JP4851467B2

JP4851467B2 - プロスタグランジン誘導体の製造法

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Publication number: JP4851467B2
Application number: JP2007542938A
Authority: JP
Inventors: 隆平田; 達也松川; 和浩増崎; 隆司上野
Original assignee: Sucampo GmbH
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 2006-02-07
Filing date: 2007-02-06
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2027-02-06
Also published as: US20070244333A1; CN102391237A; CA2856675C; WO2007091697A2; US8304562B2; CN103755737A; US8389748B2; JP5421332B2; CA2819844A1; CN101379051A; KR101437302B1; US20100204489A1; KR20130090424A; CA2819844C; WO2007091697A3; JP2008543722A; KR20080091296A; US20100204491A1; US7812182B2; CN102391237B

Description

本発明は、種々の疾患または症状の処置に有用な、または治療的活性化合物を製造するための合成中間体として有用な、プロスタグランジン誘導体の製造法に関する。

プロスタグランジンは、式：

で示されるプロスタン酸骨格を有し、種々の薬効を発現するものが数多く存在する。

一方、プロスタグランジン合成法として古くから知られ、かつ代表的な方法とされているものにコーリー（Corey）法がある。

コーリー法にはコーリーラクトン（Ｉ）からコーリーアルデヒド（II）を経てα，β−不飽和ケトラクトン（III）を得る下記のプロセスが含まれている：

［式中、Ａｒは芳香族基を表す］。
即ち、コーリーラクトン（Ｉ）は、酸化され、コーリーアルデヒド（II）となし、これを、ジメチル２−オキソアルキルホスホネートと水素化ナトリウムとを反応させて得られたアニオン（エノラート）と反応させてα，β−不飽和ケトン（III）を得る。

特に、ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物の合成工程において、アルデヒドにω鎖を導入するに際しては、実際の工業化に応用可能な充分な収率を確保することが困難であった。ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物は医薬品として有用であり、その合成法の検討がなされてきた（米国特許第６５８３１７４号、米国特許５２８４８５８号、米国特許５７３９１６１号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる）。

これまで、銅エノラートおよびタリウムエノラートを利用して、ハロゲン原子で置換されたω鎖をプロスタグランジン構造物に高収率で導入する反応が試みられてきた。しかしながら、銅エノラートによる試行では十分な収率の向上が認められなかった。タリウムエノラートでは、収率はかなり向上できたが、タリウム自身の毒性やタリウムの値段が高価であることから、工業プロセスでの使用は好ましくなかった。

その後、水素化ナトリウム等の塩基と亜鉛化合物の存在下で反応させることで収率の向上が可能となった（米国特許第５５２９５２９号、米国特許第５４６８８８０号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる）。しかしながら、この方法はホスホネートと塩基からエノレートを調製した後に亜鉛との金属交換が必要であり、操作手順の煩雑さは改善されなかった。また、反応系への水分の混入で収率が低下するため、反応溶媒の無水化と亜鉛化合物の乾燥が必須であった。さらに、亜鉛イオンを含む廃液が発生するなど、工業的プロセスとしては依然問題を残していた。

［発明の概要］
本発明の目的は、簡便かつ高収率で実際の工業化に応用が可能な、プロスタグランジン誘導体、特にω鎖に１つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体の製造法を提供することである。

すなわち、本発明は、式（Ａ）のプロスタグランジン誘導体の製造法であって、式（１）で表されるアルデヒドと式（２）で表される２−オキソアルキルホスホネートとを、塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応溶媒中において反応させることを含む方法：

［式中、Ａ_１は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｙは−ＯＡ_２（式中、Ａ_２は水素原子またはヒドロキシ基の保護基）であり;
Ｗは−Ｒ_１−Ｑ（式中、Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換されている、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく、Ｑは−ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体である）であり；
またはＹとＷは両者合して、式：

で表わされる基（式中、Ｒ_１’は二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基）であり；
Ｒ_３は非置換または低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基であり；
Ｘ_１およびＸ_２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｚは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ただし、−ＯＡ_１とＱは両者合して、式：

