KR20130090424A - 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
단일 염기로서 알칼리 수산화물의 존재 하, 반응 용매에서 2-옥소알킬 포스포네이트와 하기 화학식 (1)로 나타내는 알데히드를 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (A)의 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법을 개시한다:
[화학식 A]
,
[화학식 1]
.
반응계에서 단일 염기로서 알칼리 수산화물을 사용하여 반응을 수행함으로써, 간단한 방법으로 원하는 프로스타글란딘 유도체를 고수율로 수득할 수 있다.
[색인어]
프로스타글란딘 유도체, 알칼리 수산화물, 알데히드
[화학식 A]
[화학식 1]
반응계에서 단일 염기로서 알칼리 수산화물을 사용하여 반응을 수행함으로써, 간단한 방법으로 원하는 프로스타글란딘 유도체를 고수율로 수득할 수 있다.
[색인어]
프로스타글란딘 유도체, 알칼리 수산화물, 알데히드
Description
본 발명은 다양한 질환 또는 상태의 치료에 유용하거나, 또는 치료적으로 활성인 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체로서인 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법에 대한 것이다.
프로스타글란딘은 하기 화학식으로 나타내는 프로스탄산 구조를 가지며, 다양한 치료 효과를 가지는 많은 프로스타글란딘이 있다:
코리법(Corey method)은 통상적이고 잘 공지된, 대표적인 프로스타글란딘 합성 방법이다.
코리법은 하기와 같이 α, β-불포화 케토락톤 (III)이 코리 알데히드 (II)를 거쳐 코리 락톤 (I)으로부터 수득되는 방법을 포함한다:
[식 중, Ar은 방향족기임].
즉, 코리 락톤 (I)이 산화되어 코리 알데히드 (II)를 수득한 후, 디메틸 2-옥소알킬 포스포네이트 및 나트륨 하이드라이드의 반응에 의해 제조된 음이온(에놀레이트)과 반응하여 α, β-불포화 케톤 (III)을 수득한다.
특히, ω 사슬 상에 할로겐 원자를 가지는 프로스타글란딘 화합물의 합성 과정에서 ω 사슬을 알데히드에 도입하는 경우, 본 방법을 산업적 용도에 적용하기 위한 충분한 수율을 보장하는 것은 힘들다. ω 사슬 상에 할로겐 원자를 가지는 프로스타글란딘 화합물은 치료 효과를 가지며, 이의 합성 방법이 연구되어 왔다(본원에 참고 문헌으로 첨부되는 미국 특허 제 6,583,174 호, 제 5,284,858 호 및 제 5,739,161 호).
이전에는, 할로겐 원자로 치환된 ω 사슬을 프로스타글란딘 구조에 고수율로 도입하는데 구리 에놀레이트 및 탈륨 에놀레이트가 사용되었다. 그러나, 구리 에놀레이트를 사용한 시도는 충분한 수율을 얻는데 실패하였다. 탈륨 에놀레이트를 사용한 시도가 수율을 크게 증가시킬 수 있었음에도 불구하고, 탈륨 자체의 독성 및 탈륨 화합물의 고비용 때문에 탈륨 에놀레이트는 산업 공정에서 바람직하게 사용되지 않았다.
그후, 염기 예컨대 나트륨 하이드라이드 및 아연 화합물의 존재 하 반응시킴으로써 수율이 증가할 수 있게 되었다(본원에 참고 문헌으로 첨부되는 미국 특허 제 5,529,529 호 및 제 5,468,880 호). 상기 방법은 포스포네이트 및 염기로부터 에놀레이트를 제조한 후 금속을 아연으로 교체하는 것을 필요로 하기 때문에, 공정 절차의 번잡함과 복잡성은 해결되지 않고 있다. 추가로, 반응계가 습기로 오염됨으로써 수율이 감소함에 따라, 반응 용매의 탈수 및 아연 혼합물의 건조가 필수적이다. 더욱이, 산업 공정으로서, 아연 이온을 함유하는 액체 폐기물의 생성과 같은 문제가 여전히 남아 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 프로스타글란딘 유도체, 특히 ω 사슬 상에 하나 이상의 할로겐 원자를 가지는 프로스타글란딘 유도체를 제조하는 간단하고 고효율적이며 산업적으로 활용가능한 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 단일 염기로서 알칼리 수산화물의 존재 하, 반응 용매에서 하기 화학식 (1)로 나타내는 알데히드를 하기 화학식 (2)로 나타내는 2-옥소알킬 포스포네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (A)의 프로스타글란딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 A]
[식 중,
A1은 수소 원자 또는 하이드록시기에 대한 보호기이고;
Y는 -OA2이고, 여기서 A2는 수소 또는 하이드록시기에 대한 보호기이고;
W는 -R1-Q이고, 여기서 R1은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기(이는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭으로 비치환 또는 치환되고, 지방족 탄화수소에서의 탄소 원자 중 하나 이상이 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환됨)이고, Q는 -CH3, -COCH3, -OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이거나; 또는
Y 및 W는 둘 모두가 함께 하기 화학식으로 나타내는 기를 형성하고:
(식 중,
R1'는 2가 포화 또는 불포화 저급 내지 중급 지방족 탄화수소 잔기임),
R3은 포화 또는 불포화 저급 내지 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭옥시로 비치환 또는 치환되고; 시클로(저급)알킬기; 시클로(저급)알킬옥시기; 아릴기; 아릴옥시기; 헤테로시클릭 기; 헤테로시클릭옥시기이고;
X1 및 X2는 수소, 저급 알킬기 또는 할로겐이고; 및
Z는 =CH- 또는 -CH=CH- 이고,
단, -OA1 및 Q가 함께 
을 형성할 수 있음];
[화학식 1]
[식 중,
Y, W 및 A1은 상기와 동일한 의미를 가지고;
B는 하기 화학식 (2)로 나타내는 2-옥소알킬 포스포네이트를 갖는 단일 결합 또는 -CH2- 임]:
[화학식 2]
[식 중,
X1, X2 및 R3는 상기와 동일한 의미를 가지고; 및
R2는 저급 알킬기임].
