JP5554888B2

JP5554888B2 - プロスタグランジンを調製するためのプロセス及び中間体

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Inventors: ウェイ，シー−イ; イェー，ユ−チー
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Description

本発明は、プロスタグランジン及びその誘導体を調製するための新規なプロセス及び中間体に関する。

プロスタグランジン及びその誘導体は、血管拡張作用や起炎性（prophogistic）作用、血小板凝集阻害作用、子宮筋収縮作用、腸収縮作用、眼圧低下作用等の各種生物学的作用を有し、心筋梗塞や狭心症、動脈硬化、高血圧、十二指腸潰瘍の治療又は予防薬の調製に利用することができ、ヒト及び動物への各種用途において有用である。

過去数十年間、学術研究者及び産業機関の多くが、能率的で且つコスト節約できる革新的プロスタグランジン合成プロセスのための重要な各種中間体の探求に尽力してきた（非特許文献１）。

具体的には、式Ｉ：

で表されるラクトンは、プロスタグランジン２α化合物合成の後半段階において極めて重要な中間体である。

例えば、Ｉ−１又はＩ−２で表されるラクトン（式中、Ｒ₂はメチレンを表し、Ｒ₃はｎ−ブチルを表す）は、天然プロスタグランジンＦ₂α、Ｅ₂及びＩ₂の合成のための重要な中間体であり、非特許文献２及び３に報告されている。

式Ｉ−１又はＩ−２で表されるラクトン（式中、Ｒ₂はメチレンを表し、Ｒ₃はベンジルを表す）は、ビマトプロスト合成のための優れた中間体であり、特許文献１に開示されている。

式Ｉ−１又はＩ−２で表されるラクトン（式中、Ｒ₂は−ＣＨ₂Ｏ−を表し、Ｒ₃は置換フェニルを表す）は、（＋）−クロプロステノール、トラボプロスト及び（＋）−フルプロステノールの合成のための中間体であり、特許文献２及び３に記載されている。

式Ｉ−３で表されるラクトン（式中、Ｒ₂はメチレンを表し、Ｒ₃はベンジルを表す）は、ラタノプロスト合成のための中間体であり、特許文献４に開示されている。

工業的には、式Ｉで表される前記ラクトンは、有名な中間体ＩＩＩ（所謂、コーリアルデヒド）から、次のスキーム１：

（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ₂及びＲ₃は上に定義した通り）に示す経路で調製されている。

コーリアルデヒドＩＩＩの合成（コーリのプロセス）は、シクロペンタジエンを出発物質として用いる連続経路１２超の反応段階から成る。コーリのプロセスにおいては、再現可能に製造を進行させることが困難であるばかりでなく、通常、得られる最終目的化合物の収率が低い。更に、コーリのプロセスの主たる問題点は、ω−側鎖の１５−ケトン官能基（スキーム１）の還元に対する選択性が低いことに関連しており、多くの場合、主な不純物として相当量の１５β−異性体が生成することになる（非特許文献４〜７）。１５β−異性体を除去するためには、コーリのプロセスにおいて、目的生成物とＲ_f値が殆ど変わらない該異性体を分離するためにカラムクロマトグラフィーを利用する必要があり、これは工業的に好ましくない。

カルニンス（Kalnins）Ａ．らは、式ＩＶ−ａで表されるラセミ体シクロペンテノンと、式Ｖ−１ａで表されるラセミ体ビニルハライドに由来するキュープレートとの共役付加による式ＩＩ−１ａで表される二重ラセミシクロペンタノンの調製を報告した（非特許文献８）。更に、このようにして得られた式ＩＩ−１ａで表されるシクロペンタノンをカラムクロマトグラフィーにより精製して過剰の式ＩＩ−１ｂで表される１５β−異性体を除去し、次いで還元／ラクトン化反応に付して式Ｉ−１ａで表されるラセミ体ラクトンを得る。

前述のアプローチは、プロスタグランジン合成のための優れた中間体であるシクロペンタノン及びラクトン合成をするための近道であるようである。残念なことに、報告された収率は低く（約２７％）、相当量の１５β−異性体（約２４％）が観察された。共役付加反応における各種ジアステレオマー（例えば８−異性体及び１１−異性体）の生成に関する問題は、看過され未検討である。最も重要なことに、式ＩＩ−１ａで表される１５α異性体、式ＩＩ−１ｂで表される１５β−異性体及び次式ＩＩ−２ａ：

で表される保護されていない化合物はいずれも結晶性ではない（非特許文献９〜１１）ことから、望ましくない異性体を除去するための工業的に実行可能な精製方法（例えば結晶化）を用いることができず、異性体含有量を更に低減するための精製はカラムクロマトグラフィーによって行うしかなく、これにより商業的製造が困難となる。

医薬用途、特にヒトを対象とした医薬用途のためのプロスタグランジン生成物の更なる合成に用いられる式ＩＩのシクロペンタノンは、高エナンチオマー純度であると共に高ジアステレオマー純度であることが望ましい。しかしながら先行技術文献の中には、式ＩＶで表される光学的に富化されたシクロペンテノンと式Ｖ−１で表されるビニルハライドとの共役付加により高エナンチオマー純度且つ高ジアステレオマー純度を有する式ＩＩのシクロペンタノンの調製に注目したものはない。
米国特許出願公開第２００５／０２０９３３７号明細書欧州特許出願公開第０３６２６８６号明細書米国特許出願公開第２００５／０２０９３３７号明細書米国特許第５３５９０９５号明細書コリンズ（Collines）Ｐ．Ｗ．ら、１９９３、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３、１５３３Ｅ．Ｊ．コーリ（Corey）ら、１９７０、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９２、３９７Ｅ．Ｊ．コーリ（Corey）ら、１９７７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９９、２００６コーリ（Corey）ら、１９８７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０９、７９２５コーリら、１９７２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４、８６１６コーリら、１９７１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３、１４９１ノヨリら、１９７９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０１、５８４３ＺｈｕｒｎａｌＯｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉＫｈｉｍｉｉ（１９８８）、２４（４）、７４２ＬａｔｖｉｊａｓＰＳＲＺｉｎａｔｎｕＡｋａｄｅｍｉｊａｓＶｅｓｔｉｓ、ＫｉｍｉｊａｓＳｅｒｉｊａ１９９０、１、７８ＺｈｕｒｎａｌＡｎａｌｉｔｉｃｈｅｓｋｏｉＫｈｉｍｉｉ１９８５、４０、８７２；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８４、４９、５２７９ＬａｔｖｉｊａｓＰＳＲＺｉｎａｔｎｕＡｋａｄｅｍｉｊａｓＶｅｓｔｉｓ、ＫｉｍｉｊａｓＳｅｒｉｊａ、１９８３、５、５５６

