JP2004535465A - ラタノプロストの合成方法及び中間体 - Google Patents
ラタノプロストの合成方法及び中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004535465A JP2004535465A JP2003513929A JP2003513929A JP2004535465A JP 2004535465 A JP2004535465 A JP 2004535465A JP 2003513929 A JP2003513929 A JP 2003513929A JP 2003513929 A JP2003513929 A JP 2003513929A JP 2004535465 A JP2004535465 A JP 2004535465A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- reaction mixture
- mixture
- hydroxy
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 title description 12
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 title description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 alkyl pyridine Chemical compound 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSHGYMKZWHYTSS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;ethene Chemical compound C=C.C=C.NCCO ZSHGYMKZWHYTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZQCBKDJHIBFQI-PFUUIDPLSA-N (3ar,4r,5r,6as)-5-(1-ethoxyethoxy)-4-[(3r)-3-(1-ethoxyethoxy)-5-phenylpentyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-ol Chemical compound C([C@@H](CC[C@@H]1[C@H]2CC(O)O[C@H]2C[C@H]1OC(C)OCC)OC(C)OCC)CC1=CC=CC=C1 GZQCBKDJHIBFQI-PFUUIDPLSA-N 0.000 description 2
- UMDQPEMZJHAFNL-LAJPVCDTSA-N (3as,4s,5s,6ar)-5-hydroxy-4-[(e,3r)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@H]2[C@H](/C=C/[C@H](O)CCCCC)[C@@H](O)C[C@H]21 UMDQPEMZJHAFNL-LAJPVCDTSA-N 0.000 description 2
- HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N (e)-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)CCC1C(O)CC(O)C1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N 0.000 description 2
- 0 C[C@](CC[C@](CCc1ccc(*)c(*)c1)O)C(C(C1)[C@](C2)OC1=*)[C@@]2OC(*)=O Chemical compound C[C@](CC[C@](CCc1ccc(*)c(*)c1)O)C(C(C1)[C@](C2)OC1=*)[C@@]2OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- YWJWSLGDVLINFY-SYQHCUMBSA-N (3ar,4r,5r,6as)-2-oxo-5-phenylmethoxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-4-carbaldehyde Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)C=O)CC1=CC=CC=C1 YWJWSLGDVLINFY-SYQHCUMBSA-N 0.000 description 1
- LZWQFPOBOVKJSC-LYTCLEGJSA-N (3ar,4r,5r,6as)-5-(1-ethoxyethoxy)-4-[(3r)-3-(1-ethoxyethoxy)-5-phenylpentyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C([C@@H](CC[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC(C)OCC)OC(C)OCC)CC1=CC=CC=C1 LZWQFPOBOVKJSC-LYTCLEGJSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNFWMAMWBTUFM-UHFFFAOYSA-N COP(=O)OCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COP(=O)OCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 YBNFWMAMWBTUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001675 Emericella variicolor andJ gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UYDJAHJCGZTTHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,1-diol Chemical class OC1(O)CCCC1 UYDJAHJCGZTTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RSKNEEODWFLVFF-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;2,5,6-triamino-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1=NC(=O)C(N)=C(N)N1 RSKNEEODWFLVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
【技術分野】
【0001】
発明の背景
1.発明の分野
本発明は眼の症態を治療に有用な医薬作用物質である、ラタノプロスト(latanoprost)を製造するための、中間体を含むプロセスである。
【背景技術】
【0002】
2.関連する分野の説明
米国特許第5,422,368号はラタノプロスト(実施例2)及びその眼剤としての有用性を開示する。上記特許はラタノプロスト及び2の密接に関連した化合物を調製方法(実施例2)を開示する。
【0003】
α,β−不飽和エノンのクロロヂイソピノカムフェイルボランでの還元の例は非常に限られた数しかない。J. Am. Chem. Soc., 110(5),1539−46(1988)は、81%エナンチオマー選択性を与えるアシクリックアリールエノン、4−フェニル−3−ブテン−2−オンのクロロヂイソピノカムフェイルボランでの還元の単一の例を示し、単純なアシクリック非アリール融合エノンの例は示していない。
【0004】
Bull. Korean. Chem. Soc., 15(12),1033−4(1994)はクロロヂイソピノカムフェイルボランでの1,2対1,4還元の問題を扱うが、上記還元のエナンチオマー選択性又はヂアステレオマー選択性は議論していない。
Tetrahedron Letters 1067−1070(1976)は上記側鎖が芳香族機能基を含まないシクロペンタンヂオール酸を開示する。
【発明の開示】
【0005】
発明の要約
開示されるのは式(VI):
【化1】
{式中:
(1)R3は−Hであり、かつ、R4は−Hである、
(2)R3は−Hであり、かつ、R4は−O−CH3である、そして
(3)R3とR4は一緒になってフェニル環の3−及び4−位に結合する5員環を形成し、ここで、R3−位からR4−位の第二の環は−CH−CH−O−である、そして
ここで、
【化2】
は単結合又は二重結合である。}により表される化合物、及びその医薬として許容される塩である。
【0006】
また開示されるのは以下の化合物(IV):
【化3】
{式中R3、R4及び
【化4】
は上記に定義されるとおりであり、及びここで、X11はフェニル又は1〜3のC1〜C4アルキル、1〜3のC1〜C4アルコキシ、1のフェニル、1〜3の−F、−Cl、−Br及び−Iで置換されるフェニルである}及び以下の化合物(XVIII):
【化5】
{式中、X11は上記に定義されたものである。}から成る群から選ばれる15(S)−プロスタグランジン中間体の製造方法であって、以下のステップ:
(1)以下の化合物(III):
【化6】
{式中、R3、R4、X11及び
【化7】
は上記に定義されるとおりである。}又は以下の化合物(XVII):
【化8】
{式中、X11は上記に定義されたものである。}から成る群から選ばれる化合物を、上記反応混合物温度を約−50°〜約0°の範囲に維持しながら、それぞれ、(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランと接触させること、及び
(2)ステップ(1)の反応混合物をボロン錯体形成剤と接触させること
を含む、前記方法である。
【0007】
発明の詳細な説明
ラタノプロスト(Latanoprost)(XVI)は知られている。米国特許第5,411,368号、実施例2を参照のこと。
【0008】
本発明に係る方法はチャートA及びBにおいて及び実施例1〜12において示される。
【0009】
本発明に係る他の化合物はもちろん、エノン(III)は底の側鎖のフェニル環上の置換について3の可能性を有する。これらは
R3及びR4は:
(1)R3は−Hである及びR4は−Hであり、それはフェニルを与える、
(2)R3は−Hである及びR4は−O−CH3であり、それは4−メトキシフェニルを与える及び
(3)R3及びR4は一緒になってフェニル環の3−及び4−位に結合する5員環を形成し、ここで、R3−位からR4−位の第二の環は−CH−CH−O−である;
【0010】
ここで
【化9】
は単結合又は二重結合である及び
ここで、X11はフェニル又は1〜3のC1〜C4アルキル、1〜3のC1〜C4アルコキシ、1のフェニル、1〜3の−F、−Cl、及び−Brで置換されるフェニルである。R3及びR4は両者−Hであることが好ましい。X11はフェニルであることが好ましい。
【0011】
