KR20190009326A - 에리불린 및 그의 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에리불린과 같은 할리콘드린 B 유사체를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

에리불린 및 그의 중간체의 제조방법
본 발명은 에리불린(Eribulin)과 같은 할리콘드린 B 유사체를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
에리불린이라 명명된 약물 화합물은 할리콘드린(halichondrin) B의 합성 유사체이며, 하기 화학식(I)의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
(I)
에리불린은 이전에 전이성 질환의 치료를 위해 적어도 2가지 화학치료 요법을 받은 전이성 유방암 환자를 치료하기 위해 사용되는 미세관(microtubule) 억제제이다. 미국특허 제 6,214,865 호에서는 에리불린 및 약학적으로 허용되는 그의 염에 대해 기재하고 있다. 하기 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물은 에리불린과 같은 할리콘드리린 B 유사체를 제조하기 위한 중간체로서 사용된다.
Figure pct00002
(II)
상기 식에서,
P1은 H 또는 알코올 보호기이고;
P2는 H, 알코올 보호기 또는 -SO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
화학식(II)를 갖는 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법은 PCT 출원 제 2005/118565A1 호, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 3162 및 Org. Lett., 2002, 4, 3411-3414에 기재되어 있다. 상기 보고된 방법은 고가의 시약 및 다량의 촉매를 사용하고, 저온에서의 반응시간이 긴 것과 같은 주요 단점을 가지고 있다.
따라서, 간단하고도 경제적이며, 산업적으로 실행 가능하고, 다시 에리불린으로 전환될 수 있는 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법을 제공할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명의 제1 실시형태는 하기 단계(a) 내지 (g)중 1 이상을 포함하는 하기 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00003
(II)
상기 식에서,
P1은 H 또는 알코올 보호기이고;
P2는 H, 알코올 보호기 또는 -SO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
(a) 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00004
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(b) 화학식(V)의 화합물을 보호하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00005
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(c) 화학식(VI)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00006
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(d) 화학식(VII)의 화합물을 전환하여 하기 화학식(VIII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00007
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(e) 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00008
상기 식에서,
P는 알코올 보호기이고;
LG는 -OSO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
(f) 화학식(X)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure pct00009
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고; 및
(g) 화학식(XI)의 화합물을 화학식(II)의 화합물로 전환시키는 단계.
본 발명의 제2 실시형태는 하기 단계(a) 내지 (g)중 1 이상을 포함하는 하기 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00010
(II)
상기 식에서,
P1은 H 또는 알코올 보호기이고;
P2는 H, 알코올 보호기 또는 -SO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
(a) 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(XIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00011
상기 식에서,
P는 알킬 보호기이고;
R2 및 R3는 동일하거나 다르며, 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 모두는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 니트로, 시아노, 아미노 또는 치환된 아미노 등으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기로 탄소 원자를 통해 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 N, O, S로부터 선택된 1∼3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 고리를 형성하고, 여기서 4-7원 고리의 1 이상의 탄소 또는 헤테로 원자는 할로, 알킬, 알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 니트로, 시아노 또는 아미노로 치환되고; 단 R2가 메틸인 경우 R3은 메톡시가 아니거나, 또는 R3이 메틸인 경우 R2는 메톡시가 아니고; -NR2R3의 예로는 하기 화학식 또는 그의 입체이성질체를 포함하고:
;
(b) 화학식(XIV)의 화합물을 보호하여 하기 화학식(XV)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00013
상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(c) 화학식(XV)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식(XVI)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00014
상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(d) 화학식(XVI)의 화합물을 전환하여 하기 화학식(XVII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00015
상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(e) 하기 화학식(XVII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00016
상기 식에서,
P는 알코올 보호기이고;
LG는 -OSO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(f) 화학식(XVIII)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00017
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고; 및
(g) 화학식(XI)의 화합물을 화학식(II)의 화합물로 전환하는 단계.
본 발명의 제3 실시형태는, 하기에 나타내는 화학식(VI)의 화합물, 화학식(VII)의 화합물, 화학식(VIII)의 화합물, 화학식(X)의 화합물, 화학식(XI)의 화합물, 화학식(XII)의 화합물, 화학식(XIII)의 화합물, 화학식(XIV)의 화합물, 화학식(XV)의 화합물, 화학식(XVI)의 화합물, 화학식(XVII)의 화합물, 화학식(XVIII)의 화합물 또는 그의 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00018
상기 식에서, P, R, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제4 실시형태는, 하기에 나타내는 화학식(VI)의 화합물, 화학식(VII)의 화합물, 화학식(VIII)의 화합물, 화학식(X)의 화합물, 화학식(XI)의 화합물, 화학식(XII)의 화합물, 화학식(XIII)의 화합물, 화학식(XIV)의 화합물, 화학식(XV)의 화합물, 화학식(XVI)의 화합물, 화학식(XVII)의 화합물, 화학식(XVIII)의 화합물 또는 그의 입체 이성질체를 통해 에리불린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서, P, R, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제5 실시형태는, 하기 단계(a) 내지 (c)를 포함하는 하기 화학식(IIa)의 화합물을 정제하는 방법을 제공한다:
Figure pct00020
(a) 화학식(IIa)의 조(crude) 화합물을 적합한 유도화제 (derivatizing agent)와 반응시켜 하기 화학식(IIb)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00021
상기 식에서,
X는 할로겐이고,
R4 또는 R5 중 하나는 수소이거나, 또는 R4 및 R5는, R6가 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴인 -C(O)-R6 로부터 독립적으로 선택되고; 이들은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로, 시아노, 아미노 또는 치환된 아미노 등으로부터 임의로 치환되고, -C(O)-R6의 예로는 하기를 포함하며:
Figure pct00022
(b) 임의로 화학식(IIb)의 화합물을 정제하는 단계; 및
(c) 화학식(IIb)의 화합물을 화학식(IIa)의 화합물로 전환하는 단계.