以下、前述の不斉プロセスから生じると考えられるいくつかの問題点について述べる。
（１）キラリティートランスファーの機構

式ＩＩで表されるシクロペンタノンの不斉合成に関する研究で刊行物に記載されているものはなく、式ＩＶで表されるシクロペンテノンから式ＩＩで表されるシクロペンタノンにキラリティーを移動させる方法は知られていない。光学純度を更に上げるために最終プロセス（式ＩＩで表されるシクロペンタノンから出発して最終のプロスタグランジンまで）で行う更なる光学分割段階がないことから、最終目的物であるプロスタグランジンのエナンチオマー純度は、純粋に式ＩＩで表されるシクロペンタノンのエナンチオマー純度によって決まる。従って、式ＩＩで表されるシクロペンタノンから高エナンチオマー純度のプロスタグランジン生成物を得るためには、非常に高い光学純度の該シクロペンタノンを得ることが重要である。このことは更に、共役付加反応の基質である式ＩＶで表されるシクロペンテノンの光学純度を高くする必要があるというだけでなく、式ＩＶで表されるシクロペンテノンから式ＩＩで表されるシクロペンタノンにキラリティーを１００％移動させる必要があることを意味する。しかしながら先行技術は、不斉共役付加反応におけるキラリティートランスファー機構の研究に着目してこなかった。

（２）式ＩＩで表されるシクロペンタノンの製造における１５β−異性体生成の除去又は該異性体生成の最小限化

１５β−異性体は、プロスタグランジン生成物又は関連中間体から最も除去困難なジアステレオマーの一種と考えられてきた。これは、他のジアステレオマーが目的生成物とシクロペンタン環上の配向が異なるのに対し、１５β−異性体は側鎖構造がわずかに異なるだけであるためである。最近の薬局方の傾向としては、１５β−異性体の含有量を０．１０％未満に低減することが望ましい（ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＦｏｒｕｍ３１（４）、［Ｊｕｌｙ−Ａｕｇ．２００５］、１１１９）。式ＩＩで表されるシクロペンタノンの製造で生成する１５β−異性体の量は、式Ｖ−１で表されるビニルハライドの光学純度に直接関係しているかも知れないが、エナンチオ過剰（ｅ．ｅ．）１００％の式Ｖ−１で表されるビニルハライドから式ＩＩのシクロペンタノンを製造した場合、該シクロペンタノンが確実に１５β−異性体フリーとなることを示す証拠はない。式ＩＩで表されるシクロペンタノンの製造において、残留する１５β−異性体含有量の最小限化に伴う問題が残る。

（３）式ＩＩで表されるシクロペンタノンの製造における８−異性体及び１１−異性体の除去

共役付加反応においては、８−異性体及び１１−異性体の生成も避けることができない。これら二種の異性体を能率的に除去する方法に関して問題が残る。

前述のようにカルニンス（Kalnins）Ａ．らは、式ＩＩ−１ａで表されるラセミ体シクロペンタノンの還元／ラクトン化によるラセミ体ラクトンＩ−１ａの調製を報告した：

また、同様の還元／ラクトン化反応が、マリノ（Marino）Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、５２７９に次の反応として報告されている：

また、次の反応はベラルディ（Beraldi）Ｐ．Ｇ．らにより研究されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８７、４３、４６６９）：

上述の反応において、還元反応により生じる副生成物である式ＶＩＩの９β−異性体は、立体障害のためにラクトン化できず、従って、目的のラクトンから容易に除去することができる。先行技術に報告されている反応は、Ｒ₁が低級アルキルの場合に限り行われたものであるが、本発明ではＲ₁は嵩高いことが好ましく、結果が異なると予想される。還元生成物（即ちヒドロキシルエステル）が嵩高いＲ₁を有している場合には容易にラクトン化せず、その結果ヒドロキシルエステルの９α−異性体から９β−異性体を除去することが困難になる。しかしながら、Ｒ₁が嵩高いアルキル、アラルキル又はアリールである場合に、式ＩＩのシクロペンタノンを還元／ラクトン化して行う式Ｉのラクトンの調製について報告している関連研究はない。

上述のように、式Ｉで表されるラクトンの製造のための従来のアプローチは解決すべき各種問題に直面している。
本発明は、合成経路の長さという側面において又は望ましくない異性体の除去の必要性において、従来プロセスが抱える各種問題を排除するために、式Ｉで表されるラクトンの単純且つ対費用効果の高い合成経路を提供することを目的とする。

本発明は、式Ｉで表されるラクトンの合成のための不斉プロセスを提供する。本発明は予期しない２種の知見に基づく。第一の知見は、共役付加生成物である式ＩＩのシクロペンタノンのエナンチオマー純度が大幅に向上し、共役付加反応における式ＩＶ及び式Ｖで表される各基質のエナンチオマー純度より高くなることである。該反応におけるキラリティーの向上を示すこの現象は、式ＩＶ及び式Ｖで表される各基質が高光学純度であることを必要とせず、光学純度約９０％ｅ．ｅ．以上であれば式ＩＩの高エナンチオマー純度のシクロペンタノンの調製に十分であることを示している。この光学純度は、９５％ｅ．ｅ．超であることが好ましく、９９．８％ｅ．ｅ．超であることがより好ましい。これにより、目的生成物の製造コストが大幅に低減される。

第二の知見は、先行技術においては式ＩＩ−１ａ：

（式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチレンであり、Ｒ３はｎ−ブチルである）で表されるラセミ体シクロペンタノンの非保護体が油状物として報告されたが、Ｒ₁をメチルからエチルに変えるだけで、生成するシクロペンタノンが良好な結晶性を示す（ｍｐ：６２℃）ことが観察されることである。更に、Ｒ１をより嵩高い構造、例えばアラルキルやアリール又はそれらの置換体とした場合、結晶性を更に向上させることができることが見出されている。また同様の知見は、Ｒ₂とＲ₃がそれぞれメチレンとｎ−ブチルと異なる場合に得られる。この良好な結晶性によって、共役付加反応により生じる望ましくないジアステレオマー、特に１５β−異性体をより能率的に除去することができる。

これらの発見に基づき、本発明は高エナンチオマー純度且つ高ジアステレオマー純度の式Ｉで表されるラクトンの商業的製造に有利な新規不斉プロセスを提供する。特に、該プロセスにより製造される式Ｉのラクトンは、そのエナンチオマーと１５β−異性体を１％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．１％未満しか含有しない。

本発明は他のアスペクトにおいて、式ＩＩ：

（式中、Ｚは、カップリング及び脱保護反応に関与しないが、還元／ラクトン化反応において脱離基として作用する任意の基であり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ₁、Ｘ₂及び

で表される、好ましくは９５％ｅ．ｅ．、より好ましくは９９％ｅ．ｅ．の新規エナンチオマー富化シクロペンタノンと、該シクロペンタノンの調製プロセスを提供する。

定義
本明細書において使用される用語「アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜３０の直鎖又は分岐状の炭化水素基、又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メンチル等の炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味する。

本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル等の炭素数１〜６のアルキルを意味する。

本明細書において使用される用語「アルケニル」は、ペンテニル、プロペニル等の一以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素数３〜２０の直鎖又は分岐状の炭化水素基、又はシクロペンテニル、シクロヘキセニル等の一以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素数５〜２０の環状不飽和炭化水素基を意味する。

本明細書において使用される用語「アルキニル」は、ペンチニル、プロピニル等の一以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素数３〜２０の直鎖又は分岐状の炭化水素基、又は一以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素数６〜２０の環状不飽和炭化水素基を意味する。

