CN105713031B

CN105713031B - 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN105713031B
Application number: CN201410736831.5A
Authority: CN
Inventors: 林友刚; 蔡振伟; 朱益忠; 王善春; 郭猛; 张爱明
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2014-12-05
Publication date: 2021-05-07
Anticipated expiration: 2034-12-05
Also published as: CN105713031A

Abstract

本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法，通过在艾日布林整个60多步的合成路线中引入新中间体，可综合现有技术中各种路线的优势，便于对极难合成的大环酮类化合物艾日布林进行工业化生产。

Description

一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。

背景技术

软海绵素B(Halichondrin B)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海绵黑色软海绵(Halichondria okadai)中分离得到。软海绵素B具有32个手性中心，全合成难度很大。

艾日布林作为软海绵素B结构优化得到的第一个大环酮类似物，最早在CN1312804A中公开，目前制备成甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌。艾日布林相比软海绵素B，其结构较小，但也包含19个手性中心，全合成难度也很大。

因此，需要对制备用作抗癌剂的软海绵素B类似物艾日布林的合成方法进行开发。

发明内容

本发明提供在合成软海绵素B类似物艾日布林中，用作中间体的化合物。

在一方面，本发明提供式Ⅰ化合物，具有如下结构：

其中，TBS指叔丁基二甲基硅基，Piv指特戊酰基，Ar为被C_1-6烷基取代的芳基，X选自I、Br或Cl。

在一些实施方式中，芳基选自苯基或萘基，C_1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

在一些优选实施方式中，芳基为苯基，C_1-6烷基选自甲基或乙基。

在一些更优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。

在最优选的实施方案中，Ar为被甲基对位取代的苯基且X选自Cl，即本发明提供如下化合物(E1)：

其中，Ts指对甲苯磺酰基。

在另一方面，本发明提供式Ⅰ化合物的制备方法，包括：在催化剂和金属配合物的存在下，式a化合物与式b化合物在碱性条件下经偶联反应制得式Ⅰ化合物。

其中，X选自I、Br或Cl；Ar为被C_1-6烷基取代的芳基。

催化剂选自CrCl₂、NiCl₂、酞菁钴、CrBr₃或CrCl₃。

金属选自Mn粉。

配体选自取代的苯磺酰胺或取代的甲磺酰胺。例如(S)-3,5-二氯-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)苯磺酰胺。

碱性条件使用1,8-双二甲氨基萘(proton sponge)、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等。

反应温度为10-50℃。

反应优选在惰性气体的保护下进行。

在一些更优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。

在最优选的实施方案中，Ar为被甲基对位取代的苯基且X选自Cl。

本发明再一方面提供式Ⅰ化合物用于制备艾日布林的用途，优选地，本发明提供化合物E1用于制备艾日布林的用途。

式Ⅰ化合物可按照以下步骤进一步制备得到艾日布林，以化合物E1举例说明：

在制备艾日布林的过程中使用本发明所提供的中间体式Ⅰ化合物(包括化合物E1)：

首先，可以降低生产成本，例如在化合物F2的合成过程中，用于合成对甲苯砜基甲基磷酸二乙酯(SM2)的原料对甲砜基甲苯(CAS：3185-99-7)是个常用的工业原料，比现有技术中制备苯砜基甲基磷酸二乙酯用到的苯甲砜(CAS：3112-85-4)便宜得多；同时，由于合成艾日布林的步骤有60多步，且总收率不高，导致作为起始原料的化合物SM2用量很大，从而使用便宜得多的对甲砜基甲苯能进一步有效降低成本。

其次，在式a化合物(包括化合物F1)和式b化合物(包括化合物F2)制备式Ⅰ化合物(包括化合物E1)，以及进一步地进行分子内成环(例如E1进一步制备E2)的过程中，反应更容易进行，产生的难除性杂质较少，后处理也更容易，最终便于艾日布林原料药生产的质量控制，也对后续制剂的研究提供了方便。

再次，式Ⅰ化合物(包括化合物E1)中使用特戊酰基(Piv)作为羟基保护基，而非现有技术中的叔丁基二甲基硅基(TBS)保护基，可优先脱除式Ⅰ化合物中特戊酰基(Piv)所在位置的保护基，避免反应一次性脱除式Ⅰ化合物中所有的羟基保护基。这样，例如对于化合物E1可按照上述步骤(E1-E7)进一步制备得到艾日布林，而上述步骤(E1-E7)在制备艾日布林的过程中非常关键，也是最优选的用于制备艾日布林的方法。

本发明提供的中间体式Ⅰ化合物(包括化合物E1)在艾日布林的制备中起着承上启下的作用，通过在艾日布林整个60多步的合成路线中引入中间体式Ⅰ化合物(包括化合物E1)，可综合现有技术中各种路线的优势，便于对极难合成的大环酮类化合物艾日布林进行工业化生产。

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

DMAP为4-二甲氨基吡啶。

Bn为苄基，Bz为苯甲酰基。

SM2为4-MePhSO₂CH₂PO(OEt)₂，LHMDS为六甲基二硅基氨基锂。

TMSI为三甲基碘硅烷，DME为二甲醚，TBME为叔丁基甲醚，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷。

