobenzofuran-2-carbossilico con bis(2-cloroetil)amina.
Nella seconda linea di reazione viene illustrata schematicamente la sintesi dell’intermedio 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1 H-indol-5-carbonitrile di Formula (I) attraverso la condensazione di indolo-5-carbonitrile con 4-clorobutiril cloruro per dare 3-(4-clorobutirril)-1 H-indolo-5-carbonitrile, che viene ridotto con sodio boroidruro, per dare 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1 H-indolo-5-carbonitrile.
Nella terza e quarta linea di reazione viene illustrato in maniera schematica il procedimento di sintesi di vilazodone cloridrato secondo il primo aspetto dell’invenzione a partire dalla reazione dei composti 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1 H-indol-5-carbonitrile di Formula (I) e 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile cloridrato di Formula (II) attraverso la formazione dell’attesa 1 ,4-piperazina di formula (III) che per successiva disidratazione, idrogenazione e trattamento con ammoniaca, porta alla ricercata carbossamide di Formula (VI), poi convertita nel sale di cloridrato di Formula (VII).
La presente invenzione verrà ora illustrata facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo deH’ambito di protezione quale risulta dalle rivendicazioni.
ESEMPIO 1
Processo di preparazione di 5-Piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossililato di metile cloridrato
Sintesi di Acido 5-Aminobenzofuran-2-carbossilico metil estere
In un pallone caricare:
Acido 5-aminobenzofuran-2-carbossilico g 40
Metanolo g 200
HCI gas g 10
Scaldare la massa a riflusso per 20 ore.
Distillare a secco ed aggiungere al residuo
Toluene g 40
Acqua d. g 200
Ammoniaca 30% g 20
Agitare a riflusso fino a completa dissoluzione
Raffreddare a 5°C a cristallizzazione. Filtrare e lavare con:
Acqua d. g 15
Seccare
Si ottengono g 32,3
Resa 74,8%
Sintesi di 5-Piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossililato di metile cloridrato
In un pallone caricare:
Acido 5-Aminobenzofuran-2-carbossiIico metil estere g 32
Bis-(2-cloroetil)amina cloridrato g 31 ,4
Acqua d. g 128
Scaldare a riflusso quindi aggiungere
Sodio acetato g 43,2
Agitare poi a riflusso per 1 ora quindi aggiungere a 30°C
Metilene cloruro g 96
Ammoniaca g 38,4
Agitare a 30°C , separare la fase organica, che viene distillata sottovuoto a secco, quindi aggiungere al residuo:
Î ,Î -dimetilformamide g 80
Gorgogliare nella soluzione
HCI gas q.b. a pH < 1
Raffreddare la massa precipitata a t.a., filtrare e lavare con:
Acetone g 32
Seccare
Si ottengono g 31,7
Resa: 63,8%
ESEMPIO 2
Processo di preparazione dell'intermedio 3-(4-Cloro-1-idrossibutiO-1H-indol-5-carbonitrile
Sintesi di 3-(4-ClorobutirriD-1 H-indol-5-carbonitrile
In un pallone caricare:
Alluminio tricloruro g 93
Metilene cloruro g 320
Scaldare a riflusso quindi aggiungere:
4-clorobutirrile cloruro g 100
Mantenendo il riflusso aggiungere una soluzione preparata a parte di:
5-Cianoindolo g 40
Metilene cloruro g 160
Agitare a riflusso per 30 minuti quindi versare la reazione in un pallone contenente
Acqua d. g 400
Acido cloridrico 32% g 32
Al termine del colaggio distillare fino a 80°C. Aggiungere:
Etile acetato g 200
Raffreddare a 5°C, filtrare e lavare con:
Etile acetato g 60