エノン(III)は当業者に知られるように、C−11位で保護されなければならない。保護基−CO−X11について、X11はフェニル又は1〜3のC1〜C4アルキル、1〜3のC1〜C4アルコキシ、1のフェニル、1〜3の−F、−Cl、及び−Brで置換されるフェニルであることが好ましい。α,β−不飽和エノン(III)の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボラン還元に関して、上記還元は上記エノン(III)を十分に溶解するいかなる化学的に不活性な溶媒中においても行われうる。好適な溶媒はTHF、塩化メチレン及びDME並びにそれらの混合物を含む。MTBE及びトルエン単独では実施可能ではない。ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン又は同様の炭化水素の如き共溶媒の使用は必要でないが、好ましい。これは、(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランがこれらの溶媒中の溶液として商業的に入手可能であるので重要である。MTBE及びトルエンは共溶媒として使用されうる。上記溶媒の性質は生成物中15(S)/15(R)の割合に関して実際上影響を及ぼさない。約3〜約4当量の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用されることが好ましい;少なくとも3.5当量の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用されることがより好ましい。より少ない当量では上記反応は不完全である;より多くの当量で速度又は選択性における改善はない。上記(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランをα,β−不飽和エノン(III)と接触させるとき、上記温度を0°未満に維持するべきである。上記温度を−20°未満に維持することが好ましい;上記温度を約−35〜約−45°の範囲に維持することがより好ましい。−35°超では上記選択性が減少し、そして約−45°未満では上記速度が実用的であるには遅すぎる。
【0012】
上記反応が完了するとき、上記過剰の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランは水、C1−C6アルコール及びヂオール、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリエタノールアミン及びそれらの混合物から成る群から選ばれるボロン錯体形成剤の使用により破壊されなければならない。ボロン錯体形成剤は水及びヂエタノールアミンの群であることが好ましい;上記錯体形成剤は水であることがより好ましい。
【0013】
ステップ(2)の前に、ステップ(1)の反応混合物を容易に還元可能なアルデヒド又はケトンと接触させることが好ましい。上記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはC1−C6アルデヒド及びケトン及びベンズアルデヒドから成る群から選ばれることが好ましい;上記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはアセトン又はメチルエチルケトンであることがより好ましい。上記ボロン錯体形成剤を添加するとき、塩基も添加することが好ましい。上記塩基はカルボネート、バイカーボネート、モノ−、ヂ−及びトリ−C1−C6アルキルアミン、ピリヂン及びC1−C4アルキルで置換されるピリヂンから成る群から選ばれることが好ましい;上記塩基はビカーボネート又はカーボネートであることがより好ましい。上記塩基はビカーボネートであることがさらにより好ましい。
【0014】
ステップ(2)の前に又は後に、上記反応混合物を約15〜約25°まで温めることが好ましい。上記反応混合物を約1〜3時間温めることが好ましい。
ラタノプロスト(XVI)は眼の医薬剤として有用であることが知られている。米国特許第5,296,504号及び第5,422,368号を参照のこと。さらに、国際公開WO98/30900はラタノプロスト(XVI)は他の眼の状態、近視を治療することにおいて有用であることを開示する。
【0015】
チャートB(及び実施例11及び12)の方法は知られたのエノン(XVII)で開始し、それを医薬として有用なプロスタグランヂンの生産において有用であることが知られる15−アルコール(XVIII)中間体に変換する、Tetrahedron Letters, 1076−1070(1976)及びJ. Am. Chem. Soc. 92,397−8(1970)を参照のこと。非−アリールα,β−不飽和ケトン(XVII)の還元のプロセスはアリールα,β−不飽和ケトン(III)の還元と類似である。
【0016】
生成物であって、R3は−Hである及びR4は−O−CH3であるもの及びR3及びR4は共に取られフェニル環の3−及び4−位に結合する5員環を形成し、ここで、上記R3−位〜R4位の第二の環は−CH−CH−O−であるものも有用な医薬剤として知られる。それらの2の剤は本発明に係る方法により製造されうる。
【0017】
定義及び慣例
以下の定義及び説明は明細書及び請求項の両者を含むこの書面全体をとおして使用される用語に関するものである。
【0018】
定義
全ての温度は摂氏である。
【0019】
ラタノプロスト(XVI)は(5Z)−(9CI)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノン酸1−メチルエチルエステルをいう。それは17−フェニル−18,19,20−トリノール−PF2 αイソプロピルエステルとしても知られる。
【0020】
MTBEはメチルt−ブチルエーテルをいう。
TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。
THFはテトラヒドロフランをいう。
THPはテトラヒドロピラニルをいう。
塩水は水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
【0021】
クロマトグラフィー(カラム及びフラッシュクロマトグラフィー)は(支持、溶離)として表される化合物の精製/分離をいう。適切な画分が溜められ、そして濃縮され、所望の化合物を与えることが理解される。
【0022】
CMRはC−13磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはTMSから下野のppm(δ)で報告される。
NMRは核(プロトン)磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはテトラメチルシランから下野のppm(δ)で報告される。
【0023】
TMSはトリメチルシリルをいう。
−φはフェニル(C6H5)をいう。
【0024】
MSはm/e、m/z又は質量/電荷単位として表されるマススペクトロメトリーをいう。[M+H]+は親プラス水素原子の正のイオンをいう。EIは電子衝突をいう。CIは化学イオン化をいう。FABは高速原子衝撃をいう。
【0025】
HRMSは高解像マススペクトロメトリーをいう。
医薬として許容されるとは、組成、調合、安定性、患者許容性及びバイオアベイラビリティーについて、薬理学的/毒理学的観点から患者に及び物理学的/化学的観点から製造医薬化学者に許容されるそれらの特性及び/又は物質をいう。
【0026】
psiは平方インチ当たりポンドをいう。
溶媒ペアが使用されるとき、使用される溶媒の割合は容積/容積(v/v)である。
溶媒中の固体の溶解性が使用されるとき、上記溶媒への上記固体の割合は重量/容積(wt/v)である。
DIBALはヂイソブチルアルミニウムヒドリドをいう。
THAMはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンをいう。
【実施例】
【0027】
実施例
さらなる詳述なしに、当業者は、前記記述を用いて、本発明をその完全な程度にまで実施しうると考えられる。以下の詳細な実施例はどのようにさまざまな化合物を調製する及び/又は本発明に係るさまざまなプロセスを行うかを示し、そして単に例示にすぎないもので、いかなる場合でも前記開示の制限ではないと解釈されるべきである。当業者は反応物について並びに反応条件及び技術について上記手順から適切な変形を即座に認識するであろう。
【0028】
調製1 カリウム5−(トリフェニルフォスフォラニリデン)ペンタオネート
臭化4−カルボキシブチルトリフェニルフォスフォニウム(2.91g)をTHF(10mL)と撹拌し、上記スラリーを0°まで冷却する。THF中のカリウムt−ブトキシド(20%w/v、7.6mL)溶液を0°まで冷却する。上記ブトキシド溶液を0〜5°の温度に維持しながら一滴ずつ上記スラリーに添加し、その後1時間撹拌する。生ずるイリド溶液をその後−10°まで冷却する。
【0029】
実施例1 [3aR−[3aα,4α(E),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(III)
塩化リチウム(2.6g)をTHF(170mL)中に溶解する。ヂメチル(2−オキソ−4−フェニルブチル)フォスフォネート(II,7.87g)及びトリエチルアミン(4.3mL)を添加する。上記混合物を撹拌し、そして−10°まで冷却する。THF(75mL)中のCoreyアルデヒドベンゾエート、(1S,5R,6R,7R)−6−フォルミル−7−(ベンジルオキシ)−2−オキサバイシクロ[3.3.0]オクタン−3−オン(I,8.42g)の溶液を3時間にわたり上記反応混合物に添加する。得られた混合物を−10°で18時間撹拌する。この時間の最後に、MTBE(100mL)を添加し、上記混合物を0〜+20°まで温める。重硫酸ナトリウム(38%,100mL)を添加し、上記2相混合物を10分間撹拌した。上記相を分離し、上記有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で洗浄する。上記有機相を分離し、減圧下で<100mLの容積まで濃縮する。酢酸エチル(200mL)を添加し、上記混合物を50mLの容積まで濃縮する。MTBE(100mL)を添加し、上記混合物を20〜25degまで1時間冷却させる。上記混合物をその後2時間−20°まで冷却する。上記固体をろ過し、MTBEで洗浄し、窒素圧上で乾燥させ、表題の化合物を得た。
【化10】
【0030】
実施例2 [3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(IV)
THF(100mL)中の[3aR−[3aα,4α(E),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(III,実施例1,10.0g,0.0247モル)の混合物を−38〜−42°まで冷却する。(−)−クロロヂイドピノカムフェイルボランの溶液(ヘキサン中2M;43mL)の溶液を内部温度を−35°未満に維持しながらエノン(III)混合物に添加する。上記添加が完了したとき、上記混合物を−38〜−42°で18時間撹拌する。このとき、アセトン(12.7mL)を添加し、上記混合物を20〜25°まで温め、2時間撹拌する。MTBE(100mL)を添加し、その後水(150mL)中の重炭酸ナトリウム(10g)の溶液を添加する。上記2相混合物を15分間撹拌する。上記相を分離し、上記有機相を水(100mL)で洗浄する。上記有機相を減圧下で濃縮する。MTBE(300mL)を添加し、上記混合物をその後濃縮する。アセトニトリル(100mL)を添加し、上記混合物を再び濃縮する。アセトニトリル(150mL)及びヘプタン(100mL)を添加する。上記2相混合物を5分間撹拌し、その後安定させる。上記相を分離する。上記アセトニトリル相をヘプタン(3×100mL)で抽出する。上記アセトニトリル相を濃縮する。上記濃縮物の一部を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル、230〜400メッシュ;ヘプタン/酢酸エチル、1/1)により精製し、上記表題の化合物を得る。