本明細書において使用される用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル等の単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。アリールは、ハロゲン、アルコキシル、チオアルコキシル、アルキル、アリール等の一以上の置換基によって任意的に置換されていてもよく、置換基はこれらに限定されない。

本明細書において使用される用語「アラルキル」は、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐状炭化水素と上述のアリール基一以上とを意味し、例としてはベンジル、ベンズヒドリル、フルオレニルメチル等が挙げられる。

前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルはいずれも、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニル等から成る群から選択されるヘテロ環基によって任意的に置換されていてもよい。

用語「保護基」は、有機合成化学において従来定義されている意味を有する（即ち、官能基又は化学反応の攻撃対象となる化合物部分を保護することができる基）。保護基としては、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cはそれぞれ独立にＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである）を挙げることができるが、これらに限定されない。

本発明のアスペクト

本発明における、式Ｉで表されるラクトンの合成のための新規アプローチをスキーム２に示す。反応物はいずれも、光学純度９０％ｅ．ｅ．超を通常有するエナンチオマー富化体として使用する。

Ａ．式ＩＩ−１で表される新規シクロペンタノンの調製

スキーム２の段階（ａ）に示すように、式ＩＩ−１で表されるシクロペンタノン

（式中Ｚは、カップリング及び脱保護反応に関与しないが、還元／ラクトン化反応において脱離基として作用する任意の基であり；Ｒ₂は単結合であるか、又はＣ_1-4−アルキレン又は式−ＣＨ₂Ｏ−で表される基であり；Ｒ₃はＣ_1-7−アルキル、アリール又はアラルキル基であって、その各々は非置換か、又はＣ_1-4−アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；好ましくは、Ｒ₂及びＲ₃は、次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）Ｒ₂はメチレン、Ｒ₃はｎ−ブチル；
（ｉｉ）Ｒ₂はエチレン、Ｒ₃はフェニル；及び
（ｉｉｉ）Ｒ₂は−ＣＨ₂Ｏ−、Ｒ₃は、ハロゲン及びトリハロメチルから選択される置換基によって置換されているフェニル、
から成る群から選択され、
Ｐ₁及びＰ₂は、同一又は異なるヒドロキシ基保護基である）

は、式Ｖ−１、式Ｖ−２、式Ｖ−３：

（式中、Ｙはハロゲンであり；Ｒ₆は低級アルキルであり；Ｒ₂、Ｒ₃及びＰ₂は上に定義した通りであり、チェン（Chen）ら、１９７８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、３４５０、米国特許第４２３３２３１号、同第４４１５５０１号及び同第６２９４６７９号に記載されている）でそれぞれ表されるビニルハライド、ビニルスタンナン又はアルキンに由来する式Ｖ（式中、Ｒ₂、Ｒ₃及びＰ₂は上に定義した通りであり；Ｒ₄は非障害性基であり；Ｘは−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃又は−Ｓ−フェニル−である）

で表されるキュープレートのエナンチオマー富化ω−側鎖単位と、式ＩＶで表される光学活性シクロペンテノンとのカップリング反応により調製され、該反応は、好ましくは−１００℃〜４０℃の範囲の温度で行う。該シクロペンテノンの調製は、同日出願の同時係属中特許出願「光学活性シクロペンテノンの調製プロセス及び該プロセスにより調製されるシクロペンテノン」に開示されている。

続いて、反応物を塩基（例えば、水酸化アンモニウム）で急冷し、従来法により行う後処理に付す。得られた粗生成物は従来法（例えば、カラムクロマトグラフィー）により精製することができ、また未精製の生成物を次反応に直接使用することもできる。

本発明の実施形態によれば、前記式中の置換基Ｚは、−ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂又は−ＳＲ₁
（式中、Ｒ₁は各場合において独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキル基であって、その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニルフェニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されているか、又は、Ｚが−ＯＲ₁である場合は、Ｒ₁はカルボキシル基の保護基である。Ｚは−ＯＲ₁であることが好ましい。）である。

Ｂ．式Ｉで表されるラクトンの調製

スキーム２の段階（ｄ）に示すように、好適な溶媒中で、式Ｙ：
Ｍ₁Ｍ₂（Ｒ₅）_nＨ（Ｙ）
（式中、Ｍ₁はＬｉ、Ｋ又はＮａを表すか、又は存在せず；Ｍ₂はＡｌ又はＢを表し；ｎは２又は３であり；Ｒ₅は水素、アルキル又はアルコキシルを表す）で表される還元剤を用いて、式ＩＩ−１又はＩＩ−２で表されるシクロペンタノンを還元／ラクトン化し、式Ｉ−１又はＩ−２で表されるラクトンを生成する。
本発明によれば、還元剤は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド、リチウムトリ−アルキルボロヒドリド、カリウムトリアルキルボロヒドリド、ナトリウムトリ−アルキルボロヒドリド及びそれらの混合物から選択される。好ましくは、還元剤はリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、リチウムトリアミルボロヒドリド、ナトリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、カリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、カリウムトリアミルボロヒドリド又はそれらの混合物である。最も好ましくは、還元剤はリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドである。
前記反応で使用する好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物から選択することができるが、これらに限定されない。
反応は−１２０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは−１００℃〜−４０℃で行う。
還元剤の使用量は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターされる基質又は反応物の反応が完全に行われる量とする。反応終了に際し、式Ｉ−１又はＩ−２で表されるラクトンを、過剰な還元剤の除去や抽出、脱水、濃縮等の後処理によって、反応液から単離することができる。更に、生成物をカラムクロマトグラフィーや結晶化によって精製することができる。

Ｃ．式ＩＩ−１で表されるシクロペンタノン及び式Ｉ−１で表されるラクトンの脱保護

スキーム２の段階（ｂ）に示すように、式ＩＩ−１で表されるシクロペンタノン及び式Ｉ−１で表されるラクトンをそれぞれ脱保護して、式ＩＩ−２で表されるシクロペンタノン及び式Ｉ−２で表されるラクトンを調製する。この脱保護反応を行うための条件は当業者には明らかである。例えば、式ＩＩ−１（式中、Ｐ₁及びＰ₂はそれぞれトリエチルシリル保護基である）で表されるシクロペンタノンを好適な溶媒（例えば、アセトンと水の体積比５：１混合溶媒）に溶解させ、脱保護剤（例えば、塩酸やｐ−トルエンスルホン酸、ピリジウムｐ−トルエンスルホネート）で処理し、室温で１０分〜１０時間攪拌して、式ＩＩ−２で表される脱保護された生成物を得る。

ＩＩ−２で表される粗シクロペンタノン生成物は、共役付加反応（カップリング反応）で生じる立体異性体を少量含有する。また該異性体は、カラムクロマトグラフィーにおいて、単一溶媒又はヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン、エーテル及びイソプロピルアルコールの内の二種以上の混合液を用いて溶出させることにより除去することができる。

或いは、粗生成物ＩＩ−２に存在する立体異性体は、粗生成物を結晶化して除去することもできる。結晶化は、エチルエーテル、石油エーテル、イソプロピルエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、イソプロピルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、酢酸及びそれらの混合物から選択される好適な有機溶媒中で行うことが好ましい。

