CN109694379B - 用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。具体而言，该方法选择性脱除1,2‑羟基保护基，进而选择性转变1,2‑羟基结构，整个工艺步骤简单，操作简便，适合于工业化大生产需求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。
背景技术
软海绵素B(Halichondrin B)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海绵黑色软海绵中分离得到。艾日布林由软海绵素B结构优化得到的第一大环酮类似物，目前甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌。
合成艾日布林及其他软海绵素B类似物的方法已有US6214865、US6365759、US6469182、US982060、US8148554、US9303039和US9695188等专利文献报道；同时，期刊文献Organic Letters(2015),17(12),3158-3161和Organic Process Research&Development(2016),20(1),100-104也分别报道了制备艾日布林的新方法。
发明内容
本发明提供了一种制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：式I化合物转化为E-32化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
进一步地，所述反应在酸、氟离子源(如，四丁基氟化铵)或其组合条件下进行，所述酸优选自樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸。
在示例性实例中，式I化合物与氟离子源(如，四丁氟化铵)反应以生成E-32化合物。
进一步地，前述反应所用溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基丙酰胺中至少一种。
在优选实施方案中，式I化合物中R3、R4、R5各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，R6如前所述，具有如下结构：
进一步地，式I化合物中R3、R4、R5各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，R6为氢原子，具有如下结构：
或者，式I化合物中R3、R4、R5、R6各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，具有如下结构：
制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括E-32化合物与酸性试剂反应以生成艾日布林E-33的步骤，
进一步地，所述酸性试剂选自咪唑的共轭酸或吡啶的共轭酸；所述咪唑的共轭酸选自咪唑盐酸盐，所述吡啶的共轭酸选自吡啶对甲苯磺酸盐；所述反应溶剂优选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚中的至少一种。
另外，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式III化合物转化为式I化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
在优选实施方案中，式III化合物中R3、R4、R5各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，具有如下结构：
进一步地，式III化合物中R3、R4、R5各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，R6为氢原子，具有如下结构：
或者，式III化合物中R3、R4、R5、R6各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，为氢原子，具有如下结构：
进一步地，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式III化合物与磺酰化试剂反应以生成中间体II化合物：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)。
在示例性实施例中，所述磺酰化反应所用溶剂为非质子性溶剂，选自但不限于四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种。更进一步地，所述述磺酰化反应中还加入碱，所述碱选自但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种。
在优选实施方案中，式II化合物中R3、R4、R5各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，R6为氢原子，具有如下结构：
R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)；进一步地，R8优选为甲苯磺酰基，
或者，式II化合物中R3、R4、R5、R6各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，具有如下结构：
R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)；进一步地，R8优选为甲苯磺酰基，
制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括使式II化合物转化为式I化合物的步骤：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)。
在一些实施方案中，通过使式II化合物胺化以生成式I化合物，所述胺化试剂选自氨水或氨的有机溶剂。所述氨的有机溶剂即将氨气通入适当的有机溶剂(如，甲醇、乙醇)形成的。能溶解氨气的有机溶剂选自但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或其混合溶液。
在另一些实施方案中，通过式II化合物与叠氮化试剂反应以生成中间体IV化合物：
其中，所述叠氮化试剂选自但不限于叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化三甲基硅(TMSN3)；所述反应溶剂选自但不限于四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
在示例性实施例中，使式IV化合物经还原反应以生成式I化合物，所述还原剂为有机膦化物，优选自三苯基膦、三丁基膦、二乙基苯基膦；所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
在优选实施方案中，式IV化合物中R3、R4、R5各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，R6为氢原子，具体结构如下：