【化11】
【0031】
実施例3 [3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(V)
[3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(IV,実施例2)をTHF(125mL)中に溶解する。炭素触媒上のプラチナ(5%,1g)及びトリエチルアミン(3.4mL)を添加する。上記混合物を窒素でパージし、その後上記混合物を5psi水素下で20°±5°で激しく撹拌する。HPLCにより計測して上記反応が完了したとき、上記反応を窒素でパージする。上記混合物をセライト上でろ過する。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、粗い生成物を得る。上記生成物の一部を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル,230〜400メッシュ;ヘプタン/酢酸エチル,1/1)により精製し、上記表題の化合物を得る。
【化12】
MS計算されたm/z=408,発見されたm/z=409(m+1)。
【0032】
実施例4 2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]酢酸(VI)
メタノール(300ml)及び水(5mL)中のカリウムヒドロキシド(10)の混合物を[3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(V,実施例3)に添加する。上記混合物を撹拌し、80°の油浴中で約2時間熱する。上記反応が完了したとき、上記混合物を減圧下で濃縮する。水(100mL)及びMTBE(100mL)を添加し、上記混合物を20〜25°で15分間撹拌する。上記相を分離させる。上記生成物は水相中にあり、上記有機相を除去し、捨てる。上記水相のpHを塩酸(3N,約60mLが必要とされる)の添加により1〜1.5に調整する。上記溶液を20〜25°で撹拌する。30分後、MTBE(100mL)を添加し、上記混合物を20〜25°で約12時間撹拌する。上記相を分離し、上記水相をMTBE(50mL)で一度抽出する。上記MTBE相を混合し、炭酸ナトリウム(1N,50mL)で洗浄する。上記MTBE混合物を水(100mL)中のカリウムヒドロキシド(2.8g、42.5mmole)の溶液で30分間撹拌する。上記相を分離し、上記水相を20〜25degでクエン酸モノヒドレート(8.90g)及び酢酸エチル(100mL)のスラリーへ添加する。上記混合物を15分間撹拌し、上記相を分離する。上記水相を酢酸エチル(5×50mL)で抽出する。上記混合した有機相を無水物硫酸ナトリウム(8.90g)上で15分間乾燥させる。酢酸エチル抽出物を内部温度を30°未満に維持しながら減圧下で100mLの容積まで濃縮する。酢酸エチル(200mL)を添加し、上記混合物を再び100mLの容積まで濃縮する。生ずるスラリーを0〜5°で30分間撹拌する。上記固体をろ過し、ヘプタン/酢酸エチル(1/1,35mL)で洗浄し、その後窒素圧上で乾燥させ、上記表題の化合物を得る。
【0033】
実施例5 [3aR−[3aα,4α(R*),5β,6aα]]−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(VII)
2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]酢酸(VI,実施例4,4.80g)及びトルエン(100mL)を撹拌し、上記スラリーを還流まで30分間熱する。30分後、上記トルエンを水を除去するために大気圧でゆっくり蒸留する。約1時間の蒸留の後、全てのヒドロキシ酸が溶解される。上記溶液をその後約50mLの容積まで蒸留する。上記混合物をその後約80°まで冷却し、酢酸エチル(25mL)を添加する。上記混合物をその後約30°まで冷却し、ヘプタン(20mL)を添加する。上記混合物を少量の上記表題の化合物で種にする。上記混合物を約30°で10分間撹拌し、その間大規模な結晶化が起こる。上記生成物が結晶化した後、ヘプタン(30mL)を15分間にわたり添加する。上記スラリーを20〜25°まで冷却し、1時間撹拌する。上記生成物をろ過し、窒素下で乾燥させ、上記表題の化合物を得る。
【化13】
【0034】
実施例6 (3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ)−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(X)
[3aR−[3aα,4α(R*),5β,6aα]]−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(VII,実施例5,1.0g,3.3mmoles)を塩化メチレン(3mL)中に溶解し、上記混合物を密閉可能な圧チューブ中に置く。塩化メチレン(10mL)中の1.0mLのトリクロール酢酸(0.27g)の混合物、続いてエチルヴィニルエーテル(6.3mL)を添加する。上記圧チューブを閉じ、油浴中で45°まで約8時間熱する。このとき、トリエチルアミン(0.12mL)を添加し、上記混合物を10分間撹拌する。上記混合物をその後減圧下で濃縮する。
【0035】
実施例7 (3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ)−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール(XI)
(3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(X,実施例6)をTHF(14mL)中に溶解し、上記混合物を−40°まで冷却する。シリンジポンプを用いて、DIBAL(1.0M,トルエン中3.78mL)を上記内部温度を−30°未満に維持しながら15分間にわたり添加する。上記混合物を上記添加の完了後15分間撹拌し、その後酢酸エチル(0.38mL)を添加する。上記混合物を酒石酸カリウムナトリウムの溶液(30mLの水中10g)中へ注ぎ、20〜25°まで温める。上記2相混合物を45°まで1時間熱し、その後冷却する。上記相を分離し、上記有機相を濃縮する。
【0036】
実施例8 7−[(1R,2R,3R,5S)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−ヒドロキシ−2−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]シクロペンチル−5−ヘプテノン酸(XII)
(3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ)−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール(XI,実施例7)を乾燥THF(10mL)中に溶解し、−10°〜−5°のカリウム5−(トリフェニルフォスフォラニリデン)ペンタノエート(調製1)溶液を含む混合物に添加する。得られた混合物を約3時間−5°未満で撹拌する。水(30mL;0°)を10分間にわたり添加し、その後酢酸エチル(20mL)及び水性THAM溶液(10mL)を添加する。上記相を分離し、上記有機相を水性THAM溶液(15%,2×15mL)で洗浄する。上記水相を混合し、酢酸エチル(15mL)で1回洗浄する。MTBE(50mL)を混合した水相に添加する。上記混合物を水性リン酸(40%)でpH=3まで酸性化する。上記有機相を分離し、減圧下で20mLまで濃縮する。固体(5−ヂフェニプフォスフィノペンタノン酸)が結晶化される。MTBE(50mL)を添加し、上記スラリーを減圧下で20mLの容積まで濃縮する。上記固体をろ過し、MTBE(100mL)で洗浄する。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、上記表題の化合物を得る。
【0037】
実施例9 ラタノプロスト酸;(5Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノン酸(XV)
7−[(1R,2R,3R,5S)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−ヒドロキシ−2−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]シクロペンチル−5−ヘプテノン酸(XII、実施例8)をTHF(30mL)中に溶解する。水(15mL)及びリン酸(85wt%;0.67mL)を添加し、上記混合物を還流まで約2時間熱する。上記混合物を冷却し、MTBE(30mL)を添加する。上記相を分離する。上記有機相を塩水(100mL)で1回洗浄する。上記有機相を減圧下で濃縮する。MTBE(3×50mL)を添加し、減圧下で濃縮して上記表題の化合物を得る。
【0038】
実施例10 ラタノプロスト;(5Z)−(9CI)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノン酸1−メチルエチルエステル(XVI)
ラタノプロスト酸(XV,実施例9)をDMF(10mL)中に溶解し、DMF(10mL)中のセシウムカーボネート(1.6g)のスラリーに添加する。2−ヨードプロパン(0.49mL)を添加し、上記スラリーを45°まで約6時間熱する。上記反応が完了したとき、MTBE(40mL)及び水(50mL)を添加し、上記混合物を15分間撹拌する。上記相を分離し、上記水相をMTBE(20mL)で洗浄する。上記有機相を混合し、濃縮する。上記濃縮物をクロマトグラフィーにかけ(シリカ、150g、230〜400メッシュ)、MTBEで溶離する。上記適切な画分を溜め、濃縮して上記表題の化合物を得る。
【0039】
実施例11 2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]シクロペンチル]酢酸(XIX)