Ｄ．式ＩＩ−２で表されるシクロペンタノン又は式Ｉ−２で表されるラクトンの保護

スキーム２に示すラクトンの保護体Ｉ−１又はラクトンの非保護体Ｉ−２を更に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を用いる還元反応と、ウィッチヒ反応とに付して、最終目的物であるプロスタグランジンを得ることができる。しかしながら、ＤＩＢＡＬ、及びヒドロキシル基を反応させるためのウィッチヒ試薬の過剰消費を避けるために、ラクトンの保護体Ｉ−１を使用することが好ましい。

スキーム２に示すように、段階（ｃ）において、式ＩＩ−２で表されるシクロペンタノン又は式Ｉ−２で表されるラクトンの保護を行う。使用される好適な保護基は、トリアルキルシリルやテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等である。好適な反応条件は当業者に明らかである。例えば、式Ｉ−２で表されるラクトンを、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物から選択される適切な有機溶媒に溶解させ、２モル当量超の塩基（例えば、トリアキルアミンやイミダゾール）及び約２モル当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと約０〜８０℃の範囲の温度で反応させることができる。次いで、濾過、抽出、脱水、濃縮等の後処理を行って、式Ｉ−１で表されるラクトン保護体を得る。
本発明によれば、予期せず且つ驚くべきことであるが、結晶体の式Ｉ−１ａで表される高純度ラクトンが得られた。

Ｅ．式Ｉ−３で表される１３，１４−ジヒドロラクトンの合成

次のスキーム３に示すように、１３，１４−ジヒドロ−プロスタグランジンＦ₂αの合成、特にラタノプロストの合成に有用な式Ｉ−３で表されるラクトンは、次に述べる経路のうちの一経路により調製することができ、これをスキーム３に示す。
（ｉ）式ＶＩで表されるキュープレート（これは、米国特許第６８５２８８０号に開示の方法に従って調製できる）のω−側鎖単位と、式ＩＶで表されるシクロペンテノンとのカップリング反応を行い、式ＩＩ−３で表されるシクロペンタノン保護体を得、これを更に脱保護及び還元／ラクトン化反応に付して、式Ｉ−３で表される脱保護されたラクトンを得る；
（ｉｉ）式ＩＶで表されるシクロペンテノンを式Ｖで表されるキュープレートと反応させ、式ＩＩで表されるシクロペンタノンを得、これを更に、脱保護、水素化及び段階（ｅ）及び（ｄ）に示す還元／ラクトン化反応に付して、式Ｉ−３で表される脱保護されたラクトンを得る；又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）項で述べた経路に従って得られる式ＩＩのシクロペンタノンを式Ｉのラクトン保護体に変換し、これを更に脱保護及び水素化、又は脱保護せずに水素化して、式Ｉ−３で表されるラクトン非保護体又はラクトン保護体を得る。

（式中、Ｚ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｍ₁、Ｍ₂、ｎ、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｘ₁及びＸ₂は上に定義した通り）

スキーム３の段階（ｅ）の水素化反応は、水素下において好適な溶媒中、水素化触媒と好適な塩基／求電子試薬の存在下にて行う。好適な水素化触媒は、パラジウム、白金、ロジウム、ニッケル及びそれらの混合物から成る群から選択される金属を含有する。この触媒の例としては、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ及びＮｉを挙げることができる。好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、トルエン及びそれらの混合物から選択することができる。

次いで、段階（ｅ）に示すように式Ｉで表されるラクトンを、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を用いた半還元反応に付し、続いてウィッチヒ反応を行ってプロスタグランジン、特にＰＧＥ₂とＰＧＦ₂α系列（series）を生成する。ＤＩＢＡＬ及びウィッチヒ反応に関する詳細については、先行技術文献（例えば、リー（Lee）ら、１９７８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎｔｒａｎｓＩ１１７９；ＥＰ−Ａ−０６３９５６３；コーリ（Corey）ら、１９６９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１、５６７５；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２、９４、８６１６）から知ることができる。

本発明は、プロスタグランジン合成のための単純且つ容易な方法を提供するだけでなく、コーリのプロセスが直面している、最終的な精製を困難なものとする過剰な１５β−異性体の生成に関する問題を解決する。より重要なことには、スキーム３に従って調製される式ＩＩで表されるシクロペンタノンを、結晶化又は単純なカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、１５β−異性体を完全に排除することができる。
要約すれば本発明は、１５β−異性体フリープロスタグランジンの合成するための近道を提供する。

Ｆ．式ＩＩで表される新規化合物

更に本発明は、式ＩＩ：

（式中、ＺはＯＲ₁であり、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｒ₂及びＲ₃は上に定義した通り）で表される、エナンチオ過剰９５％超の光学純度を有する新規エナンチオマー富化化合物を提供する。

本発明の一実施形態によれば、式ＩＩにおけるＸ₁及びＸ₂はいずれも水素原子であり；Ｒ₁はアルキル、アルケニル又はアルキニルであって、その各々は非置換か、又はハロゲン、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基、又はモルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている；又は、Ｒ₁は非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアリールである；又は、Ｒ₁は非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアラルキルである。
本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニルであって、その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びモルホリニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されている。

本発明の最も好ましい実施形態によれば、式ＩＩで表される化合物は、
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
２−ナフチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
２−シアノエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
３−エトキシカルボニルフェニル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
４−モルホリンエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
２−ナフチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート；
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−（１Ｅ）−ブテニル］−５−オキソ−シクロペナンアセテート；及び
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−ペンタニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートから成る群から選択される。

実施例１
４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−１−ブチン

（３Ｒ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ヒドロキシ−１−ブチン（６．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．９６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、溶液を約５℃まで冷却した。この溶液に、クロロトリエチルシラン（６．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、添加中の温度を約５〜１０℃に保ち、３０分かけてゆっくり添加した。混合液をゆっくりと室温に戻した。沈澱物を濾去した。次いで、反応液を飽和重曹水溶液５０ｍＬで２回洗浄し、更に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物（１３．２ｇ）を得た。粗生成物を蒸留により精製し、（Ｒ）−シリルエーテルを無色油状物として得た（９．１ｇ、９１％）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.18 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.45 (d, 1H), 0.98 (t, 9H), 0.67 (q, 6H).

実施例２
５−フェニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−ペンチン

実施例１と同様の手続を行い、５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−１−ペンチンから、標題化合物を油状物として８８％の収率で得た。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.39 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 4.47 (m,1H), 2.89 (m, 2H), 2.53 (d, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.08 (t, 9H), 0.77 (q, 6H).

実施例３
（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクチン

実施例１と同様の手続を行い、（３Ｓ）−ヒドロキシ−１−オクチンから、標題化合物を油状物として９５％の収率で得た。

実施例４
（１Ｅ）−トリブチルスタニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクテン

（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクチン２０ｇ（７８．６ｍｍｏｌ）及びアゾ−ビス（イソブチロニトリル）１５０ｍｇの攪拌混合液に、窒素雰囲気下、注射器を用いてトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド３０ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を約１３０℃に加熱し、２時間攪拌した後、室温まで冷却した。過剰のトリ−ｎ−ブチルスズヒドリドを、約７０℃（０．０５ｍｍＨｇ）での真空蒸留により除去した。約１６５℃（０．０５ｍｍＨｇ）で真空蒸留することにより、生成物３６．５ｇを無色液体として収率８７％で得た。

¹H NMR δ 4.05 (br m, 1H, C-3 H), 6.0 (m, 2H, olefin); ¹³C NMR δ 152.2, 126.6, 77.0, 38.2, 32, 29.3,27.4, 25.1, 22.8, 14.1, 13.7, 9.6, 6.9, 5.1.