본 발명의 제1 실시형태는 하기 단계(a) 내지 (g)중 1 이상을 포함하는 하기 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00023
(II)
상기 식에서,
P1은 H 또는 알코올 보호기이고;
P2는 H, 알코올 보호기 또는 -SO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
(a) 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00024
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(b) 화학식(V)의 화합물을 보호하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00025
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(c) 화학식(VI)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00026
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(d) 화학식(VII)의 화합물을 전환하여 하기 화학식(VIII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00027
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(e) 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00028
상기 식에서,
P는 알코올 보호기이고;
LG는 -OSO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
(f) 화학식(X)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물로 전환시키는 단계; 및
Figure pct00029
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
(g) 화학식(XI)의 화합물을 화학식(II)의 화합물로 전환시키는 단계.
단계(a)는 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다;
Figure pct00030
상기 식에서, P는 알코올 보호기이다.
단계(a)에서 사용될 수 있는 적합한 시약은 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등, 또는 당업계에서 공지된 임의의 다른 적합한 시약을 포함한다.
단계(a)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 극성 비양자성 용매 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(a)로부터 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 임의로 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 고체 제거를 위한 기타 기술에 의해 제거될 수 있다. 단계(a)의 생성물은 단계(a)에서 반응이 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약을 이용한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후에 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 선택적으로는, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 단계(b)에 직접 사용될 수 있거나, 또는 분리된 경우, 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
단계(b)는 화학식(V)의 화합물을 보호하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다:
Figure pct00031
상기 식에서, P는 알코올 보호기이다.
단계(c)에서 사용될 수 있는 적합한 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨과 같은 탄산염; 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드와 같은 알콕시드; 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 콜리딘 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 모르폴린, 이미다졸, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸 등과 같은 유기 염기, 또는 당업계에서 공지된 임의의 기타 적합한 염기이다.
단계(b)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 극성 비양자성 용매, 니트로메탄 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(b)로부터 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 임의로 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 고체 제거를 위한 기타 기술에 의해 제거될 수 있다. 단계(b)의 생성물은 단계(b)에서 반응이 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약을 이용한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후에 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 선택적으로는, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 단계(c)에 직접 사용될 수 있거나, 또는 분리된 경우, 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
단계(c)는 화학식(VI)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다:
Figure pct00032
상기 식에서, P는 알코올 보호기이다.
단계(c)에서 사용될 수 있는 적합한 시약은 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 황산, 아세트산, 포름산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS), 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트, 암모니아, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 등; 리튬, 나트륨, 칼륨 등을 포함하는 금속 이온에 결합된 수지와 같은 이온교환 수지; 인산, 술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산 등의 산에 결합된 수지; 또는 임의의 기타 적합한 시약 및 그의 혼합물이다.
단계(c)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 물, 알코올, 케톤, 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 극성 비양 자성 용매, 니트로메탄 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(c)에서 이용될 수 있는 적합한 온도는 약 120℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 70℃ 미만, 약 40℃ 미만, 약 30℃ 미만, 약 10℃ 미만, 약 0℃ 미만, 약 -10℃ 미만, 약 -20℃ 미만, 또는 임의의 기타 적당한 온도일 수 있다.
단계(c)에서 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 기타 고체를 제거하기 위한 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 단계(c)의 생성물은 반응이 단계(c)에서 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약에 의한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 임의적으로, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 단계(d)에서 직접 사용될 수 있거나, 분리된 경우, 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
단계(d)는 화학식(VII)의 화합물을 전환하여 하기 화학식(VIII)의 화합물을 제공하는 것이다:
Figure pct00033
상기 식에서, P는 알코올 보호기이다.
단계(d)에서 사용될 수 있는 적합한 시약은 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥실(TEMPO), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드(DMSO), 디시클로헥실카르보디이미드 및 DMSO, 데스-마틴 페리오디난, [비스(아세톡시)요오도]-벤젠(BAIB), 이산화망간, (디아세톡시요오도)벤젠, 설퍼트리 옥사이드-피리딘 착체 등, 또는 그의 조합물 또는 당업계에서 공지된 임의의 기타 적합한 산화제를 포함한다.
단계(d)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 극성 비양자성 용매 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(d)에서 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 기타 고체를 제거하기 위한 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 단계(d)의 생성물은 반응이 단계(d)에서 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약에 의한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 임의적으로, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 단계(e)에서 직접 사용될 수 있거나, 분리된 경우, 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
단계(e)는 하기 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 제공하는 것이다:
Figure pct00034
상기 식에서,
P는 알코올 보호기이고;
LG는 -OSO2(R)이고, 여기서 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
단계(e)에서 사용될 수 있는 적합한 시약은 염화크롬 및 임의로는 '(R)-N-(2-(4-이소프로필-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐)메탄술폰아미드 등과 같은 리간드, 염화니켈 및 임의로는 2,9-디메틸-1,10-페난트롤린 등의 리간드 또는 Nozaki-Hiyama-Kishi(NHK) 반응에서 사용되는 당업계에서 공지된 임의의 기타 적합한 촉매 또는 리간드를 포함한다.