(−)クロロヂイソピノカムフェイルボラン(27.0g)をTHF(90mL)中に溶解し、−35°まで冷却する。THF(30mL)中の[3aR−[3aα,4α(E),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−1−オクテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(XVII,J. Am. Chem. Soc., 96(18),5865−76(1974),7.4g)の混合物を、上記混合物の内部温度を<−35°に維持しながら添加する。上記混合物を−35〜−40°で18時間撹拌する。アセトン(12.3mL)を添加し、上記溶液を20〜25°で2時間撹拌する。MTBE(50mL)及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、上記2相混合物を5分間撹拌する。上記有機相を分離し、水(50mL)で1回洗浄し、その後減圧下で濃縮する。上記混合物をメタノール(75mL)、水(7.5mL)及びカリウムヒドロキシド(4.76g)で還流で2時間撹拌する。上記混合物を減圧下で濃縮する。上記濃縮物を水(75mL)及びMTBE(75mL)の間で分割する。上記水相を分離し、MTBE(2×50mL)で抽出する。上記水相のpHを塩酸(3M)で約1.2に調整し、2.5時間撹拌する。上記混合物を塩化ナトリウムで飽和し、その後MTBE(4×75mL)で抽出する。上記MTBE混合物を混合し、炭酸ナトリウム溶液(1M,2×50mL)で洗浄する。上記炭酸ナトリウム溶液をMTBE(2×50mL)で抽出しなおす。上記混合したMTBE抽出物を約100mLの容積まで濃縮し、その後水(30mL)中のカリウムヒドロキシド(3.29g)の溶液で1時間撹拌する。上記水相を分離し、酢酸エチル(100mL)中の無水物クエン酸(9.68g)のスラリーに添加する。上記相を分離し、上記水相を酢酸エチル(4×50mL)で抽出する。上記混合した酢酸エチル抽出物を無水物硫酸ナトリウム(約10g)を通してろ過する。上記ろ過物を減圧下(30°最大温度)で約100mLの容積まで濃縮する。酢酸エチル(100mL)を添加し、上記混合物を減圧下(30°最大温度)で約80mLの容積まで濃縮する。生ずるスラリーを−20°まで1時間冷却し、その後ろ過し、上記表題の化合物を得る。
【化14】
【0040】
実施例12 (3aS,4S,5S,6aR)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(XX)
2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]シクロペンチル]酢酸(XIX,実施例11,2.55g)をMTBE(100mL)及びトリクロロ酢酸(0.102g)で撹拌する。上記スラリーを還流まで1時間超熱する。その後トリエチルアミン(0.2mL)を添加する。上記混合物を冷却し、水(50mL)で1回洗浄する。上記混合物を無水物粒状硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮して上記表題の化合物を得る。
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【0001】
発明の背景
1.発明の分野
本発明は眼の症態を治療に有用な医薬作用物質である、ラタノプロスト(latanoprost)を製造するための、中間体を含むプロセスである。
【背景技術】
【0002】
2.関連する分野の説明
米国特許第5,422,368号はラタノプロスト(実施例2)及びその眼剤としての有用性を開示する。上記特許はラタノプロスト及び2の密接に関連した化合物を調製方法(実施例2)を開示する。
【0003】
α,β−不飽和エノンのクロロヂイソピノカムフェイルボランでの還元の例は非常に限られた数しかない。J. Am. Chem. Soc., 110(5),1539−46(1988)は、81%エナンチオマー選択性を与えるアシクリックアリールエノン、4−フェニル−3−ブテン−2−オンのクロロヂイソピノカムフェイルボランでの還元の単一の例を示し、単純なアシクリック非アリール融合エノンの例は示していない。
【0004】
Bull. Korean. Chem. Soc., 15(12),1033−4(1994)はクロロヂイソピノカムフェイルボランでの1,2対1,4還元の問題を扱うが、上記還元のエナンチオマー選択性又はヂアステレオマー選択性は議論していない。
Tetrahedron Letters 1067−1070(1976)は上記側鎖が芳香族機能基を含まないシクロペンタンヂオール酸を開示する。
【発明の開示】
【0005】
発明の要約
開示されるのは式(VI):
【化1】
{式中:
(1)R3は−Hであり、かつ、R4は−Hである、
(2)R3は−Hであり、かつ、R4は−O−CH3である、そして
(3)R3とR4は一緒になってフェニル環の3−及び4−位に結合する5員環を形成し、ここで、R3−位からR4−位の第二の環は−CH−CH−O−である、そして
ここで、
【化2】
は単結合又は二重結合である。}により表される化合物、及びその医薬として許容される塩である。
【0006】
また開示されるのは以下の化合物(IV):
【化3】
{式中R3、R4及び
【化4】
は上記に定義されるとおりであり、及びここで、X11はフェニル又は1〜3のC1〜C4アルキル、1〜3のC1〜C4アルコキシ、1のフェニル、1〜3の−F、−Cl、−Br及び−Iで置換されるフェニルである}及び以下の化合物(XVIII):
【化5】
{式中、X11は上記に定義されたものである。}から成る群から選ばれる15(S)−プロスタグランジン中間体の製造方法であって、以下のステップ:
(1)以下の化合物(III):
【化6】
{式中、R3、R4、X11及び
【化7】
は上記に定義されるとおりである。}又は以下の化合物(XVII):
【化8】
{式中、X11は上記に定義されたものである。}から成る群から選ばれる化合物を、上記反応混合物温度を約−50°〜約0°の範囲に維持しながら、それぞれ、(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランと接触させること、及び
(2)ステップ(1)の反応混合物をボロン錯体形成剤と接触させること
を含む、前記方法である。
【0007】
発明の詳細な説明
ラタノプロスト(Latanoprost)(XVI)は知られている。米国特許第5,411,368号、実施例2を参照のこと。
【0008】
本発明に係る方法はチャートA及びBにおいて及び実施例1〜12において示される。
【0009】
本発明に係る他の化合物はもちろん、エノン(III)は底の側鎖のフェニル環上の置換について3の可能性を有する。これらは
R3及びR4は:
(1)R3は−Hである及びR4は−Hであり、それはフェニルを与える、
(2)R3は−Hである及びR4は−O−CH3であり、それは4−メトキシフェニルを与える及び
(3)R3及びR4は一緒になってフェニル環の3−及び4−位に結合する5員環を形成し、ここで、R3−位からR4−位の第二の環は−CH−CH−O−である;
【0010】
ここで
【化9】
は単結合又は二重結合である及び
ここで、X11はフェニル又は1〜3のC1〜C4アルキル、1〜3のC1〜C4アルコキシ、1のフェニル、1〜3の−F、−Cl、及び−Brで置換されるフェニルである。R3及びR4は両者−Hであることが好ましい。X11はフェニルであることが好ましい。
【0011】
エノン(III)は当業者に知られるように、C−11位で保護されなければならない。保護基−CO−X11について、X11はフェニル又は1〜3のC1〜C4アルキル、1〜3のC1〜C4アルコキシ、1のフェニル、1〜3の−F、−Cl、及び−Brで置換されるフェニルであることが好ましい。α,β−不飽和エノン(III)の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボラン還元に関して、上記還元は上記エノン(III)を十分に溶解するいかなる化学的に不活性な溶媒中においても行われうる。好適な溶媒はTHF、塩化メチレン及びDME並びにそれらの混合物を含む。MTBE及びトルエン単独では実施可能ではない。ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン又は同様の炭化水素の如き共溶媒の使用は必要でないが、好ましい。これは、(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランがこれらの溶媒中の溶液として商業的に入手可能であるので重要である。MTBE及びトルエンは共溶媒として使用されうる。上記溶媒の性質は生成物中15(S)/15(R)の割合に関して実際上影響を及ぼさない。約3〜約4当量の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用されることが好ましい;少なくとも3.5当量の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用されることがより好ましい。より少ない当量では上記反応は不完全である;より多くの当量で速度又は選択性における改善はない。上記(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランをα,β−不飽和エノン(III)と接触させるとき、上記温度を0°未満に維持するべきである。上記温度を−20°未満に維持することが好ましい;上記温度を約−35〜約−45°の範囲に維持することがより好ましい。−35°超では上記選択性が減少し、そして約−45°未満では上記速度が実用的であるには遅すぎる。
【0012】
上記反応が完了するとき、上記過剰の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランは水、C1−C6アルコール及びヂオール、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリエタノールアミン及びそれらの混合物から成る群から選ばれるボロン錯体形成剤の使用により破壊されなければならない。ボロン錯体形成剤は水及びヂエタノールアミンの群であることが好ましい;上記錯体形成剤は水であることがより好ましい。
【0013】
ステップ(2)の前に、ステップ(1)の反応混合物を容易に還元可能なアルデヒド又はケトンと接触させることが好ましい。上記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはC1−C6アルデヒド及びケトン及びベンズアルデヒドから成る群から選ばれることが好ましい;上記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはアセトン又はメチルエチルケトンであることがより好ましい。上記ボロン錯体形成剤を添加するとき、塩基も添加することが好ましい。上記塩基はカルボネート、バイカーボネート、モノ−、ヂ−及びトリ−C1−C6アルキルアミン、ピリヂン及びC1−C4アルキルで置換されるピリヂンから成る群から選ばれることが好ましい;上記塩基はビカーボネート又はカーボネートであることがより好ましい。上記塩基はビカーボネートであることがさらにより好ましい。
【0014】
ステップ(2)の前に又は後に、上記反応混合物を約15〜約25°まで温めることが好ましい。上記反応混合物を約1〜3時間温めることが好ましい。
ラタノプロスト(XVI)は眼の医薬剤として有用であることが知られている。米国特許第5,296,504号及び第5,422,368号を参照のこと。さらに、国際公開WO98/30900はラタノプロスト(XVI)は他の眼の状態、近視を治療することにおいて有用であることを開示する。
【0015】
チャートB(及び実施例11及び12)の方法は知られたのエノン(XVII)で開始し、それを医薬として有用なプロスタグランヂンの生産において有用であることが知られる15−アルコール(XVIII)中間体に変換する、Tetrahedron Letters, 1076−1070(1976)及びJ. Am. Chem. Soc. 92,397−8(1970)を参照のこと。非−アリールα,β−不飽和ケトン(XVII)の還元のプロセスはアリールα,β−不飽和ケトン(III)の還元と類似である。