を形成してもよい］、

［式中、Ｙ、ＷおよびＡ_１は上述と同意義であり、
Ｂは単結合または−ＣＨ_２−である］、

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２およびＲ_３は上述と同意義であり；
Ｒ_２は低級アルキル基である］。

本発明の別の側面において、本発明は、以下を含む新規なプロスタグランジン誘導体を提供する：
７−[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル]ヘプタン酸、
ベンジル７−[(１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ)-２-(４，４-ジフルオロ-３-ヒドロキシオクチル)−５−ヒドロキシ-３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル]ヘプタネート、
ベンジル７−[(１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)-３-(１，１-ジフルオロペンチル）-３-ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−オン−７−イル］ヘプタネート、
メチル７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル］ヘプタネート、
メチル７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル］ヘプタネート。
これらの化合物は、治療上有効なプロスタグランジン誘導体の製造に有用である。

［好ましい態様の詳細な説明］
上記式中、Ｒ_１、Ｒ_１'およびＲ_３における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ_１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒ_１'の場合炭素数１〜１０、特に１〜６の炭化水素であり、Ｒ_３の場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。

「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。

「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。

「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

「複素環基」としては、任意に置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。ここで置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。

「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。

Ｑの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。

エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。

エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。

Ｑのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ'Ｒ’’で表される基を意味し、ここで、Ｒ'およびＲ’’はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−またはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。

好ましいＱの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。

好ましいＢの例は、単結合であり、好ましいＺの例は＝ＣＨ−である。

好ましいＲ_１の例は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。

Ｒ_１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる：
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−。

好ましいＲ_３は非置換の炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。

Ｘ_１およびＸ_２は少なくとも１つがハロゲン原子であることが好ましく、特にともにハロゲン原子、とりわけフッ素原子の場合が好ましい。

Ａ_１及びＡ_２の例はヒドロキシ基の保護基を形成するものを全て包含し、ヒドロキシ基の保護基とは、特定の反応に対してヒドロキシ基を不活性化し、好ましくない化学反応を回避するために導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されない。例えばメチル基、メトキシメチル基、エチル基、1-エトキシエチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリル基、テトラヒドロピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、置換アセチル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、メチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。

本発明によると、プロスタグランジン誘導体、特に式（Ａ）で表される、ω鎖に１つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を製造する方法は、アルデヒド（１）と２−オキソアルキルホスホネート（２）を塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応系で反応させることにより得られる。

好ましい態様において、式（Ｂ）：

で表されるプロスタグランジン誘導体は、式（３）：

［式中、Ａ_１、Ａ_２、Ｂ、Ｒ_１、Ｑ、Ｘ_１、Ｘ_２およびＺは上述と同意義である］
で表されるアルデヒドを用いて調製できる。

好ましい態様において、式（Ｃ）：

で表されるプロスタグランジン誘導体は、式（４）：

［式中、Ａ_１、Ｂ、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｘ_２およびＺは上述と同意義である］
のアルデヒドを用いて調製できる。

反応系において塩基として水酸化アルカリのみを用いて反応を行うことにより、反応工程の手順が簡便でかつ高収率で目的物であるプロスタグランジン誘導体を得ることができる。亜鉛化合物のような重金属試薬を使用する必要はない。一方、例えば水素化アルカリ金属などの塩基を単独で使用した場合、特にω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を効率的に得ることはできない。

本発明において、水酸化アルカリとしては、式：
Ｍ−ＯＨまたはＭ（ＯＨ）_２
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］
で示されるものがあり得る。より具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム等があげられるが、好ましくは水酸化リチウムを用いることができる。

水酸化アルカリの使用量は、式（２）で表される２−オキソアルキルホスホネートに対して０.９〜１当量程度が好ましい。また、反応における２−オキソアルキルホスホネートの使用量は、式（１）で表されるアルデヒドに対し１〜３当量程度が好ましく、特に好ましくは１.１〜２当量程度である。

反応溶剤は特に限定されるものではないが、例えば、エチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族化合物、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素が好ましく、エーテル類が特に好ましい。