或者，式IV化合物中R3、R4、R5、R6各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，具体结构如下：
在可选实施方案中，前述式III化合物转化为式I化合物的步骤包括：式III化合物与叠氮磷酸二苯酯反应以生成中间体IV化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
在另一些实施方案中，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式V化合物转化为式III化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5、R7、R9各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
在优选实施方案中，式V化合物中R3、R4、R5、R7、R9各自为叔丁基二甲基硅烷(TBS)，具体结构如下：
本发明还提供了一种制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：E-32化合物与酸性试剂反应以生成艾日布林E-33的步骤，
在一些实施方案中，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括：式I化合物转化为E-32化合物的步骤，
R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
另外，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式III化合物转化为式I化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
进一步地，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式III化合物与磺酰化试剂反应以生成中间体II化合物：
其中，R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)。
制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括使式II化合物转化为式I化合物的步骤：
在示例实施例中，通过使式II化合物胺化以生成式I化合物。
在另一示例实施例中，通过式II化合物与叠氮化试剂反应以生成中间体IV化合物：
在可选实施方案中，前述式III化合物转化为式I化合物的步骤包括：式III化合物与叠氮磷酸二苯酯反应以生成中间体IV化合物的步骤，
另外，本发明制备艾日布林的方法还包括式V化合物转化为式III化合物的步骤，
其中，R7、R9各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
本发明还提供了一种制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括式III化合物转化为式I化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
进一步地，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式III化合物与磺酰化试剂反应以生成中间体II化合物：
其中，R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)。
在另一些实施方案中，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括使式II化合物转化为式I化合物的步骤：
在另一示例实施例中，通过式II化合物与叠氮化试剂反应以生成中间体IV化合物：
在可选实施方案中，前述式III化合物转化为式I化合物的步骤包括：式III化合物与叠氮磷酸二苯酯反应以生成中间体IV化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式I化合物转化为E-32化合物的步骤，
进一步地，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括E-32化合物与酸性试剂反应以生成艾日布林E-33的步骤，
在另一些实施方案中，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式V化合物转化为式III化合物的步骤，
其中，R7、R9各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
本发明还提供了一种制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括式V化合物转化为式III化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5、R7、R9各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
另外，制备艾日布林的方法还包括式III化合物转化为式I化合物的步骤，
进一步地，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式III化合物与磺酰化试剂反应以生成中间体II化合物：
其中，R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)。
在另一些实施方案中，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括使式II化合物转化为式I化合物的步骤：
在可选实施方案中，前述式III化合物转化为式I化合物的步骤包括：式III化合物与叠氮磷酸二苯酯反应以生成中间体IV化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括式I化合物转化为E-32化合物的步骤，
进一步地，制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法还包括E-32化合物与酸性试剂反应以生成艾日布林E-33的步骤，
制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法(方案1)：
制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法(方案2)：
制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法(方案3)：
制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法(方案4)：
本发明还提供了式III化合物
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
在优选实施方案中，式III化合物为
其中，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
进一步地，式III化合物为