【0016】
生成物であって、R3は−Hである及びR4は−O−CH3であるもの及びR3及びR4は共に取られフェニル環の3−及び4−位に結合する5員環を形成し、ここで、上記R3−位〜R4位の第二の環は−CH−CH−O−であるものも有用な医薬剤として知られる。それらの2の剤は本発明に係る方法により製造されうる。
【0017】
定義及び慣例
以下の定義及び説明は明細書及び請求項の両者を含むこの書面全体をとおして使用される用語に関するものである。
【0018】
定義
全ての温度は摂氏である。
【0019】
ラタノプロスト(XVI)は(5Z)−(9CI)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノン酸1−メチルエチルエステルをいう。それは17−フェニル−18,19,20−トリノール−PF2 αイソプロピルエステルとしても知られる。
【0020】
MTBEはメチルt−ブチルエーテルをいう。
TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。
THFはテトラヒドロフランをいう。
THPはテトラヒドロピラニルをいう。
塩水は水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
【0021】
クロマトグラフィー(カラム及びフラッシュクロマトグラフィー)は(支持、溶離)として表される化合物の精製/分離をいう。適切な画分が溜められ、そして濃縮され、所望の化合物を与えることが理解される。
【0022】
CMRはC−13磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはTMSから下野のppm(δ)で報告される。
NMRは核(プロトン)磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはテトラメチルシランから下野のppm(δ)で報告される。
【0023】
TMSはトリメチルシリルをいう。
−φはフェニル(C6H5)をいう。
【0024】
MSはm/e、m/z又は質量/電荷単位として表されるマススペクトロメトリーをいう。[M+H]+は親プラス水素原子の正のイオンをいう。EIは電子衝突をいう。CIは化学イオン化をいう。FABは高速原子衝撃をいう。
【0025】
HRMSは高解像マススペクトロメトリーをいう。
医薬として許容されるとは、組成、調合、安定性、患者許容性及びバイオアベイラビリティーについて、薬理学的/毒理学的観点から患者に及び物理学的/化学的観点から製造医薬化学者に許容されるそれらの特性及び/又は物質をいう。
【0026】
psiは平方インチ当たりポンドをいう。
溶媒ペアが使用されるとき、使用される溶媒の割合は容積/容積(v/v)である。
溶媒中の固体の溶解性が使用されるとき、上記溶媒への上記固体の割合は重量/容積(wt/v)である。
DIBALはヂイソブチルアルミニウムヒドリドをいう。
THAMはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンをいう。
【実施例】
【0027】
実施例
さらなる詳述なしに、当業者は、前記記述を用いて、本発明をその完全な程度にまで実施しうると考えられる。以下の詳細な実施例はどのようにさまざまな化合物を調製する及び/又は本発明に係るさまざまなプロセスを行うかを示し、そして単に例示にすぎないもので、いかなる場合でも前記開示の制限ではないと解釈されるべきである。当業者は反応物について並びに反応条件及び技術について上記手順から適切な変形を即座に認識するであろう。
【0028】
調製1 カリウム5−(トリフェニルフォスフォラニリデン)ペンタオネート
臭化4−カルボキシブチルトリフェニルフォスフォニウム(2.91g)をTHF(10mL)と撹拌し、上記スラリーを0°まで冷却する。THF中のカリウムt−ブトキシド(20%w/v、7.6mL)溶液を0°まで冷却する。上記ブトキシド溶液を0〜5°の温度に維持しながら一滴ずつ上記スラリーに添加し、その後1時間撹拌する。生ずるイリド溶液をその後−10°まで冷却する。
【0029】
実施例1 [3aR−[3aα,4α(E),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(III)
塩化リチウム(2.6g)をTHF(170mL)中に溶解する。ヂメチル(2−オキソ−4−フェニルブチル)フォスフォネート(II,7.87g)及びトリエチルアミン(4.3mL)を添加する。上記混合物を撹拌し、そして−10°まで冷却する。THF(75mL)中のCoreyアルデヒドベンゾエート、(1S,5R,6R,7R)−6−フォルミル−7−(ベンジルオキシ)−2−オキサバイシクロ[3.3.0]オクタン−3−オン(I,8.42g)の溶液を3時間にわたり上記反応混合物に添加する。得られた混合物を−10°で18時間撹拌する。この時間の最後に、MTBE(100mL)を添加し、上記混合物を0〜+20°まで温める。重硫酸ナトリウム(38%,100mL)を添加し、上記2相混合物を10分間撹拌した。上記相を分離し、上記有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で洗浄する。上記有機相を分離し、減圧下で<100mLの容積まで濃縮する。酢酸エチル(200mL)を添加し、上記混合物を50mLの容積まで濃縮する。MTBE(100mL)を添加し、上記混合物を20〜25degまで1時間冷却させる。上記混合物をその後2時間−20°まで冷却する。上記固体をろ過し、MTBEで洗浄し、窒素圧上で乾燥させ、表題の化合物を得た。
【化10】
【0030】
実施例2 [3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(IV)
THF(100mL)中の[3aR−[3aα,4α(E),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(III,実施例1,10.0g,0.0247モル)の混合物を−38〜−42°まで冷却する。(−)−クロロヂイドピノカムフェイルボランの溶液(ヘキサン中2M;43mL)の溶液を内部温度を−35°未満に維持しながらエノン(III)混合物に添加する。上記添加が完了したとき、上記混合物を−38〜−42°で18時間撹拌する。このとき、アセトン(12.7mL)を添加し、上記混合物を20〜25°まで温め、2時間撹拌する。MTBE(100mL)を添加し、その後水(150mL)中の重炭酸ナトリウム(10g)の溶液を添加する。上記2相混合物を15分間撹拌する。上記相を分離し、上記有機相を水(100mL)で洗浄する。上記有機相を減圧下で濃縮する。MTBE(300mL)を添加し、上記混合物をその後濃縮する。アセトニトリル(100mL)を添加し、上記混合物を再び濃縮する。アセトニトリル(150mL)及びヘプタン(100mL)を添加する。上記2相混合物を5分間撹拌し、その後安定させる。上記相を分離する。上記アセトニトリル相をヘプタン(3×100mL)で抽出する。上記アセトニトリル相を濃縮する。上記濃縮物の一部を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル、230〜400メッシュ;ヘプタン/酢酸エチル、1/1)により精製し、上記表題の化合物を得る。
【化11】
【0031】
実施例3 [3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(V)
[3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(IV,実施例2)をTHF(125mL)中に溶解する。炭素触媒上のプラチナ(5%,1g)及びトリエチルアミン(3.4mL)を添加する。上記混合物を窒素でパージし、その後上記混合物を5psi水素下で20°±5°で激しく撹拌する。HPLCにより計測して上記反応が完了したとき、上記反応を窒素でパージする。上記混合物をセライト上でろ過する。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、粗い生成物を得る。上記生成物の一部を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル,230〜400メッシュ;ヘプタン/酢酸エチル,1/1)により精製し、上記表題の化合物を得る。
【化12】
MS計算されたm/z=408,発見されたm/z=409(m+1)。
【0032】
実施例4 2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]酢酸(VI)
メタノール(300ml)及び水(5mL)中のカリウムヒドロキシド(10)の混合物を[3aR−[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(V,実施例3)に添加する。上記混合物を撹拌し、80°の油浴中で約2時間熱する。上記反応が完了したとき、上記混合物を減圧下で濃縮する。水(100mL)及びMTBE(100mL)を添加し、上記混合物を20〜25°で15分間撹拌する。上記相を分離させる。上記生成物は水相中にあり、上記有機相を除去し、捨てる。上記水相のpHを塩酸(3N,約60mLが必要とされる)の添加により1〜1.5に調整する。上記溶液を20〜25°で撹拌する。30分後、MTBE(100mL)を添加し、上記混合物を20〜25°で約12時間撹拌する。上記相を分離し、上記水相をMTBE(50mL)で一度抽出する。上記MTBE相を混合し、炭酸ナトリウム(1N,50mL)で洗浄する。上記MTBE混合物を水(100mL)中のカリウムヒドロキシド(2.8g、42.5mmole)の溶液で30分間撹拌する。上記相を分離し、上記水相を20〜25degでクエン酸モノヒドレート(8.90g)及び酢酸エチル(100mL)のスラリーへ添加する。上記混合物を15分間撹拌し、上記相を分離する。上記水相を酢酸エチル(5×50mL)で抽出する。上記混合した有機相を無水物硫酸ナトリウム(8.90g)上で15分間乾燥させる。酢酸エチル抽出物を内部温度を30°未満に維持しながら減圧下で100mLの容積まで濃縮する。酢酸エチル(200mL)を添加し、上記混合物を再び100mLの容積まで濃縮する。生ずるスラリーを0〜5°で30分間撹拌する。上記固体をろ過し、ヘプタン/酢酸エチル(1/1,35mL)で洗浄し、その後窒素圧上で乾燥させ、上記表題の化合物を得る。
【0033】
実施例5 [3aR−[3aα,4α(R*),5β,6aα]]−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(VII)
2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]酢酸(VI,実施例4,4.80g)及びトルエン(100mL)を撹拌し、上記スラリーを還流まで30分間熱する。30分後、上記トルエンを水を除去するために大気圧でゆっくり蒸留する。約1時間の蒸留の後、全てのヒドロキシ酸が溶解される。上記溶液をその後約50mLの容積まで蒸留する。上記混合物をその後約80°まで冷却し、酢酸エチル(25mL)を添加する。上記混合物をその後約30°まで冷却し、ヘプタン(20mL)を添加する。上記混合物を少量の上記表題の化合物で種にする。上記混合物を約30°で10分間撹拌し、その間大規模な結晶化が起こる。上記生成物が結晶化した後、ヘプタン(30mL)を15分間にわたり添加する。上記スラリーを20〜25°まで冷却し、1時間撹拌する。上記生成物をろ過し、窒素下で乾燥させ、上記表題の化合物を得る。
