KR20170025682A - 프로스타글란딘 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로스타글란딘 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다. 본 발명의 프로스타글란딘 유도체의 제조방법은 효율적으로 프로스타글란딘 유도체를 고수율로 제조할 수 있어 대량생산에 매우 적합하다.
Description
본 발명은 프로스타글란딘 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘(Prostaglandin; PG)은 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 기관에 함유되는 유기 카르복실산의 일종으로서, 자연에서 발견되는 프로스타글란딘은 일반적으로 하기 화학식 I로 나타내는 바와 같은 프로스탄산 골격을 갖는다.
[화학식 I]
또한, 프로스타글란딘 및 이의 유도체는 혈관확장 작용, 예방 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 자궁 근육 수축 작용, 장수축 작용 및 안압 저하 작용과 같은 생물학적 작용을 갖고 있으며, 인체뿐만 아니라 가축 적용에도 가치가 있어, 심근 경색(myocardial infarction), 협심증(angina pectoris), 동맥경화증(arteriosclerosis), 고혈압(hypertension), 또는 십이지장궤양(duodenal ulcer)의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
특히, 프로스타글란딘 유도체 중 하기 화학식 I-1의 비마토프로스트(Bimatoprost), 화학식 I-2의 트라보프로스트(Travoprost) 등은 강력한 안압저하 및 모발, 눈썹의 성장 촉진 등의 유용한 임상효과로 인하여 상업적으로 널리 사용되고 있다.
[화학식 I-1]
[화학식 I-2]
위와 같은 프로스타글란딘을 합성을 위해서는 시클로펜탄 고리에 α-사슬 및 ω-사슬을 연결해야 한다. 사슬을 연결하는 방법은 아주 많지만, 코리 락톤 알데히드(Corey Lactone aldehyde)를 출발물질로 이용하여 ω-사슬이 먼저 도입된 중간체를 거치는 경로가 가장 일반적이다. 또한, α 사슬은 먼저 카르복실산의 형태로 도입한 후, 원하는 형태로 전환하는 경로가 일반적이나, 이러한 경로로 프로스타글란틴 유도체를 제조할 경우 상당한 수율의 손실이 있음이 발견되었다.
이에 본 발명자들은 프로스타글란딘 유도체 화합물을 고수율로 제조할 수 있는 보다 효율적인 방법을 연구한 끝에 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 프로스타글란딘 유도체를 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 프로스타글란딘 유도체를 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 다음 단계들을 포함할 수 있다:
(S-1) 하기 화학식 II로 표시되는 프로스타글란딘 중간체 화합물에 제1환원제를 가하여 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-2) 염기 존재 하에 하기 화학식 III로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-3) 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물에 제2환원제를 가하여 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-4) 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -페닐이고,
R2는 -페닐이고 (여기서, 페닐의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -할로겐, -C1~C4 알킬 또는 -CF3로 치환될 수 있음),
L은 -CH2- 또는 -O- 이고,
Z는 -NRaRb 또는 -ORc이고,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1~C4 알킬이고,
Rc는 -C1~C4 알킬이고,
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 제1환원제는 NaBH4, DEANB, DIP-Cl 및 R-Me CBS로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, DIP-Cl 또는 R-Me CBS 를 사용할 수 있다. 상기 제2환원제는 DIBAL-H인 것이 바람직하다.
상기 (S-2) 단계의 염기는 유기염기 또는 무기염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 알칼리금속 카보네이트계 염기를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 프로스타글란딘 중간체 화합물은 하기 화학식 II-1로 표시되는 코리-락톤 알데하이드 및 하기 화학식 II-2로 표시되는 포스폰산에스터 화합물을 호너-워스워스-에몬스 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 II-1]
[화학식 II-2]
상기 식에서,
R1, R2 및 L은 위에서 정의한 바와 같고,
Rd는 -C1~C4 알킬이다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 상기 화학식 II-2로 표시되는 화합물은 다음 단계들을 포함하는 공정을 통하여 제조될 수 있다:
(A-1) 하기 화학식 II-2a로 표시되는 화합물의 α-탄소에 할로겐을 도입하여 하기 화학식 II-2b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(A-2) 하기 화학식 II-2b로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 II-2c로 표시되는 트리알킬포스파이트 화합물을 반응시켜 상기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 II-2a]
[화학식 II-2b]
[화학식 II-2c]
상기 식에서,
L 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이고,
Rd는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학식 II-2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II-2d로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 II-2e로 표시되는 다이알킬 메틸포스포네이트 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 II-2d]
[화학식 II-2e]
상기 식에서,
L 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
Rd는 위에서 정의한 바와 같고,
Re는 -C1~C4 알킬이다.