단계(e)에서 사용될 수 있는 적합한 염기는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 tert-부톡 시드, 나트륨 메톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 아미드, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(프로톤-스폰지) 등; N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 모르폴린, 이미다졸 등; 또는 당업계에서 공지된 임의의 기타 적합한 염기를 포함한다.
단계(e)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 극성 비양자성 용매 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(e)에서 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 임의적으로 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 기타 고체를 제거하기 위한 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 단계(e)의 생성물은 반응이 단계(e)에서 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약에 의한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 임의적으로, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 단계(f)에서 직접 사용될 수 있거나, 분리된 경우, 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
단계(f)는 화학식(X)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물로 전환시키는 것이다:
Figure pct00035
상기 식에서, P는 알코올 보호기이다.
단계(f)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 에스테르, 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 극성 비양자성 용매 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(f)에서 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 임의적으로 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 기타 고체를 제거하기 위한 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 단계(f)의 생성물은 반응이 단계(f)에서 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약에 의한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 임의적으로, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 단계(g)에서 직접 사용될 수 있거나, 분리된 경우, 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
단계(g)는 화학식(XI)의 화합물을 하기 화학식(II)의 화합물로 전환시키는 것이다.
단계(g)는 2 단계로 실시될 수 있다. 제1 단계는 화학식(XI)의 메틸케톤 화합물을 화학식(XII)의 히드라존 화합물로 전환시키는 것이고, 제2 단계는 화학식(XII)의 화합물을 화학식(II)의 비닐 할라이드 화합물로 전환시키는 것이다.
단계(g)에서 사용될 수 있는 적합한 시약 및 촉매는 샤피로(Shapiro) 반응 또는 바톤(Barton) 요오드화 반응에 대한 당업계에서 공지된 시약 또는 촉매, 또는 메틸케톤 기질을 비닐 할라이드로 전환시키는 당업계에서 공지된 임의의 기타 적합한 시약 또는 촉매를 포함한다.
단계(g)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 에스테르, 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 극성 비양자성 용매 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(g)에서 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 임의적으로 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 기타 고체를 제거하기 위한 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 단계(g)의 생성물은 반응이 단계(g)에서 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약에 의한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 임의적으로, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 차기 단계에서 직접 사용될 수 있거나, 분리된 경우, 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
선택적으로, 단계(a) 내지 단계(g), 또는 이들 중 2 이상의 단계는 그 자체, 즉 각 단계에서 중간체를 분리하지 않고 실시될 수 있다.
본 발명의 제2 실시형태는 하기 단계(a) 내지 (g)중 1 이상을 포함하는 하기 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00036
(II)
상기 식에서,
P1은 H 또는 알코올 보호기이고;
P2는 H, 알코올 보호기 또는 -SO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
(a) 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(XIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00037
상기 식에서,
P는 알킬 보호기이고;
R2 및 R3는 동일하거나 다르며, 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 모두는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 니트로, 시아노, 아미노 또는 치환된 아미노 등으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기로 탄소 원자를 통해 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 N, O, S로부터 선택된 1∼3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 고리를 형성하고, 여기서 4-7원 고리의 1 이상의 탄소 또는 헤테로 원자는 할로, 알킬, 알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 니트로, 시아노 또는 아미노로 치환되고; 단 R2가 메틸인 경우 R3은 메톡시가 아니거나, 또는 R3이 메틸인 경우 R2는 메톡시가 아니고; 상기 -NR2R3의 예로는 하기 화학식 또는 그의 입체이성질체를 포함하며:
Figure pct00038
;
(b) 화학식(XIV)의 화합물을 보호하여 하기 화학식(XV)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00039
상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(c) 화학식(XV)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식(XVI)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00040
상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(d) 화학식(XVI)의 화합물을 전환하여 하기 화학식(XVII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00041
상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(e) 하기 화학식(XVII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00042
상기 식에서,
P는 알코올 보호기이고;
LG는 -OSO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
X는 할로겐이고;
R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
(f) 화학식(XVIII)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00043
상기 식에서, P는 알코올 보호기이고; 및
(g) 화학식(XI)의 화합물을 화학식(II)의 화합물로 전환하는 단계.
