CN107556269B - α-炔基取代醚类化合物的合成方法 - Google Patents
α-炔基取代醚类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备α‑炔基取代醚类化合物的方法，首先以丙炔酸为原料，在取代碘苯，1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯，四三苯基磷钯，二甲基亚砜的条件下合成取代苯丙炔酸，然后以取代苯丙炔酸与对溴苯酚为原料，在4‑二甲氨基吡啶，N,N'‑二环己基碳酰亚胺的条件下合成取代苯丙炔酸对溴苯酯，之后取代苯丙炔酸对溴苯酯在叔丁基过氧化氢，碳酸铯和四氢呋喃的参与下进行炔基化反应，最终合成α‑炔基取代醚类产物。本发明运用简单易得的炔酯作为炔基化试剂，在温和的条件下，绿色环保的合成目标产物α‑炔基取代醚类化合物，通过该化合物在构建很多医药中间体及生物活性结构中起着重要的作用。
Description
技术领域
本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种合成α-炔基取代醚类化合物的方法。
背景技术
α-炔基取代醚类化合物是重要的杂环化合物，醚类结构存在于许多药物活性分子中，在材料化学、医药化学、染料等领域应用广泛。在排名前200的小分子药物中超过20％含有至少一个α-取代醚部分，因此寻找新的合成α-炔基取代醚类化合物的方法是重要的对于生物活性试剂的发现。目前合成α-炔基取代醚类化合物的主要方法有：
1996年,Fuchs课题组报道了利用炔基三氟甲基磺酰基作为炔基化试剂和环氧醚在过氧化物的作用下合成2-炔基环氧醚(J.Gong and P.L.Fuchs,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,4486)。2011年，Anderson课题组报道了一个利用环状或非环状的无机碳酸盐在钯催化剂的作用下合成2-炔基氧杂环(D.S.B.Daniels,A.L.Thompson and E.A.Anderson,Angew.Chem.,Int.Ed.,2011,50,11506)。该反应利用了重金属钯，底物比较复杂合成比较困难，步骤较多，条件较苛刻。2014年Liu课题组报道了在三苯甲基碳正离子的作用下，利用四氢呋喃和三氟硼酸钾的炔基化试剂来合成2-炔基氧杂环(M.Wan,Z.-L.Meng,H.-X.Lou,and L.Liu,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,13845)。2013年，Liang课题组报道了利用炔溴和四氢呋喃在氟化钠的促进下合成取代炔烃。这是第一个报道的利用炔溴作为自由基受体的例子(Y.Yang,H.Huang,X.-Y.Zhang,W.-L.Zeng,Y.Liang,Synthesis 2013,45,3137)。2014年，Wang课题组报道了在醋酸钾作为碱，无金属催化的条件下，利用苯乙炔溴和四氢呋喃作为原料，通过自由基的一个加成消除，最终脱掉一分子溴化氢得到产物。该反应温度需达到150℃(J.-J.Zhang,P.-H.Li and L.Wang,Org.Biomol.Chem.,2014,12,2969)。2014年，Yu课题组报道了利用TBHP作为氧化剂，在高价碘的炔基化试剂和氧杂环的作用下，经历自由基的一个加成消除，最终得到目标产物。该方法条件温和，但是空间选择性不是很好，原料高价碘的试剂较难合成(R.-Y.Zhang,L.-Y.Xi,L.Zhang,S.Liang,S.-Y.Chen and X.-Q.Yu,RSC Adv.,2014,4,54349)。2016年，Xu课题组报道了一个利用高价碘作为炔基化试剂来实现C(sp3)-H键的炔基化，该方法通过一个自由基的过程，条件简单。但是高价碘的合成比较复杂(Z.-F.Cheng,Y.-S.Feng,C.Rong,T.Xu,P.-F.Wang,J.Xu,J.-J.Dai and H.-J.Xu,Green Chem.,2016,18,4185)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、简单易行、绿色环保的一种合成α-炔基取代醚类化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
制备具有式I结构的α-炔基取代醚类化合物的方法，
其中，R基选自氢、甲基、卤代基，R基取代于苯环的邻、间、对位，所述方法包括以下步骤：
(1)将丙炔酸Ia与取代碘苯Ib在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU),四三苯基膦钯的作用下，制备取代苯丙炔酸Ic的步骤，
(2)将取代苯丙炔酸Ic与对溴苯酚Id在N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC),4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下，制备取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie的步骤，
将取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie与四氢呋喃If在碳酸铯，叔丁基过氧化氢作用下，制备最终产物α-炔基取代醚类化合物I的步骤,
进一步的，步骤(1)中，丙炔酸Ia的摩尔量相当于取代碘苯Ib摩尔量的1.2当量；1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔量相当于取代碘苯Ib摩尔量的2.4当量；四三苯基膦钯的摩尔量相当于取代碘苯Ib的2.5mol％；反应时间为至少12h，反应温度为20～30℃。
进一步的，步骤(2)中，取代苯丙炔酸Ic的摩尔量相当于对溴苯酚Id摩尔量的1.1当量；N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔量相当于对溴苯酚Id摩尔量的1.5当量；4-二甲氨基吡啶的摩尔量相当于对溴苯酚Id摩尔量的0.1当量；反应时间为至少12h，反应温度为20～30℃。
