KR20100044197A - 테트라하이드로피라노크로멘 감마 세크레타제 억제제 - Google Patents

테트라하이드로피라노크로멘 감마 세크레타제 억제제 Download PDF

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듀안 에이. 버넷
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휴버트 비. 조진
훙메이 리
셴 량
드미트리 에이. 피사니트스키
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뤄 쉬
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Abstract

본원에는 화학식 I의 신규한 감마 세크레타제 억제제가 기재되어 있다. 또한, 감마 세크레타제를 억제하는 방법, 신경변성 질환을 치료하는 방법 및 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 2개의 전자 흡인성 그룹으로 치환된 알데히드(또는 케톤) 및 알킬의 혼합물을 사용하고, 당해 혼합물을 (a) 설포닐 할라이드(예를 들면, 설포닐 클로라이드) 및 염기성 3급 아민, 또는 (b) 설포닐 무수물 및 염기성 아민, 또는 (c) 아릴-C(O)-할라이드 및 염기성 3급 아민, 또는 (d) 아릴-C(O)-O-C(O)-아릴 및 염기성 3급 아민, 또는 (e) 헤테로아릴-C(O)-할라이드 및 염기성 3급 아민, 또는 (f) 헤테로아릴-C(O)-O-C(O)-헤테로아릴 및 염기성 3급 아민과 반응시켜 1단계로 알켄을 제조하는 방법이 기재되어 있다.