본 발명의 제3 실시형태는, 하기에 나타내는 화학식(VI)의 화합물, 화학식(VII)의 화합물, 화학식(VIII)의 화합물, 화학식(X)의 화합물, 화학식(XI)의 화합물, 화학식(XII)의 화합물, 화학식(XIII)의 화합물, 화학식(XIV)의 화합물, 화학식(XV)의 화합물, 화학식(XVI)의 화합물, 화학식(XVII)의 화합물, 화학식(XVIII)의 화합물 또는 그의 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00044
상기 식에서, P, R, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제4 실시형태는, 하기에 나타내는 화학식(VI)의 화합물, 화학식(VII)의 화합물, 화학식(VIII)의 화합물, 화학식(X)의 화합물, 화학식(XI)의 화합물, 화학식(XII)의 화합물, 화학식(XIII)의 화합물, 화학식(XIV)의 화합물, 화학식(XV)의 화합물, 화학식(XVI)의 화합물, 화학식(XVII)의 화합물, 화학식(XVIII)의 화합물 또는 그의 입체 이성질체를 통해 에리불린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00045
상기 식에서, P, R, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제5 실시형태는, 하기 단계(a) 내지 (c)를 포함하는 하기 화학식(IIa)의 화합물을 정제하는 방법을 제공한다:
Figure pct00046
(a) 화학식(IIa)의 조(crude) 화합물을 적합한 유도화제 (derivatizing agent)와 반응시켜 하기 화학식(IIb)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00047
상기 식에서,
X는 할로겐이고,
R4 또는 R5 중 하나는 수소이거나, 또는 R4 및 R5는, R6가 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴인 -C(O)-R6 로부터 독립적으로 선택되고; 이들은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로, 시아노, 아미노 또는 치환된 아미노 등으로부터 임의로 치환되고, -C(O)-R6의 예로는 하기를 포함하며:
Figure pct00048
(b) 임의로 화학식(IIb)의 화합물을 정제하는 단계; 및
(c) 화학식(IIb)의 화합물을 화학식(IIa)의 화합물로 전환하는 단계.
단계(a)는 하기 화학식(IIa)의 조 화합물을 적절한 유도화제와 반응시켜 하기 화학식(IIb)의 화합물을 제공하는 것이다:
Figure pct00049
단계(a)에서 사용될 수 있는 적합한 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 콜리딘 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 모르폴린, 이미다졸, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸 등과 같은 유기 염기, 또는 당업계에서 공지된 임의의 기타 적합한 염기를 포함한다.
단계(a)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 극성 비양자성 용매, 니트로메탄 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(a)로부터 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 임의로 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 고체 제거를 위한 기타 기술에 의해 제거될 수 있다. 단계(a)의 생성물은 단계(a)에서 반응이 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약을 이용한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후에 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다. 선택적으로는, 생성된 생성물은 분리 여부와 무관하게 단계(b)에 직접 사용할 수 있거나, 또는 생성물의 순도를 높이기 위해서 추가로 정제될 수 있다.
단계(b)는 화학식(IIb)의 화합물을 임의적으로 정제하는 것을 포함한다.
정제는 재결정화, 적절한 용매에서의 슬러리화, 산-염기 처리, 칼럼 크로마토그래피, 실리카겔, 산화 알루미늄, 합성 수지 등과 같은 흡착제(이들에 제한되지 않음)로 처리, 또는 당업계에서 공지된 임의의 기타 적절한 방법에 의해 실시될 수 있다.
단계(c)는 화학식(IIb)의 화합물을 화학식(IIa)의 화합물로 전환시키는 것이다.
단계(c)에서 사용될 수 있는 적합한 시약은 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 황산, 아세트산, 포름산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS), 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트, 암모니아, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 등; 마그네슘 등과 같은 금속, 리튬, 나트륨, 칼륨 등을 포함하는 금속 이온에 결합된 수지와 같은 이온교환 수지; 인산, 술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함하는 산에 결합된 수지; 또는 임의의 기타 적합한 시약 및 그의 혼합물을 포함한다.
단계(c)에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 물, 알코올, 케톤, 에테르, 지방족 및 지환족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 극성 비양 자성 용매, 니트로메탄 또는 그의 혼합물을 포함한다.
단계(c)에서 이용될 수 있는 적합한 온도는 약 120℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 70℃ 미만, 약 40℃ 미만, 약 30℃ 미만, 약 10℃ 미만, 약 0℃ 미만, 약 -10℃ 미만, 약 -20℃ 미만, 또는 임의의 기타 적당한 온도일 수 있다.
단계(c)에서 얻어진 반응 혼합물은 어떠한 불용성 고체도 제거하도록 임의로 처리될 수 있으며, 입자는 경사분리, 원심분리, 중력여과, 흡입여과 또는 기타 고체를 제거하기 위한 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 단계(c)의 생성물은 반응이 단계(c)에서 완료된 후, 또는 여과, 적합한 시약에 의한 급냉, 추출 등과 같은 통상적인 처리 후 반응 혼합물 자체로부터 직접 분리될 수 있다.
용어 정의
다음의 정의는 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 본 발명과 관련하여 사용된다. 일반적으로 주어진 기 또는 화합물에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-Cy"로 표시되며, 여기서 x 및 y는 각각 하한 및 상한이다. 예를 들면, "C1-C6"로 명명된 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 본 명세서에서 정의되는 탄소수는 탄소 골격 및 탄소 분지를 의미하지만, 치환기의 탄소 원자, 예컨대 알콕시 치환기 등을 포함하지 않는다.
본 발명에서, 용어 "알코올 보호기"는 알코올기가 분자의 다른 부분에서 일어나는 반응에 참여하지 못하도록 알코올기를 보호하는 관능기이다. 단계(a)에서 사용되는 적합한 알코올 보호기는 아세틸, 벤조일, 벤질, β-메톡시에톡시메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 디메톡시트리틸, p-메톡시벤질 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 알릴 에테르, t-부틸 에테르, 피발로일, 트리틸, 실릴 에테르, 이를테면 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBMDS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), t-부틸디메틸실릴옥시메틸(TOM) 또는 트리이소프로필실릴(TIPS) 에테르, 테트라히드로피라닐(THP), 메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르(EE) 또는 당업계에서 공지된 임의의 적합한 알코올 보호기를 포함한다.