或者，其为
本发明还提供了式II化合物
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R8为磺酰基(如，甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)。
在优选实施方案中，式II化合物为
R8为磺酰基。
进一步地，R8优选为甲苯磺酰基，其为
在另一优选实施方案中，式II化合物为
R8为磺酰基。
进一步地，R8优选为甲苯磺酰基，其为
本发明还提供了式IV化合物
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R8为磺酰基。
在优选实施方案中，式IV化合物为
在另一优选实施方案中，式IV化合物为
本发明还提供了式I化合物
其中，R3、R4、R5各自独立地选自甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
在优选实施方案中，式I化合物
其中，R6选自氢原子或甲硅烷基(如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。
进一步地，式I化合物为
或者，其为
本发明还提供制备艾日布林或其药学上可用盐的方法，包括通过前述式III、式II或式I化合物制备艾日布林或其药学上可用盐的步骤。
技术人员发现通前述制备艾日布林的方法，可以避免以下结构化合物的产生
本发明还提供了艾日布林或其药学上可接受的盐原料药有关物质(或纯度)不小于96.0％，可为96.0、96.2、96.4、96.6、96.8、97.0、97.2、97.4、97.6、97.8、98.0、98.2、98.4、98.6、98.8、99.0、99.2、99.4、99.6、99.8％。进一步地，原料药中式A化合物或式B化合物含量不大于0.1％，可以为0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或更低。
本发明所述制备艾日布林药学上可接受的盐的方法，包括使艾日布林成盐以生成艾日布林的药学上可药用盐(例如，甲磺酸艾日布林)。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述任一种方法生成的艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)及药学上可接受的赋形剂。
在非限制实施例中，本发明所述的药物组合物可以中间制剂进一步制备成固体制剂，所述固体制剂选自但不限于片剂、丸剂、颗粒剂、冻干粉针剂或胶囊剂。
进一步地，所述固体制剂中赋形剂为本领域技术人员所熟知或可以确定的，选自但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种。
本发明还提供了制备前述药物组合物的方法，该方法包括：将通过前述任一种方法生成的艾日布林或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂相混合的步骤。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
本发明“转化”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。
术语“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基任选被卤素、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氧代基、烷硫基、亚烷基二硫基、烷基氨基、[烯基]烷基氨基、[芳基]烷基氨基、[芳基烷基]烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基、磺酰基、氰基、硝基、羧基或叠氮基取代。
“烷基氨基”是指-NHR，其中R为烷基。
“[烯基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为烯基。
“[芳基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为芳基。
“[芳基烷基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为芳基烷基。“二烷基氨基”是指-NR2，其中R各自为独立选择的烷基。
“亚烷基”是指二价烷基。在本文的任何上下文中使用的亚烷基任选以与烷基相同的方式被取代。例如，未被取代的C1亚烷基为-CH2-。
“亚烷基二硫基”是指-S-亚烷基-S-。
“烷硫基”是指-SR，其中R为烷基。
除非另作说明，否则“烯基”是指具有2-12个碳且含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链环状或无环烃基。例示性烯基包括C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基。具体实例包括乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(即，烯丙基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等。在本文的任何上下文中使用的烯基任选以与烷基相同的方式被取代。在本文的任何上下文中使用的烯基也可被芳基取代。
“烷氧基”是指-OR，其中R为烷基。
“芳基”是指具有一个或多个芳族环的单环或多环环系，其中所述环系为碳环或杂环。杂环芳基也称作杂芳基。杂芳基包含1-4个独立地选自O、N和S的原子。例示性碳环芳基包括C6-C20、C6-C15、C6-C10、C8-C20和C8-C15芳基。优选的芳基为C6-10芳基。碳环芳基的具体实例包括苯基、茚满基、茚基、萘基、菲基、蒽基和芴基。例示性杂芳基包括具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子和1-6个碳(例如，C1-C6、C1-C4和C2-C6)的单环。单环杂芳基优选包含5-9个环成员。其他杂芳基优选包含4-19个碳原子(例如，C4-C10)。杂芳基的具体实例包括吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。除非另作说明，否则在本文的任何上下文中使用的芳基任选被烷基、烯基、芳基、芳基烷基、卤素、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氧代基、烷硫基、亚烷基二硫基、烷基氨基、[烯基]烷基氨基、[芳基]烷基氨基、[芳基烷基]烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基、磺酰基、氰基、硝基、羧基或叠氮基取代。
“芳基烷基”是指-R'R”，其中R'为亚烷基，且R”为芳基。
“芳基烷氧基”是指-OR，其中R为芳基烷基。
“芳氧基”是指-OR，其中R为芳基。