Description

테트라하이드로피라노크로멘 감마 세크레타제 억제제 {Tetrahydropyranochromene Gamma Secretase Inhibitors}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2007년 7월 5일자로 출원된 미국 가특허원 제60/948033호의 이익을 청구한다.
2003년 8월 13일자로 공개된 국제 공개공보 제WO 00/50391호에는 알츠하이머 질환 및 아밀로이드 단백질의 침착과 관련된 기타 질환의 치료 및 예방에 유용한 설폰아미드 잔기를 갖는 화합물이 기재되어 있다.
문헌[참조; McCombie et al., Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 50, pp. 8033-8036 (1993)]에는 크로만 및 티오크로만의 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 기재된 크로만 및 티오크로만은 본 발명의 화합물과는 매우 상이하다.
알츠하이머 질환과 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 대한 관심 측면에서, 이러한 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 당업계에서 환영받는 기여가 될 것이다. 본 발명은 이러한 기여를 제공한다.
본 발명은 감마-세크레타제("γ-세크레타제"라고도 함)의 억제제(예를 들면, 길항제)인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
X, L1, R1, R2 및 Ar은 독립적으로 선택되며, 아래에 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A1을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
[화학식 I.A1]
Figure pct00002
위의 화학식 I.A1에서,
L1, R1, R2 및 Ar은 아래에 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A2를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
[화학식 I.A2]
Figure pct00003
위의 화학식 I.A2에서,
L1, R1, R2 및 Ar은 아래에 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 순수한 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 분리된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 순수하고 분리된 형태의 화학식 I.A1의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 순수한 형태의 화학식 I.A1의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 분리된 형태의 화학식 I.A1의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 순수하고 분리된 형태의 화학식 I.A2의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 순수한 형태의 화학식 I.A2의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 분리된 형태의 화학식 I.A2의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)를 제공하며, 여기서, 당해 화합물들은 아래에서 확인된다.
또한, 본 발명은 순수한 형태의 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)을 제공한다.
또한, 본 발명은 분리된 형태의 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A1의 화합물의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A2의 화합물의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I.A1의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I.A2의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A1의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A2의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A1의 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A2의 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A1의 화합물의 하나 이상의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A2의 화합물의 하나 이상의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A1의 화합물의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A2의 화합물의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A1의 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A2의 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I.A2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물) 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 약제학적 활성 성분의 예는 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 치료학적으로 유효한 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 약물의 예는 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물) 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물) 및 유효량의 하나 이상의 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A1 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B1 95B-rac, 95B(-), 95B(+),106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A1의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A2의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 감마-세크레타제를 억제하거나, 또는 (2) 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (3) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (4) 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물)의 투여 및 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물)의 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약물들은 별도로 투여될 수 있거나(즉, 각각 자체의 별도의 용량 형태로), 또는 화학식 I의 화합물은 동일한 용량 형태로 다른 약물과 조합될 수 있다.
따라서, 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물)이 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제), 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제), 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 사용되는, 본원에 기재된 치료방법 또는 억제방법 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A1의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I.A2의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A1의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I.A2의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
아래에 사용되는 바와 같은 문구 "상기한 방법들 중의 어느 하나"는 아래의 설명이 상기 각각의 방법이 아래에 기재된 범위와 별도로 기재된 것처럼 상기한 각각의 방법에 적용됨을 의미한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 대신에 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A1의 화합물 대신에 화학식 I.A1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A2의 화합물 대신에 화학식 I.A2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 대신에 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르ㅏ 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A1의 화합물 대신에 화학식 I.A1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A2의 화합물 대신에 화학식 I.A2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 대신에 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A1의 화합물 대신에 화학식 I.A1의 화합물의 용매화물이 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I.A2의 화합물 대신에 화학식 I.A2의 화합물의 용매화물이 사용되는, 상기한 방법들 중의 어느 하나를 제공한다.
또한, 본 발명은 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물)을 포함하고, 또 다른 용기(즉, 제2 용기)는 (위에 기재한 바와 같은) 유효량의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는, 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지에 별도의 용기로 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 화학식 I의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는 (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) 감마-세크레타제를 억제하는 데 효과적인 양이다.
또한, 본 발명은
(1) 알데히드 또는 케톤(a) 및
2개의 전자 흡인성 그룹(electron withdrawing group)으로 치환된 알킬(즉, (EWG)-CH2-(EWG) 잔기), 예를 들면, 디카복실산의 디에스테르(EWG는 전자 흡인성 그룹을 나타낸다)(b)의 혼합물 및
(2) 설포닐 할라이드(예를 들면, 설포닐 클로라이드)와 염기성 아민(예를 들면, 염기성 3급 아민)(a) 또는
설포닐 무수물과 염기성 아민(예를 들면, 염기성 3급 아민)(b) 또는
아릴-C(O)-할라이드과 염기성 아민(예를 들면, 염기성 3급 아민)(c) 또는
아릴-C(O)-O-C(O)-아릴과 염기성 아민(예를 들면, 염기성 3급 아민)(d) 또는
헤테로아릴-C(O)-할라이드와 염기성 아민(예를 들면, 염기성 3급 아민)(e) 또는
헤테로아릴-C(O)-O-C(O)-헤테로아릴과 염기성 아민(예를 들면, 염기성 3급 아민)(f)을 반응시킴을 포함하는, 알켄(즉, 디에스테르 알켄)의 제조방법을 제공한다.
당해 방법(반응)은 적당한 유기 용매(즉, (1) 및 (2)의 잔기가 적당한 농도로 용액으로 존재하는 유기 용매, 즉 (1) 및 (2)의 잔기가 혼합물로 존재하는 유기 용매) 속에서 수행된다. 유기 용매는 바람직하게는 무수물이다. 당해 방법(반응)은 적당한 온도(즉, 바람직하지 않은 반응 부산물을 생성하지 않으면서 목적하는 최종 생성물을 제조하는 데 합당한 속도로 반응이 진행될 수 있도록 하는 온도)에서 수행된다. 반응은 불활성 대기(예를 들면, N2) 하에서 수행될 수 있으며, 불활성 대기 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 목적하는 생성물은 당업계에 널리 공지된 기술(예를 들면, 유기 용매로의 추출 및 유기 용매의 농축)로 분할 및 분리할 수 있다.
본 발명의 방법은 하나의 반응으로 목적하는 최종 생성물을 생성한다.
본 발명은 감마 세크레타제 억제제로서 유용한 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00004
위의 화학식 I에서,
X는 N 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 (1) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬, (2) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)할로알킬; (3) -알킬렌-S(O)2-R6, (4) -알킬렌-S(O)2-R8, (5) -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬, (6) -알킬렌-(테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드), (7) -알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬 및 (8) -사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬 R1 그룹은 -OH, 할로, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3) 및 -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 -OH, 보다 바람직하게는 하나의 -OH로 치환되고, 상기 -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬 R1 그룹의 예는 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)하이드록시알킬이며;
R2는 H 및 알킬(예를 들면, C1-C6알킬 또는 (C1-C2)알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 예에서, R2는 H이고, 또 다른 예에서, R2는 메틸이며;
R6은 (1) 치환되지 않은 (C6-C14)아릴, (2) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C6-C14)아릴, (3) 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴, (4) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C5-C14)헤테로아릴, (5) 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴알킬- 및 (5) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C5-C14)헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬(여기서, (치환되지 않거나 치환된) 상기 사이클로알킬 그룹의 예는 C3-C10 사이클로알킬 환을 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 L3은 (1) -CN, (2) =O, (3) -CH2OH, (4) 아미노(즉, -NH2), (5) 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br), (6) -CH2NH2, (7) -CH2NH알킬(예를 들면, -CH2NH(C1-C6)알킬), (8) -C(O)OH, (9) -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬, (10) -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (11) -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬 및 (12) -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ar은 (1) 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐), (2) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), (3) 치환되지 않은 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜) 및 (4) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 L1은 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-), 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-) 및 -S(O)2(C1-C6)알킬(예를 들면, -S(O)2CH2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L1A는 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-), 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-) 및 -S(O)2(C1-C6)알킬(예를 들면, -S(O)2CH2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 O, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물에서, R1 치환체의 -S(O)2- 잔기는 알킬렌 쇄의 탄소에 결합될 수 있다. 일반적으로, R1 치환체의 -S(O)2- 잔기는 알킬렌 쇄의 말단 탄소에 결합된다.
테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드 잔기의 예는
Figure pct00005
이다.
따라서, -알킬렌-(테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드) R1 잔기의 예는
Figure pct00006
, 예를 들면,
Figure pct00007
이다.
-알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬 R1 잔기의 예는 -(C2-C6)알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬, 예를 들면, -(C2 내지 C3)알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬, 예를 들면, -CH=CH-S(O)2-(C1-C6)알킬이다.
-사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬 R1 잔기의 예는 -(C3 내지 C6)사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬, 예를 들면, -(C3 내지 C5)사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬, 예를 들면, -사이클로프로필-S(O)2-(C1-C6)알킬이다.
R6 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴알킬 또는 치환된 (C5-C14)헤테로아릴알킬 치환체의 헤테로아릴알킬 잔기의 예는 푸라닐-알킬-, 예를 들면, 푸라닐-CH2-, 예를 들면,
Figure pct00008
이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 Ii의 화합물을 포함한다:
[화학식 Ii]
Figure pct00009
화학식 I의 화합물은 화학식 Iii의 화합물을 포함한다:
[화학식 Iii]
Figure pct00010
화학식 I의 화합물은 화학식 Iiii의 화합물을 포함한다:
[화학식 Iiii]
Figure pct00011
화학식 I의 화합물은 화학식 Iiv의 화합물을 포함한다:
[화학식 Iiv]
Figure pct00012
화학식 I의 화합물은 화학식 Iv의 화합물을 포함한다:
[화학식 Iv]
Figure pct00013
화학식 I의 화합물은 화학식 Ivi의 화합물을 포함한다:
[화학식 Ivi]
Figure pct00014
화학식 I의 화합물은 화학식 Ivii의 화합물을 포함한다:
[화학식 Ivii]
Figure pct00015
화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1a 내지 I.A1h, 및 I.A2a내지 I.A2h의 화합물에 대해 아래에서 사용되는 구절 "화합물 중의 어느 하나"는, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 설명이 언급된 각각의 화합물이 개별적으로 기재되는 것처럼 설명에서 언급되는 각각의 화합물에 적용됨을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 아래의 "화학식 I의 화합물이 또한 n이 2인 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다"라는 설명은 n이 2인 화학식 Ii의 화합물에 대한 양태를 기술하고자 의도된다. 또한, 이것은 n이 2인 화학식 Iii의 화합물에 대한 양태를 기술하고자 의도된다. 또한, 이것은 n이 2인 화학식 Iiii의 화합물에 대한 양태를 기술하고자 의도된다. 또한, 이것은 n이 2인 화학식 Iiv의 화합물에 대한 양태를 기술하고자 의도된다. 또한, 이것은 n이 2인 화학식 Iv의 화합물에 대한 양태를 기술하고자 의도된다. 또한, 이것은 n이 2인 화학식 Ivi의 화합물에 대한 양태를 기술하고자 의도된다. 또한, 이것은 n이 2인 화학식 Ivii의 화합물에 대한 양태를 기술하고자 의도된다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되는 상기 화학식 I.A1 또는 I.A2의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다:
[화학식 IIA]
Figure pct00016
위의 화학식 IIA에서,
Figure pct00017
는 화학식의 나머지를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다:
화학식 IIA
Figure pct00018
위의 화학식 IIA에서,
Figure pct00019
는 화학식의 나머지를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivi의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1a의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1a]
Figure pct00020
위의 화학식 I.A1a에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1b의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1b]
Figure pct00021
위의 화학식 I.A1b에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1c의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1c]
Figure pct00022
위의 화학식 I.A1c에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1d의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1d]
Figure pct00023
위의 화학식 I.A1d에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1e의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1e]
Figure pct00024
위의 화학식 I.A1e에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1f의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1f]
Figure pct00025
위의 화학식 I.A1f에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1g의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1g]
Figure pct00026
위의 화학식 I.A1g에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A1h의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A1h]
Figure pct00027
위의 화학식 I.A1h에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CN-페닐-인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CF3-페닐인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Br-페닐인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 m,p-디-F-페닐인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CH3O-페닐인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R2가 H인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R2가 알킬인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R2가 메틸인 상기 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2a의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2a]
Figure pct00028
위의 화학식 I.A2a에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2b의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2b]
Figure pct00029
위의 화학식 I.A2b에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2c의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2c]
Figure pct00030
위의 화학식 I.A2c에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2d의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2d]
Figure pct00031
위의 화학식 I.A2d에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2e의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2e]
Figure pct00032
위의 화학식 I.A2e에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2f의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2f]
Figure pct00033
위의 화학식 I.A2f에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2g의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2g]
Figure pct00034
위의 화학식 I.A2g에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I.A2h의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.A2h]
Figure pct00035
위의 화학식 I.A2h에서,
모든 치환체는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3 및 -OCH2CF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬)(예를 들면, -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬(예를 들면, -C(O)OCH3), -알킬렌-OH(예를 들면, -CH2OH), 할로(C1-C6)알킬(예를 들면, -CF3), 하이드록시알콕시-(예를 들면, HOCH2CH2O-) 및 알콕시알콕시-(예를 들면, CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐- 및 p-CF3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 피리딜, 및 -Cl, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Cl-페닐-인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CN-페닐-인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CF3-페닐인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-Br-페닐인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 m,p-디-F-페닐인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CH3O-페닐인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 도시된 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R2가 H인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R2가 알킬인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R2가 메틸인 상기 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -알킬렌-(테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드)인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C3)알킬 그룹인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -(C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 상기 화학식 Ii 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00036
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I.A1, I.A2, I.A1a, I.A1e, I.A2a 또는 I.A2e의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00038
Figure pct00039
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00040
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00041
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00042
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00043
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00044
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00045
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00046
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00047
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00048
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00049
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00050
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00051
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00052
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00053
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00054
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00055
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00056
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00057
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00058
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00059
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00060
인 상기 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00061
Figure pct00062
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00063
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00064
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00065
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00066
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00067
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00068
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00069
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00070
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00071
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00072
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00073
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00074
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00075
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00076
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00077
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00078
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00079
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1이
Figure pct00080
인 상기 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나를 포함한다.
대표적인 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물이 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나가 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물이 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나가 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물이 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 사용되는 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 사용되는 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 12인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 12의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 13인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 13의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22B인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22B의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22B-RAC인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22B-RAC의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22C인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22C의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22D인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22D의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22E인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22E의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22F인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22F의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22G인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22G의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22H인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22H의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22I인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22I의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22J인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22J의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22K인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22K의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22L인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22L의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22M인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22M의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 22N인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 22N의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 26A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 26A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 26B인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 26B의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 27인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 27의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 28인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 28의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 31인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 31의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 33(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 33(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 36인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 36의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 37인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 37의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 39인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 39의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 44A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 44A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 44B인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 44B의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 55인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 55의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 56인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 56의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 57인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 57의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 60인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 60의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 7OA인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 7OA의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 71A(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 71A(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 75A-rac인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 75A-rac의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 75B(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 75B(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 76A(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 76A(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 76A(+)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 76A(+)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 76B(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 76B(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 78A(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 78A(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 79A(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 79A(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 80A(+)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 80A(+)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 81A-rac인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 81A-rac의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 81A(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 81A(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 81A(+)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 81A(+)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 81B(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 81B(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 82A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 82A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 83A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 83A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 84A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 84A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 85A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 85A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 85B(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 85B(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 86A인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 86A의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 87B인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 87B의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 95B-rac인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 95B-rac의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 95B(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 95B(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 95B(+)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 95B(+)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 106(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 106(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 107(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 107(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 108(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 108(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 111(-)인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물이 사용되고, 용매화물이 화합물 111(-)의 용매화물인, 발명의 요지에 기재된 치료방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 화합물이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h 중의 어느 하나의 화합물이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h 중의 어느 하나의 화합물이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나의 용매화물이 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되는, 상기한 약제학적 조성물의 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 12에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 12에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 13에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 13에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 13에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 13의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22B의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22B-RAC에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22B-RAC에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22B-RAC에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22B-RAC의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22C에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22C에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22C에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22C의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22D에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22D에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22D에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22D의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22E에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22E에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22E에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22E의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22F에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22F에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22F에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22F의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22G에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22G에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22G에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22G의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22H에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22H에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22H에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22H의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22I에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22I에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22I에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22I의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22J에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22J에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22J에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22J의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22K에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22K에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22K에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22K의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22L에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22L에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22L에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22L의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22M에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22M에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22M에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22M의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22N에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 22N에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 22N에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22N의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 26A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 26A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 26A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 26A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 26B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 26B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 26B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 26B의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 27에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 27에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 27에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 27의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 28에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 28에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 28에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 28의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 31에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 31에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 31에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 31의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 33(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 33(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 36에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 36에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 36에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 36의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 37에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 37에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 37에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 37의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 39에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 39에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 39에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 39의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 44A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 44A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 44A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 44A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 44B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 44B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 44B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 44B의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 55에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 55에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 55에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 55의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 56에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 56에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 56에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 56의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 57에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 57에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 57에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 57의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 60에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 60에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 60에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 60의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 70A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 70A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 70A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 70A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 71A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 71A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 71A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 71A(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 75A-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 75A-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 75A-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 75A-rac의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 75B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 75B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 75B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 75B(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 76A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 76A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 76A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 76A(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 76A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 76A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 76A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 76A(+)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 76B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 76B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 76B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 76B(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 78A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 78A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 78A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 78A(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 79A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 79A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 79A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 79A(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 80A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 80A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 80A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 80A(+)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81A-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 81A-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 81A-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81A-rac의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 81A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 81A(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81A(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 81A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 81A(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81A(+)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 81B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 81B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81B(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 