한편, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VI-1로 표시되는 카르복실산 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 VI-1]
상기 식에서,
n은 위에서 정의한 바와 같다.
이때, 최종적으로 원하는 물질이 에스터 화합물인 경우, 화학식 VI-1로 표시되는 화합물로부터 에스터화 반응을 통하여 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 최종적으로 원하는 물질이 아마이드 화합물인 경우, 위에서 제조된 에스터 화합물에 아민을 가하여 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명의 제조방법은 위티그(Wittig) 반응에 참여하는 화합물로, 최종적으로 원하는 물질의 α 사슬을 미리 도입하여 최종 수율을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 I-1로 표시되는 비마토프로스트일 수 있다.
[화학식 I-1]
비마토프로스트를 제조하는 공정에서, R1은 -H인 것이 가장 바람직하며, Rd는 에틸인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 I-2로 표시되는 트라보프로스트일 수 있다.
[화학식 I-2]
트라보프로스트를 제조하는 공정에서, R1은 -페닐인 것이 가장 바람직하며, Rd는 메틸인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 프로스타글란딘 유도체의 제조방법은 효율적으로 프로스타글란딘 유도체를 고수율로 제조할 수 있어 대량생산에 매우 적합하다.
이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
비마토프로스트의
제조
비마토프로스트는 하기 반응식 I의 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 I]
단계 1: 화학식 II-2의 화합물의 제조
(1) 1-브로모-4-페닐부탄-2-온의 제조
100 ml 3-neck 플라스크에 출발 물질인 4-페닐부탄-2-온(10 g, 67.5 mmol, 1 eq)을 넣고 MeOH 40ml를 가하였다. AcOH(4 ml, 67.5 mmol, 1 eq)을 천천히 가하고 10분 동안 교반하였다. -5 ℃로 냉각한 후 Br2(4 ml, 78.3 mmol)을 MeOH 20 ml에 용해한 후 천천히 적가하였다. 15 내지 20 ℃로 승온한 후 2시간 동안 교반하였다. 5 ℃로 냉각한 후 H2O 50 ml를 가하고 10분동안 교반하였다. 층분리 후에 유기층에 헥산 20ml를 가하고 0 ℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다(9.9 g, 65 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.6(s, 4H, -CH2), 3.85(s, 2H, -CH2), 7.26(t, 3H, Ar-H) 7.4-7.42(m, 2H, Ar-H)
(2) 다이에틸 2-옥소-4-페닐부틸포스포네이트의 제조
250 mL 3-neck 플라스크에 상기 제조된 1-브로모-4-페닐부탄-2-온(15 g, 66.05 mmol, 1 eq)을 넣고 아세토니트릴 100ml를 가하고 교반하였다. 트리에틸포스파이트(22 g, 132.1 mmol, 2 eq)을 천천히 적가한 후80 ℃에서 환류하여 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 반응물을 감압 농축하였다(21g, 100%). 정제를 하지 않고 바로 다음 반응에서 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.2(s, 4H, -CH2), 3.15(s, 2H, -CH2), 7.26(t, 4H, Ar-H) 7.4-7.42(m, 5H, Ar-H)
단계 2: 화학식 VI의 화합물의 제조
(1) (5-메톡시-5-옥소펜틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드 제조
250 ml 3-neck 플라스크에 4-카르복시부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(10 g, 0.02 mol, 1 eq)을 아세톤 100ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(15 g, 0.1 mol, 5 eq)와 CH3I(21g, 0.3 mol, 15 eq)을 가하고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과액을 감압농축한 다음 농축물에 에틸아세테이트 20 ml, H2O 20 ml를 가하고 층분리한 후 NaCl 10 % 수용액 20 ml로 세척하였다. Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하여 갈색의 오일 상 화합물(9.5 g, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84-7.75(m, 9H, Ar-H), 7.70-7.64, 6H, Ar-H), 3.7(s, 3H, CH3), 3.82-3.72(m, 2H, CH2), 2.44(t, 2H, CH2), 2.1-1.93(m, 2H, CH2), 1.75-1.65(m, 2H, CH2)