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 신규한 프로스타글란딘 유도체를 제공한다:
7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵탄산,
벤질 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸] 헵타네이트,
벤질 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-디플루오로펜틸)-3-하이드록시-2-옥사비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵타네이트,
메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트, 및
메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-5-아세톡시-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트.
상기 화합물은 치료적으로 유효한 프로스타글란딘 유도체를 생산하는데 유용하다.
상기 화학식에서, R1, R1' 및 R3에서 "불포화"라는 표현은 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합 단독을, 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이의 결합으로서 별도로 또는 인접하게 포함하는 것을 의미한다. 일반적인 명명법에 따라, 두 인접한 위치 사이의 불포화는 적은 위치 수로 나타내고, 비인접한 위치 사이의 불포화는 둘 모두의 위치 수로 나타낸다.
"저급 내지 중급 지방족 탄화수소"라는 용어는 1 내지 14개 탄소 원자(측쇄에 대해서는, 1 내지 3개 탄소 원자가 바람직하다) 및, R1에 대해서 바람직하게는 1 내지 10개, 특히 6 내지 10개 탄소 원자; R1'에 대해서 1 내지 10개, 특히 1 내지 6개 탄소 원자; 및 R3에 대해서 1 내지 10개, 특히 1 내지 8개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄를 가지는 탄화수소를 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오다이드를 포함한다.
"저급"이라는 용어는 다르게 언급하지 않는 한 1 내지 6개 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다.
"저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 6개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"저급 알콕시"라는 용어는 상기 언급한 것과 동일한 의미인 저급 알킬에서의 저급 알킬-O-를 의미한다.
"저급 알카노일옥시"라는 용어는 화학식 RCO-O-(여기서, RCO-는 상기 설명한 것과 같은 저급 알킬의 산화로 생성된 아실, 예를 들어 아세틸임)로 나타내는 기를 의미한다.
"시클로(저급)알킬"이라는 용어는 상기 설명한 것과 같은 저급 알킬기의 환화로 생성된, 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 시클릭기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로(저급)알킬옥시"라는 용어는 상기 언급한 것과 동일한 의미인 시클로(저급)알킬에서의 시클로(저급)알킬-O-를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 탄화수소 고리기를 포함하는데, 바람직하게는 모노시클릭, 예를 들어 페닐, 톨릴 및 자이릴이 그 예로서 제시될 수 있다. 치환기는 할로겐 및 할로겐-치환된 저급 알킬기를 포함한다(여기서, 할로겐 및 저급 알킬기는 전술한 것과 동일한 의미임).
"아릴옥시"라는 용어는 화학식 ArO-(여기서, Ar은 상기 설명한 것과 같은 아릴기임)로 나타내는 기를 의미한다.
"헤테로시클릭기"라는 용어는 임의 치환된 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로원자의 1 또는 2개 유형의 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가지는 5 내지 14 원 고리, 바람직하게는 5 내지 10 원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭 기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 몰포리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 이러한 경우에서의 치환기의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환된 저급 알킬기를 포함하고, 여기서 할로겐 및 저급 알킬기는 상기 설명한 것과 동일하다.
"헤테로시클릭옥시기"라는 용어는 화학식 HcO-로 나타내는 기를 의미하고, 여기서 Hc는 상기 설명한 것과 동일한 헤테로시클릭기이다.
Q에 대한 "관능성 유도체"라는 용어는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염, 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
통상적으로 사용하는 비독성 염을 포함하는 적합한 "약학적으로 허용 가능한 염"으로서, 무기 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민 염(예를 들어 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실 아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸 아미노)에탄염, 모노메틸-모노 에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염 등), 염기성 아미노산염 (예를 들어 아르기닌염, 라이신염 등), 테트라 알킬 암모늄염 등을 제시할 수 있다. 예를 들어 통상적인 반응 또는 염 교환에 의해 상응하는 산 및 염기로부터 이러한 염을 제조할 수 있다.
에테르의 예로서, 알킬 에테르, 예를 들어 저급 알킬 에테르 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, sec-부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르, 중급 또는 고급 알킬 에테르 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸 헥실 에테르, 라우릴 에테르, 세틸 에테르, 불포화 에테르 예컨대 오레일 에테르 및 리놀레닐 에테르, 저급 알케닐 에테르 예컨대 비닐 에테르 및 알릴 에테르, 저급 알키닐 에테르 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르, 하이드록시(저급)알킬 에테르 예컨대 하이드록시에틸 에테르 및 하이드록시 이소프로필 에테르, 저급 알콕시(저급)알킬 에테르 예컨대 메톡시 메틸 에테르 및 1-메톡시 에틸 에테르, 및 예를 들어, 임의로 치환된 아릴 에테르 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸 페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미드 페닐 에테르, 및 아릴(저급)알킬 에테르 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈하이드릴 에테르를 언급할 수 있다.