Acqua d. g 120
Seccare
Si ottengono g 58
Resa : 83,6%
Sintesi del composto Intermedio 3-(4-Cloro-1-idrossibutil)-1 H-indol-5-carbonitrile In un pallone caricare:
3-(4-Clorobutirril)-1 H-indol-5-carbonitrile g 58
Tetraidrofurano g 116
Acqua d. g 11 ,6
Scaldare a 30-35°C, quindi aggiungere una soluzione preparata a parte di:
Acqua d. g 29
NaOH 30% g 0.3
Sodio boroidruro g 7
Agitare a 35°C per 3 ore quindi aggiungere
Metilene cloruro g 116
Agitare a 35°C separare la fase organica inferiore , quindi a secco, quindi aggiungere
Metanolo g 72,5
Acqua d. g 29
Agitare a 35°C a cristallizzazione, raffreddare a 5°C, filtrare e lavare con Acqua d. g 11 ,6
Seccare
Si ottengono g 43
Resa: 73.5%
ESEMPIO 3
Procedimento per la preparazione di vilazodone (base libera / clorurato) Sintesi dell’intermedio 5-{4-f4-(5-Ciano-1 H-indol-3-il)-4-idrossibutill-piperazin-1· Uh benzofuran-2-carbossilato di metile
In un pallone caricare:
5-Piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossililato di metile cloridrato g 11 ,9 Sodio bicarbonato g 6,7
Î ,Î -dimetilacetamide g 30
Potassio ioduro g 1 ,3
3-(4-Cloro-1 -idrossibutil)-1 H-indol-5-carbonitrile g 12
Scaldare a 75°C per 28 h quindi aggiungere:
Acqua distillata g 50
Etile acetato g 50
Raffreddare a 5°C , filtrare e lavare con:
Acqua d. g 10
Seccare
Si ottengono 11 g
Resa 58%
Sintesi dell'intermedio 5-(4-[4-(5-Ciano-1 H-indol-3-i0-but-3-enin-piperazin-1 -il)-benzofuran-2-carbossilato di metile
In un pallone caricare:
5-{4-[4-(5-Ciano-1 H-indol-3-il)-4-idrossibutil]-piperazin-1-il}-benzofuran-2-carbossilato di metile g 3
DMA g 15
Ammonio cloruro g 0,32
Scaldare la miscela a 100 °C per 7 ore
Raffreddare a 20°C quindi aggiungere
Etile acetato g 25
Soluzione acquosa di sodio bicarbonato 10% g 10
Agitare e separare la fase organica, quindi distillare fino a residuo oleoso Sciogliere tutto il residuo (gr 4,3) ottenuto in
Metanolo g 25
e trasferire la soluzione così ottenuta direttamente neiridrogenatore per la fase successiva
Sintesi di 5-(4-i(4-(5-Ciano-1 H-indol-3-il)-butil1-DÃŒperazin-1-il)-benzofuran-2-carbossilato di metile
Caricare neiridrogenatore la soluzione di
5-{4-[4-(5-Ciano-1H-indol-3-il)-but-3-enil]-piperazin-1-il}-benzofuran-2-carbossilato di metile olio grezzo g 4,3
in Metanolo g 25
Pd/C 5% g 0,4
Idrogenare a 15-30°C a 1 ,5 bar per 2 ore
Filtrare il catalizzatore su cartone e distillare il filtrato fino a residuo oleoso grezzo umido.
Sciogliere questo residuo (circa g 4) in
Metanolo g 10
e utilizzare questa soluzione direttamente per lo step successivo
Sintesi di Vilazodone base
Nella soluzione di
5-{4-[(4-(5-Ciano-1 H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1 -il}-benzofuran-2-carbossilato di metile olio grezzo g 4 (circa)
in Metanolo g 100
Gorgogliare ammoniaca gas fino a saturare la soluzione.
Agitare a temperatura ambiente per 20 ore
Distillo poi la soluzione fino a residuo solido di Vilazodone base (circa g 3) che uso direttamente per lo step successivo.
Sintesi di Vilazodone cloridrato
In un pallone caricare
Vilazodone base g 2
Acetone g 12
Agitare a riflusso fino a completa dissoluzione della polvere, quindi caricare:
HCI 37% g 0.45
Raffreddare a 45 °C (si forma un precipitato).
Raffreddare a 5°C poi filtrare e lavare con acetone (5 g).