实施例一F1的合成

步骤1：

化合物F1-1(1.17g)溶于干燥的四氢呋喃(8ml)中,加入四丁基氟化铵(563mg)，氮气保护下反应，TLC监测反应完全，加入水(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得化合物F1-2(730mg)。

MS:413[M+H]⁺。

步骤2：

化合物F1-2(730mg)溶于干燥的二氯甲烷(7ml)中，冷却到0℃，依次加入吡啶(419mg)，DMAP(14mg)和PivCl(213mg),氮气保护下室温搅拌1.5小时，用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭。然后有机层用水(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物F1(860mg)。

MS:497[M+H]⁺。

实施例二F2的合成

步骤1：

SM2(29g，0.095mol)溶于四氢呋喃(90ml)中，冷却至10℃，滴加LHMDS的THF溶液(1M，95.2ml)，滴毕于10℃下搅拌半小时。随后滴加化合物F2-1(35g，0.068mol)的甲苯溶液(140ml)，滴毕于10℃下继续反应半小时。TLC监测反应完全，反应液依次经1M盐酸水溶液(230ml)，饱和食盐水(175ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，后减压蒸去溶剂得粗品F2-2(60g)。

MS:667[M+H]⁺。

步骤2：

将化合物F2-2粗品(60g)溶于乙腈(200ml)和甲苯(200ml)中，加入TMSI(60ml)，于45℃下反应2-4h。TLC监测反应完全，反应液冷却至-15℃，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再加入甲苯(300ml)稀释，有机相依次经水(100ml)、饱和亚硫酸钠溶液(300ml)、1M盐水(300ml)、饱和碳酸氢钠(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离得化合物F2-3(30g)。

MS:577[M+H]⁺。

步骤3：

三乙酸基硼氢化钠(54g，0.25mol)、四丁基氯化铵(47g，0.17mol)、DME(250ml)于甲苯(120ml)中，升温至75℃，后滴加化合物F2-3(30g，0.052mol)的甲苯溶液(40ml)。滴毕，85℃下反应2-4小时。后冷却至10℃，加入水(100ml)淬灭反应，分液，有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液(150ml×2)、水(150ml×2)洗涤，干燥浓缩后得到F2-4(19.7g)。

MS:579[M+H]⁺。

步骤4：

将化合物F2-4的粗品(19.7g)溶于甲醇(60ml)中，加入碳酸钾(4.73g，0.034mol)，升温至50℃并在此温度下搅拌1小时，TLC监测反应完全。冷却至室温，倒入冰水(60ml)中，用乙酸乙酯(250ml×2)萃取，合并有机相后干燥浓缩，柱层析分离后得到化合物F2-5(11g)。

MS:370[M+H]⁺。

步骤5：

将化合物F2-5(10.8g，0.029mol)溶于丙酮(22ml)中，加入2,2-二甲氧基丙烷(11ml)，加入浓硫酸(0.2g)。室温下反应，TLC监测反应结束。反应液经甲苯(55ml)稀释，5％的碳酸钾水溶液(22ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离，得到化合物F2-6(11g)。

MS:410[M+H]⁺。

步骤6：

叔丁醇钠(4.4g，0.046mol)于四氢呋喃(36ml)和DMF(4ml)混合溶剂中，降温至10℃，滴加化合物F2-6(11g)的四氢呋喃溶液(34ml)，滴毕于15℃下搅拌半小时。后滴加碘甲烷(2.5ml，0.04mol)，滴毕于25℃下反应，TLC监测反应完全。反应液经甲苯(80ml)稀释，水(55ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离，得化合物F2-7(10g)。

MS:424[M+H]⁺。

步骤7：

化合物F2-7(10g)溶于甲醇(10ml)中，加入水(15ml)和2M的盐酸水溶液(12.5ml)，室温下反应，TLC监测反应完全。降温至10℃，滴加2M的氢氧化钠水溶液(13.4ml)中和反应液。后用二氯甲烷(100ml)萃取，有机层经饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离得到化合物F2-8(8.8g)。

MS:384[M+H]⁺。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),5.76–5.59(m,1H),5.01(t,J＝6.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.01–3.89(m,2H),3.87(dt,J＝7.9,3.9Hz,1H),3.62(dt,J＝12.4,6.2Hz,2H),3.58–3.49(m,1H),3.41(s,3H),3.32(t,J＝8.0Hz,1H),3.08(qd,J＝14.2,7.0Hz,2H),2.49(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.43–2.30(m,3H),1.95(dt,J＝14.7,9.1Hz,1H),1.78(dt,J＝14.7,3.2Hz,1H)。

步骤8：

将化合物F2-8(8.8g，0.023mol)溶于DMF(35ml)中，室温下加入咪唑(5.5g，0.081mol)，在30℃以下滴加TBSCl(9g，0.06mol)。滴毕室温下反应，TLC监测反应完全。反应液经TBME(88ml)稀释，水(44ml)、1M盐酸水溶液(33ml)、水(33ml)、碳酸氢钠水溶液(33ml)、饱和食盐水(33ml)洗涤。干燥浓缩后柱层析分离得到化合物F2-9(12.4g)。收率88.6％。

