CN102180868A - 抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法。本发明方法以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经过硝基还原、与氯乙醇连合、三氯化磷氯化、与4-氨基丁酸环合生成哌嗪环、酰氯化、与卤代吲哚缩合、羰基还原、氰化、酰胺化等步骤，最终得到维拉佐酮。本发明方法克服了现有技术中存在的缺陷，所用原料易得、操作成本低廉、反应收率较高，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备方法，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉佐酮改进的制备方法。
背景技术
维拉佐酮(英文名Vilazodone又名：EMD 68843)；化学名为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚)-正丁基)-1-哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐。是由德国默克公司开发的一种新型抗抑郁症药物。英国葛兰素史克公司获得了该新药的市场销售权，并于2011年1月获得了FDA的批准通过。维拉佐酮结构式1如下：
抑郁症是一种常见的精神疾病，其主要症状表现为情绪低落、食欲不振、睡眠障碍、甚至企图自杀等，临床上呈慢性、反复性发作。据世界卫生组织2009公布的年度报告中显示：抑郁症目前已位居世界十大疾病中的第四位，预计到2020年，将跃至第二位。
维拉佐酮作为新一代的抗抑郁症药物，是一种结合了5-HT再摄取抑制(SSRI)和5-HT1A受体拮抗双重作用的新型抗抑郁症药物。相比较于现有的抗抑郁症药物，维拉佐酮被认为是一种有效抑制抑郁症的药物。相关维拉佐酮的制备方法报道很少，默克公司(Merck)报道的方法：采用5-硝基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经过硝基还原、二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合、与5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚反应、水解、酰胺化得到J.Med.Chem.2004，47.4684-4692。但是，该方法的部分原料价格比较昂贵，重要中间体5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚的合成收率非常低，同时，其中有两步反应的纯化手段均需柱层析法纯化，且该方法总收率仅为3.4％，不适应于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种原辅料易得、操作成本低廉、收率高的维拉佐酮制备方法。
本发明提供了一种抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法。
本发明所述制备方法：以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经过硝基还原、与氯乙醇连合、三氯化磷氯化、与4-氨基丁酸环合生成哌嗪环、酰氯化、与卤代吲哚缩合、羰基还原、氰化、酰胺化，最终得到目标化合物维拉佐酮。
具体包括下列步骤：
如下反应式所示：
其中：X为卤素F，Cl，Br，I；优选Br。
(1)以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，兰尼镍为催化剂，制备式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
(2)式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下反应，制备式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
(3)式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与4-氨基丁酸，在碱存在下制备式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
(4)式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应制备式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
(5)式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80％水合肼反应，加入碱性介质，制备式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；
(6)式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与氰化亚酮、N-甲基吡咯烷酮进行微波反应，制备式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；
(7)式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨气条件下进行密闭反应，制备式1化合物维拉佐酮。
本发明方法所述步骤(1)：以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，无水甲醇为溶剂，兰尼镍为催化剂，(兰尼镍用量为5-硝基水杨醛重量比的5-10％)，在5-8atm压力和20-40℃条件下，反应10-15小时，将反应液过滤除去兰尼镍，减压蒸馏除去甲醇，得到式3化合物。
所述步骤(2)：以DMF为溶剂，式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下，于80-110℃条件下反应3-5小时；所述5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇的摩尔比为1∶2.2-3.0；碱为无水碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺；优选三乙胺；反应毕冷却，减压蒸馏除去DMF溶剂后，加入乙酸乙酯和水进行分层萃取；乙酸乙酯和水的体积比是2∶1；合并有机层，在有机层中加入无水硫酸镁干燥，过夜，滤去无水硫酸镁后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中慢慢滴加三氯化磷，三氯化磷与5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的摩尔比是2.2-2.5∶1，滴加完毕后加温回流1小时。向反应液中加入乙酸乙酯500ml-1L，并用冰水洗涤，分层萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到式4化合物。