에스테르로서, 저급 알킬 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필 에틸 에스테르, 저급 알케닐 에스테르 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르, 저급 알키닐 에스테르 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르, 하이드록시(저급)알킬 에스테르 예컨대 하이드록시에틸 에스테르, 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르 예컨대 메톡시 메틸 에스테르 및 1-메톡시 에틸 에스테르; 및 예를 들어, 임의로 치환된 아릴 에스테르 예컨대 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸 페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미드 페닐 에스테르, 및 아릴(저급)알킬 에스테르 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈하이드릴 에스테르를 포함하는 지방족 에스테르를 언급할 수 있다.
Q의 아미드는 화학식 -CONR'R''로 나타내는 기를 의미하고, 여기서 R' 및 R''는 각각 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-설포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 및 예를 들어, 저급 알킬 아미드 예컨대 메틸 아미드, 에틸 아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드, 아릴 아미드 예컨대 아닐리드 및 톨루이디드, 알킬- 또는 아릴-설포닐 아미드 예컨대 메틸 설포닐 아미드, 에틸 설포닐 아미드 및 톨릴 설포닐 아미드 등을 언급할 수 있다.
Q에 대한 바람직한 예는 -COOH, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 아미드이다.
B에 대한 바람직한 예는 단일 결합이고, Z에 대한 바람직한 예는 =CH- 이다.
R1의 바람직한 예는 1 내지 10개 탄소 원자를 가지는 탄화수소, 및 특히 6 내지 10개 탄소 원자를 가지는 탄화수소이다. 또한, 지방족 탄화수소에서의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환될 수 있다.
R1의 예는, 예를 들어 하기의 기를 포함한다:
바람직한 R3는 1 내지 10개 및 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자를 가지는 비치환 탄화수소이다.
X1 및 X2에 대해, 하나 이상이 할로겐인 경우가 바람직하고, 특히 둘 모두가 할로겐, 특히 불소인 경우가 바람직하다.
A1 및 A2의 예는 하이드록시기에 대한 보호기를 형성하는 이러한 기의 전체를 포함하고, 하이드록시기에 대한 보호기는, 도입되어 특정 반응에 대해 하이드록시기를 비활성화시켜 바람직하지 않은 화학 반응을 피하게 하는 관능기를 의미하며, 이는 상기 목적을 충족시키는 한, 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 메틸기, 메톡시 메틸기, 에틸기, 1-에톡시 에틸기, 벤질기, 치환된 벤질기, 알릴기, 테트라피라닐기, t-부틸 디메틸 실릴기, 트리에틸 실릴기, 트리이소프로필 실릴기, 디페닐 메틸 실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 치환된 아세틸기, 벤조일기, 치환된 벤조일기, 메틸옥시 카르보닐기, 벤질옥시 카르보닐기, t-부틸옥시 카르보닐기, 알릴옥시 카르보닐기 등을 언급할 수 있다.
본 발명에 따라, 단일 염기로서 알칼리 수산화물의 존재 하에 반응계에서 알데히드 (1) 및 2-옥소알킬포스포네이트 (2)를 반응시킴으로써, 프로스타글란딘 유도체, 특히 화학식 (A)로 나타내는, ω 사슬 상에 하나 이상의 할로겐을 가지는 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법을 수득하였다.
바람직한 구현예에서, 하기 화학식 (3)으로 나타내는 알데히드를 사용하여 하기 화학식 (B)로 나타내는 프로스타글란딘 유도체를 제조할 수 있다:
[화학식 3]
[화학식 B]
[식 중, A1, A2, B, R1, Q, X1, X2 및 Z는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가짐].
바람직한 구현예에서, 하기 화학식 (4)의 알데히드를 사용하여 하기 화학식 (C)의 프로스타글란딘 유도체를 제조할 수 있다:
[화학식 4]
[화학식 C]
[식 중, A1, B, R3, X1, X2 및 Z는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가짐].
단일 염기로서 알칼리 수산화물을 사용하여 반응계에서 반응을 수행함으로써, 간단한 방법으로 목표 생성물, 프로스타글란딘 유도체를 고수율로 수득할 수 있다. 아연 화합물과 같은 중금속 용액을 사용할 필요가 없다. 다른 한편으로, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물과 같은 염기를 단독으로 사용하는 경우, ω 사슬 상에 할로겐 원자를 가지는 프로스타글란딘 유도체를 특히 효과적으로 수득할 수 없다.
본 발명에 따라, 알칼리 수산화물은 다음의 화학식으로 나타낸 임의의 것일 수 있다: M-OH 또는 M(OH)2;
[식 중, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속임].
보다 자세하게는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 수산화리튬을 사용할 수 있다.
사용한 알칼리 수산화물의 양은 바람직하게는 화학식 (2)로 나타내는 2-옥소알킬 포스포네이트에 대해 0.9 내지 1 당량 정도로 사용된다. 또한, 반응에서 사용한 2-옥소알킬 포스포네이트 (2)의 양은 바람직하게는 화학식 (1)로 나타내는 알데히드에 대해 1 내지 3 당량 정도, 및 특히 1.1 내지 2 당량 정도로 사용된다.
반응 용매는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르 예컨대 에틸 에테르, 디메톡시 에탄, t-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 방향족 화합물 예컨대 벤젠 및 톨루엔, 및 할로겐화된 탄화수소 예컨대 디클로로에탄이 바람직하고, 에테르가 특히 바람직하다.
반응에서 사용한 반응 용매의 양은 1g의 알데히드 (1)에 대해 1 내지 100ml, 및 특히 10 내지 50ml일 수 있다.
반응 온도는 0 내지 100℃, 및 특히 20 내지 80℃일 수 있다.