反応溶剤の使用量は、アルデヒド（１）１ｇに対し１〜１００ｍｌ程度でよく、特に１０〜５０ｍｌ程度が好ましい。

反応温度は０〜１００℃程度でよく、特に好ましくは２０〜８０℃程度である。

反応時間は１〜１００時間程度でよく、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも１つがハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、特に好ましくは１０〜５０時間程度であり、Ｘ_１およびＸ_２がハロゲン原子以外の場合、特に好ましくは１〜５時間程度である。

本発明において反応系は水を含み得る。水の添加量は反応溶媒に対し０.５〜１０％程度、特に好ましくは１〜４％程度である。

本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、これは単に例示のために説明するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

(実施例1a)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(50.50g，195.6mmol)のt-ブチルメチルエーテル(750ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(7.94g，189mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(52.00g，130.5mmol)のt-ブチルメチルエーテル(150ml)溶液および水(27ml)を加え、混合液を約49時間加熱還流(内温約53℃)した。室温まで冷却後、水(300ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(200ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(300ml)で2回洗浄、無水硫酸マグネシウム(50g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：1805g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：580g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、淡黄色油状物として、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(62.38g，117.6mmol，収率90.1％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.10(0.5H，dd，J=15.7，7.0Hz)，7.05(0.5H，dd，J=15.7，7.4Hz)，6.67(0.5H，d，J=15.7Hz)，6.62(0.5H，d，J=15.7Hz)，5.19-5.08(1H，m)，4.61-4.46(1H，m)，4.18-3.93(1H，m)，3.88-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.51-3.31(1H，m)，2.87-2.36(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.4Hz)，2.15-1.11(24H，m)，2.07(3H，s)，0.92(3H，t，J=6.9Hz)

(実施例1b)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.243g，941mmol)のt-ブチルメチルエーテル(4ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(38.2mg，910mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.250g，627mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液を加え、混合液を約42時間加熱還流した。室温まで冷却後、水に反応混合液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D：100g，酢酸エチル：ヘキサン=1:3)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.173g，326mmol，収率52.0％)を得た。

(比較例1)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.051g，4.070mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(16ml)溶液に水素化リチウム(30.3mg，3.81mmol)を加え、室温で約6時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.903g，2.27mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：36g/15g/18g；酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で3回精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.257g，0.484mmol，収率21.3％)を得た。

(実施例2a)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.050g，4.066mmol)のテトラヒドロフラン(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.161g，3.84mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R，5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.903g，2.27mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液、水(0.57ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒を減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：27g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリアシアBW-300SP：6g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.719g，1.35mmol，収率59.8％)を得た。

(実施例2b)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.110g，4.299mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.171g，4.08mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.971g，2.44mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液、水(0.32ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：38g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.722g，1.36mmol，収率55.8％)を得た。

(実施例2c)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.110g，4.299mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.171g，4.08mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.962g，2.41mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：38g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.517g，0.973mmol，収率40.4％)を得た。

(比較例2)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.453g，1.75mmol)の無水THF(7ml)溶液に水素化ナトリウム(60％,ミネラルオイルに分散，70mg，1.75mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.175g，439mmol)の無水THF(3ml)溶液を加え、混合液を約4時間加熱還流したが、生成した目的物（3）は痕跡量であった。

(実施例3)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.052g，4.074mmol)の1,4-ジオキサン(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.160g，3.81mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.902g，2.26mmol)の1,4-ジオキサン(3ml)溶液、水(0.57ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒を減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：36g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリアシアBW-300SP：6g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.671g，1.26mmol，収率55.9％)を得た。

(実施例4a)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.109g，4.295mmol)のt-ブチルメチルエーテル(17ml)溶液に水酸化ナトリウム(0.164g，4.10mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.955g，2.40mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.32ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水(5.6ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(4ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水(6ml)、飽和食塩水(6ml)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：33g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(1.079g，2.033mmol，収率84.8％)を得た。