82A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 82A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 82A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 82A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 83A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 83A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 83A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 83A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 84A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 84A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 84A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 84A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 85A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 85A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 85A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 85A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 85B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 85B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 85B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 85B(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 86A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 86A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 86A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 86A의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 87B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 87B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 87B에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 87B의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 95B-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 95B-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 95B-rac에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 95B-rac의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 95B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 95B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 95B(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 95B(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 95B(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 95B(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 95B(+)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 95B(+)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 106(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 106(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 106(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 106(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 107(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 107(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 107(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 107(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 108(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 108(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 108(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 108(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 111(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화합물 111(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화합물 111(-)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 111(-)의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-rac, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 12 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 13 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22B 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22B-RAC 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22C 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22D 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22E 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22F 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22G 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22H 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22I 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22J 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22K 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22L 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22M 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22N 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 26A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 26B 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 27 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 28 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 31 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 33(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 36 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 37 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 39 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 44A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 44B 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 56 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 57 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 60 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 7OA 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 71A(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 75A-rac 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 75B(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 76A(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 76A(+) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 76B(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 78A(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 79A(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 80A(+) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81A-rac 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81A(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81A(+) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81B(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 82A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 83A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 84A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 85A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 85B(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 86A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 87B 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 95B-rac 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 95B(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 95B(+) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 106(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 107(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 108(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 111(-) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 12의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 13의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22B의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22B-RAC의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22C의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22D의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22E의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22F의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22G의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22H의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22I의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22J의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22K의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22L의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22M의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 22N의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 26A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 26B의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 27의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 28의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 31의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 33(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 36의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 37의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 39의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 44A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 44B의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 56의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 57의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 60의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 7OA의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 71A(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 75A-rac의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 75B(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 76A(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 76A(+)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 76B(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 78A(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 79A(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 80A(+)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81A-rac의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81A(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81A(+)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 81B(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 82A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 83A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 84A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 85A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 85B(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 86A의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 87B의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 95B-rac의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 95B(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 95B(+)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 106(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 107(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 108(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 111(-)의 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물) 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 약제학적 활성 성분의 예는 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 치료학적으로 유효한 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 약물의 성분의 예는 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물을 갖는 약제학적 조성물에서 사용될 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물로의 치료방법(즉, 본원에 기재된 병용 요법)에서 사용되는 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물)은 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제), 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제), 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자, HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제의 촉진제, PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물) 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서, 상기 다른 약제학적 활성 성분은 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제), 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제), 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자, HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제, PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물) 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물 (예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물) 및 유효량의 하나 이상의 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물 및 유효량의 하나 이상의 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+),106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물을 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 (1) 감마-세크레타제를 억제하거나, 또는 (2) 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (3) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (4) 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 병용 요법에 관한 것이다. 병용 요법은 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물)의 투여 및 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물)의 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약물들은 별도로 투여될 수 있거나(즉, 각각 자체의 별도의 용량 형태로), 또는 화학식 I의 화합물은 동일한 용량 형태로 다른 약물과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 I.A1의 화합물 또는 화학식 I.A2의 화합물)이 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제), 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 또는 m2 길항제), 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 사용되는, 본원에 기재된 치료방법 또는 억제방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스피그민이고, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이 바람직하다.
m1 효능제의 예는 당업계에 공지되어 있다. m2 길항제의 예가 또한 당업계에 공지되어 있다; 특히, m2 길항제는 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제6,043,255호; 제5,952,349호; 제5,935,958호; 제6,066,636호; 제5,977,138호; 제6,294,554호; 제6,043,255호; 및 제6,458,812호; 및 국제 공개공보 제WO 03/031412호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다.
BACE 억제제의 예는 2005년 6월 2일자로 공개된 제US2005/0119227호(또한 2005년 2월 24일자로 공개된 제WO2005/016876호 참조), 2005년 2월 24일자로 공개된 제US2005/0043290호(또한 2005년 2월 17일자로 공개된 제WO2005/014540호 참조), 2005년 6월 30일자로 공개된 제WO2005/058311호(또한 2007년 3월 29일자로 공개된 제US2007/0072852호 참조), 2006년 5월 25일자로 공개된 제US2006/0111370호(또한 2006년 6월 22일자로 공개된 제WO2006/065277호 참조), 2007년 2월 23일자로 출원된 미국 특허원 제11/710582호, 2006년 2월 23일자로 공개된 제US2006/0040994호(또한 2006년 2월 9일자로 공개된 제WO2006/014762호 참조), 2006년 2월 9일자로 공개된 제WO2006/014944호(또한 2006년 2월 23일자로 공개된 제US2006/0040948호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138266호(또한 2007년 1월 11일자로 공개된 제US2007/0010667호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138265호, 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138230호, 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138195호(또한 2006년 12월 14일자로 공개된 제US2006/0281729호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138264호(또한 2007년 3월 15일자로 공개된 제US2007/0060575호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138192호(또한 2006년 12월 14일자로 공개된 제US2006/0281730호), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138217호(또한 2006년 12월 21일자로 공개된 제US2006/0287294호 참조), 2006년 5월 3일자로 공개된 제US2007/0099898호(또한 2007년 5월 3일자로 공개된 제WO2007/050721호 참조), 2007년 5월 10일자로 공개된 제WO2007/053506호(또한 2007년 5월 3일자로 공개된 제US2007/099875호 참조), 2007년 6월 7일자로 출원된 미국 특허원 제11/759336호, 2006년 12월 12일자로 출원된 미국 특허원 제60/874362호 및 2006년 12월 12일자로 출원된 미국 특허원 제60/874419호에 기재된 것을 포함하며, 상기 문헌 각각의 기재내용은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 또 다른 양태가 아래에 기재되어 있다. 참고하기 용이하도록 양태들은 번호가 매겨져 있다. 양태가 "어느 하나"를 나타내는 경우, 양태는 열거된 각 그룹 또는 양태에 대한 별도의 양태를 기술한다. 예를 들면, 양태 번호 1은 (1) Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I의 화합물에 관한 양태, (2) Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화합물 iI 내지 Ivii 중의 어느 하나에 관한 양태, (3) Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I.A1의 화합물에 관한 양태, (4) Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화합물 I.A1a 내지 I.A1h 중의 어느 하나에 관한 양태, (5) Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I.A2의 화합물에 관한 양태 및 (6) Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화합물 I.A2a 내지 I.A2h 중의 어느 하나에 관한 양태를 기술하기 위한 것이다.
양태 번호 1은 Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 2는 Ar이 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 페닐의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 페닐(예를 들면, 클로로 치환된 페닐, 예를 들면, p-Cl-페닐-), (2) 할로알킬 치환된 페닐(예를 들면, -CF3 치환된 페닐, 예를 들면, p-CF3-페닐-) 및 (3) 시아노 치환된 페닐(예를 들면, p-CN-페닐-)을 포함한다.
양태 번호 3은 Ar이 치환되지 않은 헤테로아릴(예를 들면, 치환되지 않은 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 4는 Ar이 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 피리딜의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 피리딜(예를 들면, 클로로 치환된 피리딜), (2) 할로알킬 치환된 피리딜(예를 들면, -CF3 치환된 피리딜) 및 (3) 시아노 치환된 피리딜을 포함한다.
양태 번호 5는 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 6은 n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 7은 n이 2이고, 각각의 L1이 동일한 할로인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 8은 n이 2이고, 각각의 L1이 F인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 9는 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 10은 n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 11은 n이 2이고, 각각의 L1이 동일한 할로이고, Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 12는 n이 2이고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 치환되지 않은 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 13은 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 페닐의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 페닐(예를 들면, 클로로 치환된 페닐, 예를 들면, p-Cl-페닐-), (2) 할로알킬 치환된 페닐(예를 들면, -CF3 치환된 페닐, 예를 들면, p-CF3-페닐-) 및 (3) 시아노 치환된 페닐(예를 들면, p- CN-페닐-)을 포함한다.
양태 번호 14는 n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 페닐의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 페닐(예를 들면, 클로로 치환된 페닐, 예를 들면, p-Cl-페닐-), (2) 할로알킬 치환된 페닐(예를 들면, -CF3 치환된 페닐, 예를 들면, p-CF3-페닐-) 및 (3) 시아노 치환된 페닐(예를 들면, p-CN-페닐-)을 포함한다.
양태 번호 15는 n이 2이고, 각각의 L1이 동일한 할로이고, Ar이 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 페닐의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 페닐(예를 들면, 클로로 치환된 페닐, 예를 들면, p-Cl-페닐-), (2) 할로알킬 치환된 페닐(예를 들면, -CF3 치환된 페닐, 예를 들면, p-CF3-페닐-) 및 (3) 시아노 치환된 페닐(예를 들면, p- CN-페닐-)을 포함한다.
양태 번호 16은 n이 2이고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 페닐의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 페닐(예를 들면, 클로로 치환된 페닐, 예를 들면, p-Cl-페닐-), (2) 할로알킬 치환된 페닐(예를 들면, -CF3 치환된 페닐, 예를 들면, p-CF3- 페닐-) 및 (3) 시아노 치환된 페닐(예를 들면, p-CN-페닐-)을 포함한다.
양태 번호 17은 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환되지 않은 헤테로아릴(예를 들면, 치환되지 않은 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 18은 n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환되지 않은 헤테로아릴(예를 들면, 치환되지 않은 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 19는 n이 2이고, 각각의 L1이 동일한 할로이고, Ar이 치환되지 않은 헤테로아릴(예를 들면, 치환되지 않은 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 20은 n이 2이고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 치환되지 않은 헤테로아릴(예를 들면, 치환되지 않은 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 21은 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 피리딜의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 피리딜(예를 들면, 클로로 치환된 피리딜), (2) 할로알킬 치환된 피리딜(예를 들면, -CF3 치환된 피리딜) 및 (3) 시아노 치환된 피리딜을 포함한다.
양태 번호 22는 n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, Ar이 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 피리딜의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 피리딜(예를 들면, 클로로 치환된 피리딜), (2) 할로알킬 치환된 피리딜(예를 들면, -CF3 치환된 피리딜) 및 (3) 시아노 치환된 피리딜을 포함한다.
양태 번호 23은 n이 2이고, 각각의 L1이 동일한 할로이고, Ar이 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 피리딜의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 피리딜(예를 들면, 클로로 치환된 피리딜), (2) 할로알킬 치환된 피리딜(예를 들면, -CF3 치환된 피리딜) 및 (3) 시아노 치환된 피리딜을 포함한다.
양태 번호 24는 n이 2이고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다. 치환된 피리딜의 예는, 예를 들면, (1) 할로 치환된 피리딜(예를 들면, 클로로 치환된 피리딜), (2) 할로알킬 치환된 피리딜(예를 들면, -CF3 치환된 피리딜) 및 (3) 시아노 치환된 피리딜을 포함한다.
양태 번호 25는 n이 2이고, 각각의 L1이 동일한 할로이고, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐 및 p-CF3CH2O페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 아릴인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 26은 n이 2이고, 각각의 L1이 F이고, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐 및 p-CF3CH2O페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 아릴인 화학식 I, iI 내지 Ivii, I.A1, I.A1a 내지 I.A1h, I.A2 및 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 27은 R2가 H인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 28은 R2가 알킬인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 29는 R2가 메틸인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 30은 R1이 -알킬렌-(테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드)인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 31은 R1이 -알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 32는 R1이 -사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 33은 R1이 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 34는 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 35는 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C3)알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 36은 R1이 -(C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 37은 화합물이 화학식 I, I.A1, I.A2, I.A1a, I.A1e, I.A2a 또는 I.A2e의 화합물이고, 여기서, R1이
Figure pct00096
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 38은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00097
Figure pct00098
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 39는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, 여기서, R1이
Figure pct00099
Figure pct00100
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 40은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00101
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 41은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00102
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 42는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00103
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 43은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00104
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 44는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00105
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 45는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00106
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 46은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00107
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 47은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00108
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 48은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00109
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 49는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00110
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 50은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00111
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 51은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00112
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 52는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00113
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 53은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00114
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 54는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00115
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 55는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00116
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 56은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00117
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 57은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00118
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 58은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00119
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 59는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00120
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 60은 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이
Figure pct00121
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 61은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00122
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 62는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00123
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 63은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00124
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 64는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00125
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 65는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00126
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 66은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00127
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 67은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00128
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 68은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00129
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 69는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00130
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 70은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00131
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 71은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00132
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 72는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00133
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 73은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00134
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 74는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 75는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00135
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 76은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00136
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 77은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00137
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 78은 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00138
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 79는 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물이고, R1이
Figure pct00139
인 양태 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 80은 R2가 H인 양태 37 내지 79 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 81은 R2가 알킬인 양태 37 내지 79 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 82는 R2가 메틸인 양태 37 내지 79 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 83은 R1이 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)할로알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 84는 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C3)할로알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 85는 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C2)할로알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 86은 R1이 -(C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C2)할로알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 87은 R1이 -알킬렌-(테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드) 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 88은 R1이 -알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 89는 R1이 -사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 90은 R1이 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)할로알킬 그룹이고, 여기서, 당해 할로알킬 그룹의 말단 탄소가 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다. 당해 할로알킬 그룹의 예는 말단 탄소가 1 내지 3개의 F원자, 또는 2 또는 3개의 F원자, 또는 3개의 F원자로 치환된 그룹을 포함한다(3개의 F원자가 바람직하다).
양태 번호 91은 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C3)할로알킬 그룹이고, 여기서, 당해 할로알킬 그룹의 말단 탄소가 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다. 당해 할로알킬 그룹의 예는 말단 탄소가 1 내지 3개의 F원자, 또는 2 또는 3개의 F원자, 또는 3개의 F원자로 치환된 그룹을 포함한다(3개의 F원자가 바람직하다).
양태 번호 92는 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C2)할로알킬 그룹이고, 여기서, 당해 할로알킬 그룹의 말단 탄소가 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다. 당해 할로알킬 그룹의 예는 말단 탄소가 1 내지 3개의 F원자, 또는 2 또는 3개의 F원자, 또는 3개의 F원자로 치환된 그룹을 포함한다(3개의 F원자가 바람직하다).
양태 번호 93은 R1이 -(C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C2)할로알킬 그룹이고, 여기서, 당해 할로알킬 그룹의 말단 탄소가 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다. 당해 할로알킬 그룹의 예는 말단 탄소가 1 내지 3개의 F원자, 또는 2 또는 3개의 F원자, 또는 3개의 F원자로 치환된 그룹을 포함한다(3개의 F원자가 바람직하다).
양태 번호 94는 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물이고, R1이 양태 40 내지 60 중의 어느 하나에 기재된 R1 그룹 중의 어느 하나인 양태 83 내지 93 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 95는 R1이 -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬 그룹, 예를 들면, -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)하이드록시알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 96은 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C3)알킬 그룹, 예를 들면, -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C3)하이드록시알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 97은 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C2) 알킬 그룹, 예를 들면, -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C2)하이드록시알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 98은 R1이 -(C2) 알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C2)알킬 그룹, 예를 들면, -(C2) 알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C2)하이드록시알킬 그룹인 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 99는 R1이 -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬 그룹, 예를 들면, -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)하이드록시알킬 그룹이고, 여기서, 당해 치환된 알킬 그룹의 말단 탄소가 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 100은 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C3) 알킬 그룹, 예를 들면, -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C3)하이드록시알킬 그룹이고, 여기서, 당해 알킬 그룹의 말단 탄소가 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 101은 R1이 -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C2)알킬 그룹, 예를 들면, -(C1 내지 C2) 알킬렌-S(O)2-(C1-C2)하이드록시알킬 그룹이고, 여기서, 당해 알킬 그룹의 말단 탄소가 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 102는 R1이 -(C2) 알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C2)알킬 그룹, 예를 들면, -(C1 내지 C2)알킬렌-S(O)2-(C1-C2)하이드록시알킬 그룹이고, 여기서, 당해 알킬 그룹의 말단 탄소가 치환되는 양태 번호 1 내지 26 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 103은 R2가 H인 양태 83 내지 102 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 104는 R2가 알킬인 양태 83 내지 102 중의 어느 하나에 관한 것이다.
양태 번호 105는 R2가 메틸인 양태 83 내지 102 중의 어느 하나에 관한 것이다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 바와 같은 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"RAC"(또는 "rac")는 라세메이트를 의미한다.
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"하나 이상의"는 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개를 의미하며, 따라서, 예를 들면, "하나 이상의 L3 그룹"은 적어도 하나의 L3 그룹을 의미하고, 예는 1 내지 3개의 L3 그룹, 1 또는 2개의 L3 그룹, 및 1개의 L3 그룹을 포함한다.
"적어도 하나"는 하나 이상을 의미하며, 예는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개를 포함한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬(달리 명확하게 정의하지 않는 한)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖고, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"알킬렌"은 위에서 정의한 알킬 그룹으로부터 유도된 2가 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. "개방" 원자가 둘다는 동일한 탄소원자에 있거나, 또는 상이한 탄소원자에 있을 수 있다. 알킬렌 그룹의 예는 C1-C6 알킬렌 그룹, 예를 들면, C1 내지 C4 알킬렌 그룹, 또 다른 예에서, C1-C3 알킬렌 그룹, 또 다른 예에서, C1 내지 C2 알킬렌 그룹을 포함한다. 알킬렌 그룹의 비제한적인 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖고, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 원자중 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명(root name) 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화된 헤테로아릴 잔기, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 포화 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하고, 비방향족의 불포화 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등 뿐만 아니라, 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 화학종을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소원자가 헤테로원자로 대체된 알킬 그룹(본원에 정의된 바와 같음)을 의미하며, 예를 들면, 헤테로원자는 각각 N, -(NR13A)-, O, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴(치환되거나 치환되지 않은, 알킬렌-아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴 치환된 알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N- 알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 -알킬렌-아릴(달리 명확하게 정의하지 않는 한)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템 상의 2개의 인접한 탄소 원자상에 2개의 이용 가능한 수소(각각의 탄소상에 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,
Figure pct00140
와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다.
"헤테로사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 근명 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 환내의 특정한 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 잔기는 또한 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 비-방향족의 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 티아졸리디닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티오페닐 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 또한 다른 헤테로 원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환:
Figure pct00141
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.
예를 들어 잔기:
Figure pct00142
와 같은 호변이성체 형태도 본 발명에서 등가물로서 고려됨을 주지해야 한다.
"하이드록시알킬"은 하이드록실(-OH) 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자(예를 들면, F, Cl 및 Br, 하나의 예에서, 하나 이상의 F원자)로 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 하나의 예는 -CF3이다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹들은 위에서 기재한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 -O-알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알콕시알킬"은 -알킬-O-알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 위에서 기재한 바와 같다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오"는 -S-알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 -S-아릴 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴알킬티오"는 -S-알킬렌-아릴 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬렌 및 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴알콕시카보닐"은 -C(O)-O-알킬렌-아릴 그룹을 의미한다. 적합한 아릴알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(02)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(02)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"알카노일"은 알킬-C(O)- 그룹을 의미한다.
"카바모일"은 NH2-C(O)- 그룹을 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
그룹이 "하나 이상의" 치환체로 치환되는 경우, 나타낸 그룹은 하나의 치환체, 2개의 치환체 등으로 치환될 수 있으며, 단 생성된 치환된 그룹은 상기한 바와 같이 안정한 구조를 형성해야 한다.
용어 "임의로 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의로 치환됨을 의미한다. 예를 들면, 치환체의 나타낸 그룹으로 임의 치환된 아릴은 치환되지 않은 아릴 뿐만 아니라 나타낸 치환체로 치환된 아릴을 포함한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 방법 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 탄소원자 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소원자(들)를 갖는 것으로 추정됨을 주지해야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"이라고 명명하는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
임의의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클로알킬, L1 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 이상 출현하는 경우, 각 출현시의 이의 정의는 모든 다른 출현시의 이의 정의와는 무관하다(달리 명확하게 나타내지 않는 한).
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 "전자 흡인성 그룹"(EWG로서 약칭됨)은 분자내 동일 위치를 점유하는 경우 전자를 하나 이상의 수소원자 자체로 당기는 그룹이다[문헌 참조; Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, page 18, John Wiley & Sons, 1992].
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사적 또는 화학적 공정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물(예를 들면, 약물 전구체)을 의미한다. 전구약물에 대한 논의는 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온결합 및 공유결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 도입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아밀로이드 단백질의 형성 및/또는 침착을 억제하고 이에 따라 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 다음 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들면, 문헌[참조; P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website)]에 논의되어 있다. 이러한 기재내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 미리스틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타의 것들과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 호변이성체 형태로(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태가 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따르는 화합물은 약리학적 특성을 가지며; 특히, 화학식 I의 화합물은 감마-세크레타제를 억제할 수 있어서 신경변성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
대표적인 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물 및 실시예를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제가 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾아볼 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 잇으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 고려되는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같이 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 유효한 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상(예를 들면, 2개)의 약제학적 활성제, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 제제의 목록으로부터 선택된 추가의 제제를 약제학적 불활성 부형제와 함께 포함하는 벌크 조성물 및 개별 용량 단위 둘다를 포함하는 것으로 고려된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 용량 단위는 고정량의 상기한 "하나 이상의 약제학적 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개별 용량 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법 또한 상기한 벌크 조성물 및 개별 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
제제의 단위 용량 중의 활성 화합물의 양은, 특정 적용에 따라 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 250mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다. 사용되는 실제 용량은 환자의 요건 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 분할될 수 있으며, 필요에 따라 하루 동안 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격 뿐만 아니라 치료되는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위해 통상적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일의 2 내지 4회 분할된 용량의 범위일 수 있다.
본 발명은 또한
(1)
(a) 화학식
Figure pct00143
의 화합물,
(b) 화학식
Figure pct00144
의 화합물 및
(c) 적합한 유기 용매(바람직하게는 무수물)를 포함하는 혼합물을
(2)
(a) 염기성 아민, 및 화학식