반응 시간은 1 내지 100시간, 특히 X1 및 X2 중 하나 이상이 할로겐, 특히 불소인 경우 10 내지 50시간이고, 특히 X1 및 X2가 할로겐이 아닌 경우 1 내지 5시간 정도일 수 있다.
본 발명에 따라, 반응계는 물을 포함할 수 있다. 반응에 첨가한 물의 양은 반응 용매에 대해 0.5 내지 10%, 특히 1 내지 4%일 수 있다.
[실시예]
단지 설명할 뿐 본 발명의 범주를 제한하고자 하지는 않는 하기의 실시예에 의해, 본 발명을 보다 자세히 설명할 것이다.
(실시예 1a)
t-부틸 메틸 에테르(750ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(50.50g, 195.6mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(7.94g, 189mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(150ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(52.00g, 130.5mmol)의 용액 및 물(27ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 49시간 동안 가열 환류시켰다(내부 온도: 약 53℃). 실온까지 냉각시킨 후, 물(300ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(200ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 염화 나트륨 포화 수용액(300ml)으로 2번 세척하고, 무수 황산 마그네슘(50g)으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 1805g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 580g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 불순물을 함유하는 분획을 재정제하여, 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(62.38g; 117.6mmol; 수율: 90.1%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.10(0.5H, dd, J=15.7, 7.0Hz), 7.05(0.5H, dd, J=15.7, 7.4Hz), 6.67(0.5H, d, J=15.7Hz), 6.62(0.5H, d, J=15.7Hz), 5.19~5.08(1H, m), 4.61~4.46(1H, m), 4.18~3.93(1H, m), 3.88~3.62(1H, m), 3.66(3H, s), 3.51~3.31(1H, m), 2.87~2.36(2H, m), 2.29(2H, t, J=7.4Hz), 2.15~1.11(24H, m), 2.07(3H, s), 0.92(3H, t, J=6.9Hz)
(실시예 1b)
t-부틸 메틸 에테르(4ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(0.243g, 941mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(38.2mg, 910mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.250g, 627mmol)의 용액을 첨가하고, 약 42시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고 t-부틸 메틸 에테르로 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 FL-60D: 100g; 에틸 아세테이트:헥산=1:3)으로 잔류물을 정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(0.173g; 326mmol; 수율: 52.0%)을 수득하였다.
(비교예 1)
무수 t-부틸 메틸 에테르(16ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.051g, 4.070mmol)의 용액에 리튬 하이드라이드(30.3mg, 3.81mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 6시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 무수 t-부틸 메틸 에테르(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.903g, 2.27mmol)의 용액을 첨가하고, 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액에 물을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 36g/15g/18g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 3번 정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(0.257g; 0.484mmol; 수율: 21.3%)을 수득하였다.
(실시예 2a)
테트라하이드로푸란(16ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.050g, 4.066mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.161g, 3.84mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 1.2 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.903g, 2.27mmol)의 용액 및 물(0.57ml)을 첨가하고, 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에서 용액으로부터 용매의 약 절반을 증발시켰다. 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 용액을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP 27g, 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 6g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 불순물을 함유한 분획을 재정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(0.719g; 1.35mmol; 수율: 59.8%)을 수득하였다.
(실시예 2b)
테트라하이드로푸란(17ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.110g, 4.299mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.171g, 4.08mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 1.2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.971g, 2.44mmol)의 용액 및 물(0.32ml)을 첨가하고, 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 용액을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 38g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(0.722g; 1.36mmol; 수율: 55.8%)을 수득하였다.
(실시예 2c)
테트라하이드로푸란(17ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.110g, 4.299mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.171g, 4.08mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 1.2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.962g, 2.41mmol)의 용액을 첨가하고, 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 교반한 후, 혼합물을 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 38g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(0.517g; 0.973mmol; 수율: 40.4%)을 수득하였다.
(비교예 2)
무수 THF(7ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(0.453g, 1.75mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 미네랄 오일 중 분산액, 70mg, 1.75mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 거기에 무수 THF(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.175g, 439mmol)의 용액을 첨가하고, 약 4시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 단지 미량의 목표 생성물 (3)만을 수득하였다.
(실시예 3)
1,4-디옥산(16ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.052g, 4.074mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.160g, 3.81mmol)을 첨가하고 실온에서 약 1.2시간 동안 교반하였다. 거기에 1,4-디옥산(3ml)용액 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.902g, 2.26mmol)의 용액 및 물(0.57ml)을 첨가하고, 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에서 용매의 약 절반을 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 용액을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 36g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 6g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 불순물을 함유하는 분획을 재정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(0.671g; 1.26mmol; 수율: 55.9%)을 수득하였다.
(실시예 4a)
t-부틸 메틸 에테르(17ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.109g, 4.295mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.164g, 4.10mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 1.2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.955g, 2.40mmol)의 용액 및 물(0.32ml)을 첨가하고, 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액에 물(5.6ml)을 첨가하고 교반한 후 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(4ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨(6ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(6ml)으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 33g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(1.079g; 2.033mmol; 수율: 84.8%)을 수득하였다.
(실시예 4b)
t-부틸 메틸 에테르(17ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.113g, 4.31mmol)의 용액에 수산화칼륨(0.225g, 4.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 1.2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.965g, 2.42mmol)의 용액 및 물(0.32ml)을 첨가하였다. 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액에 물(5.6ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(4ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨(6ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(6ml)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 33g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(1.035g; 1.950mmol; 수율: 80.6%)을 수득하였다.
