CN103159749A - 抗抑郁药维拉佐酮（vilazodone）的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗抑郁药维拉佐酮（vilazodone）的合成方法，属于药物合成技术领域，其步骤如下：以5-硝基水杨醛为原料与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下加热反应并经水解得到化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酸；5-硝基苯并呋喃-2-甲酸与氯甲酸异丁酯反应结束后加入氨水得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺；5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺用保险粉还原得到中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺；5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺与双（2-氯乙基）胺在碱作用下关环得到5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺；5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺与3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚取代得到维拉佐酮。原料价廉，反应步骤简单。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及抗抑郁药维拉佐酮的合成方法。
技术背景
维拉佐酮，英文名vilazodone，是一个苯并呋喃衍生物，其化学名为5-[4-[4-(3-丁基-5-氰基)吲哚]-1-哌嗪]苯并呋喃-2-甲酰胺。其化学结构式如下：
维拉佐酮最初由Merck KGaA公司研制，是5-HT能双重作用的抗抑郁剂，它既有对5-HT有选择性的再摄取抑制作用，又对5-HT1A受体有部分激活作用，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。维拉佐酮独特的作用机制，快速而明确的临床疗效，较少的性功能方面的副作用，较传统的SSRI类抗抑郁剂有着更好的前景。
目前文献报道的维拉佐酮合成方法主要有三个。
第一种合成方法：Bottcher H等人以5-氰基吲哚为起始物经傅克酰基化，还原生成3-(4-氯代丁烷)吲哚再与5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酸缩合，氨化得到维拉佐酮。此方法虽然步骤较短，但是原料5-氨基苯并呋喃-2-甲酸价格昂贵，不易得到，此外第二步羰基还原用到硼烷，相对较危险，并且最后一步同多压缩氨气来完成酰胺缩合，条件较苛刻。合成路线如下：
第二种合成方法：Bathe A等人以5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯为起始原料，通过RanelyNi氢化再与双(2-氯乙基)胺环合生成5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再氨基保护，乙酯氨解，脱保护，最后缩合得到维拉佐酮。此方法虽然克服了Bottcher H等人路线的缺点，但是反应 步骤多，增加了合成成本，且双(2-氯乙基)胺环合生成哌嗪基的反应产率很低，只有50％左右。合成路线如下：
第三种方法：Heinrich T等人在Bathe A的基础上进一步改进省去了保护脱保护的步骤，将氨化放在最后一步，减少了反应步骤，但是增加了最后纯化的难度。合成路线如下：
发明内容
本发明能克服以上合成路线的缺点，提供一种抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，起始原料价格便宜，总产率高，操作简便，合成成本低。
本发明的技术方案是：
具体合成路线如下：
一种抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，其步骤如下：
(1)以5-硝基水杨醛为原料与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下加热反应并经水解得到化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酸；
(2)5-硝基苯并呋喃-2-甲酸与氯甲酸异丁酯反应结束后加入氨水得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺；
(3)5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺用保险粉还原得到中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺；
(4)5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺与双(2-氯乙基)胺在碱作用下关环得到5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺；
(5)5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚取代得到维拉佐酮。
所述的步骤(1)5-硝基苯并呋喃-2-甲酸的制备，以5-硝基水杨醛为原料，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下加热反应并经水解得到化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酸，反应温度为90℃～130℃，5-硝基水杨醛∶碳酸钾∶溴乙酸乙酯的摩尔比1∶1～1.1∶2。
所述的步骤(2)是将5-硝基苯并呋喃-2-甲酸溶解在二氯甲烷中，和三乙胺、氯甲酸异丁酯在冰水浴中反应，反应结束后加入氨水，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯和四氢呋喃溶解固体，纯化得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺。
所述的步骤(3)5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺与还原剂保险粉在溶剂水与乙醇下反应，反应结束后去除有机溶剂，酸调节pH至2.0，萃取，干燥产物，去除有机溶剂后得到中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺与保险粉摩尔比1∶3～6。