(2) (5-(에틸아미노)-5-옥소펜틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조
500 ml 3-neck 플라스크 상기 제조된 (5-메톡시-5-옥소펜틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드(9.5 g, 0.021 mol, 1 eq)를 넣고 에틸아민(70 % in water) 285 ml를 가하고 25 ℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 농축물에 H2O 100 ml, 메틸렌클로라이드 100 ml를 가하고 층분리하였다. H2O층을 메틸렌클로라이드 100 ml로 1회 더 추출하였고, 유기층을 NaCl 10 % 수용액 10 ml로 세척하였다. Na2SO4로 건조 후 여과, 감압농축한 후 오일상의 화합물을 얻었다(8.9g, 90%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84-7.75(m, 9H, Ar-H), 7.70-7.64, 6H, Ar-H), 5.82(s, 1H, NH)), 3.82-3.72(m, 2H, CH2), 2.44(t, 2H, CH2), 2.1-1.93(m, 2H, CH2), 1.75-1.65(m, 2H, CH2)
단계 3: 화학식 II의 화합물{(
3aR,4R,5R,6aS
)-2-옥소-4-((E)-3-옥소-5-
페닐
펜트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-5-일
벤조에이트
}의 제조
500ml 3-neck 플라스크에 코리-락톤 알데하이드(16.1 g, 58.54 mmol, 1 eq), LiCl(3 g, 70.25 mmol, 1.2 eq), 단계 1에서 제조된 다이에틸 2-옥소-4-페닐부틸포스포네이트(18 g, 70.25 mmol, 1.2 eq)을 넣고 THF 150 ml를 가하고 교반하였다. -4 내지 -10 ℃로 냉각한 후 Et3N(7.1 g, 70.25 mmol, 1.2 eq)을 천천히 적가하고 실온으로 승온하여 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 150 ml 및 H2O 150 ml를 가하고 5 % KHSO4 30 ml를 가하여 pH 7로 맞추었다. 층분리 후 물층을 에틸아세테이트 50 ml로 1회 추출하고, 유기층을 H2O 250 ml, 소금물(Brine) 250 ml로 1회 세척하였다. Na2SO4로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 옅은 아이보리색 결정을 얻었다(23.1g, 68%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.31-2.36 (m, 1H, CH), 2.47-2.69 (m, 2H, -CH2), 2.85-2.97 (m, 3H, -CH2, CH), 4.72 (s, 1H, CH2), 5.09-5.12 (m, 1H, CH), 5.33-5.36 (m, 1H, CH), 6.56-6.60 (m, 1H, CH=CH), 6.89-6.95 (m, 1H, CH=CH), 7.01-7.03 (m, 3H, Ar-H) 7.22-7.24 (m, 2H, Ar-H), 7.35-7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.61 (d, 1H, Ar-H), 8.03 (d, 2H, Ar-H)
단계 4: 화학식 III의 화합물{(
3aR,4R,5R,6aS
)-4-((
S,E
)-3-
하이드록시
-5-
페
닐펜트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-5-일
벤조에이트
}의 제조
250 ml 3-neck 플라스크에 단계 3에서 제조된 화학식 II의 화합물(5 g, 12.4 mmol, 1 eq)을 넣고 메틸렌클로라이드 50 ml를 가하고 교반하였다. -25 내지 30 ℃로 냉각한 후 (-)-DIP-Cl(61.5%)(32 g, 62 mmol, 5 eq)을 천천히 적가하였다. -25 내지 30 ℃에서 8시간 동안 반응한 후 실온(25 ℃)에서 18시간 동안 교반하였다. H2O 50ml를 가하고 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 pH 7 내지 8로 맞추었다. 층분리 후 물층을 메틸렌클로라이드 25ml로 1회 더 추출하였다. 메틸렌클로라이드층을 H2O 50 ml, 포화 NaCl 수용액 50 ml로 세척하였다. 메틸렌클로라이드층을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트 5 ml를 가하여 용해 후 헵탄 35 ml를 천천히 적가하여 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반하고, 생성된 흰색의 결정을 여과하였다(3.8 g, 75 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.79-1.86 (m, 2H, CH2), 1.87-1.93 (m, 1H, -CH), 2.47-2.86 (m, 7H, -CH2, CH), 4.11 (s, 1H, CH), 5.04 (d, 1H, CH), 5.24-5.25 (m, 1H, CH), 5.61-5.67 (m, 2H, CHCH), 7.13-7.27 (m, 3H, Ar-H), 7.24-7.26 (m, 2H, Ar-H), 7.43 (t, 2H, Ar-H), 7.54 (t, 1H, Ar-H), 7.97 (dd, 2H, Ar-H)