(실시예 5a)
t-부틸 메틸 에테르(1120ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-5S-메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트 (4)(74.7g, 274mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(11.5g, 273mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(278ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(64.02g, 160.6mmol)의 용액 및 물(21.7ml)을 첨가하고, 약 31시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다(내부 온도: 약 53℃). 실온까지 냉각시킨 후, 용액에 물(351ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(234ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 염화 나트륨 포화 수용액(351ml)으로 2번 세척하고 무수 황산 마그네슘(55g)으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 2110g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4 내지 1:2)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 850g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4 내지 1:2)로 불순물을 함유하는 분획을 재정제하여, 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-6S-메틸-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (5)(75.03g; 137.8mmol; 수율: 85.8%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.10(0.5H, dd, J=15.6, 6.5Hz), 7.05(0.5H, dd, J=15.6, 7.0Hz), 6.68(0.5H, d, J=15.6Hz), 6.63(0.5H, d, J=15.6Hz), 5.19~5.09(1H, m), 4.61~4.46(1H, m), 4.19~3.93(1H, m), 3.88~3.60(1H, m), 3.66(3H, s), 3.50~3.31(1H, m), 2.87~2.36(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.5Hz), 2.15~1.03(23H, m), 2.07(3H, s), 0.97(3H, t, J=6.4Hz), 0.88(3H, t, J =7.3Hz)
(실시예 5b)
t-부틸 메틸 에테르(7ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소-3-페닐프로필)포스포네이트 (6)(0.262g, 0.942mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(38.2mg, 0.910mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(3ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.250g, 0.627mmol)의 용액 및 물(0.3ml)을 첨가하고, 약 48시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 t-부틸 메틸 에테르로 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Merck Art 사제, 9385: 200g; 에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Merck Art 사제, 9385: 120g; 에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 불순물을 함유하는 분획을 재정제하여, 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-4-페닐-1-부테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (7)(0.257g; 0.467mmol; 수율: 74.4%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.60~7.50(2H, m), 7.50~7.38(3H, m), 7.10(0.5H, dd, J=16.7, 8.5Hz), 7.02(0.5H, dd, J=16.7, 9.5Hz), 6.66(0.5H, d, J=16.7Hz), 6.59(0.5H, d, J=16.7Hz), 5,17~5.05(1H, m), 4.55~4.48(0.5H, m), 4.40~4.30(0.5H, m), 4.16~3.67(1H, m), 3.66(3H, s), 3.58~3.13(2H, m), 2.84~2.35(2H, m), 2.29(2H, t, J=7.5Hz), 2.06(3H, s), 1.93~1.02(17H, m)
(실시예 5c)
t-부틸 메틸 에테르(16ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(1.816g, 7.033mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.271g, 6.46mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.25시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(4.7ml) 중의 메틸(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]-5-헵테네이트 (8)(1.554g, 3.920mmol)의 용액 및 물(0.75ml)을 첨가하고, 약 24시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액에 물을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 47g, 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하여 메틸(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]-5-헵테네이트 (9)(1.787g; 3.380mmol; 수율: 86.2%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.11(0.5H, dd, J=15.7, 7.6Hz), 7.08(0.5H, dd, J=15.7, 6.9Hz), 6.68(0.5H, d, J=15.7Hz), 6.63(0.5H, d, J=15.7Hz), 5.45~5.21(2H, m), 5.15~5.05(1H, m), 4.62~4.44(1H, m), 4.19~3.96(1H, m), 3.88~3.62(1H, m), 3.66(3H, s), 3.52~3.32(1H, m), 2.92~2.36(2H, m), 2.29(2H, t, J=7.3 Hz), 2.23~1.22(22H, m), 2.07(3H, s), 0.92(3H, t, J=6.9 Hz)
(실시예 6)
t-부틸 메틸 에테르(5ml) 중의 디메틸 (3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(0.378g, 1.50mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(60.8mg, 1.45mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 물(0.15ml) 및 (3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-5-페닐카르보닐옥시헥사하이드로시클로펜타[b]푸란-4-카르브알데히드 (10)(0.274g, 1.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 3시간 동안 혼합 용액을 교반하였다. 물에 반응 혼합물을 첨가하고 t-부틸 메틸 에테르로 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 100g; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 잔류물을 정제하여 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-2-옥소-5-페닐카르보닐옥시헥사하이드로시클로펜타[b]푸란 (11)(0.201g; 0.495mmol; 수율: 49.5%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 8.03~7.95(2H, m), 7.63~7.39(3H, m), 7.03(1H, dd, J=15.8, 7.7Hz), 6.66(1H, d, J=15.8Hz), 5.30~5.41(1H, m), 5.20~5.06(1H, m), 3.08~2.82(3H, m), 2.74~2.26(3H, m), 2.15~1.81(2H, m), 1.54~1.20(4H, m), 0.89(3H, t, J=7.0Hz)
(비교예 6)
t-부틸 메틸 에테르(15ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(0.969g, 3.75mmol)의 용액에 리튬 하이드라이드(28.6mg, 3.60mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 (3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-5-페닐카르보닐옥시헥사하이드로시클로펜타[b]푸란-4-카르브알데히드 (10)(0.686g, 2.50mmol)을 첨가하고, 실온에서 약 6시간 동안 혼합 용액을 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300SP: 28g; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 잔류물을 정제하여 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-2-옥소-5-페닐카르보닐옥시헥사하이드로시클로펜타[b]푸란 (11)(48.5mg; 0.119mmol; 수율: 4.8%)을 수득하였다.