【化13】
【0034】
実施例6 (3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ)−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(X)
[3aR−[3aα,4α(R*),5β,6aα]]−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(VII,実施例5,1.0g,3.3mmoles)を塩化メチレン(3mL)中に溶解し、上記混合物を密閉可能な圧チューブ中に置く。塩化メチレン(10mL)中の1.0mLのトリクロール酢酸(0.27g)の混合物、続いてエチルヴィニルエーテル(6.3mL)を添加する。上記圧チューブを閉じ、油浴中で45°まで約8時間熱する。このとき、トリエチルアミン(0.12mL)を添加し、上記混合物を10分間撹拌する。上記混合物をその後減圧下で濃縮する。
【0035】
実施例7 (3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ)−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール(XI)
(3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(X,実施例6)をTHF(14mL)中に溶解し、上記混合物を−40°まで冷却する。シリンジポンプを用いて、DIBAL(1.0M,トルエン中3.78mL)を上記内部温度を−30°未満に維持しながら15分間にわたり添加する。上記混合物を上記添加の完了後15分間撹拌し、その後酢酸エチル(0.38mL)を添加する。上記混合物を酒石酸カリウムナトリウムの溶液(30mLの水中10g)中へ注ぎ、20〜25°まで温める。上記2相混合物を45°まで1時間熱し、その後冷却する。上記相を分離し、上記有機相を濃縮する。
【0036】
実施例8 7−[(1R,2R,3R,5S)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−ヒドロキシ−2−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]シクロペンチル−5−ヘプテノン酸(XII)
(3aR,4R,5R,6aS)−5−(1−エトキシエトキシ)−4−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール(XI,実施例7)を乾燥THF(10mL)中に溶解し、−10°〜−5°のカリウム5−(トリフェニルフォスフォラニリデン)ペンタノエート(調製1)溶液を含む混合物に添加する。得られた混合物を約3時間−5°未満で撹拌する。水(30mL;0°)を10分間にわたり添加し、その後酢酸エチル(20mL)及び水性THAM溶液(10mL)を添加する。上記相を分離し、上記有機相を水性THAM溶液(15%,2×15mL)で洗浄する。上記水相を混合し、酢酸エチル(15mL)で1回洗浄する。MTBE(50mL)を混合した水相に添加する。上記混合物を水性リン酸(40%)でpH=3まで酸性化する。上記有機相を分離し、減圧下で20mLまで濃縮する。固体(5−ヂフェニプフォスフィノペンタノン酸)が結晶化される。MTBE(50mL)を添加し、上記スラリーを減圧下で20mLの容積まで濃縮する。上記固体をろ過し、MTBE(100mL)で洗浄する。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、上記表題の化合物を得る。
【0037】
実施例9 ラタノプロスト酸;(5Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノン酸(XV)
7−[(1R,2R,3R,5S)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−ヒドロキシ−2−[(3R)−3−(1−エトキシエトキシ)−5−フェニルペンチル]シクロペンチル−5−ヘプテノン酸(XII、実施例8)をTHF(30mL)中に溶解する。水(15mL)及びリン酸(85wt%;0.67mL)を添加し、上記混合物を還流まで約2時間熱する。上記混合物を冷却し、MTBE(30mL)を添加する。上記相を分離する。上記有機相を塩水(100mL)で1回洗浄する。上記有機相を減圧下で濃縮する。MTBE(3×50mL)を添加し、減圧下で濃縮して上記表題の化合物を得る。
【0038】
実施例10 ラタノプロスト;(5Z)−(9CI)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノン酸1−メチルエチルエステル(XVI)
ラタノプロスト酸(XV,実施例9)をDMF(10mL)中に溶解し、DMF(10mL)中のセシウムカーボネート(1.6g)のスラリーに添加する。2−ヨードプロパン(0.49mL)を添加し、上記スラリーを45°まで約6時間熱する。上記反応が完了したとき、MTBE(40mL)及び水(50mL)を添加し、上記混合物を15分間撹拌する。上記相を分離し、上記水相をMTBE(20mL)で洗浄する。上記有機相を混合し、濃縮する。上記濃縮物をクロマトグラフィーにかけ(シリカ、150g、230〜400メッシュ)、MTBEで溶離する。上記適切な画分を溜め、濃縮して上記表題の化合物を得る。
【0039】
実施例11 2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]シクロペンチル]酢酸(XIX)
(−)クロロヂイソピノカムフェイルボラン(27.0g)をTHF(90mL)中に溶解し、−35°まで冷却する。THF(30mL)中の[3aR−[3aα,4α(E),5β,6aα]]−5−(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−1−オクテニル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(XVII,J. Am. Chem. Soc., 96(18),5865−76(1974),7.4g)の混合物を、上記混合物の内部温度を<−35°に維持しながら添加する。上記混合物を−35〜−40°で18時間撹拌する。アセトン(12.3mL)を添加し、上記溶液を20〜25°で2時間撹拌する。MTBE(50mL)及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、上記2相混合物を5分間撹拌する。上記有機相を分離し、水(50mL)で1回洗浄し、その後減圧下で濃縮する。上記混合物をメタノール(75mL)、水(7.5mL)及びカリウムヒドロキシド(4.76g)で還流で2時間撹拌する。上記混合物を減圧下で濃縮する。上記濃縮物を水(75mL)及びMTBE(75mL)の間で分割する。上記水相を分離し、MTBE(2×50mL)で抽出する。上記水相のpHを塩酸(3M)で約1.2に調整し、2.5時間撹拌する。上記混合物を塩化ナトリウムで飽和し、その後MTBE(4×75mL)で抽出する。上記MTBE混合物を混合し、炭酸ナトリウム溶液(1M,2×50mL)で洗浄する。上記炭酸ナトリウム溶液をMTBE(2×50mL)で抽出しなおす。上記混合したMTBE抽出物を約100mLの容積まで濃縮し、その後水(30mL)中のカリウムヒドロキシド(3.29g)の溶液で1時間撹拌する。上記水相を分離し、酢酸エチル(100mL)中の無水物クエン酸(9.68g)のスラリーに添加する。上記相を分離し、上記水相を酢酸エチル(4×50mL)で抽出する。上記混合した酢酸エチル抽出物を無水物硫酸ナトリウム(約10g)を通してろ過する。上記ろ過物を減圧下(30°最大温度)で約100mLの容積まで濃縮する。酢酸エチル(100mL)を添加し、上記混合物を減圧下(30°最大温度)で約80mLの容積まで濃縮する。生ずるスラリーを−20°まで1時間冷却し、その後ろ過し、上記表題の化合物を得る。
【化14】
【0040】
実施例12 (3aS,4S,5S,6aR)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(XX)
2−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ヂヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]シクロペンチル]酢酸(XIX,実施例11,2.55g)をMTBE(100mL)及びトリクロロ酢酸(0.102g)で撹拌する。上記スラリーを還流まで1時間超熱する。その後トリエチルアミン(0.2mL)を添加する。上記混合物を冷却し、水(50mL)で1回洗浄する。上記混合物を無水物粒状硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮して上記表題の化合物を得る。
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
Claims (23)
- 上記塩の陽イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、R1R2R3N+−Hから成る群から選ばれ、ここで、R1、R2及びR3は同一であり又は異なり、そしてC1−C4アルキル、α−メチルベンジルアミン、ピリヂン、ピリヂンであってC1−C4アルキルで置換されたもの、ベンジルアミン、及びβ−フェネチルアミンである、請求項1に記載の化合物。
- 上記陽イオンのアミンは、トリエチルアミン又はピリヂンである、請求項2に記載の化合物。
- 以下の化合物(IV):
(1)R3は−Hであり、かつ、R4は−Hである、
(2)R3は−Hであり、かつ、R4は−O−CH3である、そして
(3)R3及びR4は一緒になってフェニル環の3−及び4−位に結合する5員環を形成し、ここで上記R3−位〜R4−位の第二の環は−CH−CH−O−である;
ここで、
ここで、X11はフェニル又は1〜3のC1−C4アルキル、1〜3のC1−C4アルコキシ、1のフェニル、1〜3のF、−Cl、−Br及び−Iで置換されるフェニルである。}、及び以下の化合物(XVIII):
(1)以下の化合物(III):
(2)ステップ(1)の反応混合物をボロン錯体形成剤と接触させること
を含む}、前記方法。 - 前記反応混合物温度は−20°未満である、請求項5に記載の方法。
- 前記反応混合物温度は約−35〜約−45°である、請求項6に記載の方法。
- 約3〜約4当量の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用される、請求項5に記載の方法。
- 少なくとも3.5当量の(−)−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用される、請求項8に記載の方法。
- 前記ステップ(2)の前に、前記ステップ(1)の反応混合物を容易に還元可能なアルデヒド又はケトンと接触させる、請求項5に記載の方法。
- 前記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはC1−C6アルデヒド及びケトン及びベンズアルデヒドから成る群から選ばれる、請求項10に記載の方法。