(実施例4b)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.113g，4.31mmol)のt-ブチルメチルエーテル(17ml)溶液に水酸化カリウム(0.225g，4.00mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.965g，2.42mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.32ml)を加えた。混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水(5.6ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(4ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水(6ml)、飽和食塩水(6ml)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：33g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(1.035g，1.950mmol，収率80.6％)を得た。

(実施例5a)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-5S-メチル-2-オキソへプチル)ホスホネート(4)(74.7g，274mmol)のt-ブチルメチルエーテル(1120ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(11.5g，273mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(64.02g，160.6mmol)のt-ブチルメチルエーテル(278ml)溶液、水(21.7ml)を加え、混合液を約31時間加熱還流(内温約53℃)した。室温まで冷却後、水(351ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(234ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(351ml)で2回洗浄、無水硫酸マグネシウム(55g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：2110g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4〜1:2)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：850g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4〜1:2)で再精製し、淡黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-6S-メチル-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(5)(75.03g，137.8mmol，収率85.8％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.10(0.5H，dd，J=15.6，6.5Hz)，7.05(0.5H，dd，J=15.6，7.0Hz)，6.68(0.5H，d，J=15.6Hz)，6.63(0.5H，d，J=15.6Hz)，5.19-5.09(1H，m)，4.61-4.46(1H，m)，4.19-3.93(1H，m)，3.88-3.60(1H，m)，3.66(3H，s)，3.50-3.31(1H，m)，2.87-2.36(2H，m)，2.28(2H，t，J=7.5Hz)，2.15-1.03(23H，m)，2.07(3H，s)，0.97(3H，t，J=6.4Hz)，0.88(3H，t，J=7.3Hz)

(実施例5b)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソ-3-フェニルプロピル)ホスホネート(6)(0.262g，0.942mmol)のt-ブチルメチルエーテル(7ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(38.2mg，0.910mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.250g，0.627mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.3ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水に加え、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Art.9385：200g，酢酸エチル：ヘキサン=2:3)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Art.9385：120g，酢酸エチル：ヘキサン=2:3)で再度精製し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-4-フェニル-1-ブテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(7)(0.257g，0.467mmol，収率74.4％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.60-7.50(2H，m)，7.50-7.38(3H，m)，7.10(0.5H，dd，J=16.7，8.5Hz)，7.02(0.5H，dd，J=16.7，9.5Hz)，6.66(0.5H，d，J=16.7Hz)，6.59(0.5H，d，J=16.7Hz)，5,17-5.05(1H，m)，4.55-4.48(0.5H，m)，4.40-4.30(0.5H，m)，4.16-3.67(1H，m)，3.66(3H，s)，3.58-3.13(2H，m)，2.84-2.35(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.5Hz)，2.06(3H，s)，1.93-1.02(17H，m)

(実施例5c)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.816g，7.033mmol)のt-ブチルメチルエーテル(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.271g，6.46mmol)を加え、室温で2.25時間撹拌した。メチル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテネート(8)(1.554g，3.920mmol)のt-ブチルメチルエーテル(4.7ml)溶液、水(0.75ml)を加え、混合液を約24時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：47g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、淡黄色油状物としてメチル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)-シクロペンチル]-5-ヘプテネート(9)(1.787g，3.380mmol，収率86.2％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.11(0.5H，dd，J=15.7，7.6Hz)，7.08(0.5H，dd，J=15.7，6.9Hz)，6.68(0.5H，d，J=15.7Hz)，6.63(0.5H，d，J=15.7Hz)，5.45-5.21(2H，m)，5.15-5.05(1H，m)，4.624.44(1H，m)，4.19-3.96(1H，m)，3.88-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.52-3.32(1H，m)，2.922.36(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.3Hz)，2.23-1.22(22H，m)，2.07(3H，s)，0.92(3H，t，J=6.9Hz)