(실시예 7)
t-부틸 메틸 에테르(2ml) 중의 디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트 (12)(0.178g, 0.801mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(32.5mg, 0.775mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(2ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(0.213g, 0.535mmol)의 용액 및 물(0.12ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합 용액을 교반하였다. 물에 반응 혼합물을 첨가하고 t-부틸 메틸 에테르로 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 100g; 에틸 아세테이트:헥산=3:7)로 잔류물을 정제하여, 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (13)(0.255g; 0.516mmol; 수율: 96.4%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 6.71(0.5H, dd, J=16, 7.5Hz), 6.68(0.5H, dd, J=16, 7.5Hz), 6.22(0.5H, d, J=16Hz), 6.20(0.5H, d, J=16Hz), 5.19~5.08 (1H, m), 4.61~4.52(1H, m), 4.15~3.95(1H, m), 3.90~3.60(1H, m), 3.66(3H, s), 3.50~3.35(1H, m), 2.75~2.35(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.0Hz), 2.29(2H, t, J=7.5Hz), 2.06(3H, s), 1.90~1.15(23H, m), 0.90(3H, t, J=7.5Hz)
(실시예 8)
t-부틸 메틸 에테르(5ml) 중의 디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트 (12)(0.267g, 1.20mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(48.3mg, 1.15mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 물(0.05ml) 및 (3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-5-페닐카르보닐옥시헥사하이드로시클로펜타[b]푸란-4-카르보알데히드 (10)(0.274g, 1.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합 용액을 교반하였다. 물에 반응 혼합물을 첨가하고 t-부틸 메틸 에테르로 2번 세척하였다. 유기층을 배합하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 100g; 에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 잔류물을 정제하여, (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3-옥소-1-옥테닐)-2-옥소-5-페닐 카르보닐옥시헥사하이드로시클로펜타[b]푸란 (14)(0.339g; 0.915mmol; 수율: 91.5%)를 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 8.05~7.95(2H, m), 7.65~7.40(3H, m), 6.73(1H, dd, J =16, 7.5Hz), 6.37(1H, dd, J=16Hz), 5.42~5.28(1H, m), 5.19~5.06 (1H, m), 3.00~2.45(5H, m), 2.55(2H, J=7.0Hz), 2.38~2.25(1H, m), 1.70~1.54(2H, m), 1.90~1.20(4H, m), 0.90(3H, t, J=7.5Hz)
(본 발명의 방법의 응용)
본 발명의 방법을 사용하여, 치료적으로 유용한 화합물을 제조하였다.
t-부틸 메틸 에테르(1046ml) 중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 (1)(69.65g, 269.8mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(10.69g, 254.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 거기에 t-부틸 메틸 에테르(233ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(59.72g, 149.9mmol)의 용액 및 물(20.2ml)을 첨가하고, 약 41시간 동안 혼합 용액을 가열 환류시켰다(내부 온도: 약 54℃). 실온까지 냉각시킨 후, 용액에 물(351ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(234ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨(351ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(351ml)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘(55g)으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 2280g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 582g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 불순물을 함유한 분획을 재정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸] 헵타네이트 (3)(71.02g; 133.8mmol; 수율: 89.3%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트(357ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((E)-4,4-디플루오로-3-옥소-1-옥테닐)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (3)(70.90g, 133.6mmol)의 용액에 탄소 상 5%-팔라듐(7.12g)을 첨가하고, 실온 및 상압에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 여과물을 농축하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (15)(71.02g; 133.3mmol; 수율: 99.8%)를 무색의 오일로서 수득하였다.
메탄올(284ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (15)(71.01g, 133.3mmol)의 용액을 약 -20℃까지 냉각하고, 거기에 나트륨 보로하이드라이드(5.08g, 134mmol)를 첨가하였다. 약 40분 동안 교반한 후, 아세트산(7.6ml, 133mmol)을 적가하고 감압 하에 반응 혼합물을 농축하였다. 물(325ml)로 잔류물을 보충하고 에틸 아세테이트(228mL)로 3번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 3% 수성 염화 나트륨(325ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(325ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘(51g)으로 건조시켰다. 감압 하에 용액을 농축하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (16) (70.64g; 132.1mmol; 수율: 99.1%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
에탄올(213ml) 중의 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (16)(70.62g, 132.1mmol)의 용액을 얼음에서 냉각시키고, 거기에 8N-수산화나트륨 수용액(132ml, 1056mmol)을 적가하였다. 실온에서 약 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 반응 혼합물을 농축하였다. 물(280ml) 및 t-부틸 메틸 에테르(141ml)로 잔류물을 보충하고, 얼음에서 냉각하였다. 6N-염산을 적가하여 pH 3 내지 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트(280ml)로 용액을 3번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 물(280ml, 2번 세척) 및 염화 나트륨 포화 수용액 (336ml)으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘(50g)으로 건조시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하여 미정제 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵탄산 (17)을 백색 고체로서 수득하였다. 후속의 단계에서, 정제 없이 전체량을 사용하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 4.71~4.58(1H, m), 4.18~3.96(2H, m), 3.96~3.60(2H, m), 3.60~3.42(1H, m), 2.35(2H, t, J=7.5Hz), 2.13~1.17(30H, m), 0.93(3H, t, J=7.1Hz)
아세토니트릴(315ml) 중의 미정제 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵탄산 (17)(132.1mmol)에 디이소프로필 에틸아민(69.0ml, 369mmol) 및 벤질 브로마이드(47.1ml, 369mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 혼합물을 교반하였다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트(366ml) 및 물(280ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(224ml)로 수성층을 추출하였다. 유기층을 배합하고 1N-염산(336ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(336ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(336ml)으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘(51g)으로 건조시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 2400g; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 잔류물을 정제하여 벤질 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (18)(74.44g; 130.9mmol; 수율: 99.1%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.42~7.26(5H, m), 5.11(2H, s), 4.70~4.57(1H, m), 4.18~3.96(2H, m), 3.96~3.58(2H, m), 3.58~3.42(1H, m), 2.51~2.21(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.4Hz), 2.16~1.12(29H, m), 0.93(3H, t, J=7.1Hz)
디클로로메탄(635ml) 중의 옥살릴 클로라이드(57.0ml, 653mmol) 용액을 드라이아이스-메탄올 조에서 냉각하였다. 디메틸설폭사이드(92.7ml, 1306mmol)를 적가하고, 30분 동안 용액을 교반하였다. 디클로로메탄(191ml) 중의 벤질 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (18)(74.31g, 130.7mmol)의 용액을 적가하고, 약 1.5시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 트리에틸아민(273ml, 1959mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 0℃까지 가온하고, 용액에 암모니아 포화 수용액(605ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 디클로로메탄(302ml)으로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고 0.35N-염산(302ml), 물(605ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(605ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(605ml)으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘(52g)으로 건조시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하였다. 적당량의 에틸 아세테이트/헥산 용매 혼합물(1:10)에 잔류물을 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 감압 하에 여과물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 2260g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하여 벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (19)(71.44g; 126.5mmol; 수율: 96.8%)를 담황색의 오일로서 수득하였다.