Figure pct00145
의 화합물 또는
(b) 염기성 아민, 및 화학식
Figure pct00146
의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조방법(방법 1)에 관한 것이다:
Figure pct00147
위의 화학식에서,
R1A 및 R2A는 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 치환된 그룹은 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개) 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-아릴(예를 들면, -SO2-페닐), -SO2-헤테로아릴(예를 들면, -SO2-피리딜), -SO2OR7B, -CN, -COOH, 할로(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), -CF3, -O아릴(예를 들면, -O-페닐), -O헤테로아릴(예를 들면, -O-피리딜), -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -OH, 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 하나의 예에서, 상기 치환된 그룹은 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개) 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br), -NO2, -CN, -C(O)OR12A, -C(O)R12A, -CF3, -S(O) 및 -S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서,
(1) 상기 R1A 또는 R2A 헤테로사이클로알킬 환 또는 상기 R1A 또는 R2A 치환된 헤테로사이클로알킬 환의 헤테로사이클로알킬 환의 예는 총 3 내지 7개의 환 구성원(예를 들면, 3 내지 6개, 또는 3 내지 5개, 또는 3 내지 4개의 총 환 구성원)을 포함하고, 여기서, 1 내지 4개(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개 또는 2개) 환 구성원은 N, -(NR13A)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 헤테로사이클로알킬 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 상기 헤테로사이클로알킬 환의 예는 또한 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘, 호모피페라진, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피란 및 옥세탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 환의 예는 치환된 피페리딘, 치환된 피페라진, 치환된 피롤리딘, 치환된 아제티딘, 치환된 호모피페라진, 치환된 테트라하이드로피란, 치환된 테트라하이드로푸란 및 치환된 옥세탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서, 치환체는 상기 R1A 및 R2A 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같으며;
(2) 상기 R1A 또는 R2A 헤테로아릴 환 또는 상기 R1A 또는 R2A 치환된 헤테로아릴 환의 헤테로아릴 환의 예는 총 5 내지 6개의 환 구성원(예를 들면, 총 5개의 환 구성원, 또는 총 6개의 환 구성원)을 포함하고, 여기서, 1 내지 4개(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개 또는 2개)의 환 구성원이 N, -(NR13A)-, -O-, -S-,-S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 헤테로아릴 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 상기 헤테로아릴 환의 예는 또한 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜 및 푸란을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 상기 치환된 헤테로아릴 환의 예는 치환된 피리딘, 치환된 피리미딘, 치환된 피라진, 치환된 티오펜 및 치환된 푸란을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서, 치환체는 상기 R1A 및 R2A 치환된 헤테로아릴 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같으며;
(3) 상기 R1A 또는 R2A 헤테로알킬 그룹 또는 상기 R1A 또는 R2A 치환된 헤테로알킬 그룹의 헤테로알킬 그룹의 예는 N, -(NR13A)-, O, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개, 또는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 포함하는 헤테로(C3 내지 C20)알킬 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않고;
R3A 및 R4A는 각각 -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-아릴(예를 들면, -SO2-페닐), -SO2-헤테로아릴(예를 들면, -SO2- 피리딜), -SO2OR7B, -CN, -COOH, 할로(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), -CF3, -O아릴(예를 들면, -O-페닐), -O헤테로아릴(예를 들면, -O-피리딜), -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -OH, 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 하나의 예에서, R3A 및 R4A는 각각 -C(O)OR12A, -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R12A, -S(O) 및 -S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5A는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 알킬 그룹은 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개) 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br), -NO2, -CN 및 - OR12A로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개) 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br), -NO2, -CN 및 -OR12A, 알킬 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, F 치환된 알킬, 예를 들면, -CF3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서,
(1) 상기 R5A 헤테로사이클로알킬 환 또는 상기 R5A 치환된 헤테로사이클로알킬 환의 헤테로사이클로알킬 환의 예는 총 3 내지 7개의 환 구성원(예를 들면, 3 내지 6개, 또는 3 내지 5개, 또는 3 내지 4개의 총 환 구성원)을 포함하고, 여기서, 1 내지 4개(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개 또는 2개) 환 구성원은 N, -(NR13A)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 헤테로사이클로알킬 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 상기 헤테로사이클로알킬 환의 예는 또한 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘, 호모피페라진, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피란 및 옥세탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 환의 예는 치환된 피페리딘, 치환된 피페라진, 치환된 피롤리딘, 치환된 아제티딘, 치환된 호모피페라진, 치환된 테트라하이드로피란, 치환된 테트라하이드로푸란 및 치환된 옥세탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서, 치환체는 상기 R5A 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같으며;
(2) 상기 R5A 헤테로아릴 환 또는 상기 R5A 치환된 헤테로아릴 환의 헤테로아릴 환의 예는 총 5 내지 6개의 환 구성원(예를 들면, 총 5개의 환 구성원, 또는 총 6개의 환 구성원)을 포함하고, 여기서, 1 내지 4개(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개 또는 2개)의 환 구성원이 N, -(NR13A)-, -O-, -S-,-S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 헤테로아릴 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 상기 헤테로아릴 환의 예는 또한 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜 및 푸란을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 상기 치환된 헤테로아릴 환의 예는 치환된 피리딘, 치환된 피리미딘, 치환된 피라진, 치환된 티오펜 및 치환된 푸란을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서, 치환체는 상기 R5A 치환된 헤테로아릴 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같으며;
(3) 상기 R5A 헤테로알킬 그룹 또는 상기 R5A 치환된 헤테로알킬 그룹의 헤테로알킬 그룹의 예는 N, -(NR13A)-, O, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개, 또는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 포함하는 헤테로(C3 내지 C20)알킬 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않고;
R6A는 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 및 바람직하게는 Cl) 및 -OSO2R5A(바람직하게는, R6A는 할로이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7A는 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개, 또는 1개) 전자 흡인성 그룹으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 하나 이상의 전자 흡인성 그룹(예를 들면, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개, 또는 1개)으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, (상기 R7A 아릴, 또는 상기 R7A 치환된 아릴 그룹의) 상기 아릴 잔기의 예는 페닐이며; 여기서, (상기 R7A 헤테로아릴, 또는 상기 R7A 치환된 헤테로아릴 그룹의) 상기 헤테로아릴 잔기의 예는 피리딜이고; 여기서,
(1) 하나의 예에서, 각각의 전자 흡인성 그룹은 -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-아릴(예를 들면, -SO2-페닐), -SO2-헤테로아릴(예를 들면, -SO2-피리딜), -SO2OR7B, -CN, -COOH, 할로(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), -CF3, -O아릴(예를 들면, -O-페닐), -O헤테로아릴(예를 들면, -O-피리딜), -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -OH, 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
(2) 또 다른 예에서, 각각의 전자 흡인성 그룹은 -NO2, -CN, -CF3, -C(O)R12A, -S(O), -SO2 및 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
(3) 또 다른 예에서, 상기 R7A 치환된 헤테로아릴 그룹의 상기 헤테로아릴 잔기는 1 내지 4개의 환 헤테로원자(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개, 또는 2개의 헤테로원자)를 포함하고, 여기서, 각각의 헤테로원자는 -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로아릴 환은 총 5개 또는 6개의 환 구성원을 포함하고;
(4) 또 다른 예에서, 상기 R7A 치환된 헤테로아릴 그룹의 상기 헤테로아릴 잔기는 1 내지 4개의 환 헤테로원자(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개, 또는 2개의 헤테로원자)를 포함하고, 여기서, 각각의 헤테로원자는 -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로아릴 환은 총 5개 또는 6개의 환 구성원을 포함하고, 각각의 전자 흡인성 그룹은 -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-아릴(예를 들면, -SO2-페닐), -SO2-헤테로아릴(예를 들면, -SO2-피리딜), -SO2OR7B, -CN, -COOH, 할로(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), -CF3, -O아릴(예를 들면, -O-페닐), -O헤테로아릴(예를 들면, -O-피리딜), -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -OH, 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예를 들면, 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
(5) 또 다른 예에서, 상기 R7A 치환된 헤테로아릴 그룹의 상기 헤테로아릴 잔기는 1 내지 4개의 환 헤테로원자(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개, 또는 2개의 헤테로원자)를 포함하고, 여기서, 각각의 헤테로원자는 -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로아릴 환은 총 5개 또는 6개의 환 구성원을 포함하고, 각각의 전자 흡인성 그룹은 -NO2, -CN, -CF3, -C(O)R12A, -S(O), -SO2 및 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R7B는 알킬(예를 들면, C1 내지 C6, 또는 C1 내지 C4, 또는 C1 내지 C2, 또는 메틸, 또는 에틸), 사이클로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8A는 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br) 및 -OC(0)R7A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12A는 알킬(예를 들면, C1 내지 C6, 또는 C1 내지 C4, 또는 C1 내지 C2, 또는 메틸, 또는 에틸)이고;
R13A는 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 아로일 및 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 염기성 아민의 예(예를 들면, 단계 (2)(a) 및 (2)(b) 참조)는 (1) 질소계 헤테로아릴(즉, 유일한 헤테로원자가 N이다) 및 (2) 화학식
Figure pct00148
의 아민(여기서, R9A, R10A 및 R11A는 아래에 정의한 바와 같다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
질소계 헤테로아릴 염기성 아민의 예는 이미다졸릴 및 피리딜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식
Figure pct00149
의 염기성 아민의 예는 트리알킬아민(즉, R9A, R10A 및 R11A는 각각 알킬이고, 각각 독립적으로 선택된다), 예를 들면, 트리에틸아민(TEA) 및 디이소프로필 에틸 아민(즉, R9A, R10A 및 R11A 그룹 중의 2개는 디이소프로필 그룹이고, 나머지 그룹은 에틸 그룹이다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, TEA가 바람직하다.
각각의 R9A, R10A 및 R11A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 치환된 그룹은 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개) 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br), 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서,
(1) 상기 R9A, R10A 또는 R11A 헤테로사이클로알킬 환 또는 상기 R9A, R10A 또는 R11A 치환된 헤테로사이클로알킬 환의 헤테로사이클로알킬 환의 예는 총 3 내지 7개의 환 구성원(예를 들면, 3 내지 6개, 또는 3 내지 5개, 또는 3 내지 4개의 총 환 구성원)을 포함하고, 여기서, 1 내지 4개(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개 또는 2개) 환 구성원은 N, -(NR13A)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 헤테로사이클로알킬 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 상기 헤테로사이클로알킬 환의 예는 또한 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘, 호모피페라진, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피란 및 옥세탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 환의 예는 치환된 피페리딘, 치환된 피페라진, 치환된 피롤리딘, 치환된 아제티딘, 치환된 호모피페라진, 치환된 테트라하이드로피란, 치환된 테트라하이드로푸란 및 치환된 옥세탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서, 치환체는 상기 R9A, R10A 또는 R11A 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같으며;
(2) 상기 R9A, R10A 또는 R11A 헤테로아릴 환 또는 상기 R9A, R10A 또는 R11A 치환된 헤테로아릴 환의 헤테로아릴 환의 예는 총 5 내지 6개의 환 구성원(예를 들면, 총 5개의 환 구성원, 또는 총 6개의 환 구성원)을 포함하고, 여기서, 1 내지 4개(예를 들면, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1개 또는 2개)의 환 구성원이 N, -(NR13A)-, -O-, -S-,-S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 헤테로아릴 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 상기 헤테로아릴 환의 예는 또한 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜 및 푸란을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 상기 치환된 헤테로아릴 환의 예는 치환된 피리딘, 치환된 피리미딘, 치환된 피라진, 치환된 티오펜 및 치환된 푸란을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서, 치환체는 상기 R9A, R10A 또는 R11A 치환된 헤테로아릴 그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같으며;
(3) 상기 R9A, R10A 또는 R11A 헤테로알킬 그룹 또는 상기 R9A, R10A 또는 R11A 치환된 헤테로알킬 그룹의 헤테로알킬 그룹의 예는 N, -(NR13A)-, O, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개, 또는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 포함하는 헤테로(C3 내지 C20)알킬 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 알킬 그룹의 예는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C2 알킬, 에틸 및 메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 적합한 유기 용매(바람직하게는 무수물) 속에서 수행된다. 이러한 용매의 예는 (1) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (2) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (3) DMSO, (4) DMF, (5) THF, (6) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (7) 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 유기 용매(바람직하게는 무수물)는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, DMSO, DMF, THF 및 디에틸에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 용매는 할로알칸이다.
또 다른 양태에서, 용매는 디클로로메탄이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 (-NR9R10R11) 염기성 3급 아민의 예는 트리에틸아민(즉, TEA) 및 디이소프로필 에틸 아민(즉, C2H5N(CH2CH3)2)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법의 하나의 양태에서, 염기성 3급 아민(-NR9R10R11)은 트리에틸아민(즉, TEA)이다.
R7AC(O)R8A 잔기의 예는
Figure pct00150
를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
R5AS(O)2R6A 잔기의 예는
Figure pct00151
를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 예에서, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00152
이다.
바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00153
이다.
본 발명의 방법은 적합한 온도에서 수행된다. 적합한 온도는 반응이 합리적인 속도로 진행되는 온도 및 원치않는 부산물 또는 분해산물의 생성이 최소화되는 온도이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 방법 1은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행된다.
방법 1의 또 다른 양태에서, 염기성 아민은 트리알킬아민이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, 염기성 아민은 TEA이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 -4O℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2C;), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이고, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이고, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이고, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2CI-CH2CI), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이고, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이고, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 -40℃ 내지 약 4O℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF1 (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 방법 1은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
본 발명의 방법의 또 다른 양태는 (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물을 (2)(a)와 반응시키는, 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
따라서, 방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 1O℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R5AS(O)2R6A 잔기가
Figure pct00154
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기가 메실 클로라이드:
Figure pct00155
인 상기 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R5AS(O)2R6A 잔기가 메실 클로라이드:
Figure pct00156
인 상기 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
따라서, 방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00157
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00158
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 3O℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00159
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00160
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00161
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00162
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00163
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00164
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00165
Figure pct00166
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00167
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00168
Figure pct00169
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00170
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00171
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00172
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00173
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00174
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00175
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R5AS(O)2R6A 잔기는 메실 클로라이드:
Figure pct00176
이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R5AS(O)2R6A 잔기가 메실 클로라이드:
Figure pct00177
인 상기 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
따라서, 방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00178
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00179
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00180
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00181
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00182
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00183
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00184
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00185
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c)(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기 용매는 할로알칸이며, 보다 바람직하게는 유기 용매는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00186
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00187
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00188
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00189
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 바람직하게는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00190
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00191
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00192
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00193
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00194
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00195
이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R1A 및 R2A 중의 하나가 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나가 H인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R1A 및 R2A 중의 하나가 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나가 H이며, 여기서, 상기 치환된 아릴이 -NO2 및 할로(예를 들면, Cl 및 F)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 치환체로 치환되는 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는
Figure pct00196
가
Figure pct00197
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는
Figure pct00198
가
Figure pct00199
인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는
Figure pct00200
가
Figure pct00201
인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는
Figure pct00202
가
Figure pct00203
인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는
Figure pct00204
가
Figure pct00205
인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R3A 및 R4A가 각각 -C(O)OR12A로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R3A 및 R4A가 동일한 -C(O)OR12A 잔기인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R3A 및 R4A가 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A가 C1 내지 C4 알킬인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는 R3A 및 R4A가 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A가 메틸 또는 에틸인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
방법 1의 또 다른 양태는
Figure pct00206
가
Figure pct00207
인 상기한 방법 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
따라서, 방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00208
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00209
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00210
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00211
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00212
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00213
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00214
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00215
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00216
이며, R1A 및 R2A 중의 하나는 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 다른 하나는 H이며, R3A 및 R4A는 동일한 -C(O)OR12A 잔기이고, 여기서, R12A는 C1 내지 C4 알킬이다.
따라서, 방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00217
이고,
잔기
Figure pct00218
는
Figure pct00219
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00220
는
Figure pct00221
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00222
이고,
잔기
Figure pct00223
는
Figure pct00224
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00225
는
Figure pct00226
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 O℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 트리알킬아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00227
이고,
잔기
Figure pct00228
는
Figure pct00229
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00230
는
Figure pct00231
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00232
이고,
잔기
Figure pct00233
는
Figure pct00234
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00235
는
Figure pct00236
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00237
이고,
잔기
Figure pct00238
는
Figure pct00239
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00240
는
Figure pct00241
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 TEA이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00242
이고,
잔기
Figure pct00243
는
Figure pct00244
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00245
는
Figure pct00246
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00247
이고,
잔기
Figure pct00248
는
Figure pct00249
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00250
는
Figure pct00251
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00252
이고,
잔기
Figure pct00253
는
Figure pct00254
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00255
는
Figure pct00256
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 (2)(a)와 반응시키며, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 염기성 아민은 디이소프로필 에틸 아민이며, 유기 용매(단계(1)(c))는 무수 디클로로메탄이고, R5AS(O)2R6A 잔기는
Figure pct00257
이고,
잔기
Figure pct00258
는
Figure pct00259
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
잔기
Figure pct00260
는
Figure pct00261
이다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 염기성 아민(예를 들면, 앞서 정의한 바와 같은 트리알킬아민) 및 화합물 R7AC(O)R8A와 반응시킨다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 염기성 아민(예를 들면, 앞서 정의한 바와 같은 트리알킬아민) 및 화합물 R7AC(O)R8A와 반응시키고, 여기서, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행된다.
방법 1의 또 다른 양태에서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물은 염기성 아민(예를 들면, 앞서 정의한 바와 같은 트리알킬아민) 및 화합물 R7AC(O)R8A와 반응시키고, 여기서, 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고, 여기서, (1)(c) 유기 용매(바람직하게는 무수물)는 (i) 할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄(예를 들면, CH2Cl-CH2Cl), 트리클로로메탄 및 테트라클로로메탄), (ii) 아릴할라이드(예를 들면, 클로로벤젠), (iii) DMSO, (iv) DMF, (v) THF, (vi) 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르) 및 (vii) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 할로알칸, 보다 바람직하게는 무수 디클로로메탄이다.
방법 1 및 상기한 방법 1의 양태에서, R1AC(O)R2A 대 R3ACH2R4A의 몰 비는 통상적으로 약 1:0.8 내지 약 1:1.2, 바람직하게는 약 1:1이다.
방법 1 및 상기한 방법 1의 양태에서, R1AC(O)R2A 대 R5AS(O)2R6A의 몰 비는 통상적으로 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:1이다.
방법 1 및 상기한 방법 1의 양태에서, R1AC(O)R2A 대 R7AC(O)R8A의 몰 비는 통상적으로 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:1이다.
방법 1 및 상기한 방법 1의 양태에서, R5AS(O)2R6A 대 염기성 아민(예를 들면, NR9AR10AR11A, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸 아민)의 몰 비는 통상적으로 약 1:2 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다.
방법 1 및 상기한 방법 1의 양태에서, R7AC(O)R8A 대 염기성 아민(예를 들면, NR9AR10AR11A, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸 아민)의 몰 비는 통상적으로 약 1:2 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 화학식
Figure pct00262
의 화합물의 예는
Figure pct00263
를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 방법의 또 다른 양태는
(1)
(a) 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드,
(b) CH2(C(O)OCH3)2 및
(c) 디클로로메탄(바람직하게는 무수물)을 포함하는 혼합물을
(2) 메실 클로라이드, 즉
Figure pct00264
와 반응시킴을 포함하는, 화학식
Figure pct00265
의 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
당해 방법은 약 -40℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비는 약 1:0.8 내지 약 1:1.2, 바람직하게는 1:1이며;
2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 1:1이고;
메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비는 약 1:2 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다.
본 발명의 방법의 또 다른 양태는
(1)
(a) 4-니트로벤즈알데히드,
(b) CH2(C(O)OCH3)2 및
(c) 디클로로메탄(바람직하게는 무수물)을 포함하는 혼합물을
(2) 메실 클로라이드, 즉
Figure pct00266
와 반응시킴을 포함하는, 화학식
Figure pct00267
의 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
당해 방법은 약 -40℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
4-니트로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비는 약 1:0.8 내지 약 1:1.2, 바람직하게는 1:1이며;
4-니트로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 1:1이고;
메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비는 약 1:2 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다.
본 발명의 방법의 또 다른 양태는
(1)
(a) 4-클로로벤즈알데히드,
(b) CH2(C(O)OCH3)2 및
(c) 디클로로메탄(바람직하게는 무수물)을 포함하는 혼합물을
(2) 메실 클로라이드, 즉
Figure pct00268
와 반응시킴을 포함하는, 화학식
Figure pct00269
의 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
당해 방법은 약 -4O℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
4-클로로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비는 약 1:0.8 내지 약 1:1.2, 바람직하게는 1:1이며;
4-클로로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 1:1이고;
메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비는 약 1:2 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다.
본 발명의 방법의 또 다른 양태는
(1)
(a) 벤즈알데히드,
(b) CH2(C(O)OCH3)2 및
(c) 디클로로메탄(바람직하게는 무수물)을 포함하는 혼합물을
(2) 메실 클로라이드, 즉
Figure pct00270
와 반응시킴을 포함하는, 화학식
Figure pct00271
의 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
당해 방법은 약 -40℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비는 약 1:0.8 내지 약 1:1.2, 바람직하게는 1:1이며;
벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 1:1이고;
메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비는 약 1:2 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다.
상기한 본 발명의 방법은 일반적으로 불활성 대기, 예를 들면 N2 하에서 수행된다. 따라서, 예를 들면, 화합물 R1AC(O)R2A, 화합물 R3ACH2R4A(예를 들면, 말론산 디메틸 에테르) 및 유기 용매(바람직하게는 무수물, 예를 들면, 무수 디클로로메탄)의 혼합물을 N2 하에 두고, 이어서, 염기성 아민(예를 들면, TEA)을 가한 다음, 화합물 R5AS(O)2R6A(예를 들면, 메실 클로라이드, 즉, 메탄설포닐 클로라이드)를 가한다. R1AC(O)R2A와 R3ACH2R4A의 혼합물은 통상적으로 저온에 있으며, 예를 들면, 혼합물로부터 야기되는 온도는 빙욕(예를 들면, 5℃)이다. 따라서, 방법 1의 또 다른 양태는 반응이 불활성 대기, 바람직하게는 N2 하에서 수행되는 상기한 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 목적하는 화합물은 당해 기술분야에 잘 공지된 기술로 분리할 수 있다. 예를 들면, 물을 가하여 유기 층 및 수성 층을 생성할 수 있다. 층은 적합한 유기 용매, 바람직하게는 자체로 방법에서 사용되는 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄)로 추출할 수 있다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 생성된 유기 층을 적합한 건조제, 예를 들면, 무수 황산나트륨으로 건조시킬 수 있다. 건조된 유기 층을 농축시켜 목적하는 생성물(통상적으로 고체로서)을 제조할 수 있다.
본원에 기재된 발명은 다음의 제조 및 실시예에 의해 예시되며, 이는 기재사항의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 대안적인 기계적 경로 및 유사 구조가 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
NMR 데이타를 나타내는 경우, 1H 스펙트럼은 베리언(Varian) VXR-200(200MHz, 1H), 베리언 Gemini-300(300MHz) 또는 XL-400(400MHz)에서 입수되며, 괄호안에 헤르츠(Hertz)로 나타낸 양성자의 수, 다중성 및 결합 상수와 함께 Me4Si로부터 ppm 다운필드로서 기록된다. LC/MS 데이타를 나타내는 경우, 검정은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 팔래티넘(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9분 - 정지를 사용하여 수행하였다. 체류 시간 및 관측된 모 이온이 제공된다.
다음의 용매, 시약 및 조건은 괄호안의 이들의 약어로 나타낼 수 있다:
아세틸 (Ac), 즉, CH3C(O)-
부틸 (Bu)
사이클로프로필 (Pr-c)
디클로로에탄 (DCE)
디클로로메탄 (DCM)
디에틸 에테르 (Et2O)
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H)
디메틸 포름아미드 (DMF)
에탄올 (EtOH)
에틸 (Et)
에틸 아세테이트 (EtOAc)
고해상도 질량 분광법 (HRMS)
수소화리튬알루미늄 (LAH)
리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)
액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LCMS)
m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)
메실 (Ms), 즉, -S(O)2CH3
메탄올 (MeOH)
메틸 (Me)
핵자기 공명 분광법 (NMR)
분취용 박층 크로마토그래피 (PTLC)
피리딘 (Pyr)
실온 (RT)
3급-부틸디메틸실릴 (TBS)
테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF)
테트라하이드로푸란 (THF)
트리플루오로아세트산 (TFA)
트리메틸실릴 (TMS)
트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCI)
트리에틸아민 (NEt3 또는 Et3N 또는 TEA)
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지된 다양한 방법으로 및 아래에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 및 2에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
단계 1
디클로로메탄 600mL 중의 2,3,6-트리플루오로벤조알데히드 64g(400mmol) 및 디메틸 말로네이트 53g(400mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 81g(800mmol)을 0℃에서 가하였다. 디클로로메탄 200mL 중의 메탄설포닐 클로라이드 69g(600mmol)의 용액을 온도를 0℃로 유지시키면서 1.5시간에 걸쳐 가하였다. 추가의 트리에틸아민 20g(200mmol)을 가한 다음, 디클로로메탄 50mL 중의 메탄설포닐 클로라이드 23g(200mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 물 800mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 3회 500mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 200mL로 세척하고 농축시켜 조 화합물 1 128g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.70 (S, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H). MS: C12H10F3O4에 대한 계산치 (MH+), m/z = 275.1; 실측치 275.2. 체류 시간: 4.00분.
단계 2
테트라하이드로푸란 1500mL 중의 화합물 1 124g(400mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 71.3g(400mmol)의 용액에 탄산칼륨 55.2g(400mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 29g(210mmol) 및 4-트리플루오로메틸 티오페놀 12g(67mmol)을 가하였다. 2시간 후, 이를 물 800mL로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 3회 600mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 화합물 2A 205g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.50 (m, 4 H), 7.04 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.22 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.66 (s, 1 H). MS: C19H15F6O4S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 453.1; 실측치 453.2. 체류 시간: 5.11분.
단계 3
테트라하이드로푸란 1000mL 중의 수소화리튬알루미늄 32g(842mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 테트라하이드로푸란 500mL 중의 화합물 2A 200g(400mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 100mL로 켄칭시켰다(빙수욕으로 냉각시킴). 6N HCl 1500mL를 가한 후, 이를 디클로로메탄 5회 600mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3A 55g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.50 (m, 4 H), 7.03 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 5.03 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.20 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J = 11, 4.8 Hz, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.20 (br, 2 H). MS: C17H15F6O2S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 397.1; 실측치 397.2. 체류 시간: 4.31분.
단계 4
10℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 600mL 중의 화합물 3A 55g(139mmol)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 200mL 중의 칼륨 3급-부톡사이드 20g(179mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이를 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 물 500mL 및 1N HCl 80mL로 켄칭시켰다. 이를 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 3회 400mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 15% 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4 41g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.58 (s, 4 H), 6.98 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.63 (dd, J = 12, 2.4 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 10, 2.4 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H). MS: C17H14F5O2S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 377.1; 실측치 377.2. 체류 시간: 4.81분.
단계 5
디클로로메탄 250mL 중의 화합물 4 10g(26.6mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 14.2g(33.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 400mL로 희석시켰다. 이를 포화 중탄산나트륨 400mL 및 10% 나트륨 티오설페이트 용액 200mL와 함께 교반하고 분리시켰다. 이러한 과정을 포화 중탄산나트륨 200mL 및 10% 나트륨 티오설페이트 용액 200mL를 사용하여 2회 반복하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 알데히드 5 10.1g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 9.74 (s, 1 H), 7.60 (m, 4 H), 6.97 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.95 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 12, 2..4 Hz, 1 H), 2.87 (s, 1 H). MS: C17H12F5O2S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 375.1; 실측치 375.2. 체류 시간: 5.00분.
단계 6
디클로로메탄 150mL 중의 화합물 5 10g(26.5mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄 7.14g(33.5mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.69g(3.1mmol)을 가하였다. 30분 후, 이를 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 200mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 3회 200mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 2% 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6 9.4g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.60 (m, 4 H), 7.00 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 3.80-4.0 (m, 5 H), 2.18 (m, 1 H). MS: C19H16F5O2S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 419.1; 실측치 419.2. 체류 시간: 5.20분.
단계 7
디클로로메탄 250mL 중의 화합물 6 9.8g(23.4mmol)의 교반 용액에 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 14.4g(58.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 디클로로메탄 400mL로 희석시키고, 0℃에서 포화 중탄산나트륨 200mL 및 10% 나트륨 티오설페이트 200mL로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 층을 1N NaOH 100mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이를 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 45% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7 10.1g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 4.89 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.64 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.8 - 4.0 (m, 4 H), 2.92 (m, 1 H). MS: C19H16F5O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 451.1; 실측치 451.2. 체류 시간: 4.43분.
단계 8
디클로로메탄 120mL 중의 화합물 7 10.0g(22.2mmol), 알릴트리메틸실란 12.7g(111mmol) 및 삼불화붕소 에테레이트 15.8g(111mmol)의 용액을 1일 동안 환류하에 교반하였다. 추가의 알릴트리메틸실란 5.0g(44mmol) 및 삼불화붕소 에테레이트 6.2g(44mmol)을 가하고, 혼합물을 또 다른 1일 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 200mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 3회 150mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 10% 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8A 2.70g 및 화합물 8B 5.3g을 수득하였다. 8A: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.92 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.56 (m, 3 H), 3.24 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H). MS: C22H22F5O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 493.1; 실측치 493.3. 체류 시간: 4.33분. 8B: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.0 (m, 2 H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 3.61 (m, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H). MS: 에 대한 계산치 C22H22F5O5S (MH+), m/z = 493.1; 실측치 493.3. 체류 시간: 4.21분.
단계 9
디클로로메탄 40mL 중의 화합물 8A 2.68g(5.44mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.0g(10mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 1.0g(8.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 80mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 2회 80mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 100mL에 용해시켰다. 이 용액에 THF 중의 1N 칼륨 3급-부톡사이드 10mL(10mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 물 100mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 2회 150mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 2% 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9 2.46g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.60 (m, 1 H), 5.15 (m, 3 H), 4.47 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.16 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 2.40 (m, 3 H). MS: C22H20F5O4S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 475.1; 실측치 475.3. 체류 시간: 4.85분.
단계 10
청색이 지속될 때까지 -78℃에서 디클로로메탄 125mL 중의 화합물 9 6.01g(12.7mmol)의 교반 용액에 O3를 버블링시켰다. 이를 N2로 버블링시켜 과량의 O3를 제거하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 3.0g(75mmol) 및 메탄올 25mL을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리페닐포스핀 0.7g(2.67mmol)을 가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 200mL로 희석시켰다. 이를 디클로로메탄 3회 150mL 분획으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 추출물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10 5.5g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.50(m, 1 H), 3.19 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.70 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.50 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.1 -2.40 (m, 3 H), 1.86 (m, 1 H). MS: C21H20F5O5S에 대한 계산치 (MH+) m/z = 479.1; 실측치 479.3. 체류 시간: 4.20분.
단계 11
화합물 10(2.1g)을 유속을 35mL/분으로 하여 헥산 중의 65% 이소프로판올로 용출시키면서 키랄 AS 컬럼에서 분해하여 2개의 거울상이성체 10B(0.95g, 체류 시간 33.5-39.1분, [α]D 20 +98.4°) 및 10A(0.98g, 체류 시간 41.3-49.3분, [α]D 20 -91.4°)를 수득하였다.
단계 12
디클로로메탄 20mL 중의 화합물 10A 0.98g(2.05mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.82g(4.3mmol) 및 트리에틸아민 0.6g(6.0mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 80mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 3회 80mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 2% 내지 45% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11 1.33g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.11 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H). MS: C28H26F5O7S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 633.1; 실측치 633.3. 체류 시간: 4.85분.
단계 13
테트라하이드로푸란 50mL 중의 화합물 11 0.90g(1.42mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 1.59g(4.3mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 나트륨 메탄설피네이트 0.56g(5.5mmol)을 가한 후, 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반하고, 물 80mL로 희석시켰다. 이를 디클로로메탄 3회 80mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 10% 내지 75% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12 0.52g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.18 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.0- 3.40 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H), 2.61 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.3 - 2.53 (m, 3 H), 2.05 (m, 1 H). MS: C22H22F5O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 541.1; 실측치 541.3. 체류 시간: 4.32분.
단계 14
에탄올 50mL 중의 화합물 11 0.43g(0.68mmol), 2-에탄티올 0.09g(1.45mmol) 및 수산화칼륨 1mL(1mmol)의 혼합물을 70℃에서 40분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 40mL에 용해시키고, 디클로로메탄 2회 50mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 조 설파이드 생성물을 디클로로메탄 30mL에 용해시켰다. 이 용액에 70% 3-클로로퍼옥시벤조산 0.42g(1.7mmol)을 가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄 50mL, 10% 나트륨 티오설페이트 40mL 및 포화 중탄산나트륨 40mL로 희석시켰다. 이를 8분 동안 교반하고 분리하였다. 유기 층을 1N 수산화나트륨 20mL로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10% 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13 0.35g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.20 (m, 2 H), 2.95 (m, 3 H), 2.60 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.3 - 2.58 (m, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS: C23H24F5O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 555.1; 실측치 555.3. 체류 시간: 4.21분.