(実施例6)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.378g，1.50mmol)のt-ブチルメチルエーテル(5ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(60.8mg，1.45mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水(0.15ml)、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.274g，1.00mmol)を加え、混合液を室温で約3時間撹拌した。水に反応混合液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：100g，酢酸エチル：ヘキサン=1:2)で精製し、無色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(11)(0.201g，0.495mmol，収率49.5％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：8.03-7.95(2H，m)，7.63-7.39(3H，m)，7.03(1H，dd，J=15.8，7.7Hz)，6.66(1H，d，J=15.8Hz)，5.30-5.41(1H，m)，5.20-5.06(1H，m)，3.082.82(3H，m)，2.74-2.26(3H，m)，2.15-1.81(2H，m)，1.54-1.20(4H，m)，0.89(3H，t，J=7.0Hz)

(比較例6)

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.969g，3.75mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(15ml)溶液に水素化リチウム(28.6mg，3.60mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.686g，2.50mmol)を加え、混合液を室温で約6時間撹拌した。水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：28g，酢酸エチル：ヘキサン=1:2)で精製し、(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(11)(48.5mg，0.119mmol，収率4.8％)を得た。

(実施例7)

ジメチル(2-オキソへプチル)ホスホネート(12)(0.178g，0.801mmol)のt-ブチルメチルエーテル(2ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(32.5mg，0.775mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.213g，0.535mmol)のt-ブチルメチルエーテル(2ml)溶液、水(0.12ml)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を水に加え、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：100g，酢酸エチル：ヘキサン=3:7)で精製し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(13)(0.255g，0.516mmol，収率96.4％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：6.71(0.5H，dd，J=16，7.5Hz)，6.68(0.5H，dd，J=16，7.5Hz)，6.22(0.5H，d，J=16Hz)，6.20(0.5H，d，J=16Hz)，5.19-5.08(1H，m)，4.61-4.52(1H，m)，4.15-3.95(1H，m)，3.90-3.60(1H，m)，3.66(3H，s)，3.50-3.35(1H，m)，2.75-2.35(2H，m)，2.65(2H，t，J=7.0Hz)，2.29(2H，t，J=7.5Hz)，2.06(3H，s)，1.90-1.15(23H，m)，0.90(3H，t，J=7.5Hz)

(実施例8)

ジメチル(2-オキソへプチル)ホスホネート(12)(0.267g，1.20mmol)のt-ブチルメチルエーテル(5ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(48.3mg，1.15mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水(0.05ml)、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.274g，1.00mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。水に反応液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：100g，酢酸エチル：ヘキサン=2:3)で精製し、無色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(14)(0.339g，0.915mmol，収率91.5％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：8.05-7.95(2H，m)，7.65-7.40(3H，m)，6.73(1H，dd，J=16，7.5Hz)，6.37(1H，dd，J=16Hz)，5.42-5.28(1H，m)，5.19-5.06(1H，m)，3.00-2.45(5H，m)，2.55(2H，J=7.0Hz)，2.38-2.25(1H，m)，1.70-1.54(2H，m)，1.90-1.20(4H，m)，0.90(3H，t，J=7.5Hz)

(本発明の方法の利用例)
本発明の方法を利用し、治療上有用な化合物を製造した。

ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(69.65g，269.8mmol)のt-ブチルメチルエーテル(1046ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(10.69g，254.8mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(59.72g，149.9mmol)のt-ブチルメチルエーテル(233ml)溶液、水(20.2ml)を加え、混合液を約41時間加熱還流(内温約54℃)した。室温まで冷却後、水(351ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(234ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水(351ml)、飽和食塩水(351ml)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム(55g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：2280g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：582g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、淡黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(71.02g，133.8mmol，収率89.3％)を得た。

メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(70.90g，133.6mmol)の酢酸エチル(357ml)溶液に5％パラジウム炭素(7.12g)を加え、室温、常圧にて水素添加した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(15)(71.02g，133.3mmol，収率99.8％)を得た。

メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(15)(71.01g，133.3mmol)のメタノール(284ml)溶液を約-20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(5.08g，134mmol)を加えた。約40分間攪拌後、酢酸(7.6ml，133mmol)を滴下し、反応混合液を減圧濃縮した。残渣に水(325ml)を加え、酢酸エチル(228mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水(325ml)、飽和食塩水(325ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(16)(70.64g，132.1mmol，収率99.1％)を得た。

メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(16)(70.62g，132.1mmol)のエタノール(213ml)溶液を氷冷し、8N-水酸化ナトリウム水溶液(132ml，1056mmol)を滴下した。室温で約3時間攪拌後、反応混合液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水(280ml)、t-ブチルメチルエーテル(141ml)を加えて氷冷した。6N-塩酸を滴下し、pH=3〜4に調整後、酢酸エチル(280ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、水(280ml)で2回、飽和食塩水(336ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(50g)で乾燥後、減圧濃縮し、白色固体として粗7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸(17)を得た。精製することなく、全量を次工程に使用した。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：4.71-4.58(1H，m)，4.18-3.96(2H，m)，3.96-3.60(2H，m)，3.60-3.42(1H，m)，2.35(2H，t，J=7.5Hz)，2.13-1.17(30H，m)，0.93(3H，t，J=7.1Hz)

粗7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸(17)(132.1mmol)のアセトニトリル(315ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(69.0ml，369mmol)、臭化ベンジル(47.1ml，369mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(366ml)、水(280ml)を加えて攪拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(224ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸(336ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(336ml)、飽和食塩水(336ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：2400g，酢酸エチル：ヘキサン=1:2)で精製し、無色油状物としてベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(18)(74.44g，130.9mmol，収率99.1％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.42-7.26(5H，m)，5.11(2H，s)，4.70-4.57(1H，m)，4.18-3.96(2H，m)，3.96-3.58(2H，m)，3.58-3.42(1H，m)，2.51-2.21(2H，m)，2.35(2H，t，J=7.4Hz)，2.16-1.12(29H，m)，0.93(3H，t，J=7.1Hz)

塩化オキサリル(57.0ml，653mmol)のジクロロメタン(635ml)溶液をドライアイスメタノール浴で冷却した。ジメチルスルホキシド(92.7ml，1306mmol)を滴下し、30分間攪拌した。ベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(18)(74.31g，130.7mmol)のジクロロメタン(191ml)溶液を滴下し、約1.5時間攪拌した。トリエチルアミン(273ml，1959mmol)を滴下し、反応混合液を0℃まで昇温し、飽和アンモニウム水(605ml)を加えて攪拌し、静置後２層に分液した。水層をジクロロメタン(302ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、0.35N-塩酸(302ml)、水(605ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(605ml)、飽和食塩水(605ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(52g)で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を適量の酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(1:10)に溶解し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：2260g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、淡黄色油状物としてベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(19)(71.44g，126.5mmol，収率96.8％)を得た。

ベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキシオクチル)-5-オキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(19)(70.49g，124.8mmol)のアセトニトリル(705ml)溶液に水(70.5ml)、85％リン酸(70.5ml)を加え、約20℃で3時間攪拌した。10％食塩水(705ml)を加え、酢酸エチル(276ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、10％食塩水(360ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(360ml)、飽和食塩水(360ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：2100g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：1000g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、無色油状物としてベンジル７-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-ジフルオロペンチル)-3-ヒドロキシ-2-オキサビシクロ[4.3.0]ノナン-8-オン-7-イル]ヘプタネート(20)(52.64g，109.5mmol，収率87.8％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.44-7.26(5H，m)，5.11(2H，s)，4.27-4.04(1H，m)，2.58(1H，dd，J=17.5，7.1Hz)，2.35(2H，t，J=7.4Hz)，2.24(1H，dd，J=17.5，11.4Hz)，2.13-1.74(5H，m)，1.74-1.21(17H，m)，0.94(3H，t，J=7.1Hz)

ベンジル7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタネート(20)(51.88g，108.0mmol)の酢酸エチル(521ml)溶液に10％パラジウム炭素(50％含水，7.81g)を加え、常圧、約20℃で水素添加した。セライトを通して反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D：1156g，酢酸エチル：ヘキサン=1:2)で精製し、白色固体(44.67g)を得た。この固体を酢酸エチルに溶解、ヘキサンを滴下し、再結晶した。再結晶を2回実施し、白色結晶(36.42g)を得た。結晶を再度酢酸エチルに溶解し、メンブランフィルターを通して濾過した。濾液にヘキサンを加え、再結晶した。結晶を濾取、真空乾燥し、医薬品として有用な化合物である7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸(21)(35.30g，90.41mmol，収率83.7％)を得た。