Seccare 55°C
Si ottengono circa 1 ,5 g di Vilazodone cloridrato
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di vilazodone in particolare nella forma di cloridrato, comprendente le fasi di A) Fare reagire 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1H-indol-5-carbonitrile di formula (I) (I) 3 -{4 -Ch loro-1 -hyd roxy-bufylJ-lH-indole-5-carbonitrile con 5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbossilato di metile cloridrato di formula (II) (II) HCI 5-Pipir3i<'>n-1-yHj*nicfur3n-2-ca rboxv Se acid mettivi ester hydrochioride per dare 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossibutiI]— piperazin-1 -il} benzofuran-2-carbossilato di metile, di formula (III) (III) 5-{4-[4-{5-Cyano-1 H-indoi-3-yl)-4-h ydroxy-butv S-ppera rin-1 -yD-benzo furan-2-carboxyic acid methyl ester B) Trattare il composto di formula (III), ottenuto dalla fase A, con un agente acidificante per ottenere 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossi-butil] -piperazin-1 -il}benzofuran-2-carbossiato di metile di formula (IV) (IV) 5 -{5-Cy ano-1 H-lndol-3 -y !) -but-3-enyll-PiP«razin-1 -yQ-benzcf uran-2-carboxylic acid methyl esler C) Idrogenare con H2il composto di Formula (IV) per ottenere 5-{4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)4-idrossi-butil]-piperazin-1-il}benzo- furan-2-carbossililato di metile di formula (V) (V) 5<4-[445-Cyano-fH-imJol-3-yl)-butvflpiperazin-l -yD-benzchiran-2 carboxylìc acid methyl es ter D) Trattare con ammoniaca il composto di Formula (V) ottenuto dalla fase C) per ottenere 5-(4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)butil]piperazin-1-il)benzo-furan-2-carbossamide di Formula (VI), (VI) 5-f4-f4-<5-CYan!>-1H-in(lo!-3-vllbutyg-pipe razii-1 y i}-benzafuran-2 â– carina ylfc acidamide Vilazodone free base E) Trattare il composto di Formula VI con acido cloridrico per ottenere vilazodone cloridrato di formula (VII) (VII) 5-{4-lJ-{5-Cy3no-1H-indol-3-ylh lKity(l-piperailr>l -vO-beniofura n-2 ca rbaxylc ac id amide Vi!aiodone hydrochbrid» 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la fase A) viene realizzata in presenza di una base debole e di un solvente organico. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal fatto che detta base debole à ̈ sodio bicarbonato e detto solvente organico à ̈ un solvente aprotico dipolare, preferibilmente N,N-dimetilacetamide. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 caratterizzato dal fatto che l’agente acidificante nella fase B) à ̈ ammonio cloruro. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4. caratterizzato dal fatto che la fase B) comprende il riscaldamento del composto di Formula (III) in miscela con N,N-dimetilacetamide ed ammonio cloruro. 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto che la fase di idrogenazione C) con H2avviene in presenza di catalizzatore Pd/C o nichel Raney e di un solvente alcolico. 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 caratterizzato dal fatto che nella fase D) il composto di Formula (V) à ̈ disciolto in un solvente alcolico, preferibilmente metanolo, in cui viene fatta gorgogliare l’ammoniaca gassosa. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, comprendente la preparazione del composto di formula (I), attraverso le fasi di i) condensazione di 1 H-indolo-5-carbonitrile (5-cianoindolo) di formula (X) (X) 1 H-hdote~5-carbonitrite con 4-clorobutirrile cloruro per dare 3-(4-clorobutirril)-1H-indol-5-carbonitrile di formula (XI), (XI) 3 -(1 -Chlcro-butyryl}-tH-ìndole-5-carbon {trite ii) Riduzione del 3-(4-clorobutirril)-1H-indol-5-carbonitrile di formula (XI) con un agente riducente, per ottenere 3-(4-cloro-1-idrossi-butil)-1H-indol-5-carbonitrile di formula (I), detto procedimento essendo caratterizzato dal fatto che la riduzione nella fase ii) avviene con sodio boroidruro. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 9 caratterizzato dal fatto che la fase i) comprende la preparazione di una soluzione di 4-clorobutirrile cloruro in un solvente organico clorurato, preferibilmente metilene cloruro, in presenza di un agente attivatore, preferibilmente alluminio cloruro, e l'aggiunta a questa soluzione della soluzione contenente 1 H-indolo-5-carbonitrile in un solvente organico clorurato, preferibilmente metilene cloruro. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 8 o 9, caratterizzato dal fatto che la fase ii) comprende la dissoluzione dell’agente riducente di sodio boroidruro in una soluzione acquosa alcalina e l'aggiunta della soluzione di sodio boroidruro al 3-(4-clorobutirril)-1H-indol-5-carbonitrile di formula (XI) disciolto in idoneo solvente organico, preferibilmente tetraidrofurano ed acqua. 11. Composto di formula (I) 3-{4-Chloro-1-hydroxy-butylHH indo)? -5-carbonjtrSe 12. Composto di formula ( ili ) (III) S-{4-{4-f &-Cy ano-1 H-ÏŠ rvdoW -yIJ-4 -h vdroxy-butv fl-pipera rin-1-vIVbinro furan-2-carboxyic acidmethylestir 13. Composto di formula (IV) 5-{4-[(E)-4-(5-Cyano-1H-indol-3-yl) -but-3-env[1-o<'><P«raiir>-1 -yQ-bemof uran-2-carboxylic acid methylester (IV)
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