実施例５
５−フェニル−（１Ｅ）−トリブチルスタニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−ペンテン

実施例４と同様の手続を行い、５−フェニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−ペンチンから、標題化合物を油状物として８２％の収率で得た。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.33 (m, 2H), 7.23 (m,3H), 5.90〜6.21 (m, 2H), 4.15(q, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m,2H), 1.30〜1.80 (m, 12H), 0.90〜1.08 (m, 24H), 0.67 (q, 6H).

実施例６
（１Ｅ）−トリブチルスタニル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−１−ブテン

実施例４と同様の手続を行い、４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−１−ブチンから、標題化合物を油状物として７４％の収率で得た。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.22 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.90〜6.21 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.90 (d, 2H).

実施例７
（１Ｅ）−ヨード−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクテン

（１Ｅ）−トリブチルスタニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクテン５．３ｇをエーテル７５ｍＬに攪拌した溶液に、ヨウ素２．５ｇを添加した。溶液を室温で約２時間攪拌し、真空蒸留により濃縮し、乾燥させた。得られた粗生成物を、ヘキサンとエーテルの混合液を勾配溶離液とするシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、更に精製した。標題化合物の収率は２．２ｇ（６３％）であった。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 6.49 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.04 (q, 1H), 1.20〜1.70 (m, 8H), 0.93 (t, 9H), 0.83 (t, 3H), 0.57 (q, 6H).

実施例８
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

２５０ｍＬの三口フラスコを火力乾燥し、冷却せしめた。シアン化銅（２．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬを反応フラスコに添加し、メチルリチウム（１．５Ｍ、エチルエーテル中）４０ｍＬを約−１０℃で滴下した。反応液を３０分間攪拌した後、（１Ｅ）−トリブチルスタニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクテン（１５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで−７０℃まで冷却した。反応液に、エチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテート（６．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応液を−７０℃で３０分間攪拌し、水酸化アンモニウム５０ｍＬ含有飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬで急冷した。反応液を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾去した。溶媒を真空下蒸発させた。残渣を更にアセトン１００ｍＬ及び水２０ｍＬに溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．５ｇを添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、二層に分離するまで更に真空蒸留に付した。反応液に酢酸エチル１５０ｍＬを添加し、この反応液を分相せしめた。有機層を飽和重曹溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサンと酢酸エチルの混合液を勾配溶離液として、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物は微量の１５−エピマーを含有し、その収量は５．８３ｇ（８９％）であった。１５−エピマーは標題化合物をエーテル／ヘキサンから結晶化して除去することができる。標題化合物４．２ｇを結晶(白色〜オフホワイトの粉末)として得た（ＭＰ：６２℃）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 5.69 (m,1H), 5.57 (m,1H), 4.15 (m, 4H), 3.38 (br, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.15〜2.65 (m, 6H), 1.20〜1.84 (m, 10H), 0.90 (t, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃/TMS): δ 213.22, 172.31, 138.26, 131.06, 73.42, 72.86, 61.55, 54.85, 51.64, 45.96, 37.95, 32.36, 32.35, 25.79, 23.24, 14.81, 14.68.

実施例９
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

（１Ｅ）−ヨード−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクテン（３５．４ｇ）のエーテル（２００ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液６０ｍＬを添加した。このようにして得られた溶液を溶液Ａとし、−７０℃で２時間攪拌した。乾いたフラスコにＣｕＣＮ（８．３ｇ）とエーテル（５０ｍＬ）を入れた。この溶液を−２０℃まで冷却し、メチルリチウムの１．５Ｍエーテル（６１ｍＬ）溶液を添加した。この溶液混合物を溶液Ｂとし、更に３０分間攪拌した。次いで、溶液Ｂを−７０℃まで冷却し、これに前もって準備したビニルリチウム溶液（溶液Ａ）を添加した。温度を約−７０℃に保ちながら、この混合液を１時間攪拌した。反応液に、ベンジル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテート（２６．２ｇ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液を添加した。更に２０分間攪拌した後、反応液を９／１（ｖ／ｖ）飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液／ＮＨ₄ＯＨの混合溶液に注ぎ、分相させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾去し、溶媒を真空下蒸発させた。残渣をアセトン３００ｍＬ及び水５０ｍＬに溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２ｇを添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、二層への分離が観察されるまで濃縮した。酢酸エチル１５０ｍＬを添加して抽出した。有機層を更に飽和重曹溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。この液体残渣を、ヘキサンと酢酸エチルの混合液を勾配溶離液として、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を結晶として得た（収率：７４％、ＭＰ：７４℃）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.39 (m,5H), 5.52〜5.71 (m,2H), 5.12 (dd, 2H), 4.05〜4.20 (m,2H), 3.36(s, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.38〜2.55 (m, 3H), 2.34 (dd,1H), 1.10〜1.80 (m,7H), 0.89 (t, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃/TMS):δ213.05, 172.11, 138.37, 136.24, 130.24, 129.29, 129.08, 128.70, 73.37, 72.62, 67.35, 54.81, 51.63, 45.93, 37.93, 32.35, 25.80, 23.29, 14.60.

実施例１０
２−ナフチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

ベンジル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートの代わりに、等モルの２−ナフチル（３Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートを反応基質として用いた以外は、実施例９と同様の手続を行った。標題化合物が調製され、結晶として得られた。収率：６３％

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.87 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 4.21(m, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.20〜1.80 (m, 8H), 0.87 (t, 3H).

実施例１１
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

攪拌棒を備え付けた１００ｍＬフラスコにジルコノセンクロリドヒドリド（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れ、セプタムで密封した。このフラスコを真空ポンプで排気し、アルゴンで置換した。この操作を３回繰り返した。続いてこのフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を白色のスラリーが生じるまで攪拌し、これに５−フェニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−ペンチン（１．３７ｇ、５ｍｍｏｌ、９４％ｅ．ｅ．）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、−７０℃に冷却した。エーテル性ＭｅＬｉ（３．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の添加により、鮮黄色の溶液が生成した。同時に、このジルコニウム溶液にリチウム２−チエニルシアノキュープレート（２０ｍＬ、０．２５ＭＴＨＦ中）を添加した。混合物を１５分間−７０℃で攪拌し、ベンジル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテート（０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９５％ｅ．ｅ．）のエーテル（５ｍＬ）溶液を添加した。１０分後、混合物を１０％ＮＨ₄ＯＨ／飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で急冷した。生成物をエーテル５０ｍＬで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発により除去した。液体残渣をアセトン２０ｍＬ―水４ｍＬに溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２ｇを添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、二層への分離が観察されるまで濃縮した。酢酸エチル３０ｍＬを抽出と分相のため添加した。有機層を飽和重曹溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し乾燥させるため、真空蒸発に付した。この液体残渣を、ヘキサンと酢酸エチルの混合液を勾配溶離液とするシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、精製した。標題化合物を結晶として得た（収率：８２％（＞９９．９％ｅ．ｅキラルカラムを用いて、ラクトン誘導体として測定）、ＭＰ：８１℃）。
¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ7.17〜7.42 (m, 10H), 5.56〜5.78 (m, 2H), 5.1 (dd, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.16〜2.87 (m, 6H), 1.80〜2.10 (m, 2H);
¹³C-NMR(CDCl₃/TMS):δ212.87,172.07,142.13,138.15,135.63,129.28,129.17,129.09,129.06,128.83,126.70,72.70,72.39,67.39,54.71,51.62,46.04,39.52,32.43,32.42.