“羧基”是指以游离酸、电离或盐形式的-C(O)OH。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“氟离子源”是指可为可溶性氟离子(即，F-)的来源的化合物(例如，用来除去甲硅烷基醚羟基保护基团)，例示性氟离子源包括氟化铵、苄基三乙基氟化铵、氟化铯(即，CsF)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(即，
)、氢氟酸(即，HF)、聚[4-乙烯基吡啶鎓聚(氟化氢)]、氟化钾(即，KF)、吡啶氟化氢(即，HF-吡啶)、氟化钠(即，NaF)、四丁基氟化铵(即，TBAF)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵和三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(即，TASF)。
“内酰胺”是指环状酰胺，其中该环由多个碳原子和一个氮原子组成。
“氧代基”或(O)是指＝O。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中众所周知。例如，药学上可接受的盐描述在Berge等，J.PharmaceuticalSciences 66:1-19,1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,Use(药用盐:性质,选择和用途)，(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编)，Wiley-VCH,2008中。代表性酸加成盐包括乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐(即，HBr)、盐酸盐(即，HCl)、氢碘酸盐(即，HI)、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐(即，甲磺酸盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(即，甲苯磺酸盐(tosylate))、十一酸盐、戊酸盐等。
“甲硅烷基”是指-SiR3，其中R各自独立地为烷基、烯基、芳基或芳基烷基。甲硅烷基的实例包括三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基和(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)二(C1-C6烷基)甲硅烷基。应当理解的是，当甲硅烷基包括两个或多个烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳基烷基时，这些基团独立地选择。如本文定义，在甲硅烷基团中存在的任何杂芳基具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。甲硅烷基在本领域中已知，例如在Greene's ProtectiveGroupsin Organic Synthesis,Wiley-Interscience，第4版，2006中所述。甲硅烷基的具体实例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三苯基甲硅烷基(TPS)醚。甲硅烷基可如在本领域中已知而取代；例如芳基和芳基烷基，例如苯基、苄基、萘基或吡啶基，其可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羧基或卤素取代。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基和仲丁基的烷基和例如乙烯基和烯丙基的烯基也可被氧代基、芳基磺酰基、卤素和三烷基甲硅烷基取代。
“磺酰基”是指-S(O)2R，其中R为烷基、烯基、芳基、芳基烷基或甲硅烷基。在例示性磺酰基中，R为C1-C12烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12和C3-C6烷基)、C2-C12烯基(例如，C2-C8、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基)、碳环C6-C20芳基(例如，C6-C15、C6-C10、C8-C20和C8-C15芳基)、单环C1-C6杂芳基(例如，C1-C4和C2-C6杂芳基)、C4-C19杂芳基(例如，C4-C10杂芳基)、(C6-C15)芳基(C1-C6)烷基、(C4-C19)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂芳基(C1-C6)烷基。如本文定义，在磺酰基团中存在的任何杂芳基具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。例示性磺酰基包括甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基。
本发明所用物料或溶剂均可通商业途径获得。也可参照期刊文献中的方法制备获得。如，本发明制备式V化合物(如E-28化合物)的方法可使用本领域已知的方法合成(例如，如在以下文献中所述：US6214865、US6365759、US6469182、US7982060和US8148554；国际公告号WO99/65894、WO2005/118565和WO2011/094339；Chase等，Syn.Lett.2013；24(3):323-326；Austad等，Syn.Lett.2013；24(3):327-332；和Austad等，Syn.Lett.2013；24(3):333-337，其合成通过引用结合到本文中来)，
本发明化合物结构可通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(移R以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1
1.1制备E-29-1化合物
在N2保护下，在反应瓶中称取E-28(3.00g)，用90mL的无水甲醇溶解，将反应放置于冰水浴中，加入樟脑磺酸(170mg)，搅拌反应5小时，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到2.18g E-29-1，纯度：96％，收率88％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25-7.21(dd,J＝6.0,16.4Hz,1H),6.36-6.32(dd,J＝1.2,16.4Hz,1H),5.02-4.98(m,2H),4.86(s,1H),4.84(d,J＝1.2Hz,1H),4.79(d,J＝1.3Hz,1H),4.22(m,1H),4.10-4.02(m,4H),3.97-3.80(m,6H),3.68-3.61(m,1H),3.59-3.51(m,3H),3.46-3.38(m,2H),3.31(s,3H),2.96-2.93(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),2.88-2.82(dd,J＝6.4,16.0Hz,1H),2.75-2.46(m,8H),2.33-2.24(m,4H),2.06-1.98(m,5H),1.86-1.64(m,10H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(s,9H),0.94(s,9H),0.87(s,9H),0.18(s,3H),0.14(s,3H),0.12(s,6H),0.04(s,3H),-0.04(s,3H)。