단계 5: 화학식 IV의 화합물{(
3aR,4R,5R,6aS
)-5-
하이드록시
-4-((
S,E
)-3-
하이
드록시-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온}의 제조
100 ml 3-neck 플라스크에 단계 4에서 제조된 화학식 III의 화합물(2 g, 4.92 mmol, 1 eq)을 MeOH 20 ml에 용해시키고 25 ℃에서 교반하면서 K2CO3(0.9 g, 6.4 mmol, 1.3 eq)을 반응물에 투입 교반하였다. 반응물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고 반응을 종료하였다. 증류수 70 ml를 25 ℃에서 투입하고 10분간 교반한 다음, 10% 시트르산을 투입하여 pH 2 로 조정하고, 에틸아세테이트 20 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압농축하였다. Crude를 에틸아세테이트:헥산 = 2:1의 flash column을 실시하여 투명한 액체 화합물(1.25 g, 83 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.78-1.82 (m, 2H, CH2), 1.88-1.94 (m, 1H, -CH), 2.45-2.86 (m, 7H, -CH2, CH), 4.12 (s, 1H, CH), 5.05 (d, 1H, CH), 5.25-5.26 (m, 1H, CH), 5.62-5.68 (m, 2H, CHCH), 7.11-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.24-7.26 (m, 2H, Ar-H)
단계 6: 화학식 V의 화합물{(
3aR,4R,5R,6aS
)-4-((
S,E
)-3-
하이드록시
-5-
페닐
펜트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2,5-다이올}의 제조
250 ml 3-neck 플라스크에 단계 5에서 제조된 화학식 IV의 화합물(1.1 g, 3.64 mmol)을 가하고 THF 10 ml를 가한 후 교반하였다. -70 로 반응물을 냉각하고 DIBAL-H(1M in Hx)(9.1 ml, 9.1 mmol, 2.5 eq)을 천천히 적가하였다. -70 를 유지하면서 2시간 동안 교반하면서 반응하였다. 10 ml MeOH을 반응물에 가하고 천천히 실온으로 승온하였다. 에틸아세테이트 10 ml와 증류수 10 ml를 가하고 30분간 교반하고 층분리한 후, 다시 물층을 에틸아세테이트 5 ml로 1회 더 추출하였다. 유기층을 물 10 ml로 세척하고 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압농축하여 갈색의 오일상의 화합물을 얻었다(0.9 g, 81 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.76-1.80 (m, 2H, CH2), 1.86-1.95 (m, 3H, -CH2, CH), 2.10-2.12 (m, 1H, -CH2), 2.32-2.42 (m, 2H, CH2), 2.63-2.72 (m, 2H, CH2), 3.78-3.84 (m, 1H, CH). 4.03-4.06 (m, 1H, CH), 4.52-4.58 (m, 1H, CH), 5.43-5.46 (m, 1H, CH), 5.54-5.64 (m, 2H, CHCH), 7.16-7.18 (m, 3H, Ar-H), 7.24-7.26 (m, 2H, Ar-H)
단계 7: 화학식 I의 비마토프로스트{((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-다이하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일)사이클로펜틸)-N-에틸헵트-5-엔아마이드) 의 제조
50 ml 3-neck 플라스크에 단계 3에서 제조된 화학식 VI의 화합물(3.27 g, 6.56 mmol, 2 eq)을 넣고 THF 10 ml를 가하고 교반하였다. 0 ℃로 냉각 후 포타슘 터트-부톡사이드(1.47 g, 13.12 mmol, 8 eq)을 가하고 10분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 천천히 실온으로 승온한 후 교반하였다. 0 ℃에서 단계 6에서 제조된 화학식 V의 화합물(0.5 g, 1.64 mmol, 1 eq)을 THF 5 ml에 용해하여 천천히 가하고 실온냉각 후 H2O 10 ml와 에틸아세테이트 10 ml를 가하여 층분리하였다. 물층을 에틸아세테이트 5 ml로 추출하였다. 