MS:613[M+H]⁺。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),5.69–5.52(m,1H),4.98–4.82(m,2H),3.84–3.66(m,3H),3.49(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.43–3.33(m,2H),3.32(s,3H),2.98–2.91(m,2H),2.39(s,3H),2.37–2.15(m,3H),1.95–1.83(m,1H),1.72(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),0.80(d,J＝3.3Hz,18H),0.02–0.06(m,12H)。

步骤9：

将化合物F2-9(2g，0.0033mol)溶于正己烷(20ml)中，降温至-60℃，通臭氧至溶液显蓝色，TLC监测反应完全，关闭臭氧发生器。通氮气15-30分钟，反应液升温至5℃，加入Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO₃)(300mg)，氢气置换3次后，于25℃，1atm的氢气下反应，TLC监测反应完全，过滤浓缩后柱层析分离，得到化合物F2(1.7g)，收率85％。

MS:615[M+H]⁺。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:9.72(s,1H),7.83(t,J＝7.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),4.04–3.90(m,2H),3.87–3.74(m,2H),3.58(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.52–3.44(m,1H),3.39(s,3H),3.31(dd,J＝14.1,5.1Hz,1H),3.08(dt,J＝9.5,7.3Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.5,6.5,1.6Hz,1H),2.78(dd,J＝17.5,6.0Hz,1H),2.56–2.43(m,4H),1.98(dt,J＝13.8,5.7Hz,1H),1.80(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),0.90(d,J＝3.3Hz,18H),0.15–0.04(m,12H)。

实施例三E1的合成

取两个Schlenk反应瓶(标记为1和2)在红外灯下预干燥2-3小时，后在真空(真空油泵)下用酒精喷灯进一步干燥，然后真空下冷却至室温。

在手套箱中称取CrCl₂(148mg)，Liagnd4(583mg)，proton sponge(282mg)加入Schlenk反应瓶1，称取Mn粉(220mg)、NiCl₂·dmp(68mg)、化合物F1(992mg)、化合物F2(1.47g)、LiCl(168mg)、ZrCp₂Cl₂(876mg)加入Schlenk反应瓶2，然后将两个反应瓶取出，在真空-氩气置换3次，然后加入CH₃CN(5ml)到Schlenk反应瓶1，搅拌反应1-2小时；Schlenk反应瓶2在氩气保护下待用；

用双头针将Schlenk反应瓶1中的溶液在真空-氩气作用下转移至Schlenk反应瓶2中，然后氩气保护下室温搅拌反应16-20小时。反应液加入MTBE(50ml)，加入15g florisil硅土搅拌30-60min，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50ml×3)洗涤，合并滤液减压浓缩，硅胶柱纯化得产物E1(1.08g)。

MS:985[M+H]⁺。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(s,1H),4.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.87(m,2H),4.39(m,1H),4.09(m,1H),4.05(m,2H),4.01(m,1H),3.92(m,1H),3.77(m,2H),3.61(m,1H),3.55(m,1H),3.37(s,3H),3.28(d,J＝1.6Hz,1H),3.07(m,2H),2.68(m,1H),2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.30(m,1H),2.22(m,1H),2.00(m,1H),1.58–1.93(m,13H),1.40–1.48(m,1H),1.23(m,1H),1.18(s,9H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝3.2Hz,20H),0.03–0.07(m,12H)。

Claims

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：在催化剂和金属配合物的存在下，式a化合物与式b化合物在碱性条件下经偶联反应制得式Ⅰ化合物，

其中，X选自Cl，Ar为被甲基对位取代的苯基；

金属配合物中的金属选自Mn粉，配体选自(S)-3,5-二氯-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-6-甲氧基苯基)苯磺酰胺；

所述方法如下：取两个标记为1和2的Schlenk反应瓶，在红外灯下预干燥2-3小时，后在真空油泵下用酒精喷灯进一步干燥，然后真空下冷却至室温；在手套箱中称取148mg的CrCl₂，583mg的配体，282mg的1,8-双二甲氨基萘加入Schlenk反应瓶1，称取220mg的Mn粉、68mg的NiCl₂·dmp、992mg的式a、1.47g的式b、168mg的LiCl、876mg的ZrCp₂Cl₂加入Schlenk反应瓶2，然后将两个反应瓶取出，真空-氩气置换3次，然后加入5ml的CH₃CN到Schlenk反应瓶1，搅拌反应1-2小时；Schlenk反应瓶2在氩气保护下待用；用双头针将Schlenk反应瓶1中的溶液在真空-氩气作用下转移至Schlenk反应瓶2中，然后氩气保护下室温搅拌反应16-20小时；反应液加入50ml的MTBE，加入15g的弗罗里硅土搅拌30-60min，过滤，滤饼用50ml甲基叔丁基醚洗涤三次，合并滤液减压浓缩，硅胶柱纯化得1.08g的式Ⅰ化合物。

2.权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法进一步用于制备艾日布林。