CN102731452A - 一种维拉唑酮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了维拉唑酮的中间体5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备方法，包括下列步骤：步骤(1)，将化合物II与亚磷酸三乙酯加热反应，制得化合物III；步骤(2)，在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物III与化合物IV进行反应，制得化合物I。其中，X为卤素或羟基；R为C1～C6的直链或带有支链的烷基。本发明操作简便，反应条件温和，质量稳定，后处理简单，适合工业化生产。步骤(1)：
步骤(2)：
Description
技术领域
本发明涉及维拉唑酮的中间体5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备方法。
背景技术
抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，其临床表现为情绪低落、悲观、睡眠障碍等，严重者常出现自杀冲动，是世界上最易致残的疾病之一。据WTO统计，各种类别抑郁症的患病率已占全球人口的3％～5％，到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗，近20年来，随着对抑郁症病因学研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。
维拉唑酮(式A)为一种具有双重作用机制的新型抗抑郁药，即选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，2011年1月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成人重症抑郁症(major depressive disorder，MDD)的治疗。
文献Canadian Journal of Chemistry，61(10)，2287-2290(1983)报道了以苯并呋喃-2-甲酸为原料，经硝化和酯化反应，得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的方法：
该方法硝化反应时会产生异构体7-硝基苯并呋喃-2-甲酸，分离提纯困难，收率仅为33％。
文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，10(6)，605～608(2000)报道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的合成方法：
该方法以5-硝基水杨醛为起始原料，在碱性条件下与溴乙酸乙酯发生醚化、环合反应得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯。该方法是合成苯并呋喃-2-甲酸酯类的常规方法，操作简单，但收率较低，仅为22％。
文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，18(14)，4939～4946(2010)也报道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法：
该方法以5-硝基水杨醛为起始原料，通过与溴代丙二酸二乙酯进行醚化、环合反应得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，此法虽然环合收率可达84％，但5-硝基水杨醛和溴代丙二酸二乙酯价格昂贵，成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的合成方法成本高、合成收率低、分离提纯困难、不利于工业化大规模生产，本发明提供了一种新的制备5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产。
因此，本发明涉及一种如下所示5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备，其中包括下列步骤：
步骤(1)：将化合物II与亚磷酸三乙酯加热反应：
其中，X为卤素或羟基。本发明特别优选氯或溴。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：其中，所述的亚磷酸三乙酯的用量较佳的为化合物II摩尔量的0.5～5.0倍，本发明优选1.1倍。所述的反应温度较佳的为40～150℃，本发明优选90～100℃反应。所述的反应的时为3.0～10.0小时，本发明以检测反应完全为止，为3.0～3.5小时。
步骤(2)：在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物III与化合物IV进行反应：
其中，R为C1～C6的直链或带有支链的烷基。本发明优选甲基或乙基。
其中，所述的有机溶剂的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述溶剂和用量：其中，所述的有机溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、环己烷、二氧六环、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯的一种或多种；所述的有机溶剂与化合物III的体积质量比较佳为3.0～15.0ml/g，本发明优选5.0ml/g。
其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱的较佳的为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇锂；所述的碱的用量较佳的为化合物III摩尔量的2.0～8.0倍，本发明优选4.0倍。
其中，所述的化合物IV的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳的为化合物III摩尔量的0.5～5.0倍，本发明优选1.1倍。
其中，所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为0～60℃，本发明优选0～20℃。
其中，所述的反应的时间可为本领域此类反应的常规时间，一般为2.0～8.0小时，本发明以检测反应完全为止，为4.0～5.0小时。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，可得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明的5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法原料价廉易得、操作简便，合成效率高、有利于工业化生产。
具体实施方式
下面用实例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
化合物III的制备(化合物IIa是化合物II中X为Cl的化合物)
将18.7g(0.10mol)2-羟基-5-硝基氯苄与18.3g(0.11mol)亚磷酸三乙酯加入反应瓶中，搅拌升温至100℃，保温3.5小时，冷却待用。
实施例2
化合物I的制备(化合物IVa是化合物IV中R为乙基的化合物)
将实例1中得到的化合物III溶于175ml的无水DMF中，冰浴控制温度在0～5℃，加入27.2g(0.4mol)乙醇钠，5℃下滴加15.0g(0.11mol)草酰氯单乙酯，滴加完毕，室温反应5h后，加入200ml冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体14.5g，熔点：140～141℃，总收率62％。
其结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.65(1H，d)，8.37(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.64(1H，s)，4.48(2H，q)，1.46(3H，t)。
实施例3
化合物III的制备(化合物IIb是化合物II中X为Br的化合物)
将23.1g(0.10mol)2-羟基-5-硝基溴苄与18.3g(0.11mol)亚磷酸三乙酯加入反应瓶中，搅拌升温至100℃，保温3.5小时，冷却待用。
实施例4
化合物I的制备(化合物IVb是化合物IV中R为甲基的化合物)
将实例3中得到的化合物III溶于180ml的无水DMF中，冰浴控制温度在0～5℃，加入21.6g(0.4mol)甲醇钠，5℃下滴加13.5g(0.11mol)草酰氯单甲酯，滴加完毕，室温反应5h后，加入200ml冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体14.1g，熔点：166～168℃，总收率64％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.61(1H，d)，8.35(1H，dd)，7.77(1H，d)，7.61(1H，s)，4.02(3H，s)。
实施例5
化合物III的制备(化合物IIc是化合物II中X为羟基的化合物)
将16.7g(0.10mol)2-羟甲基-4-硝基苯酚与18.3g(0.11mol)亚磷酸三乙酯加入反应瓶中，搅拌升温至100℃，保温3.5小时，冷却待用。
实施例6
化合物I的制备(化合物IVb是化合物IV中R为甲基的化合物)
将实例5中得到的化合物III溶于180ml的无水THF中，冰浴控制温度在0～5℃，加入21.6g(0.4mol)甲醇钠，5℃下滴加13.5g(0.11mol)草酰氯单甲酯，滴加完毕，室温反应5h后，加入200ml冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体13.5g，熔点：166～168℃，总收率61％。
Claims (9)
1.一种维拉唑酮中间体5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯(化合物I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
步骤(1)：将化合物II与亚磷酸三乙酯直接加热反应，制得化合物III；
其中，X为卤素或羟基。
步骤(2)：在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物III与化合物IV进行反应，制得化合物I；
其中，R为C1～C6的直链或带有支链的烷基。
2.如权利要求1步骤(1)所述，其特征在于：所述的卤素为氯或溴。
3.如权利要求1步骤(1)所述，其特征在于：所述的亚磷酸三乙酯的用量为化合物II摩尔量的0.5～5.0倍。
4.如权利要求1步骤(1)所述，其特征在于：化合物II与亚磷酸三乙酯反应温度为40～150℃。
5.如权利要求1的步骤(2)所述，其特征在于：所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、环己烷、二氧六环、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯的一种或多种。
6.如权利要求1的步骤(2)所述，其特征在于：所述碱性催化剂可以为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇锂中的一种或多种。
7.如权利要求1步骤(2)所述，其特征在于：所述的碱的用量为化合物III摩尔量的2.0～8.0倍。
8.如权利要求1步骤(2)所述，其特征在于：所述的化合物IV的用量为化合物III摩尔量的0.5～5.0倍。
9.如权利要求1步骤(2)所述，其特征在于：化合物III与化合物IV的反应温度为0～60℃。
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