유기층을 10 % NaCl 수용액 20 ml로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압농축한 후 메틸렌클로라이드:MeOH=9:1로 칼럼하여 백색 결정의 화합물을 얻었다(0.45 g, 65 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.5 (t, 3H, -CH3), 1.41-1.49 (m, 1H, -CH), 1.66-1.7 (m, 2H, -CH2), 1.85-1.92(m, 1H, -CH), 1.95-2.09 (m, 2H, -CH), 2.1(t, 2H, -CH2), 2.18-2.25(m, 1H, -CH), 3.18-3.24(m, 2H, -CH2) 3.6(q, 2H, -CH2) 3.88-3.95(m, 1H, CH), 4.05-4.12 (m, 1H, CH), 4.15-4.2(m, 1H, -OH) 5.38-5.43 (m, 2H, HC=CH), 5.55 (m, 1H, HC=CH), 5.52 - 5.61 (m, 2H, HC=CH), 5.9(t, 1Hm -NH) 7.16-7.21 (m, 3H, H-Ar), 7.23-7.27 (m, 2H, H-Ar).
실시예
2:
트라보프로스트의
제조
트라보프로스트는 하기 반응식 II의 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 II]
단계 1: 화학식 II-2의 화합물의 제조
(1) 메틸 2-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)아세테이트의 제조
1 L 3-neck 플라스크에 3-(트라이플루오로메틸)페놀(50 g, 0.308 mol, 1 eq)를 넣고 아세톤 500 ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(53.21 g, 0.385 mol, 1.25 eq)을 가하고 실온(20 )에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 2-브로모아세테이트(47.11 g, 0.308 mol, 1 eq)을 가하고 54 ℃에서 환류하여 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 여액을 감압농축하고 농축물에 에틸아세테이트 500 ml와 H2O 500 ml를 가하여 층분리하였다. 유기층에 0.1M K2CO3 수용액 500 ml를 세척하고, 물 500 mL를 가하여 세척하였다. 유기층을 0.1N HCl 500 ml를 가하여 산성화하고 물 500 mL를 가하여 세척하였다. Na2SO4로 건조하고 여과 및 감압농축하여 오일상의 노란색 화합물을 얻었다(72.9 g, 98.86 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H, CH3), 4.61 (s, 2H, CH2), 6.99 (dd, 1H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 7.17 (d, 1H, Ar-H), 7.31 (t, 1H, Ar-H)
(2) 다이메틸 2-옥소-3-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)프로필포스포네이트의 제조
다이메틸 메틸포스포네이트(68.49 g, 0.552 mol)를 THF 210 mL에 투입하고 교반하였다. -65 에서 BuLi(2.5M in hexane) 용액(221 mL, 0.604 mol)을 교반 상태에서 천천히 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, -65 에서 400 mL의 THF에 상기 제조된 메틸 2-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)아세테이트(43 g, 0.184 mol, 1 eq)를 녹인 용해액을 천천히 적가하였다. 반응 온도를 천천히 25 로 승온한 후 밤새 교반하였다. 0 ℃로 냉각하면서 아세트산 51.6 mL 천천히 적가한 후 pH 7 로 맞추었다. 에틸아세테이트 500 mL와 물 700 mL를 투입하여 층분리하고, 유기층을 증류수 500 ml 및 소금물(brine) 500 ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 붉은 갈색의 오일상의 화합물을 얻었다(65.8 g, 93 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.32(t, 1H, Ar-H), 7.15-7.17(m, 1H, Ar-H), 7.01-7.06(m, 2H, Ar-H), 4.73(s, 2H, CH2), 3.73(s, 1H, CH3), 3.70(s, 1H, CH3), 3.24(s, 1H, CH2), 3.18(s, 1H, CH2)
단계 2: 화학식 VI의 화합물{(5-
아이소프로폭시
-5-
옥소펜틸
)
트라이페닐포스
포늄 브로마이드}의 제조
250ml 3-neck 플라스크에 4-카르복시부틸 트리페닐포스포니움 브로마이드(10 g, 0.02 mol, 1 eq)을 아세톤 100 ml에 가하고 용해한 다음 포타슘 카보네이트(15 g, 0.1 mol, 5 eq)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 천천히 반응물에 2-요오도프로판(35 g, 0.3 mol, 15 eq)을 가하고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과액을 감압농축한 다음 농축물에 에틸아세테이트 200 ml, 증류수 200 ml를 가하고 층분리하였다. 그 다음, NaCl 수용액 200 ml로 세척하였다. Na2SO4로 건조 후 여과, 감압농축하여 갈색의 오일상의 화합물(9.6, g, 93 %)을 얻었다(bath temp. 40 ℃).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84-7.75(m, 9H, Ar-H), 7.70-7.64(m, 6H, Ar-H), 4.90-4.81(m, 1H, CH), 3.82-3.72(m, 2H, CH2), 2.44(t, 2H, CH2), 2.1-1.93(m, 2H, CH2), 1.75-1.65(m, 2H, CH2), 1.1(d, 6H, CH3)