1.2制备E-30-1化合物
在N2保护下，在反应瓶中称取E-29-1(2.00g)，用90mL的无水二氯甲烷溶解，加入吡啶(14mg)，2,4,6-Collidine(三甲基吡啶，2.22g)，加入对甲苯磺酸酐(1.46g,)在30℃搅拌反应16小时，经柱层析得到2.06g E-30-1，纯度：98％，收率90％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.21(dd,J＝6.0,16.4Hz,1H),6.36-6.32(dd,J＝1.2,16.4Hz,1H),5.02-4.98(m,2H),4.84(s,1H),4.78(d,J＝1.3Hz,1H),4.21(m,1H),4.07-3.93(m,7H),3.91-3.89(dd,J＝2.3,6.9Hz,1H),3.85-3.76(m,3H),3.57-3.48(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.29(s,3H),2.95-2.93(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),2.86-2.82(dd,J＝6.9,15.9Hz,1H),2.77-2.63(m,3H),2.62-2.46(m,4H),2.44(s,3H),2.34-2.20(m,3H),2.04-1.92(m,3H),1.88-1.63(m,9H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(s,9H),0.94(s,9H),0.87(s,9H),0.18(s,3H),0.14(s,3H),0.12(s,6H),0.03(s,3H),-0.04(s,3H)。
1.3制备E-31-1化合物
在反应瓶中称取E-30-1(1.50g)，用5mL的异丙醇溶解，加入10mL的氨水，搅拌至TLC显示原料消失，往反应液中加入NaHCO3水溶液50mL，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到1.17g产品，纯度：95％，收率89％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.22(dd,J＝6.0,16.4Hz,1H),6.36-6.32(dd,J＝1.0,16.4Hz,1H),5.02-4.99(m,2H),4.87(s,1H),4.84(s,1H),4.79(d,J＝1.3Hz,1H),4.22(m,1H),4.08-4.01(m,5H),3.91-3.89(dd,J＝2.1,7.0Hz,1H),3.87-3.79(m,3H),3.79-3.69(m,1H),3.60-3.49(m,3H),3.46-3.37(m,2H),3.31(s,3H),2.95-2.93(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),2.87-2.83(dd,J＝6.9,15.9Hz,1H),2.79-2.76(dd,J＝4.1,12.8Hz,1H),2.75-2.63(m,4H),2.62-2.47(m,5H),1.89-1.73(m,11H),1.63-1.48(m,7H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(s,9H),0.94(s,9H),0.87(s,9H),0.19(s,3H),0.14(s,3H),0.13(s,6H),0.04(s,3H),-0.04(s,3H)。
1.4制备E-32化合物
在反应瓶中称取E-31-1(1.06g)，用10mL的四氢呋喃溶液溶解，滴加TBAF(1M THF)(14.5mL)，在30℃下搅拌反应5小时，经柱层析得到670mg产物，纯度：98％，收率92％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.01(d,J＝1.3Hz,1H),4.89(s,1H),4.84(s,1H),4.80(s,1H),4.58(m,1H),4.38(m,1H),4.32(m,1H),4.16-3.87(m,9H),3.82-3.60(m,4H),3.29(s,3H),3.06-2.95(m,3H),2.84-2.58(m,1H),2.79-2.44(m,10H),2.36-2.24(m,5H),2.11-1.80(m,11H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。
1.5制备E-33(艾日布林)化合物
在反应瓶中称取E-32(500mg)，用50mL的二氯甲烷溶解，加入对甲苯磺酸吡啶盐(842mg)，在30℃搅拌反应16小时，经柱层析得到434mg产物，纯度：98％，收率89％。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ5.14(d,J＝1.3Hz,1H),5.03(s,1H),4.86(s,2H),4.71(t,J＝4.4Hz,1H),4.62(t,J＝4.4Hz,1H),4.47(d,J＝10.8Hz,1H),4.32-4.25(m,2H),4.19-4.16(m,1H),4.12-4.07(m,2H),4.01-3.80(m,5H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.42(s,3H),3.34(s,1H),3.08-3.05(dd,J＝3.3,12.8Hz,1H),2.93-2.84(m,3H),2.78-2.69(m,2H),2.47-2.35(m,5H),2.23-1.94(m,8H),1.89-1.83(m,3H),1.78-1.70(m,3H),1.59-1.26(m,8H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例2
2.1制备E-29-2化合物