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
화합물 22K
Figure pct00275
화합물 22K MS: C23H24F5O7S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 571.1; 실측치 571.3. 체류 시간: 3.97분.
화합물 22N
Figure pct00276
화합물 22N MS: 024H26F5O7S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 585.1; 실측치 585.3. 체류 시간: 3.96분.
[반응식 2]
Figure pct00277
Figure pct00278
단계 1
디클로로메탄(7L) 중의 2,3,5-트리플루오로-벤즈알데히드(400g, 2.5mol) 및 디메틸말로네이트(280.5g, 2.875mol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 트리에틸아민(455g, 4.5mol)을 가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 40분 동안 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(430g, 3.75mol)를 반응 온도를 6℃ 미만으로 유지하면서 2.5시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민(126g, 1.25mol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NMR은 91% 생성물을 나타내었다. 추가의 트리에틸아민(126g, 1.25mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(86g, 0.75mol)를 가하였다. 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수(3L)와 함께 교반하고 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2.5L)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 물(4L), 1N HCl(2.5L) 및 염수(2L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 목적하는 생성물 1 771g을 조 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3): δ 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.83 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H).
단계 2
THF(10L) 중의 상기 조 오일(771g, 2.5mol) 및 4-클로로티오페놀(366g, 2.53mol)의 용액에 탄산칼륨(345g, 2.5mol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 4-클로로티오페놀(37g, 0.25mol) 및 탄산칼륨(355g, 0.25mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(4L) 및 물(4L)과 함께 교반하고 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 목적하는 생성물 2B 1152g을 조 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3): δ 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 5.08 (d, 2H), 6.75 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.22 (m, 4H)
단계 3
LAH 펠렛(100g, 2.62mol)을 THF(5L)에 현탁시키고 교반하였다. 이러한 냉각 현탁액에 THF(800ml) 중의 상기 조 오일 2B(2개의 배치로 분할함, 560g, 1.25mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 7℃ 미만에서 가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(200ml)을 서서히 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 6N HCl(1L) 및 헥산(4L)을 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 경사여과하였다. 잔류성 고체를 헥산(3L) 및 에틸 에테르(2L)와 함께 교반하고, 경사여과하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 3L)로 세척하였다. 합한 수성 층을 헥산(2L) 및 에틸 에테르(1L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1.5L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 오일 430g을 수득하였다. 이러한 조 생성물을 동일한 크기로 제조된 다른 배치와 합하였다. 합한 조 생성물을 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피(5Kg)로 정제하여 디올 생성물 3B 505g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3): δ 2.21 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.23 (m, 2H)
단계 4
THF 중의 상기 3B(530g, 1.19mol)의 용액에 THF 중의 1M 칼륨 3급-부톡사이드(1550ml, 1.55mol)를 온도를 8℃ 미만으로 유지하면서 1시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 실온에서 105분 동안 교반하였다. 추가의 1M 칼륨 3급-부톡사이드(160ml, 0.16mol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(2L) 및 헥산(4L)을 빙욕에서 반응 혼합물에 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1L) 및 헥산(1L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 15% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피(3Kg)로 정제하여 목적하는 비사이클릭 생성물 14 376g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3): δ 2.22 (t, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.29 (dd, 2H), 7.42 (dd, 2H).
단계 5
디클로로메탄 200mL 중의 화합물 14 9.1g(26.5mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 14.6g(34.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 400mL로 희석시켰다. 이를 포화 중탄산나트륨 400mL 및 10% 나트륨 티오설페이트 용액 200mL와 함께 교반하고 분리하였다. 이러한 과정을 포화 중탄산나트륨 200mL 및 10% 나트륨 티오설페이트 용액 200mL를 사용하여 2회 반복하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 알데히드 15 9.0g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 9.69 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 4.91 (m, 2 H), 4.74 (dd, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.83 (s, 1 H).
단계 6
디클로로메탄 100mL 중의 화합물 15 9.0g(26.5mmol)의 교반 용액에 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄 7.12g(34.5mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.36g(1.6mmol)을 -78℃에서 가하였다. 30분 후, 이를 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄 150mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 3회 200mL 분획으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 2% 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16 8.8g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 4.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.80-3.92 (m, 4 H), 2.10 (m, 1 H). MS: C18H16ClF2O3S(MH+)에 대한 계산치, m/z = 385.1; 실측치 385.2. 체류 시간: 5.28분.
단계 7
디클로로메탄 50mL 중의 화합물 16 2.9g(7.5mmol), 알릴트리메틸실란 3.45g(30.2mmol) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 4.3g(30.2mmol)의 용액을 1일 동안 환류하에 교반하였다. 이를 물 50mL 및 디클로로메탄 50mL로 켄칭시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 2회 50mL 분획으로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17A 1.1g 및 화합물 17B 0.63g을 수득하였다. 17A: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.80(m, 1 H), 4.61 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.58 (m, 3 H), 3.24 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H). MS: C21H22ClF2O3S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 427.1; 실측치 427.1. 체류 시간: 5.04분. 17B: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 4.90 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.82(d, J = 16.9 Hz, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.64 (m, 3 H), 3.43 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 1.90-2.18 (m, 3 H). MS: C21H22ClF2O3S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 427.1; 실측치. 체류 시간: 4.32분.
단계 8
아세톤 110mL 및 물 35mL 중의 화합물 17A 3.6g(8.4mmol) 및 칼륨 퍼옥소모노설페이트 20.7g(33.6mmol)의 혼합물을 50℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 물 200mL에 용해시켰다. 이를 에틸 아세테이트 3회 150mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 1% 내지 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 18 2.35g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 5.18 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 4.93 (m, 2 H), 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.55 (m, 3 H), 3.20 (m, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 2.54. (m, 1 H), 2.38(m, 1 H), 1.64 (m, 1 H). MS: C21H22ClF2O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 459.1; 실측치 459.3. 체류 시간: 4.39분.
단계 9
디클로로메탄 100mL 중의 화합물 18 2.33g(5.1mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.7g(7.0mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 0.87g(7.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄 100mL으로 희석시키고, 물 2회 80mL 분획 및 포화 중탄산나트륨 80mL로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 100mL에 용해시켰다. 이 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1N 칼륨 3급-부톡사이드 12.7mL(12.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 50mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 250mL 분획으로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19 1.59g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 5.15 (m, 3 H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.17 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 2.25-2.54 (m, 3 H). MS: C21H20ClF2O4S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 441.1; 실측치 441.1. 체류 시간: 4.20분.
단계 10
-78℃에서 디클로로메탄 150mL 중의 화합물 19 5.0g(11.4mmol)의 교반 용액에 청색이 지속될 때까지 O3로 버블링시켰다. 이를 용액이 무색으로 될 때까지 N2로 버블링시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 1.3g(34.2mmol) 및 메탄올 15mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리페닐포스핀 3.0g(11.4mmol)을 가한 후, 이를 1시간 동안 교반하고, 물 200mL로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 3회 150mL 분획으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 합한 유기 추출물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20 4.6g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.79 (m, 2 H), 3.51 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.65 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.53 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.34 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H). MS: C20H20ClF2O5S에 대한 계산치 (MH+) m/z = 445.1; 실측치 445.2 체류 시간: 3.40분.
단계 11
화합물 20(1.8g)을 유속을 28mL/분으로 하여 헥산 중의 70% 이소프로판올로 용출시키면서 키랄성 OJ 컬럼에서 분해하여 2개의 거울상이성체 20A(0.67g, 체류 시간 41분, [α]D 20 -136.6°) 및 20B(0.70g, 체류 시간 50분, [α]D 20 +132.5°)를 수득하였다.
단계 12
디클로로메탄 30mL 중의 화합물 2OA 1.5g(3.37mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 1.27g(6.7mmol) 및 트리에틸아민 0.68g(6.7mmol)의 용액을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 80mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 3회 100mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 2% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21 1.95g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.10 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.96 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.51 (m, 2 H), 2.42 (S, 3 H), 2.20 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H). MS: C27H26ClF2O7S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 599.1; 실측치 599.3. 체류 시간: 4.82분.
단계 13
테트라하이드로푸란 80mL 중의 화합물 21 3.15g(5.26mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 5.83g(15.8mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 나트륨 메탄설피네이트 2.15g(21.0mmol)을 가한 후, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하고, 물 100mL로 희석시켰다. 이를 에틸 아세테이트 3회 100mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 75% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22A 2.44g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.18 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.0-3.40 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.2 - 2.60 (m, 4 H), 2.05 (m, 1 H). MS: C21H22ClF2O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 507.1; 실측치 507.3. 체류 시간: 4.22분.
라세믹 알콜 20을 출발 물질로 하고, 반응식 2, 단계 12 및 13을 통해 진행시켜 라세믹 화합물 22A-rac를 수득하였다: MS: C21H22ClF2O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 507.0; 실측치 507.3. 체류 시간: 4.20분.
또는 단계 14
DMF 6mL 중의 화합물 21 0.12g(0.2mmol), 요오드화칼륨 0.1Og(0.6mmol) 및 나트륨 트리플루오로메틸설피네이트 0.10g(0.6mmol)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 물 25mL로 희석시키고, 디클로로메탄 3회 40mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 화합물 22B 0.045g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.19 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.1-3.54 (m, 4 H), 2.50 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H). MS: C21H19ClF5O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 561.0; 실측치 561.3. 체류 시간: 4.80분.
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
화합물 22H
Figure pct00279
화합물 22H: MS: C26H24ClF2O6S2에 대한 계산치(MH+), m/z = 569.1; 실측치 569.3. 체류 시간: 4.71분.
화합물 22B-rac
Figure pct00280
라세믹 알콜 20을 출발 물질로 하고 반응식 2, 단계 12 및 14를 통해 진행시켜 라세믹 화합물 22B-rac를 수득하였다: MS: C21H19ClF5O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 561.0; 실측치 561.3. 체류 시간: 4.89분.
다음의 화합물들은 Kl을 Bu4NI로 치환시켜 화합물 11(반응식 1)로부터 출발하여 유사하게 제조하였다:
화합물 22I
Figure pct00281
화합물 22I: MS: C22H19ClF8O6S2에 대한 계산치 (M+H)+, m/z = 595.0; 실측치 595.3. 체류 시간: 5.06분.
단계 15
에탄올 5.5mL 중의 화합물 21 0.2g(0.33mmol), 2-에탄티올 0.04g(0.67mmol)및 수산화칼륨 0.5mL(1mmol)의 혼합물을 70℃에서 25분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 물 15mL에 용해시키고, 디클로로메탄 30mL로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 조 설파이드 생성물을 디클로로메탄 10mL에 용해시켰다. 이 용액에 70% 3-클로로퍼옥시벤조산 0.17g(1.0mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄 30mL로 희석시켰다. 이를 포화 중탄산나트륨 3회 20mL 분획으로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22C 0.14g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 10.2, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.20 (m, 2 H), 2.96 (m, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS: C22H24ClF2O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 521.1; 실측치 521.3 체류 시간: 4.35분.
다음의 화합물들을 유사하게 제조하였다:
화합물 22D
Figure pct00282
화합물 22D: 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 5.19 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.92 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.79 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.56 (m, 3 H), 2.34 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H). MS: C22H21ClF5O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 575.0; 실측치 575.3. 체류 시간: 4.76분.
화합물 22E
Figure pct00283
화합물 22E: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.18 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 2.95 (m, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS: C23H26ClF2O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 535.1; 실측치 535.3. 체류 시간: 4.53분.
화합물 22F
Figure pct00284
화합물 22F: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.17 (m, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 2.56 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.40 (t, J = 8.0 Hz, 6H). MS: C23H26ClF2O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 535.1; 실측치 535.3. 체류 시간: 4.23분.
화합물 22L
Figure pct00285
화합물 22L: MS: C22H24ClF2O7S2에 대한 계산치 (M+H)+, m/z = 537.1, 실측치 537.3. 체류 시간: 3.86분.
화합물 22M
Figure pct00286
화합물 22M은 토실레이트 30(반응식 6 참조)로부터 출발하여 유사하게 제조하였다: MS: C23H24F2NO6S2에 대한 계산치 (M+I)+, m/z = 512.1, 실측치 512.3. 체류 시간: 3.73분.
단계 16
밀봉된 튜브 속에서 N,N-디메틸아세트아미드 3mL 중의 화합물 22D 0.049g(0.085mmol), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(Pd2(dba)3) 0.007g(0.009mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf) 0.008g(0.013mmol), 시안화아연 0.010g(0.085mmol) 및 아연 분말 0.002g(0.03mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파(제조원; Biotage)에서 가열하였다. 이를 물 20mL로 희석시키고, 디클로로메탄 20mL로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 화합물 22G 0.006g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.82 (s, 4 H), 7.12 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.80 (m, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.63 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H). MS: C23H21F5NO6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 566.1; 실측치 566.3, 체류 시간: 4.66분.
[반응식 3]
Figure pct00287
단계 1
에탄올 80mL 중의 화합물 19 2.2g(5mmol) 및 RhCl3.3H2O 0.052g(0.25mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 올레핀 23 2.1g(95%)을 수득하였다. MS: C21H20ClF2O4S에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 441.1, 실측치 441.2, Rt = 4.94분.
단계 2
올레핀의 오존분해에 이은 환원을 반응식 2의 단계 10에 나타낸 바와 유사한 과정을 사용하여 달성하여 알콜 24를 수득하였다: MS: C19H18ClF2O5S에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 431.1, 실측치 431.2, Rt = 3.93분.
단계 3
토실레이트의 변위를 반응식 2의 단계 12에 나타낸 바와 유사한 과정을 사용하여 달성하여 토실레이트 25를 수득하였다: MS: C26H24ClF2O7S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 585.1, 실측치 585.3, Rt = 4.93분.
단계 4
토실레이트의 변위를 나트륨 메틸설피네이트를 사용하여 반응식 2의 단계 13에 나타낸 바와 유사한 과정을 사용하여 달성하여 설폰 26A(R = Me)를 수득하였다: MS: C20H20ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 493.0, 실측치 493.3, Rt = 4.14분.
토실레이트의 변위를 또한 나트륨 트리플루오로메틸설피네이트를 사용하여 반응식 2의 단계 14에 나타낸 바와 유사한 과정을 사용하여 달성하여 설폰 26B(R = CF3)을 수득하였다: MS: C20H17ClF5O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 547.1, 실측치 371.2 (M-ClPhSO2-)+, Rt = 4.90분.
[반응식 4]
Figure pct00288
단계 1
THF 20mL 중의 디메틸설폰의 용액에 THF 중의 LiHMDS(1.0M)를 -78℃에서 가하였다. 30분 후, THF 5mL 중의 화합물 21 0.12g(0.2mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 이를 1N HCl 50mL로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드 3회 50mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 화합물 27 0.032g을 수득하였다. MS: C22H23ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 521.1, 실측치 521.3, Rt = 4.03분.
Figure pct00289
화합물 25 및 설폴란을 출발 물질로 하여 반응식 4, 단계 1과 유사한 과정을 사용하여 화합물 28을 수득하였다: MS: C23H24ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 533.1, 실측치 533.3, Rt = 4.36분.
Figure pct00290
화합물 30 및 설폴란을 출발 물질로 하여 반응식 4, 단계 1과 유사한 과정을 사용하여 화합물 31을 수득하였다: MS: C24H26ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 547.1, 실측치 547.3, Rt = 4.23분.
[반응식 5]
Figure pct00291
단계 1
클로로페닐설폰 2OA를 반응식 2, 단계 16에서 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 시아노페닐 유사체 29로 전환시켰다. MS: C21H20F2NO5S에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 436.1, 실측치 436.3, Rt = 3.36분.
단계 2
알콜 29을 반응식 2, 단계 12에서 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 토실레이트 30로 전환시켰다. MS: C28H26F2NO7S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 590.1, 실측치 590.3, Rt = 4.43분.
단계 3
토실레이트 30을 반응식 2, 단계 13에서 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 메틸 설폰 22J로 전환시켰다. MS: C22H22ClF2NO6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 498.1, 실측치 498.3, Rt = 3.85분.
[반응식 6]
Figure pct00292
단계 1
데스-마틴 페리오디난(0.895g, 2.11mmol)을 실온에서 디클로로메탄(35mL) 중의 하이드록시메틸 화합물 24(0.700g, 1.62mmol)의 교반 용액에 소량씩 나누어 가하였다. 2.5시간 후 반응이 완료되었다(tic: 30% EtOAc/헥산). 반응물을 디클로로메탄 100mL로 희석시키고, 10% 나트륨 티오설페이트/포화 중탄산나트륨(1:1 혼합물 380mL 분획)으로 분배하였다. 디클로로메탄을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 32(0.680g, 97%)를 수득하였다. MS: C19H16ClF2O5S에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 429.0, 실측치 429, Rt = 4.10분.
단계 2
THF 500mL 중의 디에틸 메틸설포노메틸-포스포네이트[문헌 참조; G. H. Posner and D. J. Brunelle J. Org. Chem. 1972, 37, 3547] 34.5g(150mmol)의 용액에 THF 중의 LiHMDS 145mL(145mmol)를 -78℃에서 가하였다. 40분 후, THF 60mL 중의 알데히드 32 31.5g(73.5mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NH4Cl 200mL 및 물 500mL로 켄칭시키고, 4회 500mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 비닐 설폰 33-rac를 수득하였다. MS: C21H20ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 505.0, 실측치 505, Rt = 4.20분.
단계 3
THF 400mL 중의 상기 라세믹 중간체 33-rac의 용액에 NaBH4 5.0g(132mmol) 및 에탄올 100mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 물 200mL로 켄칭시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 이러한 잔류물에 물 300mL 및 1N HCl 50mL를 가하였다. 이어서, 이를 4회 500mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300mL와 함께 교반하고 여과하여 화합물 22A-rac 17.1g을 수득하였다. MS: C21H22ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 507.1, 실측치 507.3, Rt = 4.23분.
라세메이트 22A-rac를 헥산 중의 75% 이소프로필 알콜로 용출시키면서 키랄셀 OD 컬럼에서 분해하여 22A(-)(피크 1, 체류 시간 = 40.2분, [α]D 20 -144.2°, conc = 디클로로메탄 중의 1.000M) 및 22A(+)(피크 2, 체류 시간 = 47.4분, [α]D 20 -139.3°, conc = 디클로로메탄 중의 1.000M)를 수득하였다.
단계 4
비닐 설폰의 거울상이성체를 40mL/분에서 60% 이소프로판올/헥산으로 용출시키면서 키랄셀 OD 컬럼 상에서 분취용 HPLC로 분리하여 33(-)(0.139g)를 수득하였다. 목적하는 이성체는 체류 시간이 56.6분이었다. MS: C21H20ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 505.0, 실측치 505.3, Rt = 4.33분.
[반응식 7]
Figure pct00293
단계 1
알릴 유도체 9를 RhCl3를 사용하여 반응식 3, 단계 1에 따라 이성체화시켜 올레핀 34을 수득하였다. 그후, 에탄올 10mL 중의 화합물 9(0.413g, 0.87mmol) 및 염화로듐(III) 수화물(0.020g, 0.096mmol)의 교반 혼합물을 1시간 동안 환류되도록 가열하였다(tic: 20% EtOAc/헥산). EtOH를 진공하에 증발시켜 조 생성물 0.442g을 수득하였다. 이 물질을 30분에 걸쳐 1% EtOAc/헥산 내지 40% EtOAc/헥산의 용매 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34(0.343g, 85%)를 수득하였다. MS: C22H20F5O4S에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 475.1, 실측치 475.3, Rt = 5.05분.
단계 2
디클로로메탄 50mL 중의 화합물 34(0.322g, 0.678mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시켰다. O3의 스트림을 과량의 O3의 청색이 지속될 때까지 용액을 통해 버블링시켰다. 혼합물을 추가로 5 내지 10분 동안 교반하였다. N2의 스트림을 용액이 무색으로 될 때까지 용액을 통해 버블링시켰다. 트리페닐포스핀(0.268g, 1.02mmol)을 한번에 가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다(tic: 20% EtOAc/헥산). 용매를 증발시켜 오일 0.730g을 수득하였다. 오일을 20분에 걸쳐 1% EtOAc/헥산 내지 40% EtOAc/헥산의 용매 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알데히드 35(0.277g, 88%)를 수득하였다. MS: C20H16F5O5S에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 463.1, 실측치 463.3, Rt = 4.05분.
단계 3
알데히드 35를 반응식 6, 단계 2에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 비닐 설폰 36으로 전환시켰다(74% 수율). MS: C22H20F5O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 539.1, 실측치 539.3, Rt = 4.36분.
단계 4
DMSO 1.5mL 중의 KOtBu(0.014g, 0.121mmol)의 교반 혼합물에 트리메틸 설포늄 요오다이드(0.027g, 0.121mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. DMSO 0.75mL 중의 화합물 36(0.050g, 0.093mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다(tic: 40% EtOAc/헥산). 반응물을 교반수(40-50mL)에 가하고, 2회 40mL 분획의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물 20mL 및 염수 20mL로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 목적하는 생성물 0.050g을 수득하였다. 생성물을 30분에 걸쳐 10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산의 용매 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 사이클로프로필설폰 37 0.037g(73%)을 수득하였다. MS: C23H22F5O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 553.1, 실측치 553.3, Rt = 4.28분.
[반응식 8]
Figure pct00294
단계 1
트리에틸아민(0.012g, 0.123mmol)을 실온에서 디클로로메탄 1mL 중의 화합물 22N(0.048g, 0.082mmol) 및 MsCl(0.014g, 0.123mmol)의 교반 용액에 가하였다. 1시간 후, 반응이 완료되었다(tic: 50% EtOAc/헥산). 반응물을 디클로로메탄 15mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 화합물 38(0.048g, 90%)을 수득하였다. 당해 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
THF 중의 1M KOtBu(0.054mLs, 0.054mmol)를 실온에서 THF 50mL 중의 화합물 38(0.024g, 0.036mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 30분 후 반응이 완료되었다(tic: 30% EtOAc/헥산). 반응물을 켄칭시키고, 물(1mL)을 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 분배하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 목적하는 사이클로프로필 화합물 0.020g을 수득하였다. 실리카겔 상에서 분취용 tic(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 화합물 39 0.018g(85%)을 수득하였다. MS: C24H24F5O6S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 567.1, 실측치 567.3, Rt = 4.60분
[반응식 9]
Figure pct00295
단계 1
DMF 3mL 중의 트리플루오로에탄올(34㎕, 0.47mmol)의 용액을 60% NaH(5.0mg, 0.23mmol)로 처리하고 20분 동안 교반하였다. DMF 2mL 중의 4-알릴-7,10-디플루오로-10-b-(4-플루오로-벤젠 설포닐)-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피란[3,4-c]크로멘 40(100mg, 0.23mmol, 단계 2에서 4-플루오로페닐설파이드를 사용하여 반응식 2로부터 화합물 19와 유사하게 제조됨)을 가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석시키고, 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 41A(80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13-6.98 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 3H), 4.51-4.38 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.66-2.47 (m, 3H), 2.45-2.24 (m, 2H).
다음의 화합물(41B)은 알콜로서 메탄올을 사용하여 유사하게 제조하였다:
Figure pct00296
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.60(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 6.44 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 3H), 4.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.66-2.50 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).
단계 2
알콜 42A는 반응식 1, 단계 10과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00297
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16-6.98 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 5.86 (d, J= 12.44 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 3 H), 3.91 (m, 1H),3.81-3.74 (m, 2H), 3.49 (m, 1 H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.65-2.49 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, 1 H),2.11 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
유사하게, 알콜 42B는 반응식 1, 단계 10과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00298
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.60(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 6.44 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 4H), 3.81-3.73 (m, 2H),3.49 (m, 1 H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H).
단계 3
토실레이트 43A는 반응식 1, 단계 12에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00299
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H ),7.29 (d, J = 8.05 Hz, 2H ), 7.15-7.06 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.45 (m, 1 H), 5.10 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz1I H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3 H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.78 (m, 1 H).
화합물 43B는 반응식 1, 단계 12에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00300
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H ),7.29 (d, J = 8.05 Hz, 2H ), 7.15-7.06 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.45 (m, 1 H), 5.10 (d, J= 9.50 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz1I H), 4.21-4.07 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.53 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 2H), 1.78 (m, 1 H).
단계 4
설폰 44A는 반응식 1, 단계 13에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00301
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.45 (m, 1 H), 5.19 (d, J= 10.25 Hz, 1 H), 4.49-4.38 (m, 3H), 3.89 (m, 1 H),3.38-3.21 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.90 (s, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H). MS: C23H23F5O7S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 571.3; 실측치 571.3. 체류 시간 4.26분.
설폰 44B는 또한 반응식 1, 단계 13에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00302
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (m, 1H), 5.20 (d, J= 10.25 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.47 (m, 1H), 3.37-3.22 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.01(m, 1H). MS: C22H24F2O7S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 503.3; 실측치 503.3. 체류 시간 3.92분.
[반응식 10]
Figure pct00303
단계 1
디클로로메탄 250mL 중의 화합물 16 10.0g(26.0mmol)의 교반 용액에 77% 3-클로로퍼옥시벤조산 14.5g(64.7mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 디클로로메탄 400mL로 희석시키고, 0℃에서 포화 중탄산나트륨 200mL 및 10% 나트륨 티오설페이트 200mL로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 층을 1N NaOH 100mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이를 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 45% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 45 10.0g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 4.88 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 4.60-4.75 (m, 3 H), 3.75-4.0 (m, 4 H), 2.89 (m, 1 H). ). MS: 에 대한 계산치 C18H16ClF2O5S (MH+), m/z = 417.0; 실측치 417.2. 체류 시간: 4.62분.
단계 2
0℃에서 디클로로메탄 60mL 중의 화합물 45 3.99g(9.58mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 2.40mL(17.95mmol)를 가한 다음 삼불화붕소 에테레이트 1.60mL(12.5mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온시켜 90분 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 물로 켄칭시키고, 3회 50mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 46A 및 46B 3.80g을 ~1:1 혼합물로서 수득하였다. 이들 화합물을 다음 반응에서 직접 사용하였다. MS: C19H17ClF2NO5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 444.0; 실측치 444.2. 체류 시간: 3.93분.
단계 3
0℃에서 디클로로메탄 20mL 중의 화합물 46A와 46B의 ~1:1 혼합물 3.80g(8.56mmol)의 용액에 메탄 설포닐 클로라이드 0.76mL(9.84mmol)를 가한 다음 트리에틸 아민 1.40mL(10.0mmol)를 가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 최종 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 메탄 설포닐 중간체 4.14g을 ~1:1 혼합물로서 수득하였다. 0℃에서 테트라하이드로푸란 50mL 중의 상기 메탄 설포닐 중간체 2.45g(4.70mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1N 용액 5.0mL(5.0mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물 100mL로 켄칭시키고, 3회 50mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0% 내지 15% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 47A 1.62g 및 화합물 47B 0.30g을 수득하였다. 47A: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 5.25 (dd, J = 13, 3 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 11 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.21 (t , J = 12 Hz, 1 H), 3.04 (br d, J = 12 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.38 (m, 1 H), MS: C19H15ClF2NO4S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 426.0; 실측치 426.2. 체류 시간: 4.61분. 47B: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.22 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.61 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.20 (t, J = 5 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.44 (m, 1 H), MS: C19H15ClF2NO4S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 426.0; 실측치 426.2. 체류 시간: 4.43
단계 4
-78℃에서 디클로로메탄 15mL 중의 화합물 47A 0.75g(1.76mmol)의 용액에 헥산 중의 디이소부틸 암모늄 하이드라이드의 1N 용액 1.85mL(1.85mmol)를 가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 메탄올 0.3mL로 켄칭시키고, 1N 염산에 붓고 25분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 알데히드 32 0.63g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 9.62 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 5.07 (dd, J = 13, 2 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.71 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.25 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.87 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.33 (m, 1 H). MS: C19H16ClF2O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 429.0; 실측치 429.2. 체류 시간: 3.95분.
[반응식 11]
Figure pct00304
Figure pct00305
단계 1
0℃에서 90분 동안 테트라하이드로푸란 120mL 중의 염화세륨(III) 29.6g(120mmol)의 현탁액에 디에틸에테르 중의 3N 메틸마그네슘 브로마이드40mL(120mmol)를 가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 60mL 중의 화합물 5 15.0g(40.1mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 포화 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 48 12.1g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.59 (m, 4 H), 6.98 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.35-4.75 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.36 및 1.16 (t, J = 7 Hz, 3 H), MS: C18H15F5O2S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 391.1; 실측치 391.2. 체류 시간: 4.98분.
단계 2
디클로로메탄 150mL 중의 화합물 48 12.1g(30.9mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 15.7g(37.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축시키고, 헥산 중의 1% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 49 9.96g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.98 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.28 (s, 3 H), MS: C18H14F5O2S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 389.1; 실측치 389.2. 체류 시간: 5.14분.
단계 3
디클로로메탄 60mL 중의 화합물 49 6.98g(18.0mmol)의 용액에 -78℃에서 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄 7.90mL(32.5mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.25mL(1.50mmol)를 가하였다. 30분 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 100% 디클로로메탄의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 50 7.37g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.60 (m, 4 H), 6.98 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 4.86 (S, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 3.80-3.95 (m, 3 H), 3.59 (m, 1 H), 2.17 (s, 1 H), 1.20 (s, 3H), MS: C20H18F5O3S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 433.1; 실측치 433.3. 체류 시간: 5.48분.
단계 4
디클로로메탄 130mL 중의 화합물 50 8.92g(20.6mmol)의 용액에 0℃에서 77% 3-클로로퍼옥시벤조산 13.4g(60.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 100% 디클로로메탄의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 51 9.13g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 4.81 (dd, J = 12, 5 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.66 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.93 (d, J = 4 Hz, 1 H), 1.13 (s, 3 H), MS: C20H18F5O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 465.1; 실측치 465.3. 체류 시간: 4.74분.
단계 5
0℃에서 디클로로메탄 100mL 중의 화합물 51 9.13g(19.6mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 4.10mL(30.8mmol)를 가한 다음 삼불화붕소 에테레이트 2.55mL(20.3mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 52A 4.27g 및 화합물 52B 3.50g을 수득하였다. 52A: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 4.93 (dd, J = 13, 4 Hz, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.74 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.37 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H), 1.42 (s, 3 H), MS: C21H19F5NO5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 492.1; 실측치 492.3. 체류 시간: 4.23분. 52B: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.95 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 4.86 (dd, J = 13, 5 Hz, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.67 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 3.22 (m, 1 H), 1.64 (br s, 1 H), 1.56 (s, 3 H), MS: C21H19F5NO5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 492.1; 실측치 492.3. 체류 시간: 4.22분.
단계 6
디클로로메탄 40mL 중의 화합물 52A 4.27g(8.69mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.40mL(10.0mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 0.78mL(10.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 메탄설포닐 중간체 4.91g을 수득하였다. 0℃에서 테트라하이드로푸란 70mL 중의 상기 메탄 설포닐 중간체 4.91g(8.73mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1N 칼륨 3급-부톡사이드의 용액 10.5mL(10.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 물 100mL로 켄칭시키고, 2회 150mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 53A-rac 1.77g 및 회수된 메탄설포닐 중간체 53A-rac 0.42g을 수득하였다: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.80 (m, 4 H), 7.13 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.20 (dd, J = 13, 4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.36 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), MS: C21H17F5NO4S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 474.1; 실측치 474.3. 체류 시간: 4.78분.
단계 7
화합물 53A-rac(1.7g)를 유속을 35mL/분으로 하여 헥산 중의 60% 이소프로판올로 용출시키면서 키랄 OD 컬럼 상에서 분해하여 2개의 거울상이성체 53A(-)(0.82g, [α]D 20 -94.4°) 및 53A(+)(0.88g, [α]D 20 +90.3°)를 수득하였다.
단계 8
-78℃에서 디클로로메탄 8mL 중의 화합물 53A(-) 200mg(0.42mmol)의 용액에 헥산 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 1N 용액0.89mL(0.89mmol)를 가하고, 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 0.2mL로 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 셀라이트를 가하고, 슬러리를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 54(-) 92mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 9.43 (s, 1 H), 7.78 (m, 4 H), 7.12 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.06 (dd, J = 12, 5 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.04 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), MS: C21H18F5O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 477.1; 실측치 477.3. 체류 시간: 4.46분.
단계 9-10
화합물 54(-)를 최종 키랄성 HPLC 정제를 배제하는 것을 제외하고는 반응식 6, 단계 2 내지 3에 기재된 바와 유사한 조건에 적용하여 화합물 55를 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.76 (m, 4 H), 7.11 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 13, 5 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.37 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.54 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.01 (s, 3 H). MS: C23H24F5O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 555.1; 실측치 555.3. 체류 시간: 4.50분.
[반응식 12]
Figure pct00306
단계 1
화합물 1을 반응식 1, 단계 2 내지 13에 기재된 바와 유사한 조건에 적용시키되 단계 2에서 4-클로로티오페놀 대신에 4-브로모티오페놀을 사용하여 화합물 56을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.68 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 12, 2.4 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.90 (br d, J = 12 Hz, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 2.44 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H). MS: C21H22BrF2O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 551.0; 실측치551.3. 체류 시간: 4.34분.
[반응식 13]
Figure pct00307
단계 1
화합물 1을 반응식 1, 단계 2 내지 13에 기재된 바와 유사한 조건에 적용시키되 단계 2에서 4-클로로티오페놀 대신에 3,4-디플루오로티오페놀을 사용하여 화합물 57을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.54 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 5.15 (dd, J = 13, 3 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 2.44 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H). MS: C21H21F4O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 509.1; 실측치 509.3. 체류 시간: 4.13분.
[반응식 14]
Figure pct00308
단계 1
화합물 1을 반응식 1, 단계 2 내지 11에 기재된 바와 유사한 조건에 적용시키되 단계 2에서 4-클로로티오페놀 대신에 3,4-디플루오로티오페놀을 사용하여 화합물 58을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.40-7.60 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 5.15 (dd, J = 12, 3 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.52 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.55 (s, 1 H), MS: C20H19F4O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 447.1; 실측치 447.2. 체류 시간: 3.93분.
단계 2
아세토니트릴 2mL 중의 화합물 58 100mg(0.22mmol)의 용액을 시안화칼륨 30mg(0.44mmol)로 처리하고, 밤새 환류하에 가열하였다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 1% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 59 25mg 및 출발 58 25mg을 수득하였다. 59: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 5.08 (dd, J = 12, 3 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.05 (s, 1 H), MS: C22H19F2N2O5S에 대한 계산치 (MH+), m/z = 461.1; 실측치 461.3. 체류 시간: 3.78분.
단계 3