단계 3: 화학식 II의 화합물{(3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-4-((E)-3-옥소-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-5-일 바이페닐-4-카르복실레이트}의 제조
단계 1에서 제조된 다이메틸 2-옥소-3-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)프로필포스포네이트(30.90 g, 94.724 mmol, 1.1 eq), 콜리-락톤 알데하이드(30.17, 86.113 mmol, 1 eq), LiCl(7.30 g, 172.226 mmol, 2 eq) 투입한 후 THF(HPLC) 450 mL를 가하고 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 다음 Et3N(24.2 mL, 172.226 mmol, 2 eq)을 THF 25 mL에 희석하여 1시간 동안 적가하였다. 물 450 mL를 투입하고 에틸아세테이트 450 mL를 가한 후 층분리 하였다. 수층을 에틸아세테이트 250 mL로 추출하고 유기층을 모아 NaCl 10 % 용액 450 mL로 2회 세척하였다. 유기층을 망초 건조 후 용매 감압농축 하였다. 농축액 49.61g을 에틸아세테이트:헥산=1:1로 칼럼하여 갈색 오일을 얻었다(17.22 g, 36.32 %). 칼럼한 농축액에 아이소프로판올 200 mL를 가하여 결정화하여 여린 갈색 결정을 얻었다(15.16 g, 31.98 %)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.31-2.36 (m, 1H, CH), 2.47-2.69 (m, 2H, -CH2), 2.85-2.97 (m, 3H, -CH2, CH), 4.72 (s, 1H, CH2), 5.09-5.12 (m, 1H, CH), 5.33-5.36 (m, 1H, CH), 6.56-6.60 (m, 1H, CH=CH), 6.89-6.95 (m, 1H, CH=CH), 7.01-7.03 (m, 1H, Ar-H), 7.11 (s, 1H, Ar-H), 7.22-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.35-7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.47 (m, 2H, Ar-H), 7.61 (d, 2H, Ar-H), 7.66 (d, 2H, Ar-H), 8.03 (d, 2H, Ar-H)
단계 4: 화학식 III의 화합물{(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-5-일
바이페닐
-4-
카르복실레이트
}의 제조
메틸렌클로라이드 30mL에 카테콜보레인(2.29 g, 19.072 mmol, 2.1 eq)을 용해하였다. 28 ℃에서 R-Me CBS(1M Tol)(6 mL, 5.994 mmol, 0.66 eq)을 5분간 적가하였다. -7 ℃에서 단계 3에서 제조된 화학식 II의 화합물 (5 g, 9.082 mmol)을 메틸렌클로라이드 30 mL에 녹여 1시간 동안 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 물 50 mL와 NaCl 10% 용액 100 mL로 세척하였다. 다시 유기층을 소금물(brine) 100mL로 세척하고 유기층을 망초 건조 후 용매를 감압농축하였다. 여린 노란색 오일을 에틸아세테이트:헥산=1:1로 칼럼하여 여린 노란색 오일을 얻었다(3.69 g, 73.51 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.15-2.30(m, 2H), 2.51-2.64 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 3H), 3.84-3.99 (m, 2H), 4.54 (s, 1H, OH), 5.07-5.09 (m, 1H, CH), 5.27-5.31 (m, 1H, CH), 5.71-5.86 (m, 2H, CH=CH), 6.98 (d, 1H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 7.18 (d, 1H, Ar-H), 7.31-7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.43 (t, 2H, Ar-H), 7.59 (d, 2H, Ar-H), 7.62 (d, 2H, Ar-H), 8.02 (d, 2H, Ar-H)
단계 5: 화학식 IV의 화합물{(3aR,4R,5R,6aS)-5-하이드록시-4-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온}의 제조