아세토니트릴(705ml) 중의 벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (19)(70.49g, 124.8mmol)의 용액에 물(70.5ml) 및 85% 인산(70.5ml)을 첨가하고, 약 20℃에서 3시간 동안 혼합물을 교반하였다. 10% 수성 염화 나트륨(705ml)으로 용액을 보충하고, 에틸 아세테이트(276ml)로 3번 추출하였다. 유기층을 배합하고 10% 수성 염화 나트륨(360ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(360ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(360ml)으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘(51g)으로 용액을 건조시키고 감압 하 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 2100g; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 1000g, 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 불순물을 함유하는 분획을 재정제하여 벤질 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-디플루오로펜틸)-2-하이드록시-6-옥소옥타하이드로시클로펜타[b]피란-5-일]헵타네이트 (20)(52.64g; 109.5mmol; 수율: 87.8%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.44~7.26(5H, m), 5.11(2H, s), 4.27~4.04(1H, m), 2.58(1H, dd, J=17.5, 7.1Hz), 2.35(2H, t, J=7.4Hz), 2.24(1H, dd, J=17.5, 11.4Hz), 2.13~1.74(5H, m), 1.74~1.21(17H, m), 0.94(3H, t, J=7.1Hz)
에틸 아세테이트(521ml) 중의 벤질 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-디플루오로펜틸)-2-하이드록시-6-옥소옥타하이드로시클로펜타[b]피란-5-일]헵타네이트 (20)(51.88g, 108.0mmol)의 용액에 탄소 상 10%-팔라듐(50% 수화, 7.81g)을 첨가하고, 약 20℃ 및 상압에서 용액을 수소화하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 FL-60D: 1156g; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 농축 잔류물을 정제하여 백색 고체(44.67g)를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 헥산을 적가하여 화합물을 재결정화하였다. 재결정화를 2번 수행하여, 정제된 백색 결정(36.42g)을 수득하였다. 이 결정을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 막 필터를 통해 여과하였다. 여과물에 헥산을 첨가하여 재결정화하였다. 여과로 결정을 회수하고 진공 건조시켜, 약학 제제로서 유용한 화합물인 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-디플루오로펜틸)-2-하이드록시-6-옥소옥타하이드로시클로펜타[b]피란-5-일]헵탄산 (21)(35.30g; 90.41mmol; 수율: 83.7%)을 수득하였다.
(출발 물질의 제조)
본 발명에 사용한 알데히드 (2)를 하기의 방법으로 제조하였다.
톨루엔(600ml) 중의 (3aR,4S,5R,6aS)-4-(t-부틸디메틸 실릴옥시메틸)-5-(2-테트라하이드로피라닐옥시)헥사하이드로시클로펜타[b]푸란-2-온 (22)(96.7g, 261mmol)의 용액을 -75℃까지 냉각하였다. 거기에 1.5M-디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(261ml, 392mmol)를 적가하고, -78℃에서 약 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 용액에 메탄올(69.0ml, 1703mmol)을 적가한 후, 용액을 실온까지 가온하였다. 거기에 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트(800ml) 및 디에틸 에테르(400ml)를 첨가하고, 1시간 동안 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 디에틸 에테르(400ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 염화 나트륨 포화 수용액(800ml)으로 2번 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용액을 농축하여 (3aR,4S,5R,6aS)-4-(t-부틸디메틸실릴 옥시메틸)-5-(2-테트라하이드로피라닐옥시)헥사하이드로시클로펜타[b]푸란-2-올 (23)(97.8g, 정량)을 약간 황색인 오일로서 수득하였다.