在N2保护下，在反应瓶中称取E-28(2.00g)，用90mL的无水甲醇溶解，降温至0度，加入樟脑磺酸(CAS，90mg)，搅拌反应2小时，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得到1.23g产物E-29-2，纯度：97％，收率67％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.24(dd,J＝6.0,16.4Hz,1H),6.36-6.32(dd,J＝1.2,16.4Hz,1H),5.01(m,2H),4.87(s,1H),4.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.78(d,J＝1.3Hz,1H),4.20(m,1H),4.08-4.02(m,3H),3.99-3.80(m,5H),3.74(m,1H),3.55(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.31(s,3H),2.96-2.93(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),2.86-2.83(dd,J＝6.9,15.9Hz,1H),2.77-2.64(m,3H),2.62-2.43(m,4H),2.40-2.18(m,4H),2.07-1.88(m,5H),1.87-1.75(m,4H),1.74-1.62(m,4H),1.49-1.37(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(s,9H),0.94(s,9H),0.89(s,9H),0.87(s,9H),0.19(s,3H),0.14(s,3H),0.12(s,6H),0.04(s,3H),0.03(s,6H),-0.04(s,3H)。
2.2制备E-30-2化合物
在N2保护下，在反应瓶中称取E-29-2(1.20g)，用90mL的无水二氯甲烷溶解，加入无水吡啶(10mg)，2,4,6-Collidine(1.91g)，再加入对甲苯磺酸酐(1.20g)，在30℃下搅拌反应16小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得到0.93g产物，纯度：94％，回收E-29-2(0.26g)，扣除原料回收，收率88％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.28-7.22(dd,J＝6.0,16.4Hz,1H),6.36-6.32(dd,J＝1.2,16.4Hz,1H),5.03-4.98(m,2H),4.86(s,1H),4.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.78(d,J＝1.3Hz,1H),4.23(m,1H),4.09-4.01(m,4H),3.99-3.94(m,2H),3.91-3.89(dd,J＝2.2,7.0Hz,1H),3.88-3.80(m,3H),3.67(m,1H),3.55(m,1H),3.41(m,2H),3.28(s,3H),2.96-2.94(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),2.86-2.82(dd,J＝6.9,15.9Hz,1H),2.77-2.65(m,3H),2.62-2.43(m,4H),2.44(s,3H),2.40-2.18(m,4H),2.06-1.94(m,3H),1.92-1.65(m,11H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(s,9H),0.94(s,9H),0.87(s,9H),0.83(s,9H),0.19(s,3H),0.14(s,3H),0.13(s,6H),0.04(s,3H),0.03(s,6H),-0.04(s,3H)。
2.3制备E-30-3化合物(方法1)
在反应瓶中称取E-30-2(400mg)，用10mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入叠氮钠(90mg)，在80℃油浴下搅拌反应4小时，撤出油浴，将反应液倒入100mL的冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到282mg产物，纯度：93％，收率78％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.24(dd,J＝6.0,16.4Hz,1H),6.36-6.32(dd,J＝1.2,16.4Hz,1H),5.02-4.97(m,2H),4.88(s,1H),4.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.78(d,J＝1.3Hz,1H),4.22(m,1H),4.07-3.96(m,4H),3.91-3.79(m,4H),3.71(m,1H),3.55(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.30(s,3H),3.25-3.19(m,2H),2.95-2.93(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),2.86-2.83(dd,J＝6.9,15.9Hz,1H),2.76-2.63(m,3H),2.61-2.44(m,4H),2.36-2.17(m,2H),2.07-1.65(m,11H),1.55(m,2H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(s,9H),0.94(s,9H),0.89(s,9H),0.87(s,9H),0.18(s,3H),0.14(s,3H),0.12(s,6H),0.11(s,3H),0.08(s,3H),0.03(s,3H),-0.04(s,3H)。
制备E-30-3化合物(方法2)
在反应瓶中将DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯，0.35g)溶于50ml THF，冷却至0-5度后加入E-29-2(1.20g)，PPh3(0.51g)，搅拌20分钟后加入叠氮磷酸二苯酯(0.59g)。自然升温到室温，搅拌过夜后，减压蒸除溶剂，柱层析得到0.73g产物，纯度：94％，回收E-29-2(0.30g)，扣除原料回收，收率79％。
2.4制备E-31-2化合物
在N2保护下，在反应瓶中称取E-30-3(280mg,0.023mmol,1.0eq)，用8mL的四氢呋喃溶解，滴加2mL的水，再加入三苯基膦(180mg)，在30℃下搅拌反应48小时，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯溶解，经柱层析得到222mg固体，纯度：97％，收率81％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.23(dd,J＝6.0,16.4Hz,1H),6.36-6.32(dd,J＝1.2,16.4Hz,1H),5.02-4.98(m,2H),4.89(s,1H),4.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.79(d,J＝1.3Hz,1H),4.22(m,1H),4.07-3.96(m,4H),3.91-3.79(m,4H),3.72(m,1H),3.55(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.31(s,3H),2.96-2.93(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),2.86-2.83(dd,J＝6.9,15.9Hz,1H),2.79-2.44(m,10H),2.31-2.27(m,3H),1.98-1.77(m,10H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.99(s,9H),0.94(s,9H),0.89(s,9H),0.87(s,9H),0.19(s,3H),0.14(s,3H),0.13(s,6H),0.08(s,3H),0.07(s,3H),0.04(s,3H),-0.04(s,3H)。