단계 4에서 제조된 화학식 III의 화합물(5.95 g, 12.488 mmol, 1 eq)을 MeOH 60 ml에 용해시키고 25 ℃에서 교반하면서 K2CO3(2.24 g, 16.234 mmol, 1.3 eq)를 반응물에 투입한 후 교반하였다. 반응물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 반응을 종료하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각한 후 2N HCl 20 mL로 pH 2로 조절하였다. 결정을 여과하여 제거한 후 여과액을 감압농축하였다. 농축액에 메틸렌클로라이드 60 mL와 물 60 mL를 투입하여 분리한 다음 유기층을 소금물(brine) 60 mL로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 건조한 후, 여과하고 감압농축 하였다. 갈색 오일을 에틸아세테이트:헥산=2:1로 칼럼하여 여린 노란색 오일을 얻었다(3.89 g, 83.66 %)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.92-1.99 (m, 1H, CH), 2.31-2.34 (m, 1H, CH), 2.40-2.86 (m, 6H, -CH2, CH), 3.88-4.03 (m, 3H, -CH2, CH), 4.51-4.52 (m, 1H, CH), 4.88-4.91 (m, 1H, CH), 5.69-5.70 (m, 2H, CH=CH), 7.05-7.12 (m, 2H, Ar-H), 7.21-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.36 (t, 1H, Ar-H).
단계 6: 화학식 V의 화합물{(
3aR,4R,5R,6aS
)- 4-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2,5-다이올 }의 제조
단계 5에서 제조된 화학식 IV의 화합물(2 g, 5.371 mmol)을 THF 20 mL에 용해하고 반응물을 -60 ℃로 냉각하고 DIBAL-H(13.5 ml, 13.428 mmol, 2.5 eq)을 25분간 천천히 가하여 -60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. -60 ℃에서 10 % 포타슘 소듐 타르트레이트 용액 50 mL를 적가하고, 28 ℃에서 에틸아세테이트 50 mL를 가한 후 2시간 동안 교반하여 층분리하였다. 유기층을 물 100 mL로 세척한 후 망초 건조 후 용매를 감압 농축하였다. 무색 오일을 메틸렌클로라이드:MeOH=9:1로 칼럼하여 무색 오일을 얻었다(1.5 g, 74.63 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.92-1.99 (m, 1H, CH), 2.31-2.34 (m, 1H, CH), 2.40-2.86 (m, 6H, -CH2, CH), 3.88-4.03 (m, 3H, -CH2, CH), 4.51-4.52 (m, 1H, CH), 4.88-4.91 (m, 1H, CH), 5.57-5.80 (m, 3H, CH=CH, CH), 7.08-7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.23-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.40 (t, 1H, Ar-H)
단계 7: 화학식 I-2의
트라보프로스트
{(Z)-
아이소프로필
7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-다이하이드록시-2-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트}의 제조
50 ml 3-neck 플라스크에 단계 2에서 제조된 화학식 VI의 화합물(1.29 g, 2.66 mmol, 2 eq)을 넣고 THF 10 ml를 가하였다. 0 ℃로 냉각한 후 포타슘 터트-부톡사이드 (1.19 g, 10.64 mmol, 8 eq)를 가하고 30분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 단계 6에서 제조된 화학식 V의 화합물(0.5, g, 1.33 mmol, 1 eq)을 THF 5 ml에 용해하여 반응물에 천천히 가한 후, 실온에서 48시간 동안 반응을 하였다. 실온냉각 후 H2O 10 ml와 에틸아세테이트 10 ml를 가하고 층분리 하였다. 물층을 에틸아세테이트 5 ml로 추출하고, 유기층을 10 % NaCl 수용액 20 ml로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고 여과한 후, 여과액을 감압농축하여 옅은 노란색의 오일상의 화합물을 얻었다 (0.46 g, 70 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.92-1.99 (m, 1H, CH), 2.31-2.34 (m, 1H, CH), 2.40-2.86 (m, 6H, -CH2, CH), 3.88-4.03 (m, 3H, -CH2, CH), 4.51-4.52 (m, 1H, CH), 4.88-4.91 (m, 1H, CH), 5.57-5.80 (m, 3H, CH=CH, CH), 7.08-7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.23-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.40 (t, 1H, Ar-H)