본 발명에서, 용어 "저급 알킬", "알킬" 또는 "알크"는 정상(normal) 사슬에서 1 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸-펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 또는 그의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다.
본 발명에서, 용어 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 그 자체로 사용되거나 또다른 기의 일부로 사용되며, 정상 사슬에서 2 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 정상 사슬에서 1 내지 6의 이중 결합을 포함하며, 이들은 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 것으로서 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 것으로서, 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸 등과 같이 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족기를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "저급 알콕시", "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"는 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 것으로서, 산소 원자에 연결된 상기 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기 중 임의의 것을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용 되는 것으로서, 질소, 산소 또는 황과 같은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 의미하고, 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리(예를 들면, 벤조티오페닐, 인돌일)에 결합되며, N-옥사이드를 포함할 수 있다.
"알코올"은 히드록시기에 결합된 탄소를 함유하는 유기 화합물이다. "C1-C6 알코올"은 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올(이소프로필 알코올), 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2- 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 시클로헥산올, 페놀, 글리세롤 등을 포함한다.
"지방족 탄화수소"는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있고, 또는 포화되거나 2 개의 이중 결합을 가질 수 있는 액체 탄화수소 화합물이다. 고리 내에 3개의 이중 결합을 갖는 6-탄소 기를 함유하는 액체 탄화수소 화합물은 "방향족"으로 불리운다. "C5-C8 지방족 또는 방향족 탄화수소"의 예로는 n-펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, n-헥산, 이소헥산, 3-메틸펜탄, 2,3-디메틸부탄, 네오헥산, n-헵탄, 이소헵탄, 3-메틸헥산, 네오헵탄, 2,3-디메틸펜탄, 2,4-디메틸펜탄, 3,3-디메틸펜탄, 3-에틸펜탄, 2,2,3-트리메틸부탄, n-옥탄, 이소옥탄, 3-메틸헵탄, 네오옥탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 시클로헵탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, m-크실렌, o-크실렌, p-크실렌, 트리메틸벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리플루오로톨루엔, 아니솔 등을 포함한다.
"방향족 탄화수소 용매"란 비편재화된(delocalized) 공액 π 시스템을 갖는 1 이상의 고리를 함유하는 액체, 불포화, 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 방향족 탄화수소 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, m-크실렌, o-크실렌, p-크실렌, 인단, 나프탈렌, 테트라린, 트리메틸벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리플루오로톨루엔, 아니솔, C6-C12 방향족 탄화수소 등을 포함한다.
"에스테르"는 2개의 다른 탄소 원자에 결합된 카르복시기 -(C=O)-O-를 함유하는 유기 화합물이다. "C3-C6 에스테르"는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 메틸 프로파노에이트, 에틸 프로파노에이트, 메틸 부타노에이트, 에틸 부타노에이트 등을 포함한다.
"에테르"는 2개의 다른 탄소 원자에 결합된 산소 원자 -O-를 함하는 유기 화합물이다. "C2-C6 에테르"는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 글라임, 디글라임, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디 옥산, 디부틸 에테르, 디메틸푸란, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 아니솔 등을 포함한다.
"할로겐화 탄화수소"는 할로겐에 결합된 탄소를 함유하는 유기 화합물이다. 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등을 포함한다.
"케톤"은 2개의 다른 탄소 원자에 결합된 카르보닐기 -(C=O)-를 함유하는 유기 화합물이다. "C3-C6 케톤"은 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 디에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 케톤 등을 포함한다.
"니트릴"은 다른 탄소 원자에 결합된 시아노 -(C≡N)을 함유하는 유기 화합물이다. "C2-C6 니트릴"은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부탄니트릴 등을 포함한다.
"극성 비양자성 용매"는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란, N-메틸피롤리돈 등을 포함한다.
본 발명의 특정 요지 및 실시형태는 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 설명되며, 이는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 기재된 방법의 합리적인 변형은 본원의 범위 내에 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명의 특정 요지들이 예시 및 기재되었지만, 당업자에게는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위 내에 있는 이러한 모든 변경 및 수정은 첨부된 청구범위에 포함된다.
실시예
실시예 1: (2R,4R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-히드록시-N-((1R,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)-N,2-디메틸헵탄아미드의 제조
염화리튬(47g)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 감압(4 Torr) 하에서 135℃로 가열하고 135℃에서 2시간 15분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(600 mL)을 아르곤 대기 하에 25℃에서 염화리튬에 첨가하고 -78℃로 냉각하였다. 디이소프로필아민(54.4 mL), n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 155.3 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 및 0℃에서 35분 동안 교반하였다. N-((1R,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)-N-메틸프로피온아미드(40.9g)를 -78℃에서 첨가하고 -78℃에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응물질의 온도를 서서히 25℃로 올리고 다시 0℃로 냉각하였다. (R)-tert-부틸디메틸(3-(옥시란-2-일)프로폭시)실란(40g)을 0℃에서 반응물질에 서서히 가하고, 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액(400 mL)을 0℃에서 반응물질에 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 25℃에서 반응물질에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(200 mL)로 세척한 후 진공에서 농축하였다. 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70.8g)을 얻었다.