(原料の製造)
本発明に使用されたアルデヒド(2)は以下の方法で製造した。

(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オン(22)(96.7g，261mmol)のトルエン(600ml)溶液を-75℃に冷却した。1.5M-ジイソブチルアルミニウムハイドライド(261ml，392mmol)を滴下し、-78℃で約2時間撹拌した。メタノール(69.0ml，1703mmol)を滴下後、室温まで昇温した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水(800ml)とジエチルエーテル(400ml)を加えて1時間撹拌し、静置後２層に分液した。水層をジエチルエーテル(400ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(800ml)で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、微黄色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オール(23)(97.8g，定量的)を得た。

（4-カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド(289.3g，652.6mmol)のテトラヒドロフラン(1000ml)懸濁液を氷冷した。懸濁液にカリウムt-ブトキシド(146.3g，1304mmol)を加え、室温まで昇温した。(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オール(23)(97.2g，261mmol)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液を加え、約1.5時間撹拌した。氷水(800ml)を加えて減圧濃縮し、残渣に氷冷した1N-塩酸(600ml)と酢酸エチル(800ml)を加え撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(400ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(800ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ジエチルエーテル(1400ml)を加え30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、析出した白色固体を除去した。濾液を減圧濃縮し、白色固体として粗(Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテン酸(24)(220g)を得た。精製することなく、全量を次工程に使用した。

(Z)-7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテン酸(24)（261mmol）のアセトニトリル(1000ml)溶液を氷冷した。ジアザビシクロウンデセン(156.0ml，1044mmol)を加え、ヨウ化メチル(65.0ml，1044mmol)を滴下した。反応混合液を室温に昇温し、14時間撹拌した。反応混合液を氷冷し、ジアザビシクロウンデセン（39.0ml，261mmol）、ヨウ化メチル(16.3ml，261mmol)を加えた後、室温で1.25時間撹拌した。再度、反応混合液を氷冷し、ジアザビシクロウンデセン(39.0ml，261mmol)、ヨウ化メチル(16.3ml，261mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(400ml)と水(400ml)加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(400ml)で2回抽出し、有機層を合わせ、1N-塩酸(600ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(800ml)、飽和食塩水(800ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300：2000g，酢酸エチル：ヘキサン＝1：3）で精製し、不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300：190g，酢酸エチル：ヘキサン＝1：3）で再度精製し、無色油状物としてメチル(Z)-7-[(5S,1R,2S,3R)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテネート(25)(110.4g，233.5mmol，89.5％)を得た。

メチル(Z)-7-[(5S,1R,2S,3R)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテネート(25)(109.9g，233.5mmol)の酢酸エチル(450ml)溶液に、5％-パラジウム炭素(10.98g)を加え、常圧、室温で水素添加した。反応混合液を濾過、濾液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル7-[(5S,1R,2S,3R)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(26)(110.1g，232.9mmol，99.7％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：4.75-4.65(1H，m)，4.264.06(2H，m)，3.973.28(4H，m)，3.67(3H，s)，2.52(0.5H，d，J=10.1Hz)，2.39(0.5H，d，J=10.1Hz)，2.31(2H，t，J=7.5Hz)，2.101.18(19H，m)，0.89(4.5H，s)，0.88(4.5H，s)，0.04(6H，s)

メチル7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(26)(109.6g，231.8mmol)のジクロロメタン(500ml)溶液を氷冷した。ピリジン(28.1ml，347mmol)、塩化アセチル(24.0ml，349mmol)を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。水(600ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液し、水層をジクロロメタン(400ml)で2回抽出した。有機層を合わせて1N-塩酸(600ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(800ml)、飽和食塩水(800ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、微黄色油状物としてメチル7-[(1R,2S,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(27)(119.2g，231.5mmol，99.9％)を得た。
¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：5.15-5.05(1H，m)，4.76-4.53(1H，m)，4.21-4.10(0.5H，m)，4.10-3.95(0.5H，m)，3.953.39(4H，m)，3.67(3H，s)，2.381.04(20H，m)，2.30(2H，t，J=7.5Hz)，2.04(3H，s)，0.89(4.5H，s)，0.88(4.5H，s)，0.04(6H，s)