- 前記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンは、アセトン又はメチルエチルケトンである、請求項11に記載の方法。
- 前記ボロン錯体形成剤は水、C1−C6アルコール及びヂオール、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリエタノールアミン及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項5に記載の方法。
- 前記ボロン錯体形成剤は水及びヂエタノールアミンから成る群から選ばれる、請求項13に記載の方法。
- 前記ボロン錯体形成剤は水である、請求項14に記載の方法。
- 塩基が前記ボロン錯体形成剤と共に添加される、請求項15に記載の方法。
- 前記塩基はカーボネート、ビカーボネート、モノ−、ジ−及びトリ−C1−C6アルキルアミン、ピリヂン、及びピリヂンであってC1−C6アルキルで置換されたものから成る群から選ばれる、請求項16に記載の方法。
- 前記塩基はビカーボネート又はカーボネートである、請求項17に記載の方法。
- 前記ステップ(2)の前に又は後に、前記反応混合物は約15〜約25°に温められる、請求項5に記載の方法。
- 前記反応混合物は約1〜約3時間温められる、請求項19に記載の方法。
- X11はフェニルである、請求項5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30602601P | 2001-07-17 | 2001-07-17 | |
PCT/US2002/020188 WO2003008368A1 (en) | 2001-07-17 | 2002-06-24 | Process and intermediates to prepare latanoprost |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006274261A Division JP2007016050A (ja) | 2001-07-17 | 2006-10-05 | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004535465A true JP2004535465A (ja) | 2004-11-25 |
Family
ID=23183414
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003513929A Pending JP2004535465A (ja) | 2001-07-17 | 2002-06-24 | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
JP2006274261A Pending JP2007016050A (ja) | 2001-07-17 | 2006-10-05 | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006274261A Pending JP2007016050A (ja) | 2001-07-17 | 2006-10-05 | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6689901B2 (ja) |
EP (1) | EP1406854A1 (ja) |
JP (2) | JP2004535465A (ja) |
KR (2) | KR100602549B1 (ja) |
CN (1) | CN1263726C (ja) |
AR (1) | AR034797A1 (ja) |
BR (1) | BR0211204A (ja) |
CA (1) | CA2453631A1 (ja) |
HK (1) | HK1065781A1 (ja) |
IL (1) | IL159632A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04000473A (ja) |
PL (1) | PL366372A1 (ja) |
RU (2) | RU2267480C2 (ja) |
TW (1) | TWI242551B (ja) |
WO (1) | WO2003008368A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200400163B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008037782A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
JP2008543722A (ja) * | 2006-02-07 | 2008-12-04 | 株式会社アールテック・ウエノ | プロスタグランジン誘導体の製造法 |
JP2012246301A (ja) * | 2012-08-10 | 2012-12-13 | Cayman Chemical Co Inc | F系プロスタグランジン類を調製する方法 |
JP2013508270A (ja) * | 2009-10-16 | 2013-03-07 | ケイマン ケミカル カンパニー, インコーポレーテッド | F系プロスタグランジン類を調製する方法 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL143477A (en) * | 2001-05-31 | 2009-07-20 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives |
IL134241A (en) | 2000-01-27 | 2006-06-11 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of latanoprost |
KR100437873B1 (ko) | 2001-05-08 | 2004-06-26 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 |
GB0112699D0 (en) * | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
GB0329379D0 (en) * | 2003-12-19 | 2004-01-21 | Johnson Matthey Plc | Prostaglandin synthesis |
US7109371B2 (en) * | 2004-01-05 | 2006-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Prostaglandin synthesis |
US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
CN101555221B (zh) * | 2008-04-09 | 2013-01-23 | 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 | 一种前列腺素f型衍生物的制造方法 |
EP2143712A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-13 | Sandoz AG | Improved Process for the Production of Prostaglandins and Prostaglandin Analogs |
IT1392492B1 (it) | 2008-12-24 | 2012-03-09 | Ind Chimica Srl | Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa. |
WO2011095990A2 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Fdc Limited | Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof |
EP2495235B1 (en) | 2011-03-04 | 2015-08-05 | Newchem S.p.A. | Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof |
EP2723714B1 (en) * | 2011-06-02 | 2017-06-21 | Chinoin Zrt. | Novel processes for the preparation of prostaglandin amides |
WO2013026149A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Apotex Pharmachem Inc. | Dimethyl-(3,3-difluoro-2,2-dihydroxyheptyl)phosphonate and processes for its preparation |
JP2017502089A (ja) | 2014-01-10 | 2017-01-19 | マニスティー パートナーズ エルエルシーManistee Partners Llc | 偏頭痛の処置 |
HU231214B1 (hu) * | 2014-03-13 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
CN112142703A (zh) * | 2020-09-30 | 2020-12-29 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋丁基15-酮及其制备方法 |
CN112608294B (zh) * | 2020-12-16 | 2021-10-26 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一种拉坦前列腺素的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5296504A (en) | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
ES2317964T5 (es) | 1988-09-06 | 2015-02-20 | Pfizer Health Ab | Derivado de prostaglandina-F2alfa para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular |
CA2050820A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | Pamela M. Simpson | In-situ preparation of diisopinocamphenyl chloroborane |
US5545758A (en) * | 1994-08-11 | 1996-08-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
US5698733A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