실시예 2: (2R,4R)-4,7-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판-2-일)-N,2-디메틸헵탄 아미드의 제조
(2R,4R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-히드록시-N-((1R,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)-N,2-디메틸헵탄아미드(70.8g), 디메틸포름아미드(560 mL)을 함유하는 반응물질에 이미다졸(27.5g)을 0℃의 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 0℃에서 tert-부틸클로로디메틸실란(52.4 g)을 반응물질에 첨가하고, 생성된 반응물질을 25℃에서 15시간 30분 동안 교반하였다. 무수 메탄올(50 mL)을 25℃에서 반응물질에 첨가하고 4℃로 냉각하였다. 염화암모늄 수용액(600 mL)을 4℃에서 반응물질에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, NaSO4 상에서 건조한 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물(107 g)을 얻었다.
실시예 3: (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판-2-일)-7-히드록시-N,2-디메틸헵탄아미드의 제조
(2R,4R)-4,7-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판--일)-N,2-디메틸 헵탄아미드(50g), 이소프로필 알코올(480 mL) 및 물(16 mL)을 함유하는 반응물질에 25℃에서 피리디늄-p-톨루엔 술포네이트(0.47 g)를 첨가하고, 그 결과 생성된 반응물질을 25℃에서 8시간 30분 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 용액(60 mL)을 25℃의 반응물질에 첨가하고 42℃ 이하에서 진공 농축하였다. 반응물질에 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 용액(30 mL)으로 세척한 후, NaSO4 상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하였다. 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18.5 g)을 얻었다.
실시예 4: (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판-2-일)-N,2-디메틸-7-옥소헵탄 아미드의 제조
(2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판-2-일)-7-히드록시-N,2-디메틸헵탄아미드(19 g) 및 디클로로메탄(380 mL)을 함유하는 반응물질에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(29.2 g)을 25℃에서 첨가하고, 그 결과 생성된 반응물질을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물질에 탄산나트륨 수용액(400 mL) 및 아황산나트륨 용액(400 mL)을 27℃에서 첨가하였다. 반응물질을 디클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 NaSO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.8 g)을 얻었다.
실시예 5: (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판-2-일)-6-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-N,2-디메틸헥산 아미드의 제조
(R)-N-(2-(4-이소프로필-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-6-메틸페닐)메탄술폰 아미드(25.1 g), 테트라하이드로푸란(220 mL) 및 염화 크롬(10.35 g)을 함유하는 반응물질에 트리에틸아민(8.59g)을 서서히 첨가하였다. 염화니켈(0.278 g)을 25℃에서 적가하였다. 테트라하이드로푸란(60 mL)에 (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판-2-일)-N,2-디메틸-7-옥소헵탄아미드(10 g) 및 (R)-2-브로모-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헵트-1-엔-4-일-2,4,6-트리이소프로필벤젠술포네이트(13.94 g)가 용해된 용액을 25℃에서 반응물질에 서서히 첨가하고, 그 결과 생성된 반응물질을 25℃에서 7시간 30분 동안 교반하였다. 에틸렌디아민(14.57 g)을 0℃에서 반응물질에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(120 mL)을 25℃에서 반응물질에 적가하고 30분 동안 교반하였다. 헵탄(200 mL)을 25℃에서 반응물질에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 헵탄(2×100 mL), 메틸 tert-부틸 에테르(2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 중탄산 나트륨 용액(2×250 mL), 염화나트륨 용액(2×250 mL)으로 세척한 후, 진공하에 농축하였다. 조 화합물에 이소프로필 알코올(330 mL) 및 실리카겔(33 g)을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물질을 여과하고, 실리카를 이소프로필 알코올로 세척한 후, 얻어진 여액을 진공 농축하였다. 아세토니트릴(150 mL)을 화합물에 첨가하고 생성된 아세토니트릴 층을 헵탄(5×100 mL)으로 추출하였다. 모든 헵탄 층을 증발시키고, 얻어진 미정제(crude) 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.2 g)을 얻었다.
실시예 6: (3R,5R)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-3-메틸헵탄-2-온의 제조
(2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1R,2R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐프로판-2-일)-6-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실일)옥시)프로필)-3-메틸렌 테트라하이드로푸란-2-일)-N,2-디메틸헥산 아미드(8g) 및 테트라하이드로푸란(80 mL)을 함유하는 반응물질에 메틸 리튬(디에톡시메탄 중 3.1 M, 10.83 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물질의 온도를 서서히 0℃로 증가시키고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 염화암모늄 포화 용액(80 mL)을 반응물질에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응물질을 에틸 아세테이트(2x80 mL)로 추출하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.4 g)을 얻었다.
실시예 7: (E)-N'-((3R,5R)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-3-메틸 헵탄-2-일리덴)-2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰 히드라지드의 제조
(3R,5R)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((2S,5S)-5-(3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-3-메틸 헵탄-2-온(3.26 g) 및 테트라하이드로푸란(30 mL)을 함유하는 반응물질에 2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰 히드라지드를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응물질을 27℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물질에 27℃에서 황산나트륨(5 g)을 첨가하고, 반응물질을 여과하고 헥산(50 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공 농축하고, 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.86 g)을 얻었다.