所述的步骤(4)5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，双(2-氯乙基)胺和碳酸氢钠，正丁醇在氮气保护下反应，反应结束后加入水，用碱调节pH至9.0，萃取，水洗，碱洗，干燥后取出溶剂，粗产物经层 析分离提纯得到5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺，所述的碱为碳酸钾或碳酸氢钠或三乙胺或碳酸钠或氢氧化钠；5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺、双(2-氯乙基)胺的摩尔比为1∶0.5～2，氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，与碱的摩尔比为1∶0.5～2。
所述的步骤(5)维拉佐酮的的制备
5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺，3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚，碳酸氢钠及碘化钾，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，升温至100℃反应，反应结束后冷却至室温，纯化得到维拉佐酮。
有益效果：
(1)为了达到上述要求，本发明采用便宜易得的5-硝基水杨醛和溴乙酸乙酯反应一步得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸，克服了文献中5-硝基苯并呋喃-2-甲酸甲酯合成时因水解导致产率低的缺点。将生成的5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺化，再用温和对设备要求不高的还原剂保险粉还原得到5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺。
(2)5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺再与双(2-氯乙基)胺环合生成5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺，最后将得到的5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺与3-(4-氯代丁烷)吲哚缩合得到维拉佐酮。这条路线中的关键中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺之前没有任何文献报道。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1
第一步：中间体5-硝基苯并呋喃-2-甲酸的制备
在1L三口瓶中加入5-硝基水杨醛30g，用N，N-二甲基甲酰胺170mL溶解，再依次加入碳酸钾49.6g，溴乙酸乙酯29.9g，加完后反应液升温到90℃，磁力搅拌反应。TLC检测5-硝基水杨醛消失后加入水30g，继续90℃搅拌反应。TLC检测检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液倒入1.8L的1mol/L的稀盐酸中，搅拌半小时后过滤，将得到的固体用甲醇30mL和乙酸乙酯150mL重结晶，过滤得到产品31.7g，产率85％
第二步：中间体5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在250mL圆底瓶中依次加入5-硝基苯并呋喃-2-甲酸5.8g，二氯甲烷140mL和三乙胺4.8mL，待反应体系溶解澄清后用冰水浴冷却反应液。在搅拌下将氯甲酸异丁酯4.2g的20mL二氯甲烷溶解慢慢滴加到上述反应液中，加完后反应液继续搅拌TLC检测检测反应结束后迅速加入25％氨水24mL，搅拌半小时后停止反应。用甲醇将混合物转入1L圆底瓶中，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯500mL和四氢呋喃250mL溶解固体，依次用1mol/L的稀盐酸500mL洗，饱和氯化钠500mL洗，减压除去有机溶剂后得到固体5.3g，产率93％。
第三步：中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在100mL圆底瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺2.0g，用水10mL与乙醇30mL溶解，反应液磁力搅拌。分批加入保险粉8.0g，后室温搅拌过夜。TLC检测检测反应结束后减压蒸去大部分有机溶剂，用1mol/L的稀盐酸调节pH2.0，用正己烷20mL萃取两次，水相用5％氢氧化钠溶液调节pH9-10，用乙酸乙酯200mL萃取产物，无水硫酸钠干燥产物，减压蒸干有机溶剂后得到油状液体1.65g，产率97％
第四步：5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在50mL圆底瓶中依次加入5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺1.0g，双(2-氯乙基)胺1.74g和碳酸氢钠0.41g，最后加入正丁醇6mL，圆底瓶接上球形冷凝管，氮气保护。反应液磁力搅拌下回流反应48小时。TLC检测检测反应结束后冷却至室温，加入水10mL，用碳酸钠调节pH至9.0，用乙酸乙酯30mL萃取三次，合并有机相，用水10mL洗，饱和氯化钠10mL洗，经无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，粗产物经层析分离提纯(硅胶填充，二氯甲烷∶甲醇9∶1)得到纯品0.82g，产率61％。
第五步：维拉佐酮的的制备
在100mL圆底瓶中依次加入5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺0.7g，3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲 哚0.7g，碳酸氢钠0.21g及碘化钾0.085g，用N，N-二甲基甲酰胺13mL溶解。升温至100℃磁力搅拌反应过夜。TLC检测检测反应结束后冷却至室温，加入水50mL，乙酸乙酯20mL，搅拌下分层，水相再用乙酸乙酯40mL萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗，经无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，粗产物经层析分离提纯(硅胶填充，二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1)得到淡黄色固体剂1.15g，产率95％。
实施例2
本实施例与实施例1相同，所不同的是以下步骤：
第一步：中间体5-硝基苯并呋喃-2-甲酸的制备