HU223345B1 (hu) * | 1995-12-20 | 2004-08-30 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás alfa, béta-telítetlen ketonok sztereoszelektív redukciójára |
WO1998030900A2 (en) | 1997-01-06 | 1998-07-16 | Klaus Trier Aps | Screening method for compounds active in treating myopia and hypermetropia |
WO1999016756A1 (fr) * | 1997-09-29 | 1999-04-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Preparation de derives de nucleosides carbocycliques et intermediaires correspondants |
AU2001261019A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Pharmacia And Upjohn Company | Process and intermediates to prepare latanoprost |
-
2002
- 2002-06-24 PL PL02366372A patent/PL366372A1/xx unknown
- 2002-06-24 BR BR0211204-3A patent/BR0211204A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 KR KR1020057025320A patent/KR100602549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 WO PCT/US2002/020188 patent/WO2003008368A1/en active Application Filing
- 2002-06-24 CN CNB028144368A patent/CN1263726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-24 KR KR1020047000521A patent/KR100581647B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 MX MXPA04000473A patent/MXPA04000473A/es active IP Right Grant
- 2002-06-24 IL IL15963202A patent/IL159632A0/xx unknown
- 2002-06-24 CA CA002453631A patent/CA2453631A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 JP JP2003513929A patent/JP2004535465A/ja active Pending
- 2002-06-24 EP EP02746692A patent/EP1406854A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-24 RU RU2004101053/04A patent/RU2267480C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 US US10/179,499 patent/US6689901B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-09 TW TW091115177A patent/TWI242551B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 AR ARP020102665A patent/AR034797A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-09 ZA ZA200400163A patent/ZA200400163B/en unknown
- 2004-11-04 HK HK04108670A patent/HK1065781A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-25 RU RU2005123682/04A patent/RU2005123682A/ru not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-05 JP JP2006274261A patent/JP2007016050A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008543722A (ja) * | 2006-02-07 | 2008-12-04 | 株式会社アールテック・ウエノ | プロスタグランジン誘導体の製造法 |
JP4851467B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-11 | 株式会社アールテック・ウエノ | プロスタグランジン誘導体の製造法 |
JP2008037782A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
JP2013508270A (ja) * | 2009-10-16 | 2013-03-07 | ケイマン ケミカル カンパニー, インコーポレーテッド | F系プロスタグランジン類を調製する方法 |
JP2012246301A (ja) * | 2012-08-10 | 2012-12-13 | Cayman Chemical Co Inc | F系プロスタグランジン類を調製する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003008368A1 (en) | 2003-01-30 |
KR20060006980A (ko) | 2006-01-20 |
MXPA04000473A (es) | 2004-12-06 |
RU2005123682A (ru) | 2007-01-27 |
CA2453631A1 (en) | 2003-01-30 |
HK1065781A1 (en) | 2005-03-04 |
RU2267480C2 (ru) | 2006-01-10 |
AR034797A1 (es) | 2004-03-17 |
IL159632A0 (en) | 2004-06-01 |
PL366372A1 (en) | 2005-01-24 |
CN1533372A (zh) | 2004-09-29 |
KR20040018457A (ko) | 2004-03-03 |
EP1406854A1 (en) | 2004-04-14 |
US20030045571A1 (en) | 2003-03-06 |
US6689901B2 (en) | 2004-02-10 |
KR100581647B1 (ko) | 2006-05-22 |
ZA200400163B (en) | 2005-01-10 |
TWI242551B (en) | 2005-11-01 |
JP2007016050A (ja) | 2007-01-25 |
KR100602549B1 (ko) | 2006-07-20 |
BR0211204A (pt) | 2004-07-13 |
RU2004101053A (ru) | 2005-06-27 |
CN1263726C (zh) | 2006-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007016050A (ja) | ラタノプロストの合成方法及び中間体 | |
KR101437302B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 | |
AU714054B2 (en) | Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same | |
JPH07504664A (ja) | ハリコンドリン類およびその関連化合物 | |
US7897793B2 (en) | Process for preparation of 13,14-dihydro-PGF2 alpha derivatives | |
JP2002536450A (ja) | エポチロン誘導体、それらの製造方法、及びそれらの医薬としての使用 | |
US9242954B2 (en) | Lactol and acetal intermediates for making prostaglandins | |
WO2001087816A1 (en) | Process and intermediates to prepare latanoprost | |
AU2001242298A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
KR20190009326A (ko) | 에리불린 및 그의 중간체의 제조방법 | |
US20030187071A1 (en) | Process and intermediates to prepare latanoprost | |
SU1072801A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их эпимеров | |
TWI310763B (en) | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins | |
AU2002316395A1 (en) | Process and intermediates to prepare latanoprost | |
CN114341098B (zh) | 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物 | |
CA2468040A1 (en) | Preparation of cis-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives | |
US20150031898A1 (en) | Process for preparation of prostaglandin f2 alpha analogues | |
JPH0449269A (ja) | 光学活性なペンタン誘導体 | |
JPH0374674B2 (ja) | ||
JP2019513808A (ja) | ビマトプロストの調製方法 | |
JPH0435472B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060815 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061005 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070220 |