화합물 59를 반응식 1, 단계 12 내지 13에 기재된 바와 유사한 조건에 적용시켜 화합물 60을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 8.10 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 5.11 (dd, J = 12, 2.2 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.93 (br d, J = 12 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.67 (d, J = 9 Hz, 1 H), 2.45-2.55 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H); MS C23H21F2N2O6S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 523.1; 실측치 523.3. 체류 시간: 3.92분.
[반응식 15]
Figure pct00309
단계 1 : 5,8-디플루오로-2H-크로멘 옥사이드
5,8-디플루오로-2H-크로멘 61(35g, 0.21mol)을 디클로로메탄 500mL에 용해시키고, MCPBA 93g(77%, 0.42mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 500mL 중의 Na2S2O3 50g의 용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 2회 500mL 분획의 2N NaOH 용액, 염수 200mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 용액으로부터 재결정화하여 순수한 생성물 62 21.6g을 수득하였다. 모액으로부터의 잔류물을 55분에 걸쳐 헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가로 1.4g의 화합물 62를 수득하였다. 총 수율: 23g, 60%. 1H NMR (CDCI3 400 MHz δ 7.00 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.27 (m, 2H), 3.84 (d, J = 4.4Hz, 1 H).
단계 2: 4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-올
5,8-디플루오로-2H-크로멘 옥사이드 62(23g, 0.125mol) 및 4-클로로-벤젠티올(18.1g, 0.125mmol)을 디클로로메탄 500mL에 용해시키고, InCl3 2.9g(0.013mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 200mL 및 물 200mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 55분에 걸쳐 헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알콜 63 23.2g(57%)을 수득하였다. 1H NMR, (CDCI3 400 MHz δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.32-4.41 (m, 2H), 4.12 (m, 1 H).
단계 3: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2H-크로멘
4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-올 63(23.2g, 71mmol)을 디클로로메탄 200mL에 용해시키고, MCPBA 31.7g(77%, 142mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 50mL 중의 Na2S2O3 10g의 용액로 켄칭시켰다. 유기 층을 2회 100mL 분획의 1N NaOH 용액, 염수 100mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 200mL에 용해시키고, 메실 클로라이드 16.1g(142mmol) 및 트리에틸아민 14.3g(142mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염수 100mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 용액으로부터 재결정화하여 순수한 비닐 설폰 생성물 64 8.4g을 수득하였다. 모액으로부터의 잔류물을 55분에 걸쳐 헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가로 7.1g의 비닐 설폰 64A를 수득하였다. 총 수율: 15.5g, 64%. 1H NMR (CDCI3400 MHz δ 7.84 (dd, J = 8.8 및 2.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 4.4Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
다음의 화합물(64B)은 단계 2에서 4-트리플루오로메틸페닐설파이드를 사용하여 유사한 3단계 경로를 통해 제조하였다:
Figure pct00310
1HNMR (CDCI3) δ 8.03 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.38 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 5.01 (d, 2H)
[반응식 16]
Figure pct00311
Figure pct00312
단계 1
-40℃에서 THF 100mL 중의 디이소프로필아민 8.25mL(58.3mmol)의 용액에 헥산 중의 n-부틸 리튬의 2.5M 용액 23.3mL(58.3mmol)를 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF 10mL 중의 델타-발레로락톤 5.84g(58.35mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 점성 혼합물을 -78℃에서 45분에 걸쳐 교반한 다음 THF 40mL 중의 알켄 64A 10.0g(29.177mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 냉각하에 15분 동안 교반하고, 50% 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 120g 실리카겔 컬럼을 통해 통과시켜 생성물 65A 11.53g을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10-7.01 (ser. m., 1 H), 6.59-6.47 (ser. m., 1 H), 5.09 (s, 0.5 H), 4.95 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 0.5 H), 4.81 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 0.5 H), 4.60 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 0.5 H), 4.47 (dt, J = 12.6, 1.8 Hz, 0.5 H), 4.46 (s, 0.5 H), 4.29-4.14 (ser. m., 2H), 3.34 (m, 0.5 H), 3.08 (dm, J = 9.8 Hz, 0.5 H), 2.64-2.52 (ser. m, 0.5 H), 2.39-2.29 (m, 0.5 H), 2.28-2.19 (m, 0.5 H), 1.96-1.87 (ser m, 1.5 H), 1.70-1.62 (ser. m., 1.5 H), 1.39-1.28 (m, 0.5 H).
단계 2
메탄올 120mL 중의 화합물 65A 11.00g(24.88mmol)의 혼합물에 마그네슘 에톡사이드 3.20g(29.86mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 1200mL에 넣었다. 혼합물을 1M NaOH 600mL, 물 1L로 2회 및 염수 600mL로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 알콜 66A 11.0g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 1 H), 6.53-6.40 (ser. m, 1 H), 4.90 (td, J = 12.5, 3.1 Hz, 1 H), 4.56-4.46 (ser. m., 1 H), 4.31-4.24 (ser. m., 1 H), 3.65 (s, 1.5 H), 3.67-3.48 (ser. m., 2 H), 3.51 (s, 1.5 H), 3.12 (d, J = 11.5 Hz, 0.5 H), 2.96 (d, J = 9.7 Hz, 0.5 H), 2.43-2.28 (ser. m., 1 H), 1.97-1.29 (ser. m., 5 H).
단계 3
디클로로메탄 120mL 중의 상기 단계에서 수득된 알콜 66A 및 트리에틸아민(10.49mL, 74.65mmol)의 혼합물을 얼음/물로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 2.89mL(37.23mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 등용적의 1M HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 고진공에서 밤새 펌핑시켜 조 메실레이트 12.16g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. THF 200mL 중의 이 물질 11.16g(20.18mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 2.94g(20.18mmol)을 소량씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고, 등용적의 50% 포화 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에스테르 67A 6.0g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12-7.04 (m, 1 H), 6.47-6.40 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.98 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.64 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.46 (td, J = 11.9, 4.2 Hz, 1 H), 1.98-1.87 (m, 2 H), 1.81-1.74 (m, 1 H), 1.58-1.49 (m, 2 H), 1.17-1.06 (m, 1 H).
단계 4
0℃에서 THF 59mL 중의 에스테르 67A 2.70g(5.91mmol)의 용액에 THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 6.50mL(6.50mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 교반하고, 더 이상 가스가 방출되지 않을 때까지 1M HCl을 주의해서 적가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 1M HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 하반 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 알콜 68A 2.40g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 6.46-6.39 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 12.1 , 2.5 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1 H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 1.94-1.83 (m, 1 H), 1.78-1.66 (m, 2 H), 1.57-1.41 (m, 3 H), 1.17-1.04 (m, 1 H).
단계 5
디클로로메탄(50mL) 중의 알콜 68A(1.794g, 4.18mmol)에 Et3N(1.17mL, 0.846g, 8.36mmol) 및 MsCl(0.48mL, 0.719g, 6.27mmol)을 각각 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하며, 물로 켄칭시켰다. 이를 1N HCl로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 69A(2.257g, 정량적)를 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.03 (m, 1 H), 6.50-6.40 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3H), 2.68 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.96-1.84 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1 H), 1.18-1.04 (m, 1 H).
단계 6:
DMF 중의 화합물 69A(0.131g, 0.26mmol)에 KI(0.78mmol) 0.129g 및 나트륨 메탄설핀이트 0.079g(0.78mmol)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시켰다. 이를 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 7OA를 prep-TLC로 정제한 다음 역상 HPLC로 정제하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.03 (m, 1 H), 6.54-6.41 (m, 1 H), 5.27 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.02-2.88 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.10-1.95 (m, 1 H), 1.96-1.81 (m, 1 H), 1.79-1.66 (m, 1 H), 1.48-1.33 (m, 1 H), 1.17-1.02 (m, 1 H). LCMS [M+H]+ : 491.3 (4.44분)
단계 7
설폰 71A은 설폰 7OA의 제조로부터의 일반적인 과정에 기재된 바와 유사한 과정으로 수득하였다(상기 단계 6, 나트륨 트리플루오로메틸설피네이트 사용). 71A의 라세믹 형태를 분취용 키랄셀 OD 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2개의 거울상이성체를 수득하였다: 71A(-)[α]D = -122.6°(c = 1.00, 디클로로메탄) 및 71 A(+)[α]D = +132.5°(c = 1.00, 디클로로메탄). 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 6.53-6.44 (m, 1 H), 5.27 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.44-4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J = 8.2, 14.4 Hz, 1 H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1 H), 1.78 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 1.60-1.48 (m, 1 H), 1.20-1.04 (m, 1 H). LCMS [M+H]+ : 545.3 (5.08분).
단계 8
알콜 68A를 디클로로메탄 60mL에 용해시키고, 데스-마틴 시약 2.50g(5.91mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 반응의 완료를 TLC로 확인하였다(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트가 용매로서 사용됨). 반응물을 물 10mL 중의 나트륨 티오설페이트 1g의 용액에 이어 포화 NaHCO3 10mL로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 용매로서 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 알데히드 72A 2.356g을 수득하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 9.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.49-6.41 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 12.3, 2.7 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.02 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.68 (d, 11.7 Hz, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.92-1.81 (m, 2 H), 1.33-1.09 (ser. m, 2 H).
단계 9
-40℃에서 THF 200mL 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 14.42g(40.36mmol)의 교반 현탁액에 헥산 중의 n-부틸 리튬의 2.5M 용액 15.52mL(38.8mmol)를 적가한 다음, 반응물을 빙욕에서 45분 동안 교반하였다. 위티그 시약(Wittig reagent)의 이러한 황색 혼합물에 THF 75.0mL 중의 알데히드 72A 6.62g(15.52mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각을 제거하고, 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알켄 73A 5.560g을 수득하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 6.44-6.37 (m, 1 H), 5.62 (dt, J = 18.0, 8.9 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.38 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.96-1.87 (m, 1 H), 1.75-1.64 (m, 2 H), 1.38-1.25 (m, 1 H), 1.17-1.04 (m, 1 H)
단계 10
질소하에 THF 10mL 중의 알켄 73A 1.90g(4.47mmol)의 용액에 9-BBN-THF의 0.5M 용액 17.88mL(8.94mmol)를 가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 예열된 유욕 속에서 80℃에서 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 0℃ 아래로 냉각시키고, 과산화수소의 35% 수용액 7.96g으로 적가 처리한 다음 2M NaOH 13.4mL로 적가 처리하였다. 유백색 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 가하고, 혼합물을 3x100mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키며, 이때 욕 온도는 40℃를 초과하지 않는다. 잔류물을 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알콜 74A-rac 1.8g을 수득하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 6.45-6.38 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 12.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.71-3.63 (m, 1 H), 2.56 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.41 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.04-1.67 (ser. m., 4 H), 1.19-1.00 (ser. m., 5 H).
Figure pct00313
단계 11
알콜 74A-rac로부터 출발하고, 상기 단계 7에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 설폰 75A-rac를 수득하였다. MS: C22H21ClF5O5S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 559.04.; 실측치 559.3. 체류 시간: 5.08분.
다음의 화합물들을 유사하게 제조하였다:
화합물 81A-rac
Figure pct00314
MS: C22H23ClF2O5S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 505.1.; 실측치 505.3. 체류 시간: 4.47분. 키랄셀 OD 크로마토그래피을 사용한 당해 화합물의 분해는 다음의 화합물을 제공한다:
화합물 81A(-)
Figure pct00315
MS: C22H23ClF2O5S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 505.1.; 실측치 505.3. 체류 시간: 4.47분.
화합물 81A(+)
Figure pct00316
MS: C22H24ClF2O5S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 505.1.; 실측치 505.3. 체류 시간: 4.47분.
화합물 75B(-)
Figure pct00317
1H NMR (CDCI3) δ 7.83 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.06-7.12 (m, 1 H), 6.41-6.47 (m, 1 H), 5.17 (dd, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.47-3.54 (m, 1 H), 2.52 (d, 1 H), 2.44 (d, 1 H), 2.21-2.29 (m, 1 H), 1.92 (tt, 1 H), 1.67-1.84 (m, 3H), 1.55-1.63 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H).
Figure pct00318
단계 12
알콜 74A-rac를 반응식 1, 단계 12에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 토실화시키고, 반응식 1, 단계 14에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 설폰 76A로 전환시켰다. 76A-rac: MS: C23H26ClF2O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 519.09; 실측치 519.3. 체류 시간: 4.58분. 키랄셀 OD 컬럼에서 키랄성 크로마토그래피를 사용하여, 76A(-)를 분리하였다. [α]D 20 -163.18°(c=1, 디클로로메탄).
다음의 화합물들을 유사하게 제조하였다:
화합물 76A(+)
Figure pct00319
MS: C23H26ClF2O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 519.09; 실측치 519.3. 체류 시간: 4.58분.
화합물 76B(-)
Figure pct00320
MS: C24H26F5O5S2에 대한 계산치 (M+1)+,m/z = 553.1; 실측치 553.3. 체류 시간: 4.64분.
화합물 82A
Figure pct00321
MS: C26H3OClF2O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 559.1; 실측치 559.3. 체류 시간: 4.92분.
화합물 83A
Figure pct00322
MS: C26H26ClF2O6S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 571.1; 실측치 571.3. 체류 시간: 4.81분.
화합물 84A
Figure pct00323
MS: C24H28ClF2O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 533.1; 실측치 533.1. 체류 시간: 4.70분.
화합물 85A
Figure pct00324
MS: C24H28ClF2O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 533.1; 실측치 533.3. 체류 시간: 4.76분.
화합물 85B
Figure pct00325
MS: C25H28F5O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 567.1; 실측치 567.3. 체류 시간: 4.79분.
화합물 86A
Figure pct00326
MS: C23H23ClF5O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 573.1; 실측치 573.3. 체류 시간: 4.86분.
화합물 87B
Figure pct00327
MS: C28H26F5O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 601.1; 실측치 601.3. 체류 시간: 4.95분.
[반응식 17]
Figure pct00328
단계 1
알콜 10을 헥산 중의 30% 이소프로필 알콜로 용출시키면서 키랄셀 OD 컬럼을 사용하여 분해하였다. 제1 용출 피크 74A(+)는 양의 광회전도를 갖는다, [α]D 20 +1.71°(c=0.6, 디클로로메탄). 제2 용출 피크 74A(-)는 음의 광화전도를 갖는다, [α]D 20 -1.69°(c=0.5, 디클로로메탄). 후속적인 화학을 위해, 74(-)를 사용하였다.
알콜 74(-)를 반응식 16, 단계 8과 유사한 과정을 사용하여 알데히드로 산화시켰다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 9.76 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13-7.05 (m, 1 H), 6.49-6.41 (m, 1 H), 5.21 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 16.8, 2.5 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.50 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.40 (ddd, J = 17.0, 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 2.02-1.67 (ser. m., 4 H), 1.19-1.07 (m, 2 H).
생성된 알데히드(100mg, 0.227mmol)를 THF 2.0mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 0.113mL(0.34mmol)로 처리하였다. 10분간 교반한 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 2급 알콜 40mg을 수득하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.01 (m, 1 H), 6.46-6.39 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 2.57 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.34 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.94-1.68 (ser. m., 3 H), 1.30-1.19 (ser. M., 2 H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.14-1.05 (ser. m., 2 H).
2급 알콜을 반응식 16, 단계 5의 과정에 따라 메실화시켜 중간체 메실레이트 77A(-)를 수득하였다: 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.01 (m, 1 H), 6.46-6.39 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.57 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.34 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.00-1.83 (ser. m., 2 H), 1.74-1.65 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.40-1.31 (ser. m., 2 H), 1.13-1.02 (m, 2 H).
단계 2
Figure pct00329
메실레이트 77A(-)를 반응식 16, 단계 6에서 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 설폰 78A(-)로 전환시켰다. MS: C23H26ClF2O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 519.09.; 실측치 519.3. 체류 시간: 4.38분.
단계 3
Figure pct00330
메실레이트 77A(-)를 반응식 16, 단계 12에서 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 설폰 79A(-)로 전환시켰다. MS: C24H28ClF2O5S2에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 533.10; 실측치 533.3. 체류 시간: 4.66분.
단계 4
Figure pct00331
THF 1.0mL와 DMF 1.0mL의 혼합물 중의 메실레이트 77A(-) 0.088mmol의 용액을 나트륨 에틸티올레이트 100mg(1.19mmol)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트를 사용하여 후처리하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 아세톤 0.88mL와 물 0.22mL의 혼합물에 재용해시키고, 옥손 215mg(0.35mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 생성물을 분취용 TLC 플레이트에 두고, 80% 에틸 아세테이트와 20% 헥산의 혼합물로 용출시켜 설폰 8OA(-) 9.0mg을 수득하였다. MS: C26H33F2O7S3에 대한 계산치 (M+1)+, m/z = 591.14; 실측치 591.3. 체류 시간: 4.11분.
[반응식 18]
ㄷ
Figure pct00332
단계 1
O℃에서, THF 300mL 중의 디이소프로필아민(15g, 1.1당량)에 n-BuLi(톨루엔 중의 2.5M, 0.15mol, 1.1당량) 60mL를 10분내에 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, THF 100mL 중의 메틸 에스테르 88을 20분내에 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, THF 100mL 중의 요오도메탄 21g(0.15mol, 1.1당량)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 온도를 실온으로 서서히 상승시키면서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 500mL로 켄칭시키고, EtOAc 1L로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 200mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 100% 헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 89 20.0g(63% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.59, 2H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 1.78-1.46 (m, 4H)1 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2
0℃에서, THF 200mL 중의 디이소프로필아민(6.1g, 60mmol, 3.0당량)에 헥산 중의 1.6N n-BuLi 37.5mL(60.0mmol, 3.0당량)를 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 무수 THF 60mL 중의 화합물 89 14.1g(60mmol, 3.0당량)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF 70mL 중의 비닐 설폰 64B(6.9g, 20mmol, 1.0당량)를 -78℃로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물에 가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 20분 동안 교반하며, 물 400mL로 켄칭시키고, EtOAc 300mL로 희석시켰다. 유기 층을 2회 200mL 분획의 1N HCl 용액, 염수 100mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 헥산 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 90 9.7g(78% 수율)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 3-5
EtOAc 200mL 중의 화합물 90(16mmol, 1.0당량) 9.7g에 Pd(OH)2 1g을 가하고, 혼합물을 H2 1atm하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄 200mL에 용해시킨 다음, Et3N 8mL 및 메탄설포닐 클로라이드 5mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 물 200mL로 켄칭시키고, 디클로로메탄 100mL로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl 용액 200mL, 염수 200mL로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 THF 200mL에 용해시킨 다음, KOt-Bu(t-BuOH 중의 1M) 40mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, EtOAc 300mL를 가하였다. 유기 층을 2회 100mL 분획의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체이성체 91의 혼합물 7.3g(14.4mmol, 3단계에 대해 90% 수율)을 수득하였다. MS: C23H22F5O5S에 대한 계산치 [M-HSO2C6H4CF3+H]+: m/z = 295.2 (5.01분), 295.2 (5.12분).
단계 6
THF 200mL 중의 혼합물 91 7.3g(14.4mmol, 1.0당량)에 LAH 0.7g(18.4mmol, 1.3당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 35분 동안 교반하며, TLC에서 출발 물질 및 2개의 새로운 스팟이 나타났다. 반응물을 1N HCl 100mL로 켄칭시키고, EtOAc 300mL로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl 200mL, 염수 100mL로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 헥산 내지 40% EtOAc/헥산의 구배로 3회 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3개의 상이한 화합물: 회수된 트랜스-이성체 94, 트랜스-이성체 93 및 3.5g의 알콜 92(7.3mmol)를 수득하였다. 알콜 92: 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.82-7.66 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 6.42-6.32 (m, 1 H), 5.14 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.01-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 2H), 0.65 (s, 3H). MS: C22H22F5O4S에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 477.1, 실측치 477.3, Rt = 4.69분.
반응식 16에서와 유사한 과정을 사용하여, 화합물 95B-rac를 제조하였다. MS: C24H26F5O5S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 553.1, 실측치 533.3, Rt = 4.60분. 당해 화합물을 키랄팩 AS 컬럼에서 분해하여 다음의 거울상이성체를 수득하였다:
화합물 95B(-)
Figure pct00333
MS: C24H26F5O5S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 553.1, 실측치 533.3, Rt = 4.65분.
화합물 95B(+)
Figure pct00334
MS: C24H26F5O5S2에 대한 계산치 (M+1)+ m/z = 553.1, 실측치 533.3, Rt = 4.65분.
[반응식 19]
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
단계 1
아래 방법 실시예 2 참조.
단계 2
테트라하이드로푸란 500mL 중의 화합물 1 20g(72.9mmol) 및 3,5-디플루오로티오페놀 10.7g(72.9mmol)의 용액에 탄산칼륨 10.1g(72.9mmol)을 가하였다. 5시간 후, 이를 물 300mL로 켄칭시키고, 2회 300mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 화합물 96 31g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.03 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 6.79 (m, 2 H), 5.15 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H).
단계 3
테트라하이드로푸란 600mL 중의 수소화리튬알루미늄 6.5g(170mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 테트라하이드로푸란 100mL 중의 화합물 96 34g(80.8mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(빙수욕으로 냉각시킴) 15mL로 켄칭시켰다. 6N HCl 500mL를 가한 후, 이를 2회 500mL 분획의 에틸 에테르에 이어 2회 500mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 8% 내지 90% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 97 9.1g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.05 (m, 1 H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.20 (br s, 2 H).
단계 4
0℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 50mL 중의 화합물 97 9.1g(25mmol)의 교반 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(THF 중의 1.0M) 27.5mL(27.5mmol)의 용액을 가하였다. 이를 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 1N HCl 100mL로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 3회 100mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 98 6.0g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.04 (m, 3 H), 6.71 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.57 (dd, J = 11 , 2.2 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.62 (s, 1 H).
단계 5
디클로로메탄 100mL 중의 화합물 98 6g(17.4mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 8.9g(21mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키며, 에틸 에테르 100mL로 희석시켰다. 이를 포화 중탄산나트륨 100mL 및 10% 나트륨 티오설페이트 용액 100mL와 함께 교반하고, 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 알데히드 99 6.0g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 9.74 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.02 (m, 3 H), 6.78 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.94 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.88 (s, 1 H).
단계 6
디클로로메탄 90mL 중의 화합물 99 6.0g(17.4mmol)의 교반 용액에 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄 4.31g(20.9mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.39g(1.75mmol)을 -78℃에서 가하였다. 30분 후, 이를 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 3회 100mL 분획의 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 화합물 100 6.1g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.01 (m, 3 H), 6.68 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.81 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1 H), 3.94 (m, 5 H), 2.18 (d, J = 7.3 Hz, 1 H).
단계 7
디클로로메탄 150mL 중의 화합물 100 6.1g(15.8mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 7.9g(32mmol)을 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 200mL로 희석시키고, 4회 200mL 분획의 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이를 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 12% 내지 100% 디클로로메탄의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 101 4.7g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.39 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 4.86 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.66 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1 H), 3.99-3.79 (m, 3 H), 2.89 (m, 1 H).
단계 8
디클로로메탄 75mL 중의 화합물 101 4.7g(11.2mmol), 알릴트리메틸실란 6.4g(56mmol) 및 삼불화붕소 에테레이트 7.9g(56mmol)의 용액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 추가로 알릴트리메틸실란 3.2g(28mmol) 및 삼불화붕소 에테레이트 4.0g(28mmol)을 가하고, 혼합물을 1일 동안 환류하에 교반하였다. 추가로 알릴트리메틸실란 3.2g(28mmol) 및 삼불화붕소 에테레이트 4.0g(28mmol)를 가하고, 혼합물을 2일 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 냉각(빙욕)시키고, 포화 중탄산나트륨 50mL를 적가하여 켄칭시키고, 2회 100mL 분획의 디클로로메탄에 이어 2회 100mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 8% 내지 66% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 102A 2.3g 및 102B 1.3g을 수득하였다. 102A: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.39 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.20 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.86 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.43 (dd, J = 12.4, 1.5 Hz, 1 H), 3.67 (m, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H). 102B: 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.35 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 5.11 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 3.67 (m, 3 H), 3.50 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H).
단계 9
디클로로메탄 50mL 중의 화합물 102A 2.3g(5.37mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.04g(10.2mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 0.92g(8.06mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 1N HCl 80mL로 켄칭시키고, 2회 100mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 50mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중의 1N 칼륨 3급-부톡사이드 12mL(12mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 100mL로 켄칭시키고, 2회 100mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 2% 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 103 0.90g을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.24 (m, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 6.47 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 5.11 (m, 3 H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.15 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1 H), 2.65 (m, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H).
단계 10
-78℃에서 1:1 디클로로메탄/메탄올 20mL 중의 화합물 103 900mg(2.03mmol)의 교반 용액에, 청색이 지속될 때까지 O3로 버블링시켰다. 이를 N2로 버블링시켜 과량의 O3를 제거하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 230mg(6.0mmol)을 가하고, 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 추가의 300mg(7.94mmol)의 수소화붕소나트륨을 가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 20mL로 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2회 100mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시켜 화합물 104-rac 800mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3400 MHz) δ 7.25 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 6.49 (m, 1 H), 5.11 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.50 (ddd, J = 12.4, 9.5, 2.9 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1 H), 2.68 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.34 (m, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H).
단계 11
화합물 104-rac(800mg)를 유속을 40mL/분으로 하여 헥산 중의 20% 이소프로판올로 용출시키면서 키랄 OD 컬럼에서 분해하여 2개의 거울상이성체 104(+)(310mg, 체류 시간 49-68분, [α]D 20 +95.5°) 및 104(-)(310mg, 체류 시간 71-88분, [α]D 20 -89.9°)를 수득하였다.
단계 12
디클로로메탄 7mL 중의 화합물 104(-) 305mg(0.683mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 195mg(1.02mmol) 및 트리에틸아민 138mg(1.4mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 디메틸아미노피리딘(10mg)을 가하고, 반응물을 14시간 동안 교반하였다. 이를 포화 염화암모늄 80mL로 켄칭시키고, 2회 80mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 8% 내지 66% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 105(-) 348mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.73 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 5.05 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 12.4, 11.7 Hz, 1 H), 2.51 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H).
단계 13
테트라하이드로푸란 4mL 중의 화합물 105(-) 75mg(0.124mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 138mg(0.375mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 교반하였다. 나트륨 메탄설피네이트 50mg(0.50mmol)을 가한 후, 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반하고, 포화 염화암모늄 80mL로 희석시켰다. 이를 에틸 아세테이트 80mL로 추출하고, 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 8% 내지 66% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 106(-) 54mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.24 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 6.50 (m, 1 H), 5.13 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.15 (dd, J = 12.4, 11.7 Hz, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.57 (m, 2 H), 2.44 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H). MS: C21H21F4O6S2에 대한 계산치 (MH+), 509.6; 실측치 509.3. 체류 시간: 4.20분.
단계 14
화합물 105(-) 50mg(0.08mmol), 에탄티올 10.6mg(0.17mmol) 및 수산화칼륨 8mg(0.15mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 3회 20mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 조 설파이드 생성물을 디클로로메탄 1mL에 용해시켰다. 이 용액에 70% 3-클로로퍼옥시벤조산 50mg(0.29mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 이를 포화 탄산나트륨 20mL로 희석시키고, 3회 20mL 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 107(-) 35.8mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.26 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 6.50 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 13.2, Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.15 (dd, J = 12.4, 11.7 Hz, 1 H), 3.01 (m, 3 H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS: C22H23F4O6S2에 대한 계산치 (MH+), 523.1; 실측치 523.3. 체류 시간: 4.29분.
단계 14(대안)
테트라하이드로푸란 2mL 중의 화합물 105(-) 50mg(0.08mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 105mg(0.280mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 50mL로 희석시키고, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 1mL에 용해시키고, β-머캅토에탄올 26㎕(0.37mmol) 및 수산화칼륨 10mg(0.18mmol)을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 3회 20mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 조 설파이드 생성물을 디클로로메탄 1mL에 용해시켰다. 이 용액에 70% 3-클로로퍼옥시벤조산 60mg(0.35mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 포화 탄산나트륨 20mL로 희석시키고, 3회 20mL 분획의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 67% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 108(-) 39.4mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.24 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 6.50 (m, 1 H), 5.11 (d, J = 12.4, Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.36 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H). MS: C22H23F4O7S2에 대한 계산치 (MH+), 539.1; 실측치 539.3. 체류 시간: 3.88분.
[반응식 20]
Figure pct00338
화합물 68B(-)는 비닐 설폰 64B를 출발 물질로 하여 반응식 16, 단계 1-4로부터 제조하고, 키랄셀 OD 컬럼에서 분해하였다.
단계 1
디클로로메탄(10mL) 중의 알콜 68B(-) 0.165g(0.357mmol)의 용액에 Et3N 0.15mL(0.1mmol) 및 TsCl 0.137g(0.718mmol)을 각각 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 토실 클로라이드(0.14g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 헥산 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 화합물 109(-) 0.21g을 수득하였다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.80 (m, 6H), 7.39 (d, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 4.01 (d, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.47 (s, 3H)1 1.86 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.51 (m, 4H), 1.05 (m, 1 H).
단계 2
-78℃에서 THF 20mL 중의 디메틸 설폰 0.18g(1.9mmol)의 용액에 LHMDS(THF 중의 1M, 1.9mmol) 1.9mL를 가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. THF 5mL 중의 109(-) 0.12g(0.19mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl 용액 50mL를 가하여 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 81B(-) 0.029g을 수득하였다. 1H-NMR (CDCI3400 MHz) δ 7.79 (m, 4H), 7.07 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.20 (d, 1 H), 4.48 (d, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.55 (d, 1 H), 2.44 (d, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.89 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.16 (m, 2H). MS: C23H24F5O5S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 539.10; 실측치 539.3. 체류 시간: 4.56분.
1급 알콜 74B(-)은 화합물 68B(-)로부터 반응식 16, 단계 8-10에서의 반응과 유사하게 제조하였다. 이를 반응식 20(당해 반응식), 단계 1에 따라 토실화하여 토실레이트 110(-)을 수득하였다: 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.83 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.11 (d, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.48 (s, 3H), 1.9 (m, 3H), 1.71 (m, 1 H), 1.51 (m, 4H), 1.15 (m, 1 H).
토실레이트 110(-)을 단계 2(상기)의 과정에 따라 설폰 111(-)으로 전환시켰다. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.79 (m, 4H), 7.08 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 3.00 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (d, 1 H), 2.43 (d, 1 H), 1.78 (m, 6H), 1.45 (s, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.05 (m, 2H). MS: C24H26F5O5S2에 대한 계산치 (MH+), m/z = 553.11; 실측치 553.3. 체류 시간: 4.62분.
다음의 실시예는 본 발명의 방법을 예시한다.
방법 실시예 1
Figure pct00339
N2 하에 5℃에서 빙수욕 속에서 무수 디클로로메탄(30ml) 중의 4-니트로벤즈알데히드(3.02g, 20mmol) 및 디메틸말로네이트(2.77g, 21mmol)의 용액에 트리에틸아민(4.86g, 48mmol)을 5분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(2.75g, 24mmol)를 5℃에서 4시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 물(20ml)을 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(20ml)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이를 농축시켜, 고체(5.7g)를 수득하며, 이것은 2-(4-니트로벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르로서 확인되었다. 1H NMR (CDCI3): δ 8.25 (d, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.58 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). 질량: [M+1] 266.
방법 실시예 2
2-(2,3,5-트리플루오로벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르
Figure pct00340
N2 하에 실온에서 수욕 속에서 무수 디클로로메탄(20ml) 중의 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드(1.6g, lOmmol) 및 디메틸말로네이트(1.2ml, 10.5mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.1 ml, 15.4mmol)을 가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(1.0ml, 12.8mmol)를 실온에서 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민(2.1ml, 15.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 메탄설포닐 클로라이드(0.5ml, 6.4mmol) 및 트리에틸아민(1.5ml, lOmmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)를 가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이를 오일(3.5g)로 되도록 농축시키며, 이것은 2-(2,3,5-트리플루오로벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르로서 확인되었다. 1H NMR (CDCI3): δ 7.20 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Mass: [M+1] 243.
방법 실시예 3
2-(4-클로로벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르
Figure pct00341
방법 실시예와 유사한 방법에 따라 1,4-클로로벤즈알데히드를 무수 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 및 메탄설포닐 클로라이드 하의 디메틸말로네이트와 반응시켜 2-(4-클로로벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르를 수득하였다.
방법 실시예 4
2-(벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르
Figure pct00342
방법 실시예 1과 유사한 방법에 따라, 벤즈알데히드를 무수 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 및 메탄설포닐 클로라이드 하의 디메틸말로네이트와 반응시켜 2-(벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르를 수득하였다.
검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정에 의해 평가할 수 있다. 감마 세크레타제 활성은 아래에 기재된 검정으로 측정할 수 있다.
감마-세크레타제 활성은 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조; Zhang et al. Biochemistry, 40 (16), 5049-5055, 2001]에 기재된 바와 같이 측정하였다. 활성은 억제율로서 또는 효소 활성의 50% 억제를 야기하는 화합물의 농도로서 표현된다.
시약
항체 W02, G2-10 및 G2-11은 독일 하이델베르크에 소재하는 하이델베르크 대학의 콘라드 바이로이터 박사로부터 입수하였다. W02는 Aβ 펩타이드의 잔기 5 내지 8을 인지하는 반면, G2-10 및 G2-11은 각각 Aβ 40 및 Aβ 42의 특정 C-말단 구조를 인지한다. 비오틴-4G8은 세네텍(Senetec, St. Louis, MO)으로부터 구입하였다. 당해 연구에서 사용되는 모든 조직 배양 시약은, 달리 언급하지 않는 한, 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(Life Technologies, Inc.)로부터의 것이다. 펩스타틴 A는 로슈 모레쿨러 바이오케미칼스(Rochemolecular Biochemicals)로부터 구입하고; DFK167는 엔자임 시스템스 프로덕츠(Enzyme Systems Products, Livermore, CA)로부터 구입하였다.
cDNA 작제물, 조직 배양물 및 세포주 작제
런던 돌연변이(London mutation)를 지닌 APP의 처음 18개 잔기 및 C-말단 99개 아미노산을 함유하는 작제물 SPC99-Ion은 문헌[참조; Zhang, L., Song, L., and Parker, E. (1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972]에 기재되어 있다. 막에 삽입시, 17개의 아미노산 시그널 펩타이드가 프로세싱되어 Aβ의 N-말단에 추가의 류신을 남긴다. SPC99-Ion을 pcDNA4/TO 벡터(제조원; Invitrogen)로 클로닝시키고, T-REx 시스템(제조원; Invitrogen)에서 제공되는 pcDNA6/TR로 안정적으로 형질전환된 293개의 세포로 형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 10% 태아 소 혈청, 100단위/mL 페니실린, 100g/mL 스트렙토마이신, 250g/mL 제오신 및 5g/mL 블라스티시딘(제조원; Invitrogen)이 보충된 둘베코의 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's media; DMEM)에서 선택하였다. 16 내지 20시간 동안 0.1g/mL 테트라사이클린을 사용하여 C99 발현을 유도하고 컨디셔닝된 배지를 샌드위치 면역검정(sandwich immunoassay)(아래 참조)으로 분석함으로써 콜로니를 Aβ 생산을 위해 선별하였다. pTRE.15로서 명명된 콜로니 중의 하나를 당해 연구에서 사용하였다.
막 제조
세포에서의 C99 발현을 20시간 동안 0.1g/mL 테트라사이클린을 사용하여 유도하였다. 세포를 수거하기 전 37℃에서 5 내지 6시간 동안 1M 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 1M 브레펠딘 A(BFA)로 전처리하였다. 세포를 냉각된 인산염-완충 염수(PBS)로 3회 세척하고, 20mM Hepes(pH 7.5), 250mM 수크로즈, 50mM KCl, 2mM EDTA, 2mM EGTA 및 완전 프로테아제 억제제 정제(제조원; Rochemolecular Biochemicals)를 함유하는 완충액 A 속에서 수확하였다. 세포 펠렛을 액체 질소 속에서 플래쉬-동결시키고, 사용전에 -70℃에서 저장하였다.
막을 제조하기 위해, 세포를 완충액 A에 재현탁시키고, 600psi에서 질소 폭탄(nitrogen bomb)에서 용리시켰다. 세포 용리물을 1500g에서 10분 동안 원심분리하여 핵 및 큰 세포 부스러기를 제거하였다. 상층액을 10000Og에서 1시간 동안 원심분리하였다. 막 펠렛을 완충액 A + 0.5M NaCl에 재현탁시키고, 200000g에서 1시간 동안 원심분리시켜 막을 수집하였다. 염-세척된 막 펠렛을 완충액 A에서 다시 세척하고, 10000Og에서 1시간 동안 원심분리하였다. 최종 막 펠렛을 테플론-유리 균질화기를 사용하여 소량의 완충액 A에 재현탁시켰다. 단백질 농도를 측정하고, 막 분취량을 액체 질소 속에서 플래쉬-동결시키고, -70℃에서 저장하였다.
γ-세크레타제 반응 및 Aβ 분석
γ-세크레타제 활성을 측정하기 위해, 막을 20mM Hepes(pH 7.0) 및 2mM EDTA를 함유하는 완충액 50㎕ 속에서 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, Aβ 40 및 Aβ 42를 전기화학발광(electrochemiluminescence; ECL)-기본 면역검정을 사용하여 측정하였다. Aβ 40은 항체 쌍 TAG-G2-10 및 비오틴-W02로 확인하는 반면, Aβ 42는 TAG-G2-11 및 비오틴-4G8로 확인하였다. ECL 시그널을 ECL-M8 기기(제조원; IGEN International, Inc.)를 사용하여 제조자의 지침에 따라 측정하였다. 나타낸 데이타는 각 실험에서의 2회 또는 3회 측정치의 평균이었다. 기재된 γ-세크레타제 활성의 특징을 5개 이상의 독립적인 막 제제를 사용하여 확인하였다.
화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)은 약 6μM 내지 약 1nM 범위의 Aβ40 IC50을 나타내었다.
본 발명은 상기한 특정 양태와 관련지어 기술하였지만, 이의 많은 대안, 변형 및 변화는 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (272)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure pct00343