在1L三口瓶中加入5-硝基水杨醛30g，用N，N-二甲基甲酰胺170mL溶解，再依次加入碳酸钾54.5g，溴乙酸乙酯59.8g，加完后反应液升温到130℃，磁力搅拌反应。TLC检测5-硝基水杨醛消失后加入水30g，继续90℃搅拌反应。TLC检测检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液倒入1.8L的1mol/L的稀盐酸中，搅拌半小时后过滤，将得到的固体用甲醇30mL和乙酸乙酯150mL重结晶，过滤得到产品29.8g，产率80％
第三步：中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在100mL圆底瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺2.0g，用水10mL与乙醇30mL溶解，反应液磁力搅拌。分批加入保险粉8.0g，后室温搅拌过夜。TLC检测检测反应结束后减压蒸去大部分有机溶剂，用1mol/L的稀盐酸调节pH 2.0，用正己烷20mL萃取两次，水相用5％氢氧化钠溶液调节pH 9-10，用乙酸乙酯200mL萃取产物，无水硫酸钠干燥产物，减压蒸干有机溶剂后得到油状液体1.63g，产率96％
第四步：5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在50mL圆底瓶中依次加入5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺1.0g，双(2-氯乙基)胺3.48g和三乙胺0.69ml，最后加入正丁醇6mL，圆底瓶接上球形冷凝管，氮气保护。反应液磁力搅拌 下回流反应48小时。TLC检测检测反应结束后冷却至室温，加入水10mL，用碳酸钠调节pH至9.0，用乙酸乙酯30mL萃取三次，合并有机相，用水10mL洗，饱和氯化钠10mL洗，经无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，粗产物经层析分离提纯(硅胶填充，二氯甲烷∶甲醇9∶1)得到纯品0.71g，产率53％。
Claims (6)
1.一种抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，其步骤如下：
(1)以5-硝基水杨醛为原料与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下加热反应并经水解得到化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酸；
(2)5-硝基苯并呋喃-2-甲酸与氯甲酸异丁酯反应结束后加入氨水得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺；
(3)5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺用保险粉还原得到中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺；
(4)5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺与双(2-氯乙基)胺在碱作用下关环得到5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺；
(5)5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚取代得到维拉佐酮。
2.根据权利要求1所述的抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，其特征在于：
所述的步骤(1)5-硝基苯并呋喃-2-甲酸的制备，
以5-硝基水杨醛为原料，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下加热反应并经水解得到化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酸，反应温度为90℃～130℃，5-硝基水杨醛∶碳酸钾∶溴乙酸乙酯的摩尔比1∶1～1.1∶2。
3.根据权利要求1所述的抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，其特征在于：
所述的步骤(2)是将5-硝基苯并呋喃-2-甲酸溶解在二氯甲烷中，和三乙胺、氯甲酸异丁酯在冰水浴中反应，反应结束后加入氨水，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯和四氢呋喃溶解固体，纯化得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，其特征在于：
所述的步骤(3)5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺与还原剂保险粉在溶剂水与乙醇下反应，反应结束后去除有机溶剂，酸调节pH至2.0，萃取，干燥产物，去除有机溶剂后得到中间体5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺与保险粉摩尔比1∶3～6。
5.根据权利要求1所述的抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，其特征在于：
所述的步骤(4)5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，双(2-氯乙基)胺和碳酸氢钠，正丁醇在氮气保护下反应，反应结束后加入水，用碱调节pH至9.0，萃取，水洗，碱洗，干燥后取出溶剂，粗产物经层析分离提纯得到5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺，所述的碱为碳酸钾或碳酸氢钠或三乙胺或碳酸钠或氢氧化钠；5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺、双(2-氯乙基)胺的摩尔比为1∶0.5～2，氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，与碱的摩尔比为1∶0.5～2。
6.根据权利要求1所述的抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone)的合成方法，其特征在于：
所述的步骤(5)维拉佐酮的的制备
5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺，3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚，碳酸氢钠及碘化钾，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，升温至100℃反应，反应结束后冷却至室温，纯化得到维拉佐酮。
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