2.5制备E-32化合物
在反应瓶中称取E-31-2(80mg)，用1mL的四氢呋喃溶液溶解，滴加TBAF(1M THF)(1.3mL)，在30℃搅拌反应5小时，经柱层析得到36mg产物，纯度：95％，收率72％。
后续步骤按照实施例1中方法进行制备艾日布林。
Claims (37)
1.一种制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，包括：式I化合物转化为E-32化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5各自独立地选自三甲基硅烷基、三乙基甲硅基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基，R6选自氢原子、三甲基硅烷基、三乙基甲硅基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基；该反应在酸、氟离子源或其组合条件下进行，所述的氟离子源选自氟化铵、苄基三乙基氟化铵、氟化铯、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐、氢氟酸、聚[4-乙烯基吡啶鎓聚(氟化氢)]、氟化钾、吡啶氟化氢、氟化钠、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵或三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐，所述的酸选自樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R3、R4、R5各自独立地为叔丁基二甲基硅烷基，R6选自氢原子或叔丁基二甲基硅烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基丙酰胺中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其还包括E-32化合物与酸性试剂反应以生成艾日布林E-33的步骤，
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸性试剂选自咪唑的共轭酸或吡啶的共轭酸，所述咪唑的共轭酸选自咪唑盐酸盐，所述吡啶的共轭酸选自吡啶对甲苯磺酸盐；其中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其还包括式III化合物转化为式I化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5、R6如权利要求1所述。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物为
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述式I化合物选自：
9.根据权利要求6所述的方法，其还包括式III化合物与磺酰化试剂反应以生成中间体II化合物：
其中，R3、R4、R5、R6如权利要求1所述，R8为选自甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基的磺酰基。
10.根据权利要求9所述的方法，所述磺酰基为甲苯磺酰基。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述式III化合物为
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述式III化合物为
13.根据权利要求9所述的方法，其还包括使式II化合物转化为式I化合物的步骤：
其中，R3、R4、R5、R6，R8如权利要求9所述。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式II化合物通过胺化反应以生成式I化合物，所述胺化反应的试剂选自氨水或氨的有机溶剂。
15.根据权利要求13所述的方法，其还包括式II化合物与叠氮化试剂反应以生成中间体IV化合物的步骤：
其中，R3、R4、R5、R6，R8如权利要求9所述。
16.根据权利要求15所述的方法，所述叠氮化试剂选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化三甲基硅(TMSN3)。
17.根据权利要求16所述的方法，其还包括所述式IV化合物经还原反应以生成式I化合物，其中，还原剂为有机膦化物；其中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的方法，所述有机膦化物选自三苯基膦、三丁基膦、二乙基苯基膦。
19.根据权利要求6所述的方法，其还包括式V化合物转化为式III化合物的步骤，
其中，R3、R4、R5、R6如权利要求6所述，R7、R9各自独立地选自三甲基硅烷基、三乙基甲硅基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。
20.根据权利要求19所述的方法，所述R7、R9各自独立地为叔丁基二甲基硅烷基。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述式V化合物为
22.根据权利要求1所述的方法，其为
23.根据权利要求6所述的方法，其包括式III化合物与二苯基膦叠氮化合物以生成中间体IV化合物，
其中，R3、R4、R5、R6如权利要求6所述。
24.根据权利要求23所述的方法，所述二苯基叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯。
25.式III化合物
其中，R3、R4、R5、R6如权利要求1所述。
26.根据权利要求25所述的化合物，其为
27.根据权利要求26所述的化合物，其为
28.式II化合物
其中，R3、R4、R5、R6、R8如权利要求9所述。
29.根据权利要求28所述的化合物，其为
R8如权利要求9所述。
30.根据权利要求29所述的化合物，其为
31.式IV化合物
32.根据权利要求31所述的化合物，其为
33.式I化合物
34.根据权利要求33所述的化合物，其为
35.根据权利要求34所述的化合物，其为
36.一种制备艾日布林或其药学上可用盐的方法，包括通过权利要求25-35任意一项所述的化合物制备艾日布林或其药学上可接受的盐的步骤。
37.根据权利要求1-24或36任意一项所述的方法，其中药学上可接受的盐为甲磺酸艾日布林。
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