実施例１２
（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

エチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートの代わりに、等モルの（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートを反応基質として用いた以外は、実施例８と同様の手続を行った。標題化合物が調製され、結晶として得られる（収率：６２％、ＭＰ：９６℃）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 5.59 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.71 (m,1H), 2.49 (m,3H), 2.28 (m,2H)

実施例１３
３−エトキシカルボニルフェニル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

エチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートの代わりに、等モルの３−エトキシカルボニルフェニル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートを反応基質として用いた以外は、実施例８と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率６８％で得られる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.94 (d, 1H), 7.76 (s,1H), 7.47 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.37 (dd, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).

実施例１４
２−シアノエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

エチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートの代わりに、等モルの２−シアノエチル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートを反応基質として用いた以外は、実施例８と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、結晶として得られる（収率：７２％、ＭＰ：５４℃）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 5.66 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.31 (m, 6H), 0.91 (t, 3H).

実施例１５
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

（１Ｅ）−トリブチルスタニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−オクテンの代わりに、等モルの（１Ｅ）−トリブチルスタニル−５−フェニル−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−１−ペンテンを反応基質として用いた以外は、実施例８と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率６８％で得られる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 5.71 (dd, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.34 (brs, 2H), 2.30〜2.90 (m, 6H), 1.70〜1.95 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).

実施例１６
４−モルホリンエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

エチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートの代わりに、等モルの４−モルホリンエチル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートを反応基質として用いた以外は実施例８に記載の手順と同様にし、標題化合物を調製することができ、収率７０％で得られる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 5.64 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.21 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (t, 4H), 2.77 (dd, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.52 (brs, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).

実施例１７
２−ナフチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

エチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートの代わりに、等モルの２−ナフチル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートを反応基質として用いた以外は、実施例１５と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、結晶として得られる（収率：７２％、ＭＰ：１２３℃）。

実施例１８
（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

エチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートの代わりに、等モルの（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートを反応基質として用いた以外は、実施例１５と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、結晶として得られる（収率：６７％、ＭＰ：１１５℃）。

実施例１９〜２０
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−ペンタニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

実施例１９：（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ブロモ−１−フェニルペンタン１．２５ｇをエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却した。Ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、４．３ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌した。これに（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ（０．２５Ｍ、３０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を１時間攪拌し、エチル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテート（０．７４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）／エーテル（５ｍＬ）を添加した。１０分後、混合液を１０％ＮＨ₄ＯＨ／飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で急冷した。生成物をエーテル５０ｍＬで３回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。次いで溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発により除去した。液体残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、フッ化水素のピリジン（２．５ｍＬ）溶液を０℃で添加し、３時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ、水相を更に酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合一し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を収率４８％で得た。

実施例２０：エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート（１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）攪拌溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ触媒（０．２ｇ）を添加した。この溶液を水素下で３０時間攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾液を更に濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒は酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）による更なる精製に付し、標題化合物を無色油状物として得た（０．６８ｇ）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 3.65〜4.3 (m,2H).

実施例２１
エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−トリエチルシリルオキシ−２−［（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

エチル３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−５−オキソ−シクロペンタンアセテート（１２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、イミダゾール６．８ｇを添加し、反応系が均一になるまで攪拌した。反応液にトリエチルシリルクロリド１４．７ｍＬをゆっくり添加した。攪拌した反応液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応液を濾過して、濾液を得た。次いで、反応液を飽和重曹水溶液３０ｍＬで２回洗浄し、更に食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た（２０．２ｇ）。

実施例２２〜３１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 5.62 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.96〜4.17 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).

実施例２２：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート（２０ｇ、４９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２００ｍＬをドライアイスメタノール浴により約−７０℃まで冷却した。次いでこの溶液に、１．０Ｍリチウムトリ−（ｓｅｃ−ブチル）−ボロヒドリド（４９ｍＬ）を滴下した。反応液を２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで急冷した。分相後、水層を２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。得られた濃縮物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を収率８２％で得た。

実施例２３：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルのエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率７５％で得られる。

実施例２４：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルの２−ナフィル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率６３％で得られる。

実施例２５:ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルのメンチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率６９％で得られる。

実施例２６:ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルの４−モルホリンエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率６７％で得られる。

実施例２７：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルの３−エトキシカルボニルフェニル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２に記載の手順と同様にし、標題化合物を調製することができ、収率６９％で得られる。

実施例２８：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルの２−シアノエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率７６％で得られる。

実施例２９：リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドの代わりに、等モルのナトリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドを反応の還元剤として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率６９％で得られる。

実施例３０：リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドの代わりに、等モルのジイソブチルアルミニウムヒドリドを反応の還元剤として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率４２％で得られる。

実施例３１：リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドの代わりに、等モルのリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドを反応の還元剤として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率５７％で得られる。

実施例３２
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−トリエチルシリルオキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−トリエチルシリルオキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン

エチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルのエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−トリエチルシリオキシ−２−［（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率９５％で得られる。

実施例３３〜３６
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−フェニル−３−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン

実施例３３：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルのエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率７５％で得られる。

実施例３４：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルの２−ナファチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率６８％で得られる。

実施例３５：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルの（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率７７％で得られる。

実施例３６：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルのベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、収率７８％で得られる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ7.04〜7.28 (m, 5H), 5.57 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m,1H), 1.58〜2.85 (m,10H);
¹³C-NMR (CDCl₃/TMS):
δ177.47,142.21,137.13,130.85,129.16,129.10,125.88,83.10,77.95,72.60,55.88,43.17,40.52,35.38,34.83,32.41.