    위의 화학식 I에서,
    X는 N 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 (1) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬, (2) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)할로알킬; (3) -알킬렌-S(O)2-R6, (4) -알킬렌-S(O)2-R8, (5) -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬, (6) -알킬렌-(테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드), (7) -알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬 및 (8) -사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬 R1 그룹은 -OH, 할로, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬 및 -O-(할로(C1-C6)알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 (1) 치환되지 않은 (C6-C14)아릴, (2) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C6-C14)아릴, (3) 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴, (4) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C5-C14)헤테로아릴, (5) 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴알킬- 및 (5) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C5-C14)헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬(여기서, (치환되지 않거나 치환된) 상기 사이클로알킬 그룹의 예는 C3-C10 사이클로알킬 환을 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 L3은 (1) -CN, (2) =O, (3) -CH2OH, (4) 아미노, (5) 할로, (6) -CH2NH2, (7) -CH2NH알킬, (8) -C(O)OH, (9) -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬, (10) -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (11) -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬 및 (12) -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar은 (1) 치환되지 않은 아릴, (2) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 아릴, (3) 치환되지 않은 헤테로아릴 및 (4) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 L1은 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시-, 알콕시알콕시- 및 -S(O)2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 L1A는 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시-, 알콕시알콕시- 및 -S(O)2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1의 화합물:
    화학식 I.A1
    Figure pct00344
    .
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2의 화합물:
    화학식 I.A2
    Figure pct00345
    .
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ii의 화합물:
    화학식 Ii
    Figure pct00346
    .
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Iii의 화합물:
    화학식 Iii
    Figure pct00347
    .
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Iiii의 화합물:
    화학식 Iiii
    Figure pct00348
    .
  7. 제1항에 있어서, 화학식 Iiv의 화합물:
    화학식 Iiv
    Figure pct00349
    .
  8. 제1항에 있어서, 화학식 Iv의 화합물:
    화학식 Iv
    Figure pct00350
    .
  9. 제1항에 있어서, 화학식 Ivi의 화합물:
    화학식 Ivi
    Figure pct00351
    .
  10. 제1항에 있어서, 화학식 Ivii의 화합물:
    화학식 Ivii
    Figure pct00352
    .
  11. 제1항에 있어서, n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, 상기 L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00353
    .
  12. 제11항에 있어서, 각각의 L1이 F인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시- 및 알콕시알콕시-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 Ii 내지 Ivii의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00354
    .
  14. 제13항에 있어서, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 각각의 L1 그룹이 F인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1a의 화합물:
    화학식 I.A1a
    Figure pct00355
    .
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1b의 화합물:
    화학식 I.A1b
    Figure pct00356
    .
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1c의 화합물:
    화학식 I.A1c
    Figure pct00357
    .
  19. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1d의 화합물:
    화학식 I.A1d
    Figure pct00358
    .
  20. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1e의 화합물:
    화학식 I.A1e
    Figure pct00359
    .
  21. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1f의 화합물:
    화학식 I.A1f
    Figure pct00360
    .
  22. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1g의 화합물:
    화학식 I.A1g
    Figure pct00361
    .
  23. 제1항에 있어서, 화학식 I.A1h의 화합물:
    화학식 I.A1h
    Figure pct00362
    .
  24. 제1항에 있어서, n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, 상기 L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00363
    .
  25. 제24항에 있어서, 각각의 L1이 F인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시- 및 알콕시알콕시-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I.A1a 내지 I.A1h의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00364
    .
  27. 제26항에 있어서, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, L1 그룹이 F인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Ar이 p-Cl-페닐-인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, Ar이 p-CN-페닐-인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, Ar이 p-CF3-페닐인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐인 화합물.
  33. 제28항에 있어서, Ar이 p-Br-페닐인 화합물.
  34. 제28항에 있어서, Ar이 m,p-디-F-페닐인 화합물.
  35. 제28항에 있어서, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 화합물.
  36. 제28항에 있어서, Ar이 p-CH3O-페닐인 화합물.
  37. 제28항에 있어서, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 화합물.
  38. 제24항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  39. 제24항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  40. 제24항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  41. 제25항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  42. 제25항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  43. 제25항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  44. 제28항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  45. 제28항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  46. 제28항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2a의 화합물:
    화학식 I.A2a
    Figure pct00365
    .
  48. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2b의 화합물:
    화학식 I.A2b
    Figure pct00366
    .
  49. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2c의 화합물:
    화학식 I.A2c
    Figure pct00367
    .
  50. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2d의 화합물:
    화학식 I.A2d
    Figure pct00368
    .
  51. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2e의 화합물:
    화학식 I.A2e
    Figure pct00369
    .
  52. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2f의 화합물:
    화학식 I.A2f
    Figure pct00370
    .
  53. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2g의 화합물:
    화학식 I.A2g
    Figure pct00371
    .
  54. 제1항에 있어서, 화학식 I.A2h의 화합물:
    화학식 I.A2h
    Figure pct00372
    .
  55. 제1항에 있어서, n이 2이고, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로이고, 상기 L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00373
    .
  56. 제55항에 있어서, 각각의 L1이 F인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시- 및 알콕시알콕시-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I.A2a 내지 I.A2h의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00374
    .
  58. 제57항에 있어서, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, L1 그룹이 F인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, Ar이 p-Cl-페닐-인 화합물.
  61. 제59항에 있어서, Ar이 p-CN-페닐-인 화합물.
  62. 제59항에 있어서, Ar이 p-CF3-페닐인 화합물.
  63. 제59항에 있어서, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐인 화합물.
  64. 제59항에 있어서, Ar이 p-Br-페닐인 화합물.
  65. 제59항에 있어서, Ar이 m,p-디-F-페닐인 화합물.
  66. 제59항에 있어서, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 화합물.
  67. 제59항에 있어서, Ar이 p-CH3O-페닐인 화합물.
  68. 제59항에 있어서, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 화합물.
  69. 제55항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  70. 제55항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  71. 제55항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  72. 제56항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  73. 제56항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  74. 제56항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  75. 제59항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  76. 제59항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  77. 제59항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  78. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00375