所述步骤(3)：以DMF为溶剂，式4化合物与4-氨基丁酸，在碱存在下，于80℃-110℃下反应15-20小时，再加入二氯亚砜进行酰氯化反应得到式5化合物；所述式4化合物与4-氨基丁酸的摩尔比为1∶1-2；二氯亚砜用量为式4化合物1.1摩尔；碱为三乙胺、二乙基异丙基胺、氢氧化钠或无水碳酸钾；优选二乙基异丙基胺。
所述步骤(4)：式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应1-3小时得到式6化合物；所述式5化合物与5-卤代吲哚化合物与路易斯酸的摩尔比为1∶0.9-1.1∶0.9-1.1；所述路易斯酸为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氟化硼或无水异丁基二氯化铝；优选无水氯化锌。
所述步骤(5)：式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80％水合肼反应，乙二醇为溶剂，加入碱性介质，反应温度为80度，反应1-4小时得到式7化合物；所述式6化合物与水合肼及强碱性树脂的摩尔比为1∶3-5∶3-5；所述碱性介质为强碱性树脂Amberlyst A26。
所述步骤(6)：式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与氰化亚酮、N-甲基吡咯烷酮进行微波反应，反应时间为30-60分钟得到式8化合物；所述式7化合物与氰化亚酮的摩尔比为1∶1.5-2.0。
所述步骤(7)：式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨气条件下进行密闭反应，得到式1化合物维拉佐酮；反应温度由室温10-20度升高至50℃，保持30分钟-60分钟，再降至室温10-20度，再加入过量的饱和度氯化氢乙醚溶液，氨气为过量应用。
本发明制备方法所用原辅料均可通过市售得到。
本发明方法得到的化合物1与标准品维拉佐酮理化性质相符。
本发明方法克服了现有技术中存在的收率较低、纯化困难及成本偏高的缺陷，本发明方法的原料易得、操作成本低廉、反应收率较高，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，应理解，所举之例是为更好理解本发明的内容，而不应当视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
(1)5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯[式3化合物]的制备
将468g(2.0mol)化合物(2)、160g兰尼镍及10L无水甲醇加入到30L的小型高压反应釜中，在5atm压力和20℃条件下，反应12小时。将反应液过滤除去兰尼镍、减压蒸馏除去甲醇。得到392g式3化合物的粗产物。将该粗产物用乙醇重结晶，得到380g精制产物式3化合物，棕褐色晶体。收率：93％。熔点：61℃。
(2)5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯[式4化合物]的制备
将40.8g(0.2mol)式3化合物50.5g(0.25mol)三乙胺和250mlDMF混合，在20℃下，慢慢滴加38.64g(0.48mol)2-氯乙醇，滴加完毕后加热到90℃，反应3小时。冷却后，减压蒸馏除去DMF溶剂，在加入500ml乙酸乙酯溶解残留物，并分别用100ml×3次的水洗涤，100ml×2次的饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过夜，滤去无水硫酸镁后减压蒸馏除去乙酸乙酯。将55g(0.4mol)的三氯化磷置于冰浴中，将之前的残余物分批加入到三氯化磷液体中。加入完毕后，加热到95℃反应1小时。冷却，向反应液中加入250ml乙酸乙酯，用50ml×3次水洗涤并萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到式4化合物粗产物57.4g。粗产物用甲苯重结晶，得到51g精制产物式4化合物，褐色固体。收率：77.3％。
1H-NMR(CDCl3)：1.45-1.47(m，3H)，3.60-3.65(l，4H)，4.25(m，2H)，6.71(s，1H)，7.29(s，1H)，7.68(s，1H)，7.91(s，1H)。
(3)5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯[式5化合物]的制备
将38g(0.12mol)化合物(4)、38.8g(0.3mol)二乙基异丙基胺、250mlDMF混合，在80℃下，慢慢滴加18.54g(0.18mol)4-氨基丁酸和50mlDMF的混合溶液，滴加完毕后，继续反应20小时至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，加入400ml二氯乙烷，再用100ml×3次水和150ml×2次的饱和食盐水进行洗涤。有机层用无水硫酸镁进行干燥，过夜，抽滤除去无水硫酸镁。向干燥后的反应液中滴加25ml二氯亚砜，加热回流2小时。反应完毕，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜和溶剂，得到34.11g式5化合物的粗产物，收率75.1％。直接进行下一步反应。
(4)5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯[式6化合物]的制备
先将12g(0.088mol)无水氯化锌投入400ml二氯乙烷，降温到0℃，慢慢加入30.28g(0.08mol)化合物(5)的100ml二氯乙烷溶液，温度控制在10℃以下。滴加完毕后继续搅拌30分钟，再慢慢加入17.25g(0.088mol)5-溴吲哚的100ml二氯乙烷溶液。温度控制在0-5℃之间。反应1小时。将反应液倾倒如1L冰水中，分出有基层，并用无水硫酸镁干燥，过夜，减压蒸馏除去溶剂后得到褐色浓稠油状物，用异丙醇和乙醚的混合溶液进行重结晶。得到36.45g式6化合物，收率：84.7％。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.45-1.47(m，3H)，1.75(m，2H)，2.67(m，2H)，2.94(m，2H)，3.42-3.51(l，8H)，4.25(m，2H)，6.65(s，1H)，7.45-7.47(s，3H)，7.64-7.69(s，3H)，8.75(s，1H)。