Claims (14)
- (S-1) 하기 화학식 II로 표시되는 프로스타글란딘 중간체 화합물에 제1환원제를 가하여 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-2) 염기 존재 하에 하기 화학식 III로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-3) 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물에 제2환원제를 가하여 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-4) 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 프로스타글란딘 유도체의 제조방법:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -페닐이고,
R2는 -페닐이고 (여기서, 페닐의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -할로겐, -C1~C4 알킬 또는 -CF3로 치환될 수 있음),
L은 -CH2- 또는 -O- 이고,
Z는 -NRaRb 또는 -ORc이고,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1~C4 알킬이고,
Rc는 -C1~C4 알킬이고,
n은 1 내지 4의 정수이다. - 제1항에 있어서, 상기 제1환원제는 NaBH4, DEANB, DIP-Cl 및 R-Me CBS로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (S-2) 단계의 염기는 알칼리금속 카보네이트계 염기인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제2환원제는 DIBAL-H인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 프로스타글란딘 중간체 화합물은 하기 화학식 II-1로 표시되는 코리-락톤 알데하이드 및 하기 화학식 II-2로 표시되는 포스폰산에스터 화합물을 호너-워스워스-에몬스 반응시켜 제조되는 것인 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
R1, R2 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같고,
Rd는 -C1~C4 알킬이다. - 제5항에 있어서, 상기 화학식 II-2로 표시되는 화합물은 다음 단계들을 포함하는 공정을 통하여 제조되는 것인 제조방법:
(A-1) 하기 화학식 II-2a로 표시되는 화합물의 α-탄소에 할로겐을 도입하여 하기 화학식 II-2b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(A-2) 하기 화학식 II-2b로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 II-2c로 표시되는 트리알킬포스파이트 화합물을 반응시켜 상기 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 II-2a]
[화학식 II-2b]
[화학식 II-2c]
상기 식에서,
L 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이고
Rd는 제5항에서 정의한 바와 같다. - 제5항에 있어서, 상기 화학식 II-2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II-2d로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 II-2e로 표시되는 다이알킬 메틸포스포네이트 화합물을 반응시켜 제조하는 것인 제조방법:
[화학식 II-2d]
[화학식 II-2e]
상기 식에서,
L 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
Rd는 제5항에서 정의한 바와 같고,
Re는 -C1~C4 알킬이다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VI-1로 표시되는 카르복실산 화합물로부터 제조된 것인 제조방법:
[화학식 VI-1]
상기 식에서,
n은 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 I-1로 표시되는 비마토프로스트인 제조방법.
[화학식 I-1]
- 제9항에 있어서, 상기 식에서 R1은 -H인 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 식에서 Rd는 에틸인 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 I-2로 표시되는 트라보프로스트인 제조방법.
[화학식 I-2]
- 제12항에 있어서, 상기 식에서 R1은 -페닐인 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 식에서 Rd는 메틸인 제조방법.
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