실시예 8: tert-부틸(3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-1-일)-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)프로폭시)디메틸실란의 제조
(E)-N'-((3R,5R)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-3-메틸헵탄-2-일리 덴)-2,4,6-트리이소프로필벤젠술포히드라지드(350 mg) 및 테트라하이드로푸란(8 mL)을 함유하는 반응물질에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M; 109 g)을 -78℃에서 아르곤 분위기하에 적가하고, 생성된 반응물질을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 요오드(3.56 mL의 테트라하이드로푸란에 용해된 336 mg)를 -78℃에서 반응물질에 서서히 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 아황산나트륨 포화 용액(5 mL)을 반응물질에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(25 mL)를 25℃에서 반응물질에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 층 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 아황산 나트륨 수용액(10 mL)으로 세척하고 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9: ((3R,5R)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-3-메틸헵탄-2-일리덴)히드라진의 제조
히드라진 수화물(4.29g), 에탄올(45 mL) 및 (3R,5R)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-3-메틸헵탄-2-온(4.4 g)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(40 mL)을 31℃에서 반응물질에 첨가하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 화합물을 물(50 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(1x20 mL)로 세척하고 NaSO4 상에서 건조하였다. 그 결과 생성된 유기층을 실리카겔의 작은 플러그에 통과시키고, 에틸 아세테이트(5x30 mL)로 세척하고, 조합된 유기 층을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: tert-부틸(3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-1-일)-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)프로폭시)디메틸실란의 제조
((3R,5R)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-((2S,5S)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸렌 테트라하이드로푸란-2-일)-3-메틸헵탄-2-일리덴)히드라진(4.52 g) 및 테트라하이드로푸란(60 mL)을 함유하는 반응물질에 트리에틸아민(43.4 g)을 5℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 요오드 용액(무수 테트라하이드로푸란 10 mL 중의 5.44 g)을 5℃에서 반응물질에 서서히 첨가하고, 생성된 반응물질을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물질에 아황산나트륨 포화 수용액(20 mL)을 31℃에서 첨가하였다. 반응물질을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(1×100 mL), 염수 용액(1 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 생성된 유기층을 실리카겔의 작은 플러그에 통과시키고, 에틸 아세테이트(5x30 mL)로 세척하고, 조합된 유기 층을 진공에서 농축하였다. 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.37 g)을 얻었다.
실시예 11: (3R,5R)-6-요오도-5-메틸-1-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-((4-니트로벤조일)옥시)프로필)테트라하이드로푸란-2-일)헵트-6-엔-3-일 4-니트로벤조에이트의 제조
(3R,5R)-1-((2S,5S)-5-(3-히드록시프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-3-올(1 g, HPLC에 의한 순도: 79.6 %) 및 디클로로 메탄(20 mL)을 함유하는 반응물질에 트리에틸아민(1.4 mL)을 1℃에서 첨가하였다. 반응물질에 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.12g) 및 4-니트로벤조일 클로라이드(1.412g)을 1℃에서 첨가하고, 생성된 반응물질을 27℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물질을 물로 급냉하고 디클로로메탄(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl 용액, 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하고 NaSO4 상에서 건조하였다. 생성된 유기층을 진공에서 농축하고, 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(수율: 1.82 g).
얻어진 조 화합물(710 ㎎)을 30℃에서 헵탄(11.5 mL)에 현탁시키고, 30℃에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(6 mL)를 첨가하고 30℃에서 20분 동안 교반하였다. 시드(seed)(10mg)를 반응물질에 첨가하고 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 헵탄(2x2 mL)으로 세척한 후 건조하였다. (HPLC에 의한 순도: 92.4 %).
생성된 화합물(200 mg; HPLC에 의한 순도 : 92.4 %)을 메틸 tert-부틸 에테르(0.9 mL)에 31℃에서 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 헵탄(1 mL)을 31℃에서 첨가하고, 31℃에서 5분 동안 교반하였다. 시드를 반응물질에 첨가하고, 31℃에서 2시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 헵탄(2x2 mL)으로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(HPLC 순도 93.2 %).
실시예 12: (3S,5R)-1-((2S,5S)-5-(3-히드록시프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-3-올의 제조
(3R,5R)-6-요오도-5-메틸-1-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-((4-니트로벤조일)옥시)프로필)테트라하이드로푸란-2-일)헵트-6엔-3-일 4-니트로벤조에이트(200 mg, HPLC에 의한 순도 : 90.5 %), 메탄올(20 mL) 및 탄산 칼륨(0.032 g)을 27℃에서 둥근바닥 플라스크에 넣고, 그 결과 얻어진 반응물질을 27℃에서 6시간 동안 교반하였다. 아세트산을 반응물질에 첨가하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(HPLC에 의한 순도: 89.37 %).
실시예 13: 3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-(([1,1'-비페닐]-4-카르보닐)옥시)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-1-일)-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)프로필[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트의 제조
(3R,5R)-1-((2S,5S)-5-(3-히드록시프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-3-올(5 g, HPLC에 의한 순도 79.6 %) 및 디클로로 메탄(75 mL)을 함유하는 반응물질에 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.774 g)을 아르곤 분위기 하에 4℃에서 첨가하였다. 트리에틸아민(7.7g)을 반응물질에 2℃에서 첨가하였다. [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드(10.98 g)를 0℃에서 반응물질에 첨가하고, 생성된 반응물질을 28℃에서 18시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.619 g)을 반응물질에 27℃에서 3시간 동안 첨가하였다. 1M 염산 수용액(40 mL)을 4℃에서 반응물질에 서서히 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물(20 mL)로 세척하였다. 27℃에서 NaHCO3 수용액(40 mL)을 유기층에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(20 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성된 미정제 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다.