(5)5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸[式7化合物]的制备
将11g(0.02mol)式6化合物50ml 80％水合肼、Amberlyst A26强碱性树脂、150ml乙二醇混合、剧烈搅拌、加热回流3小时，减压蒸馏除去溶剂与剩余的水合肼。再将反应瓶慢慢升温到130度，继续反应2小时，降温到室温。加入100ml水和200ml乙酸乙酯洗涤。过滤除去树脂，有机层进行干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂。粗产物用无水乙醇进行重结晶，得到6.94g式7化合物，收率：72.1％。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.69(m，2H)，1.80(m，2H)，2.75(m，2H)，3.12(m，4H)，3.51(m，4H)，3.68(m，2H)，7.18(s，1H)，7.41(m，1H)，7.48-7.51(s，2H)，7.53(s，1H)，7.82(s，1H)，8.32(s，1H)，8.89(s，1H)。
(6)5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸[式8化合物]的制备
将15.2g(0.031mol)式7化合物9g(0.051mol)氰化亚酮、100mlN-甲基吡咯烷酮的混合物置于200W的微波反应釜内反应40分钟，然后将反应物冷却至室温，采用100ml冰水稀释，过滤，所得固体用3×100ml氨水洗涤，所得固体用150ml氯仿提取，再用异丙醇重结晶得到9.78g式8化合物，浅褐色粉末，收率：71.4％。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.69(m，2H)，1.80(m，2H)，2.75(m，2H)，3.12(m，4H)，3.51(m，4H)，3.68(m，2H)，7.18(s，1H)，7.41(m，1H)，7.48-7.51(s，2H)，7.65(s，1H)，7.92(s，1H)，10.49(s，1H)，11.23(s，1H)。
(7)5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐[式1化合物]的制备
将3g(0.007mol)式8化合物、4.2g(0.017mol)2-氯-1-甲基吡啶碘化物、100ml N-甲基吡咯烷酮混合置于一个密闭管中。通入氨气，再将8ml的乙基二异丁胺慢慢滴入反应液中，温度升高到50℃后慢慢降低到室温。反应液倾倒入水中后，用乙酸乙酯100ml进行萃取、用无水硫酸钠进行干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到化合物1的游离态，为1.95g。收率：62.4％。。将游离态化合物1溶解于100ml乙醚中，将饱和氯化氢乙醚溶液慢慢滴加入溶液中直到沉淀完全析出。过滤、60度减压烘干。得到1.67g式1化合物，总收率：49.3％。式1化合物熔点：280℃及1H-NMR(d6-DMSO)与维拉佐酮一致。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.69(m，2H)，1.80(m，2H)，2.75(m，2H)，3.12(m，4H)，3.51(m，4H)，3.68(m，2H)，7.20(s，1H)，7.42(m，1H)，7.48-7.50(s，2H)，7.60(s，1H)，8.12(s，1H)，10.75(s，1H)，11.43(s，1H)。
实施例2
除改变式5化合物的反应条件外，其他步骤与实施例1相同
将15.83g(0.05mol)式4化合物17.25g(0.125mol)无水碳酸钾、100mlDMF混合，在80℃下，慢慢滴加7.73g(0.075mol)4-氨基丁酸和25mlDMF的混合溶液，滴加完毕后，继续反应20小时至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，加入200ml二氯乙烷，再用50ml×3次水和100ml×2次的饱和食盐水进行洗涤。有机层用无水硫酸镁进行干燥，过夜，抽滤除去无水硫酸镁。向干燥后的反应液中滴加10ml二氯亚砜，加热回流2小时。反应完毕，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜和溶剂，得到12.32g式5化合物的粗产物，收率65％。直接进行下一步反应。
实施例3
除改变式6化合物的反应条件外，其他步骤与实施例1相同
先将4.4g(0.032mol)无水三氯化铝投入200ml二氯乙烷，降温到0℃，慢慢加入11g(0.029mol)式5化合物的50ml二氯乙烷溶液，温度控制在10℃以下。滴加完毕后继续搅拌30分钟，再慢慢加入6.27g(0.032mol)5-溴吲哚的30ml二氯乙烷溶液。温度控制在0-5℃之间。反应1.5小时。将反应液倾倒如1L冰水中，分出有基层，并用无水硫酸镁干燥，过夜，减压蒸馏除去溶剂后得到褐色浓稠油状物，用异丙醇进行重结晶。得到11.49g式6化合物，收率：73.9％。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.45-1.47(m，3H)，1.75(m，2H)，2.67(m，2H)，2.94(m，2H)，3.42-3.51(1，8H)，4.25(m，2H)，6.65(s，1H)，7.45-7.47(s，3H)，7.64-7.69(s，3H)，8.75(s，1H)。
实施例4
除改变式7化合物的反应条件外，其他步骤与实施例1相同
将6g(0.011mol)式6化合物25ml 80％水合肼、5g氢氧化钾、150ml乙二醇混合、剧烈搅拌、加热回流3小时，减压蒸馏除去溶剂与剩余的水合肼。再将反应瓶慢慢升温到130度，继续反应2小时，降温到室温。加入100ml水和200ml乙酸乙酯洗涤。过滤除去树脂，有机层进行干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂。粗产物用无水乙醇进行重结晶，得到2.54g式7化合物，收率：43.44％。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.69(m，2H)，1.80(m，2H)，2.75(m，2H)，3.12(m，4H)，3.51(m，4H)，3.68(m，2H)，7.18(s，1H)，7.41(m，1H)，7.48-7.51(s，2H)，7.53(s，1H)，7.82(s，1H)，8.32(s，1H)，8.89(s，1H)。