进一步的，步骤(3)中，碳酸铯的摩尔量相当于取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie摩尔量的2.0当量；叔丁基过氧化氢的摩尔量相当于取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie摩尔量的2.0当量；四氢呋喃If的摩尔量相当于取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie摩尔量的0.065～0.067mol/L；反应在氮气保护下进行，反应时间为8～12h，反应温度为室温。
与现有技术相比，本发明的显著效果如下：
(1)采用易得的炔酯作为起始原料，四氢呋喃既作为溶剂又作为另一种原料，同时该反应对底物官能团具有良好的兼容性。
(2)首次采用炔酯作为炔基化试剂，和以前使用的高价碘，或者苯乙炔溴作为炔基化试剂相比，炔酯作为炔基化试剂的合成方法更加简单易得。
(3)本发明合成α-炔基取代醚类化合物所使用的方法绿色环保，无重金属引入，生成的α-炔基取代醚类化合物广泛的生物活性和广阔的应用前景。
具体实施方式
以下通过列举实例对本发明作进一步详细说明。
本发明所述的取代苯丙炔酸类化合物根据文献(Park,K.,Heo,Y.,Lee,S.Org.Lett.,2013,15(13),3323-3325.)制备得到。
本发明所述的取代苯丙炔酸对溴苯酯类化合物根据文献(Feng,S.B.,Xie,X.G.,Zhang,W.W.,Liu,L.,Zhong,Z.L.,Xu,D.Y.Org.Lett.,2016,18(15),3846–3849.)制备得到。
实验例1
2-(苯乙炔基)四氢呋喃的合成
在反应容器中，将碘苯(10.0mmol),DBU(3.66g,24mmol,2.4equiv),Pd(PPh4)3(288mg,0.26mmol,2.5mol％)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液a,然后将丙炔酸(840mg,12mmol,1.2equiv)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液b,最后将溶液b缓慢的滴加到溶液a中，搅拌在室温下反应12小时。反应结束后，在反应液中加入25ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，将收集到的水层，用1mol/L的盐酸调节PH到2.0，最后用二氯甲烷萃取收集有机层，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，通过柱层析分离粗产物得到苯丙炔酸化合物。在零摄氏度的条件下，在20ml的二氯甲烷中加入对溴苯酚(5.0mmol)和苯丙炔酸(5.5mmol,1.1equiv)得到溶液c,然后将DCC(7.5mmol,1.5equiv)和DMAP(0.5mmol,0.1equiv)加入到10ml的二氯甲烷中形成溶液d,最后将溶液d逐滴的加入到溶液c中，搅拌在室温下反应12小时，反应结束后，过短硅胶后去除溶剂得粗产品，通过柱层析分离粗产物得到苯丙炔酸对溴苯酯化合物。用万分之一电子天平准确称量苯丙炔酸对溴苯酯(0.2mmol，60mg)转移至25ml耐压管中，向反应容器中加入Cs2CO3(0.4mmol，130mg),加入四氢呋喃3ml，再加入TBHP(0.4mmol,5.5M in decane,2.0equiv)，充氮气保护，在室温下反应8-12小时，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:99)，得到纯净干燥的产物，产率59％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46–7.40(m,2H),7.32–7.26(m,3H),4.81(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),4.01(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H),3.85(td,J＝8.0,5.5Hz,1H),2.30–2.17(m,1H),2.14–2.02(m,2H),1.99–1.87(m,1H).谱图与文献报道的数据一致。(Wan,M.,Meng,Z.L.,Lou,H.X.,Liu,L.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,13845–13849)
实验例2
2-((4-氯苯基)乙炔基)四氢呋喃的合成
在反应容器中，将对氯碘苯(10.0mmol),DBU(3.66g,24mmol,2.4equiv),Pd(PPh4)3(288mg,0.26mmol,2.5mol％)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液a,然后将丙炔酸(840mg,12mmol,1.2equiv)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液b,最后将溶液b缓慢的滴加到溶液a中，搅拌在室温下反应12小时。反应结束后，在反应液中加入25ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，将收集到的水层，用1mol/L的盐酸调节PH到2.0，最后用二氯甲烷萃取收集有机层，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，通过柱层析分离粗产物得到对氯苯丙炔酸化合物。在零摄氏度的条件下，在20ml的二氯甲烷中加入对溴苯酚(5.0mmol)和对氯苯丙炔酸(5.5mmol,1.1equiv)得到溶液c,然后将DCC(7.5mmol,1.5equiv)和DMAP(0.5mmol,0.1equiv)加入到10ml的二氯甲烷中形成溶液d,最后将溶液d逐滴的加入到溶液c中，搅拌在室温下反应12小时，反应结束后，过短硅胶后去除溶剂得粗产品，通过柱层析分离粗产物得到对氯苯丙炔酸对溴苯酯化合物。