테트라하이드로푸란(1000ml) 중의 (4-카르복시 부틸) 트리페닐 포스포늄 브로마이드 현탁액(289.3g, 652.6mmol)을 얼음에서 냉각하였다. 현탁액에 칼륨 t-부톡시드(146.3g, 1304mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온하였다. 테트라하이드로푸란(500ml) 중의 (3aR,4S,5R,6aS)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)헥사하이드로시클로펜타[b]푸란-2-올 (23)(97.2g, 261mmol)의 용액을 첨가하고, 약 1.5시간 동안 생성 용액을 교반하였다. 반응물에 얼음물(800ml)을 첨가하고 감압 하에 혼합물을 농축하였다. 그 후, 잔류물에 얼음으로 냉각한 1N-염산(600ml) 및 에틸 아세테이트(800ml)를 첨가하였고, 혼합물을 교반하고 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(400ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고, 염화 나트륨 포화 수용액(800ml)으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하여 잔류물에 디에틸 에테르(1400ml)를 첨가하고 약 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 침전된 백색 고체를 제거하였다. 감압 하에 여과물을 농축하여 미정제 (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]-5-헵탄산 (24)(220g)을 백색 고체로서 수득하였다. 후속의 단계에서, 전체량을 정제 없이 사용하였다.
아세토니트릴(1000ml) 중의 (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]-5-헵탄산 (24)(261mmol)의 용액을 얼음에서 냉각하였다. 거기에 디아자비시클로운데센(156.0ml, 1044mmol)를 첨가하고, 용액에 메틸 요오다이드(65.0ml, 1044mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에서 냉각하여, 디아자비시클로운데센(39.0ml, 261mmol) 및 메틸 요오다이드(16.3ml, 261mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1.25시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 얼음에서 냉각하고, 디아자비시클로운데센(39.0ml, 261mmol) 및 메틸 요오다이드(16.3ml, 261mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(400ml) 및 물(400ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. 에틸 아세테이트(400ml)로 수성층을 2번 추출하고, 유기층을 배합하고 1N-염산(600ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(800ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(800ml)으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 2000g; 에틸 아세테이트:헥산=1:3)로 정제하고, 불순물을 함유하는 분획을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 190g; 에틸 아세테이트:헥산=1:3)로 재정제하여 메틸 (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]-5-헵테네이트 (25)(110.4g, 233.5mmol, 89.5%)를 무색의 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트(450ml) 중의 메틸 (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]-5-헵테네이트 (25)(109.9g, 233.5mmol)의 용액에 탄소상 5%-팔라듐(10.98g)을 첨가하고, 상압 및 실온에서 혼합물을 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 여과물을 농축하여 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (26)(110.1g, 232.9mmol, 99.7%)를 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 4.75~4.65(1H, m), 4.26~4.06(2H, m), 3.97~3.28(4H, m), 3.67(3H, s), 2.52(0.5H, d, J=10.1Hz), 2.39(0.5H, d, J=10.1Hz), 2.31(2H, t, J=7.5Hz), 2.10~1.18(19H, m), 0.89(4.5H, s), 0.88(4.5H, s), 0.04(6H, s).
디클로로메탄(500ml) 중의 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (26)(109.6g, 231.8mmol)의 용액을 얼음에서 냉각하였다. 용액에 피리딘(28.1ml, 347mmol) 및 아세틸 클로라이드(24.0ml, 349mmol)를 적가하고, 실온에서 1.5시간 동안 용액을 교반하였다. 용액에 물(600ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고 정치시키자 두 층으로 분리되었고, 디클로로메탄(400ml)으로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고 1N-염산(600ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(800ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(800ml)으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하여 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-5-아세톡시-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (27)(119.2g, 231.5mmol, 99.9%)를 약간 황색인 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.15~5.05(1H, m), 4.76-4.53(1H, m), 4.21~4.10(0.5H, m), 4.10~3.95(0.5H, m), 3.95~3.39(4H, m), 3.67(3H, s), 2.38~1.04(20H, m), 2.30(2H, t, J=7.5Hz), 2.04(3H, s), 0.89(4.5H, s), 0.88(4.5H, s), 0.04(6H, s)
테트라하이드로푸란(450ml) 중의 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-5-아세톡시-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (27)(118.7g, 230.6mmol)의 용액을 얼음에서 냉각하였다. 거기에 1M-테트라 부틸 암모늄 플로라이드(THF에서, 277ml, 277mmol)를 적가하고, 실온에서 20.5시간 동안 혼합물을 교반하였다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 2000g; 에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 잔류물을 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 520g; 에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 불순물을 함유하는 분획을 재정제하여 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-5-아세톡시-2-하이드록시메틸-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (28)(90.64g, 226.3mmol, 98.1%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄(325ml) 중의 옥살릴 클로라이드(28.3ml, 324mmol)의 용액을 드라이아이스-메탄올 조에서 냉각하였다. 디메틸설폭시드(46.0ml, 648mmol)를 적가하고, 약 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 디클로로메탄(170ml) 중의 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-5-아세톡시-2-하이드록시메틸-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (28)(65.00g, 162.3mmol)의 용액을 적가하고, 약 1.5시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응물에 트리에틸아민(113ml, 811mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물에 물(426ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 정치시키자 두 층으로 분리되었다. t-부틸 메틸 에테르(266ml)로 수성층을 2번 추출하였다. 유기층을 배합하고 1N-염산(390ml), 물(426ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(426ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(426ml)으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘(54g)으로 건조시킨 후, 감압 하에 용액을 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia 사제 BW-300: 1950g; 에틸 아세테이트:헥산=3:7)로 잔류물을 정제하여 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시)시클로펜틸]헵타네이트 (2)(59.74g, 149.9mmol; 수율: 92.4%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Claims (5)
- 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵탄산.
- 벤질 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시옥틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트.
- 벤질 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-디플루오로펜틸)-2-하이드록시-6-옥소옥타하이드로 시클로펜타[b]피란-5-일]헵타네이트.
- 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트.
- 메틸 7-[(1R,2S,3R,5S)-5-아세톡시-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타네이트.
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