メチル7-[(5S,1R,2S,3R)-5-アセトキシ-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(27)(118.7g，230.6mmol)のテトラヒドロフラン(450ml)溶液を氷冷した。1M-テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(THF，277ml，277mmol中)を滴下し、室温で20.5時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300：2000g，酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300：520g，酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）で再度精製し、無色油状物としてメチル7-[(5S,1R,2S,3R)-5-アセトキシ-2-ヒドロキシメチル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(28)(90.64g，226.3mmol，98.1％)を得た。

塩化オキサリル(28.3ml，324mmol)のジクロロメタン(325ml)溶液をドライアイスメタノール浴で冷却した。ジメチルスルホキシド(46.0ml，648mmol)を滴下し、約30分間攪拌した。メチル7-[(5S,1R,2S,3R)-5-アセトキシ-2-ヒドロキシメチル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(28)(65.00g，162.3mmol)のジクロロメタン(170ml)溶液を滴下し、約1.5時間攪拌した。トリエチルアミン(113ml，811mmol)を滴下し、反応混合液を0℃まで昇温、水(426ml)を加えて攪拌し、静置後２層に分液した。水層をt-ブチルメチルエーテル(266ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸(390ml)、水(426ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(426ml)、飽和食塩水(426ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(54g)で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：1950g，酢酸エチル：ヘキサン=3:7)で精製し、黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(59.74g，149.9mmol，収率92.4％)を得た。

Claims

式（Ａ）のプロスタグランジン誘導体の製造法であって、式（１）で表されるアルデヒドと式（２）で表される２−オキソアルキルホスホネートとを、塩基として式：
Ｍ−ＯＨまたはＭ（ＯＨ） _２
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］
で示される水酸化アルカリのみ存在する反応溶媒中において反応させることを含む方法：

［式中、Ａ_１は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｙは−ＯＡ_２（式中、Ａ_２は水素原子またはヒドロキシ基の保護基）であり;
Ｗは−Ｒ_１−Ｑ（式中、Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換されている、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく、Ｑは−ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体である）であり；
またはＹとＷは両者合して、式：

で表わされる基（式中、Ｒ_１’は二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基）であり；
Ｒ_３は非置換または低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基であり；
Ｘ_１およびＸ_２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｚは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ただし、−ＯＡ_１とＱは両者合して、式：

を形成してもよい］、

［式中、Ｙ、ＷおよびＡ_１は上述と同意義であり、
Ｂは単結合または−ＣＨ_２−である］、

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２およびＲ_３は上述と同意義であり；
Ｒ_２は低級アルキル基である］。
Ｘ_１及びＸ_２の少なくとも１つがハロゲン原子である、請求項１記載の製造法。
Ｘ_１およびＸ_２がともにハロゲン原子である、請求項１記載の製造法。
Ｘ_１およびＸ_２がともにフッ素原子である、請求項１記載の製造法。
反応溶媒に対し、水を0.5〜10％存在させることを特徴とする、請求項１記載の製造法。
反応溶媒として、エ−テル類を使用することを特徴とする、請求項１記載の製造法。
プロスタグランジン誘導体が、式（Ｂ）で表される化合物であり：

アルデヒドが、式（３）で表される化合物である：

［式中、Ａ_１、Ａ_２、Ｂ、Ｒ_１、Ｑ、Ｘ_１、Ｘ_２およびＺは請求項１に規定のものと同意義である］、請求項１記載の製造法。
プロスタグランジン誘導体が、式（Ｃ）で表される化合物であり：

アルデヒドが、式（４）で表される化合物である：

［式中、Ａ_１、Ｂ、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｘ_２およびＺは請求項１に規定のものと同意義である］、請求項１に記載の製造法。