用万分之一电子天平准确称量对氯苯丙炔酸对溴苯酯(0.2mmol，66.8mg)转移至25ml耐压管中，向反应容器中加入Cs2CO3(0.4mmol，130mg),加入四氢呋喃3ml，再加入TBHP(0.4mmol,5.5M indecane,2.0equiv)，充氮气保护，在室温下反应8-12小时，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:99)，得到纯净干燥的产物，产率51％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.33(m,2H),7.27–7.24(m,2H),4.79(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),4.02–3.96(m,1H),3.87–3.81(m,1H),2.26–2.18(m,1H),2.14–2.01(m,2H),1.99–1.89(m,1H).谱图与文献报道的数据一致。(Wan,M.,Meng,Z.L.,Lou,H.X.,Liu,L.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,13845–13849)
实验例3
2-((4-甲苯基)乙炔基)四氢呋喃的合成
在反应容器中，将对甲基碘苯(10.0mmol),DBU(3.66g,24mmol,2.4equiv),Pd(PPh4)3(288mg,0.26mmol,2.5mol％)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液a,然后将丙炔酸(840mg,12mmol,1.2equiv)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液b,最后将溶液b缓慢的滴加到溶液a中，搅拌在室温下反应12小时。反应结束后，在反应液中加入25ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，将收集到的水层，用1mol/L的盐酸调节PH到2.0，最后用二氯甲烷萃取收集有机层，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，通过柱层析分离粗产物得到对甲基苯丙炔酸化合物。在零摄氏度的条件下，在20ml的二氯甲烷中加入对溴苯酚(5.0mmol)和对甲基苯丙炔酸(5.5mmol,1.1equiv)得到溶液c,然后将DCC(7.5mmol,1.5equiv)和DMAP(0.5mmol,0.1equiv)加入到10ml的二氯甲烷中形成溶液d,最后将溶液d逐滴的加入到溶液c中，搅拌在室温下反应12小时，反应结束后，过短硅胶后去除溶剂得粗产品，通过柱层析分离粗产物得到对甲基苯丙炔酸对溴苯酯化合物。用万分之一电子天平准确称量对甲基苯丙炔酸对溴苯酯(0.2mmol，62.8mg)转移至25ml耐压管中，向反应容器中加入Cs2CO3(0.4mmol，130mg),加入四氢呋喃3ml，再加入TBHP(0.4mmol,5.5M in decane,2.0equiv)，充氮气保护，在室温下反应8-12小时，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:99)，得到纯净干燥的产物，产率65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),4.80(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),4.01(dd,J＝14.7,7.0Hz,1H),3.85(td,J＝7.9,5.5Hz,1H),2.33(s,3H),2.26–2.18(m,1H),2.13–2.03(m,2H),1.98–1.89(m,1H).谱图与文献报道的数据一致。(Wan,M.,Meng,Z.L.,Lou,H.X.,Liu,L.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,13845–13849)
实验例4
2-((2-甲基苯基)乙炔基)四氢呋喃的合成
在反应容器中，将邻甲基碘苯(10.0mmol),DBU(3.66g,24mmol,2.4equiv),Pd(PPh4)3(288mg,0.26mmol,2.5mol％)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液a,然后将丙炔酸(840mg,12mmol,1.2equiv)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液b,最后将溶液b缓慢的滴加到溶液a中，搅拌在室温下反应12小时。反应结束后，在反应液中加入25ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，将收集到的水层，用1mol/L的盐酸调节PH到2.0，最后用二氯甲烷萃取收集有机层，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，通过柱层析分离粗产物得到邻甲基苯丙炔酸化合物。在零摄氏度的条件下，在20ml的二氯甲烷中加入对溴苯酚(5.0mmol)和邻甲基苯丙炔酸(5.5mmol,1.1equiv)得到溶液c,然后将DCC(7.5mmol,1.5equiv)和DMAP(0.5mmol,0.1equiv)加入到10ml的二氯甲烷中形成溶液d,最后将溶液d逐滴的加入到溶液c中，搅拌在室温下反应12小时，反应结束后，过短硅胶后去除溶剂得粗产品，通过柱层析分离粗产物得到邻甲基苯丙炔酸对溴苯酯化合物。用万分之一电子天平准确称量邻甲基苯丙炔酸对溴苯酯(0.2mmol，62.8mg)转移至25ml耐压管中，向反应容器中加入Cs2CO3(0.4mmol，130mg),加入四氢呋喃3ml，再加入TBHP(0.4mmol,5.5M in decane,2.0equiv)，充氮气保护，在室温下反应8-12小时，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:99)，得到纯净干燥的产物，产率60％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),7.11(ddd,J＝8.4,4.7,1.8Hz,1H),4.86(dt,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.04–3.98(m,1H),3.89–3.83(m,1H),2.42(s,3H),2.27–2.18(m,1H),2.15–2.03(m,2H),1.99–1.89(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ140.25,132.05,129.38,128.31,125.50,122.63,93.13,83.41,68.77,67.86,33.65,25.45,20.68.。