実施例３７〜４０
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［５−フェニル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−ペンタニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 0.85〜1.95 (m, 9H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 7.15〜7.42 (m, 5H)

実施例３７：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートの代わりに、等モルのエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［５−フェニル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−ペンタニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテートを反応基質として用いた以外は、実施例２２と同様の手続を行った。標題化合物を調製することができ、結晶として得られる（収率：７５％）。

実施例３８：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−フェニル−３−ヒドロキシ−１−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン（１０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｔ−Ｃ触媒（１ｇ）と水酸化ナトリウム（０．２ｇ）を添加した。この溶液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。濾過後、濾液を真空濃縮し溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒は酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）による精製に付した。標題化合物を結晶として得た（収率：７２％）。

実施例３９：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−フェニル−３−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン（１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ触媒（０．２ｇ）と水酸化ナトリウム（０．０５ｇ）を添加した。この溶液を水素雰囲気下で一晩攪拌した。濾過後、濾液を真空蒸発により濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）に付した。標題化合物を結晶として得た（収率７８％）。

実施例４０：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−フェニル−３−ヒドロキシ−（１Ｅ）−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン（１ｇ）のエチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、ラニーニッケル触媒（０．５ｇ）と水酸化ナトリウム（０．１ｇ）を添加した。この溶液を水素雰囲気下で１０時間攪拌した。濾過後、濾液を真空蒸発により濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）に付した。標題化合物を、エナンチオマーを＜０．１％（キラルカラムで分析）と１５β−エピマーを＜０．１％（逆相ＨＰＬＣで分析）を含有する結晶として得た(収率６８％）。

MP: 68〜72℃ ; ¹H-NMR (CDCL₃/TMS):δ 7.15〜7.42 (M, 5H), 4.94 (M, 1H), 4.03 (M, 1H), 3.63 (M, 1H), 2.80 (M, 2H), 2.68 (M, 1H), 2.50 (M, 1H), 2.30 (M, 2H), 0.85〜1.95 (M, 9H); ¹³C-NMR(CDCL₃/TMS):δ178.04,142.41,129.19,129.07,126.68,84.45,78.32,72.03,54.72,43.95,41.35,39.79,36.65,35.89,32.73,29.67.

実施例４１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−（１Ｅ）−ブテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン

ベンジル（３Ｒ）−トリエチルシリオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートと５−フェニル−（３Ｓ）−トリエチルシリルオキシ−１−ペンチンに代えて、等モルのエチル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテートと４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−１−ブチンを反応基質に用いた以外は実施例１１に記載の手順と同様にしてエチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−（１Ｅ）−ブテニル］−５−オキソ−シクロペナンアセテートを調製した。このようにして得た粗生成物を、実施例２２と全く同一の手順に従い還元／ラクトン化に付した。標題化合物を調製することができ、収率２５％で得られる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 4.93 (q, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92(m, 1H), 2.28〜2.82 (m, 4H), 1.92〜2.18 (m, 2H).

実施例４２
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン（１０．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶解させ、イミダゾール８．２ｇを添加し、反応系が均一になるまで攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１５．７ｇの酢酸エチル５０ｍＬ溶液を反応液に徐々に添加した。反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を濾過し濾液を得た。次いで、反応液を飽和重曹水溶液５０ｍＬで２回洗浄し、更に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を−７０℃（ドライアイス冷浴の温度）でヘキサンから結晶化し、濾過し、冷ヘキサンで洗浄した。固体を乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。

MP:74℃ (14.3g). ¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ5.47(dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.93 (td, 1H), 4.02 (q, 1H), 3.96 (q,1H), 2.73 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 6H), 0.82〜0.88 (m,3H), 0.86 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (m,12H).

実施例４３
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−トリエチルシリオキシ−４−［５−フェニル−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−ペンタニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［５−フェニル−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−ペンタニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン（１２．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２０ｍＬに溶解させ、イミダゾール８．２ｇを添加し、反応系が均一になるまで攪拌した。トリエチルシリルクロリド１５．７ｇを反応液に添加して、この反応液を室温にて３０分間攪拌した。反応液を濾過して濾液を得、次いでこれを飽和重曹水溶液５０ｍＬで２回洗浄し、食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た（２１ｇ）。

実施例４４ラタノプロストの調製
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−トリエチルシリオキシ−４−［５−フェニル−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−ペンタニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン（２１ｇ、３９．４ｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（６０ｍＬ、ヘキサン中２０％）を滴下した。２時間攪拌後、反応液を２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液に注ぎ３０分間攪拌した。水相をトルエンで２回抽出した（２×１００ｍＬ）。合一した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。対応する粗ラクトールを無色油状物として得た。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（５３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５００ｍＬ懸濁液に添加した。この混合液を−１０℃未満に冷却して、上で得られた粗ラクトールを添加した。この混合液を１８時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍＬを添加した。分相後、有機層と無機層を別々に回収した。水相のｐＨを２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で６に調整し、次いで水層を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下蒸発させた。液体残渣を更にＤＭＦ１２０ｍＬに溶解させ、２−ヨードプロパン１５ｇを添加し、続いてＫ₂ＣＯ₃１０ｇを添加した。反応溶液を室温にて１２時間攪拌し、次いで酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、水で洗浄した（２×１００ｍｌ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ラタノプロストの保護体を得た。ラタノプロスト保護体をＴＨＦ１００ｍＬ及び水１０ｍＬに溶解させ、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、室温にて３０分間攪拌した。次いで、飽和重曹水溶液５０ｍＬを添加した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合一した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、エチルアセテート：ヘキサン＝１：１で溶出）。標題化合物を無色油状物として得た（５．４ｇ）。生成物を更にＨＰＬＣで分析したところ、１５−β異性体を含有しない５−ｔｒａｎｓラタノプロストが最終生成物中約２〜３％であることが分かった。

実施例４５
ジノプロストの調製

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−トリエチルシリルオキシ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−トリエチルシリルオキシ−（１Ｅ）−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［β］フラン−２−オン（１９．９ｇ、４０ｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（６０ｍＬ、ヘキサン中２０％）を滴下した。２時間攪拌後、この反応液を２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、３０分間攪拌した。有機層から水層を分取し、トルエン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合一した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗ラクトールを無色油状物として得た。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（５３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５００ｍＬ懸濁液に添加した。この混合液を−１０℃未満に冷却して粗ラクトールを添加した。得られた混合液を更に−１０℃未満で１８時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍＬを添加した。分相後、水層と有機層を分取した。水相のｐＨを２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で４に調整し、酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発させたところ、わずかに黄色の油状物が得られた。上で得られた黄色油状物の攪拌溶液に、ＴＨＦ１００ｍＬ、水１０ｍＬ、濃ＨＣｌ１ｍＬを添加した。室温で３０分間攪拌した後、この反応液に飽和重曹溶液５０ｍＬを添加した。水層を分取し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合一した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗プロスタグランジンＦ２α（ジノプロスト）をＨＰＬＣにより分析したところ、１５−β異性体を含有しない５−ｔｒａｎｓＰＧＦ２αが最終生成物中約２〜３％であることが分かった。

実施例４６
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−（１Ｅ）−ブテニル］−５−オキソ−シクロペンタンアセテート

（１Ｅ）−トリブチルスタニル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−１−ブテン２．８ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液を−７０℃まで冷却し、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液４．２ｍＬを添加した。このようにして得られた溶液を溶液Ａとし、−７０℃で１時間攪拌した。乾燥したフラスコに、ＣｕＩ（０．７６ｇ）とエーテル（５ｍＬ）を添加した。トリブチルホスフィン（２．５ｍＬ）を添加し、混合液を室温で攪拌して均一な溶液とした。この均一溶液を、先に調製したアルケニルリチウム溶液に添加した。混合液を約−７０℃で１時間攪拌した。ベンジル（３Ｒ）−トリエチルシリルオキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−アセテート（１．２５ｇ）のエーテル５ｍＬ溶液を反応液に添加した。更に２０分間攪拌した後、反応液を９／１（ｖ／ｖ）飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液／ＮＨ₄ＯＨ混合溶液に注ぎ、相分離させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾去し、溶媒を真空下蒸発させた。残渣をアセトン２０ｍＬ及び水５ｍＬに溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１ｇを添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、分離した二層が観察されるまで濃縮した。酢酸エチル２０ｍＬを添加し抽出した。有機層を更に飽和重曹溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。液体残渣を、ヘキサンと酢酸エチルの混合液を勾配溶離液としてシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を収率４２％で得た。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 6.97〜7.39 (m,9H), 5.64〜5.78 (m,2H), 5.03 (d, 2H), 4.45 (m,1H), 4.02〜4.14(m, 2H), 3.92(dd, 1H), 3.83(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.22〜2.90 (m,6H).