Claims (8)
1.抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
如下反应式所示：
其中：X为卤素F，Cl，Br，I；优选Br；
(1)以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，兰尼镍为催化剂，制备式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
(2)式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下反应，制备式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
(3)式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与4-氨基丁酸，在碱存在下制备式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
(4)式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应制备式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
(5)式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80％水合肼反应，加入碱性介质，制备式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；
(6)式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与氰化亚酮、N-甲基吡咯烷酮进行微波反应，制备式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；
(7)式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨气条件下进行密闭反应，制备式1化合物维拉佐酮。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)：以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，无水甲醇为溶剂，兰尼镍为催化剂，兰尼镍用量为5-硝基水杨醛重量比的5-10％，在5-8atm压力和20-40℃条件下，反应10-15小时，将反应液过滤除去兰尼镍，减压蒸馏除去甲醇，得到式3化合物。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)：以DMF为溶剂，式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下，于80-110℃条件下反应3-5小时；所述5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇的摩尔比为1∶2.2-3.0；碱为无水碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺；优选三乙胺；反应毕冷却，减压蒸馏除去DMF溶剂后，加入乙酸乙酯和水进行分层萃取；乙酸乙酯和水的体积比是2∶1；合并有机层，在有机层中加入无水硫酸镁干燥，过夜，滤去无水硫酸镁后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中慢慢滴加三氯化磷，三氯化磷与5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的摩尔比为2.2-2.5∶1，滴加完毕后加温回流1小时。向反应液中加入乙酸乙酯500ml-1L，并用冰水洗涤，分层萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到式4化合物。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)：以DMF为溶剂，式4化合物与4-氨基丁酸，在碱存在下，于80℃-110℃下反应15-20小时，再加入二氯亚砜进行酰氯化反应得到式5化合物；所述式4化合物与4-氨基丁酸的摩尔比为1∶1-2；二氯亚砜用量为式4化合物1.1摩尔；碱为三乙胺、二乙基异丙基胺、氢氧化钠或无水碳酸钾；优选二乙基异丙基胺。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)：式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应1-3小时得到式6化合物；所述式5化合物与5-卤代吲哚化合物与路易斯酸的摩尔比为1∶0.9-1.1∶0.9-1.1；所述路易斯酸为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氟化硼或无水异丁基二氯化铝；优选无水氯化锌。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(5)：式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80％水合肼反应，乙二醇为溶剂，加入碱性介质，反应温度为80度，反应1-4小时得到式7化合物；所述式6化合物与水合肼及强碱性树脂的摩尔比为1∶3-5∶3-5；所述碱性介质为强碱性树脂Amberlyst A26。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(6)：式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与氰化亚酮、N-甲基吡咯烷酮进行微波反应，反应时间为30-60分钟得到式8化合物；所述式7化合物与氰化亚酮的摩尔比为1∶1.5-2.0。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(7)：式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨气条件下进行密闭反应，得到式1化合物维拉佐酮；反应温度由室温10-20度升高至50℃，保持30分钟-60分钟，再降至室温10-20度，再加入过量的饱和度氯化氢乙醚溶液；氨气为过量应用。
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