实验例5
2-((1,1’联苯)4-乙基)四氢呋喃
在反应容器中，将对碘联苯(10.0mmol),DBU(3.66g,24mmol,2.4equiv),Pd(PPh4)3(288mg,0.26mmol,2.5mol％)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液a,然后将丙炔酸(840mg,12mmol,1.2equiv)溶解在12ml的DMSO中，形成溶液b,最后将溶液b缓慢的滴加到溶液a中，搅拌在室温下反应12小时。反应结束后，在反应液中加入25ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，将收集到的水层，用1mol/L的盐酸调节PH到2.0，最后用二氯甲烷萃取收集有机层，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，通过柱层析分离粗产物得到3-(1,1’联苯)丙炔酸化合物。在零摄氏度的条件下，在20ml的二氯甲烷中加入对溴苯酚(5.0mmol)和3-(1,1’联苯)丙炔酸(5.5mmol,1.1equiv)得到溶液c,然后将DCC(7.5mmol,1.5equiv)和DMAP(0.5mmol,0.1equiv)加入到10ml的二氯甲烷中形成溶液d,最后将溶液d逐滴的加入到溶液c中，搅拌在室温下反应12小时，反应结束后，过短硅胶后去除溶剂得粗产品，通过柱层析分离粗产物得到3-(1,1’联苯)丙炔酸对溴苯酯化合物。用万分之一电子天平准确称量3-(1,1’联苯)丙炔酸对溴苯酯(0.2mmol，75.2mg)转移至25ml耐压管中，向反应容器中加入Cs2CO3(0.4mmol，130mg),加入四氢呋喃3ml，再加入TBHP(0.4mmol,5.5M in decane,2.0equiv)，充氮气保护，在室温下反应8-12小时，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:99)，得到纯净干燥的产物，产率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59–7.55(m,2H),7.54–7.48(m,4H),7.43(dd,J＝10.5,4.8Hz,2H),7.37–7.32(m,1H),4.83(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),4.05–3.99(m,1H),3.89–3.83(m,1H),2.28–2.18(m,1H),2.16–2.04(m,2H),2.00–1.88(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.04,140.40,132.19,128.89,127.66,127.06,126.95,121.79,89.79,84.42,68.72,68.02,33.50,25.58.。
Claims (4)
1.制备α‐炔基取代醚类化合物I的方法，
其中，R基选自氢、甲基、卤代基，且R基取代于苯环的邻、间、对位，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将丙炔酸Ia与取代碘苯Ib在1,8‐二氮杂二环十一碳‐7‐烯(DBU),四三苯基膦钯的作用下，制备取代苯丙炔酸Ic的步骤，
(2)将取代苯丙炔酸Ic与对溴苯酚Id在N,N'‐二环己基碳酰亚胺(DCC),4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下，制备取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie的步骤，
(3)将取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie与四氢呋喃If在碳酸铯，叔丁基过氧化氢作用下，制备最终产物α‐炔基取代醚类化合物I的步骤,
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，丙炔酸Ia的摩尔量相当于取代碘苯Ib摩尔量的1.2当量；1,8‐二氮杂二环十一碳‐7‐烯的摩尔量相当于取代碘苯Ib摩尔量的2.4当量；四三苯基膦钯的摩尔量相当于取代碘苯Ib的2.5mol％；反应时间为至少12h，反应温度为20～30℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，取代苯丙炔酸Ic的摩尔量相当于对溴苯酚Id摩尔量的1.1当量；N,N'‐二环己基碳酰亚胺的摩尔量相当于对溴苯酚Id摩尔量的1.5当量；4-二甲氨基吡啶的摩尔量相当于对溴苯酚Id摩尔量的0.1当量；反应时间为至少12h，反应温度为20～30℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，碳酸铯的摩尔量相当于取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie摩尔量的2.0当量；叔丁基过氧化氢的摩尔量相当于取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie摩尔量的2.0当量；四氢呋喃If的摩尔量相当于取代苯丙炔酸对溴苯酯Ie摩尔量的0.065～0.067mol/L；反应在氮气保护下进行，反应时间为8～12h，反应温度为室温。
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