얻어진 화합물(8.28 g; HPLC에 의한 순도: 82.33 %)을 58℃에서 10% EtOAc/헥산(166 mL) 중에 용해하고 28℃로 냉각하였다. 시드 화합물(5mg)을 27℃에서 첨가하고 22℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 건조하였다(HPLC에 의한 순도: 90.49 %). 얻어진 화합물(5.44g, HPLC에 의한 순도: 90.49 %) 및 에틸 아세테이트(10.88 mL)를 28℃에서 첨가하고, 28℃에서 1시간 동안 교반하였다. n-헥산(97.9 mL)을 28℃에서 반응물질에 첨가하고, 생성된 반응물질을 58℃로 가열하였다. 반응물질을 8℃로 냉각한 후 1시간 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(0.5 mL) 및 n-헥산(10.3 mL)의 혼합물로 세척한 다음 건조하여 표제 화합물을 얻었다(HPLC에 의한 순도: 92.84 %).
실시예 14: (3R,5R)-1-((2S,5S)-5-(3-히드록시프로필)-3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-3-올의 제조
3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-(([1,1'-비페닐]-4-카르보닐)옥시)-6-요오도-5-메틸헵트-6-엔-1-일)-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)프로필[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(300 ㎎, HPLC에 의한 순도: 89.05 %), 테트라하이드로푸란(1.8 mL) 및 메탄올(0.6 mL)을 함유하는 반응물질에 수산화리튬 1수화물 용액(수산화리튬 0.067g을 물 0.6mL에 용해)을 28℃에서 첨가한 후 28℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 반응물질을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄(20 mL)을 조 화합물 및 염화암모늄 수용액(5 mL)에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 1M 수산화 나트륨 용액(2×10 mL), 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공하에 농축하고, 생성된 화합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(HPLC에 의한 순도: 91.43 %).

Claims (12)

  1. 하기 단계(a) 내지 (g) 중 1 이상을 포함하는 하기 화학식(II)의 4-메틸렌 테트라하이드로푸란 화합물의 제조방법:
    Figure pct00050
    (II)
    상기 식에서,
    P1은 H 또는 알코올 보호기이고;
    P2는 H, 알코올 보호기 또는 -SO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지 쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
    X는 할로겐이고;
    (a) 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(XIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    P는 알킬 보호기이고;
    R2 및 R3는 동일하거나 다르며, 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 모두는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 니트로, 시아노, 아미노 또는 치환된 아미노 등으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기로 탄소 원자를 통해 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 N, O, S로부터 선택된 1∼3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 고리를 형성하고, 여기서 4-7원 고리의 1 이상의 탄소 또는 헤테로 원자는 할로, 알킬, 알콕시, 카르보닐, 티오카르보닐, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 니트로, 시아노 또는 아미노로 치환되고; 단 R2가 메틸인 경우 R3은 메톡시가 아니거나, 또는 R3이 메틸인 경우 R2는 메톡시가 아니고; -NR2R3의 예로는 하기 화학식 또는 그의 입체이성질체를 포함하며:
    Figure pct00052
    ;
    (b) 화학식(XIV)의 화합물을 보호하여 하기 화학식(XV)의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure pct00053

    상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
    (c) 화학식(XV)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식(XVI)의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure pct00054

    상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
    (d) 화학식(XVI)의 화합물을 전환하여 하기 화학식(XVII)의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure pct00055

    상기 식에서, P, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
    (e) 하기 화학식(XVII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure pct00056

    상기 식에서,
    P는 알코올 보호기이고;
    LG는 -OSO2(R1)이고, 여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C5-C12 아릴로부터 선택되고;
    X는 할로겐이고;
    R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고;
    (f) 화학식(XVIII)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00057

    상기 식에서, P는 알코올 보호기이고;
    (g) 화학식(XI)의 화합물을 화학식(II)의 화합물로 전환하는 단계.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(XIV)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00058
    .
  3. 제 1항에 있어서, 화학식(XV)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00059
    .
  4. 제 1항에 있어서, 화학식(XVI)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00060
    .
  5. 제 1항에 있어서, 화학식(XVII)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00061
    .
  6. 제 1항에 있어서, 화학식(XVII)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00062
    .
  7. 제 1항에 있어서, 화학식(XVIII)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00063
    .
  8. 제 1항에 있어서, 화학식(XVIII)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00064
    .
  9. 제 1항에 있어서, 화학식(IX)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제조방법:
    Figure pct00065
    .
  10. 하기 단계(a) 내지 (c)를 포함하는 하기 화학식(IIa)의 화합물을 정제하는 방법:
    Figure pct00066

    (a) 화학식(IIa)의 조 화합물을 적합한 유도화제와 반응시켜 하기 화학식(IIb)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고,
    R4 또는 R5 중 하나는 수소이거나, 또는 R4 및 R5는, R6가 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴인 -C(O)-R6로부터 독립적으로 선택되고; 이들은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로, 시아노, 아미노 또는 치환된 아미노 등으로부터 임의로 치환되고, -C(O)-R6의 예로는 하기를 포함하며:
    Figure pct00068

    (b) 임의로 화학식(IIb)의 화합물을 정제하는 단계; 및
    (c) 화학식(IIb)의 화합물을 화학식(IIa)의 화합물로 전환하는 단계.
  11. 하기 화학식 또는 그의 이성질체를 갖는 화합물:
    Figure pct00069
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 에리불린 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
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