    Figure pct00376

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  79. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00377

    Figure pct00378

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ii, Iii, Iiii, Iiv, I.A1b, I.A1c, I.A1d, I.A2b, I.A2c 또는 I.A1d의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물인 화합물.
  81. 제80항에 있어서, n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시- 및 알콕시알콕시-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00379
    .
  82. 제81항에 있어서, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 화합물.
  83. 제82항에 있어서, L1 그룹이 F인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  85. 제83항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  86. 제83항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  87. 제84항에 있어서, Ar이 p-Cl-페닐-인 화합물.
  88. 제84항에 있어서, Ar이 p-CN-페닐-인 화합물.
  89. 제84항에 있어서, Ar이 p-CF3-페닐인 화합물.
  90. 제84항에 있어서, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐인 화합물.
  91. 제84항에 있어서, Ar이 p-Br-페닐인 화합물.
  92. 제84항에 있어서, Ar이 m,p-디-F-페닐인 화합물.
  93. 제84항에 있어서, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 화합물.
  94. 제84항에 있어서, Ar이 p-CH3O-페닐인 화합물.
  95. 제84항에 있어서, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 화합물.
  96. 제86항에 있어서, Ar이 p-Cl-페닐-인 화합물.
  97. 제86항에 있어서, Ar이 p-CN-페닐-인 화합물.
  98. 제86항에 있어서, Ar이 p-CF3-페닐인 화합물.
  99. 제86항에 있어서, Ar이 P-S(O)2CH2CH3인 화합물.
  100. 제86항에 있어서, Ar이 p-Br-페닐인 화합물.
  101. 제86항에 있어서, Ar이 m,p-디-F-페닐인 화합물.
  102. 제86항에 있어서, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 화합물.
  103. 제86항에 있어서, Ar이 p-CH3O-페닐인 화합물.
  104. 제86항에 있어서, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 화합물.
  105. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00380

    Figure pct00381

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  106. 제105항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Iv, Ivi, Ivii, I.A1f, I.A1g, I.A1h, I.A2f, I.A2g 또는 I.A2h의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  107. 제106항에 있어서, n이 2이고, L1 그룹이 화학식 IIA에 나타낸 바와 같이 페닐 잔기에 결합되고, Ar이 p-Cl-페닐-, p-CN-페닐-, p-CF3-페닐, p-CH3CH2SO2페닐, p-Br-페닐, m,p-디-F-페닐, m,p-디-CN-페닐, p-CH3O-페닐, p-CF3CH2O페닐, 피리딜, 및 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시- 및 알콕시알콕시-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure pct00382
    .
  108. 제107항에 있어서, 각각의 L1이 동일하거나 상이한 할로인 화합물.
  109. 제108항에 있어서, L1 그룹이 F인 화합물.
  110. 제109항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  111. 제109항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  112. 제109항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  113. 제110항에 있어서, Ar이 p-Cl-페닐-인 화합물.
  114. 제110항에 있어서, Ar이 p-CN-페닐-인 화합물.
  115. 제110항에 있어서, Ar이 p-CF3-페닐인 화합물.
  116. 제110항에 있어서, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐인 화합물.
  117. 제110항에 있어서, Ar이 p-Br-페닐인 화합물.
  118. 제110항에 있어서, Ar이 m,p-디-F-페닐인 화합물.
  119. 제110항에 있어서, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 화합물.
  120. 제110항에 있어서, Ar이 p-CH3O-페닐인 화합물.
  121. 제110항에 있어서, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 화합물.
  122. 제112항에 있어서, Ar이 p-Cl-페닐-인 화합물.
  123. 제112항에 있어서, Ar이 p-CN-페닐-인 화합물.
  124. 제112항에 있어서, Ar이 p-CF3-페닐인 화합물.
  125. 제112항에 있어서, Ar이 p-CH3CH2SO2페닐인 화합물.
  126. 제112항에 있어서, Ar이 p-Br-페닐인 화합물.
  127. 제112항에 있어서, Ar이 m,p-디-F-페닐인 화합물.
  128. 제112항에 있어서, Ar이 m,p-디-CN-페닐인 화합물.
  129. 제112항에 있어서, Ar이 p-CH3O-페닐인 화합물.
  130. 제112항에 있어서, Ar이 p-CF3CH2O페닐인 화합물.
  131. 제1항에 있어서, 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  132. 제1항에 있어서, 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 용매화물로부터 선택되는 화합물.
  133. 제1항에 있어서, 화합물 12인 화합물.
  134. 제1항에 있어서, 화합물 13인 화합물.
  135. 제1항에 있어서, 화합물 22A인 화합물.
  136. 제1항에 있어서, 화합물 22B인 화합물.
  137. 제1항에 있어서, 화합물 22B-RAC인 화합물.
  138. 제1항에 있어서, 화합물 22C인 화합물.
  139. 제1항에 있어서, 화합물 22D인 화합물.
  140. 제1항에 있어서, 화합물 22E인 화합물.
  141. 제1항에 있어서, 화합물 22F인 화합물.
  142. 제1항에 있어서, 화합물 22G인 화합물.
  143. 제1항에 있어서, 화합물 22H인 화합물.
  144. 제1항에 있어서, 화합물 22I인 화합물.
  145. 제1항에 있어서, 화합물 22J인 화합물.
  146. 제1항에 있어서, 화합물 22K인 화합물.
  147. 제1항에 있어서, 화합물 22L인 화합물.
  148. 제1항에 있어서, 화합물 22M인 화합물.
  149. 제1항에 있어서, 화합물 22N인 화합물.
  150. 제1항에 있어서, 화합물 26A인 화합물.
  151. 제1항에 있어서, 화합물 26B인 화합물.
  152. 제1항에 있어서, 화합물 27인 화합물.
  153. 제1항에 있어서, 화합물 28인 화합물.
  154. 제1항에 있어서, 화합물 31인 화합물.
  155. 제1항에 있어서, 화합물 33(-)인 화합물.
  156. 제1항에 있어서, 화합물 36인 화합물.
  157. 제1항에 있어서, 화합물 37인 화합물.
  158. 제1항에 있어서, 화합물 39인 화합물.
  159. 제1항에 있어서, 화합물 44A인 화합물.
  160. 제1항에 있어서, 화합물 44B인 화합물.
  161. 제1항에 있어서, 화합물 55인 화합물.
  162. 제1항에 있어서, 화합물 56인 화합물.
  163. 제1항에 있어서, 화합물 57인 화합물.
  164. 제1항에 있어서, 화합물 60인 화합물.
  165. 제1항에 있어서, 화합물 70A인 화합물.
  166. 제1항에 있어서, 화합물 71A(-)인 화합물.
  167. 제1항에 있어서, 화합물 75A-rac인 화합물.
  168. 제1항에 있어서, 화합물 75B(-)인 화합물.
  169. 제1항에 있어서, 화합물 76A(-)인 화합물.
  170. 제1항에 있어서, 화합물 76A(+)인 화합물.
  171. 제1항에 있어서, 화합물 76B(-)인 화합물.
  172. 제1항에 있어서, 화합물 78A(-)인 화합물.
  173. 제1항에 있어서, 화합물 79A(-)인 화합물.
  174. 제1항에 있어서, 화합물 80A(+)인 화합물.
  175. 제1항에 있어서, 화합물 81A-rac인 화합물.
  176. 제1항에 있어서, 화합물 81A(-)인 화합물.
  177. 제1항에 있어서, 화합물 81A(+)인 화합물.
  178. 제1항에 있어서, 화합물 81B(-)인 화합물.
  179. 제1항에 있어서, 화합물 82A인 화합물.
  180. 제1항에 있어서, 화합물 83A인 화합물.
  181. 제1항에 있어서, 화합물 84A인 화합물.
  182. 제1항에 있어서, 화합물 85A인 화합물.
  183. 제1항에 있어서, 화합물 85B(-)인 화합물.
  184. 제1항에 있어서, 화합물 86A인 화합물.
  185. 제1항에 있어서, 화합물 87B인 화합물.
  186. 제1항에 있어서, 화합물 95B-rac인 화합물.
  187. 제1항에 있어서, 화합물 95B(-)인 화합물.
  188. 제1항에 있어서, 화합물 95B(+)인 화합물.
  189. 제1항에 있어서, 화합물 106(-)인 화합물.
  190. 제1항에 있어서, 화합물 107(-)인 화합물.
  191. 제1항에 있어서, 화합물 108(-)인 화합물.
  192. 제1항에 있어서, 화합물 111(-)인 화합물.
  193. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  194. 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  195. 제194항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  196. 제194항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 용매화물인 약제학적 조성물.
  197. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 감마-세크레타제의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
  198. 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물을 감마-세크레타제의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
  199. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  200. 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  201. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 베타 아밀로이드 단백질의 침착의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 베타 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
  202. 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물을 베타 아밀로이드 단백질의 침착의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 베타 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
  203. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  204. 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물을 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  205. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 (a) 알츠하이머 질환 치료용 약물, (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착 억제용 약물, (c) 신경변성 질환 치료용 약물 및 (d) 감마-세크레타제 억제용 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 감마-세크레타제의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
  206. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 BACE 억제제, 무스카린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 감마-세크레타제의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
  207. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 감마-세크레타제의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
  208. 제205항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  209. 제206항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  210. 제207항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  211. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 (a) 알츠하이머 질환 치료용 약물, (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착 억제용 약물, (c) 신경변성 질환 치료용 약물 및 (d) 감마-세크레타제 억제용 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  212. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 BACE 억제제, 무스카린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  213. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  214. 제211항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  215. 제212항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  216. 제213항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  217. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 (a) 알츠하이머 질환 치료용 약물, (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착 억제용 약물, (c) 신경변성 질환 치료용 약물 및 (d) 감마-세크레타제 억제용 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 아밀로이드 단백질의 침착의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
  218. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 BACE 억제제, 무스카린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 아밀로이드 단백질의 침착의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
  219. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 아밀로이드 단백질의 침착의 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
  220. 제217항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  221. 제218항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  222. 제219항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  223. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 (a) 알츠하이머 질환 치료용 약물, (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착 억제용 약물, (c) 신경변성 질환 치료용 약물 및 (d) 감마-세크레타제 억제용 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  224. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 BACE 억제제, 무스카린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 약물을 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  225. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  226. 제223항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  227. 제224항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  228. 제225항에 있어서, 화합물이 화합물 12, 13, 22A 내지 22N, 22B-RAC, 26A, 26B, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44A, 44B, 55 내지 57, 60, 7OA, 71A(-), 75A-rac, 75B(-), 76A(-), 76A(+), 76B(-), 78A(-), 79A(-), 80A(+), 81A-rac, 81A(-), 81A(+), 81B(-), 82A, 83A, 84A, 85A, 85B(-), 86A, 87B, 95B-rac, 95B(-), 95B(+), 106(-), 107(-), 108(-) 및 111(-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  229. 제1항에 있어서, 정제된 형태인 화합물.
  230. (1)
    (a) 화학식
    Figure pct00383
    의 화합물,
    (b) 화학식
    Figure pct00384
    의 화합물 및
    (c) 적합한 유기 용매를 포함하는 혼합물을
    (2)
    (a) 염기성 아민, 및 화학식
    Figure pct00385
    의 화합물 또는
    (b) 염기성 아민, 및 화학식
    Figure pct00386
    의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00387

    위의 화학식에서,
    R1A 및 R2A는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 치환된 그룹은 -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2OR7B, -CN, -COOH, 할로, -CF3, -O아릴, -O헤테로아릴, -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -OH, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R3A 및 R4A는 각각 -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2OR7B, -CN, -COOH, 할로, -CF3, -O아릴, -O헤테로아릴, -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -OH, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5A는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
    상기 치환된 알킬 그룹은 할로, -NO2, -CN 및 -OR12A로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    상기 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹은 할로, -NO2, -CN 및 -OR12A, 알킬 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, F 치환된 알킬, 예를 들면, -CF3)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R6A는 할로 및 -OSO2R5A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R7A는 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 전자 흡인성 그룹으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 하나 이상의 전자 흡인성 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R7B는 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8A는 할로 및 -OC(O)R7A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R12A는 알킬이고;
    R13A는 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 아로일 및 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬이다.
  231. 제230항에 있어서, 염기성 아민이 화학식
    Figure pct00388
    의 화합물이고, 여기서, 각각의 R9A, R10A 및 R11A가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 그룹이 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 방법.
  232. 제230항에 있어서, 염기성 아민이 화학식
    Figure pct00389
    의 화합물이고, 여기서, 각각의 R9A, R10A 및 R11A가 알킬 그룹이며, 각각의 알킬 그룹이 독립적으로 선택되는 방법.
  233. 제232항에 있어서, 염기성 아민이 트리에틸아민인 방법.
  234. 제233항에 있어서, 염기성 아민이 디이소프로필 에틸 아민인 방법.
  235. 제230항에 있어서, 유기 용매가 (1) 할로알칸, (2) 아릴할라이드, (3) DMSO, (4) DMF, (5) THF, (6) 에테르 및 (7) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  236. 제230항에 있어서, 용매가 무수 디클로로메탄, 무수 디클로로에탄, 무수 클로로벤젠, 무수 DMSO, 무수 DMF, 무수 THF 및 무수 디에틸에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  237. 제236항에 있어서, 유기 용매가 무수 디클로로메탄인 방법.
  238. 제230항에 있어서, 화합물 R7AC(O)R8A가
    Figure pct00390

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  239. 제230항에 있어서, 화합물 R5AS(O)2R6A가
    Figure pct00391

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  240. 제239항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00392
    인 방법.
  241. 제230항에 있어서, 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되는 방법.
  242. 제230항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되는 방법.
  243. 제230항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되는 방법.
  244. 제230항에 있어서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물을 (2)(a)와 반응시키는 방법.
  245. 제230항에 있어서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물을 (2)(b)와 반응시키는 방법.
  246. 제230항에 있어서, 화합물
    Figure pct00393
    가
    Figure pct00394

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  247. 제230항에 있어서, 화합물
    Figure pct00395
    가
    Figure pct00396
    인 방법.
  248. 제230항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R3ACH2R4A의 몰 비가 약 1:0.8 내지 약 1:1.2인 방법.
  249. 제230항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R5AS(O)2R6A의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:4인 방법.
  250. 제230항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R7AC(O)R8A의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:4인 방법.
  251. 제230항에 있어서, R5AS(O)2R6A 대 염기성 아민의 몰 비가 약 1:2 내지 약 1:3인 방법.
  252. 제230항에 있어서, R7AC(O)R8A 대 염기성 아민의 몰 비가 약 1:2 내지 약 1:3인 방법.
  253. 제230항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R3ACH2R4A의 몰 비가 약 1:1인 방법.
  254. 제230항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R5AS(O)2R6A의 몰 비가 약 1:1인 방법.
  255. 제230항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R7AC(O)R8A의 몰 비가 약 1:1인 방법.
  256. 제230항에 있어서, R5AS(O)2R6A 대 염기성 아민의 몰 비가 약 1:2인 방법.
  257. 제230항에 있어서, R7AC(O)R8A 대 염기성 아민의 몰 비가 약 1:2인 방법.
  258. 제230항에 있어서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물을 (2)(a)와 반응시키고, 반응이 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 수행되며, 염기성 아민이 트리알킬아민이고, 유기 용매가 무수 디클로로메탄이며, R5AS(O)2R6A 잔기가
    Figure pct00397

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 하나가 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1A 및 R2A 중의 다른 하나가 H이고, R3A 및 R4A가 동일한 -C(O)OR12A 잔기이며, R12A가 C1 내지 C4 알킬인 방법.
  259. 제230항에 있어서, (1)(a)와 (1)(b)의 혼합물을 (2)(a)와 반응시키고, 반응이 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되며, 염기성 아민이 트리알킬아민이고, 유기 용매가 무수 디클로로메탄이며, R5AS(O)2R6A 잔기가
    Figure pct00398

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1A 및 R2A 중의 하나가 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1A 및 R2A 중의 다른 하나가 H이고, R3A 및 R4A가 동일한 -C(O)OR12A 잔기이며, R12A가 C1 내지 C4 알킬인 방법.
  260. 제230항에 있어서, R5AS(O)2R6A 잔기가
    Figure pct00399
    인 방법.
  261. 제260항에 있어서, 염기성 아민이 트리에틸아민인 방법.
  262. 제261항에 있어서, 잔기
    Figure pct00400
    가
    Figure pct00401

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    잔기
    Figure pct00402
    가
    Figure pct00403
    인 방법.
  263. 제262항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R3ACH2R4A의 몰 비가 약 1:0.8 내지 약 1:1.2이고,
    R1AC(O)R2A 대 R5AS(O)2R6A의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:4이며,
    R5AS(O)2R6A 대 염기성 아민의 몰 비가 약 1:2 내지 약 1:3인 방법.
  264. 제263항에 있어서, R1AC(O)R2A 대 R3ACH2R4A의 몰 비가 1:1이고,
    R1AC(O)R2A 대 R5AS(O)2R6A의 몰 비가 1:1이며,
    R5AS(O)2R6A 대 염기성 아민의 몰 비가 약 1:2인 방법.
  265. (1)
    (a) 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드,
    (b) CH2(C(O)OCH3)2; 및
    (c) 무수 디클로로메탄을 포함하는 혼합물을
    (2)
    Figure pct00404
    와 반응시킴을 포함하고;
    당해 방법이 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되며;
    2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:0.8 내지 약 1:1.2, 바람직하게는 1:1이고;
    2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 1:1이며;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2인 하기 화학식의 제조방법:
    Figure pct00405
    .
  266. 제265항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
    2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:1이며;
    2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1이고;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2인 방법.
  267. (1)
    (a) 4-니트로벤즈알데히드,
    (b) CH2(C(O)OCH3)2; 및
    (c) 무수 디클로로메탄을 포함하는 혼합물을
    (2)
    Figure pct00406
    와 반응시킴을 포함하고;
    당해 방법이 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되며;
    4-니트로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:0.8 내지 약 1:1.2이고;
    4-니트로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:4이며;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2 내지 약 1:3인 하기 화학식의 제조방법:
    Figure pct00407
    .
  268. 제267항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
    4-니트로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:1이며;
    4-니트로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1이고;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2인 방법.
  269. (1)
    (a) 4-클로로벤즈알데히드,
    (b) CH2(C(O)OCHa)2; 및
    (c) 디클로로메탄(바람직하게는 무수물)을 포함하는 혼합물을
    (2)
    Figure pct00408
    와 반응시킴을 포함하고;
    당해 방법이 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되며;
    4-클로로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:0.8 내지 약 1:1.2이고;
    4-클로로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:4이며;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2 내지 약 1:3인 하기 화학식의 제조방법:
    Figure pct00409
    .
  270. 제269항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
    4-클로로벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:1이며;
    4-클로로벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1이고;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2인 방법.
  271. (1)
    (a) 벤즈알데히드,
    (b) CH2(C(O)OCHa)2; 및
    (c) 디클로로메탄(바람직하게는 무수물)을 포함하는 혼합물을
    (2)
    Figure pct00410
    와 반응시킴을 포함하고;
    당해 방법이 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위내의 온도에서 수행되며;
    벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:0.8 내지 약 1:1.2이고;
    벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:4이며;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2 내지 약 1:3인 하기 화학식의 제조방법:
    Figure pct00411
    .
  272. 제271항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위내의 온도에서 수행되고;
    벤즈알데히드 대 CH2(C(O)OCH3)2의 몰 비가 약 1:1이며;
    벤즈알데히드 대 메실 클로라이드의 몰 비가 약 1:1이고;
    메실 클로라이드 대 TEA의 몰 비가 약 1:2인 방법.
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