Claims

９５％超のエナンチオ過剰のエナンチオマー純度を有する式ＩＩ−２：

（式中、Ｚは−ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂又は−ＳＲ₁であり（ここで、Ｒ₁は各場合において独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ及びアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、若しくはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている）；
Ｒ₂は単結合であるか、又はＣ_1-4−アルキレン又は−ＣＨ₂Ｏ−であり；
Ｒ₃はＣ_1-7−アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は非置換か、又はＣ_1-4−アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；

で表される化合物の調製プロセスであって、
（１）９０％超のエナンチオ過剰の光学純度を有する式ＩＶ：

（式中、Ｐ₁はヒドロキシル基の保護基を表す）で表される化合物を、それぞれ９０％超のエナンチオ過剰の光学純度を有する式Ｖ−１、式Ｖ−２又は式Ｖ−３：

（式中、Ｙはハロゲンを表し；Ｒ₆は低級アルキルを表し；Ｒ₂及びＲ₃は上に定義した通りであり；Ｐ₂はヒドロキシル基の保護基を表し；

で表される化合物に由来するキュープレートと反応させて、式ＩＩ−１：

（式中、Ｚ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｐ₁及びＰ₂は上で定義した通りである）
で表される光学純度の高い化合物の混合物を生成させる段階；
（２）式ＩＩ−１で表される化合物を脱保護してＰ₁及びＰ₂を除去し、式ＩＩ−２で表される光学純度の高い化合物とそのジアステレオマーの混合物を生成させる段階；並びに（３）式ＩＩ−２で表される化合物のジアステレオマーを除去する段階、
を含む調製プロセス。
ジアステレオマーを除去する段階が結晶化を含む、請求項１に記載のプロセス。
ヒドロキシル基の保護基が、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cはそれぞれ独立にＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである）から成る群から選択される、請求項１又は２に記載のプロセス。
Ｚは−ＯＲ₁であり、
Ｒ₁がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキル（その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ及びアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、若しくはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている）である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ₂とＲ₃は、
（ｉ）Ｒ₂はメチレン、Ｒ₃はｎ−ブチル；
（ｉｉ）Ｒ₂はエチレン、Ｒ₃はフェニル；及び
（ｉｉｉ）Ｒ₂は−ＣＨ₂Ｏ−、Ｒ₃はハロゲン又はトリハロメチルによって置換されているフェニル、
から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
９５％超のエナンチオ過剰のエナンチオマー純度を有する式Ｉ−２：

（式中、Ｒ₂は単結合又はＣ_1-4−アルキレン又は−ＣＨ₂Ｏ−を表し；Ｒ₃はＣ_1-7−アルキル又はアリール又はアラルキルを表し、その各々は非置換か、又はＣ_1-4−アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；

で表されるラクトンの調製プロセスであって、
（１）９０％超のエナンチオ過剰の光学純度を有する式ＩＶ：

（式中、Ｚは−ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂又は−ＳＲ₁であり（ここで、Ｒ₁は各場合において独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ及びアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている）；
Ｐ₁はヒドロキシル基の保護基を表す）
で表される化合物を、それぞれ９０％超のエナンチオ過剰の光学純度を有する式Ｖ−１、式Ｖ−２又は式Ｖ−３：

（式中、Ｙはハロゲンを表し；Ｒ₆は低級アルキルを表し；Ｐ₂はヒドロキシル基の保護基を表し；

に由来するキュープレートと反応させて式ＩＩ−１：

（式中、Ｚ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｐ₁及びＰ₂は上で定義した通りである）
で表される化合物を生成させる段階；
（２）式ＩＩ−１で表される化合物を脱保護してＰ₁及びＰ₂を除去し、式ＩＩ−２：

（式中、Ｚ、Ｒ₂及びＲ₃は上で定義した通りである）
で表される光学純度の高い化合物の混合物を生成させる段階；
（３）式ＩＩ−２で表される化合物を有効量の還元剤を用いて還元／ラクトン化して、式Ｉ−２で表される化合物を生成させる段階；並びに
（４）式ＩＩ−２の化合物及び／又は式Ｉ−２の化合物を結晶化によって分離する段階、を含む調製プロセス。
Ｚは−ＯＲ₁を表し、
Ｒ₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキル（その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ及びアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている）である、
請求項６に記載のプロセス。
ヒドロキシル基の保護基が、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cはそれぞれ独立にＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである）から成る群から選択される、請求項６又は７に記載のプロセス。
還元剤は、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、リチウムトリスアミルボロヒドリド、ナトリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、カリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、カリウムトリスアミルボロヒドリド及びそれらの混合物から選択される、請求項６〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
還元剤はリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドである、請求項９に記載のプロセス。
９５％超のエナンチオ過剰のエナンチオマー純度を有する式ＩＩａ−２：

（式中、Ｒ₁ は、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルを表し、その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ及びアルコキシカルボニルフェニルから成る群から選択される一以上の置換基、若しくはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されているか、又は
Ｒ ₁ はアルキルを表し、該アルキルは、ハロゲン、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ及びアルコキシカルボニルフェニルから成る群から選択される一以上の置換基、若しくはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されており；
Ｒ₂は単結合であるか、又はＣ_1-4−アルキレン又は−ＣＨ₂Ｏ−であり；
Ｒ₃はＣ_1-7−アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は非置換か、又はＣ_1-4−アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されている；
で表される化合物。
Ｒ₁は、非置換か、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアラルキルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ₁は、非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアリールである、請求項１１に記載の化合物。
９５％超のエナンチオ過剰のエナンチオマー純度を有する式ＩＩａ−２ａ：

（式中、Ｒ₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルを表し、その各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ及びアルコキシカルボニルフェニルから成る群から選択される一以上の置換基、若しくはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されており；
Ｙはメチレン又は酸素であり；
ＸはＨ、Ｃｌ又はＣＦ₃であり；
Ｘ₁とＸ₂は独立して水素又はヒドロキシル基の保護基である）
で表される化合物。
ヒドロキシル基の保護基が、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cはそれぞれ独立にＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである）から成る群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ₁は、非置換か、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアラルキルである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
Ｒ₁は、非置換か、又はハロゲン、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基、又はモルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されているアルキルである、請求項１４又は１５に記載の化合物。