本発明は、ガンマセクレターゼ阻害剤として有用な、以下の式:
の新規化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに関し、式中、
Xは、NおよびCH
2からなる群より選択され;
R
1は、(1)−アルキレン−S(O)
2−(C
1〜C
6)アルキル、(2)−アルキレン−S(O)
2−(C
1〜C
6)ハロアルキル;(3)−アルキレン−S(O)
2−R
6、(4)−アルキレン−S(O)
2−R
8、(5)−アルキレン−S(O)
2−置換(C
1〜C
6)アルキル、(6)−アルキレン−(テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド)、(7)−アルケニル−S(O)
2−(C
1〜C
6)アルキル、および(8)−シクロアルキル−S(O)
2−(C
1〜C
6)アルキルからなる群より選択され;
ここで、前記−アルキレン−S(O)
2−置換(C
1〜C
6)アルキルR
1基は、−OH、ハロ、−CN、−CF
3、−O−(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−OCH
3)および−O−(ハロ(C
1〜C
6)アルキル)(例えば、−OCF
3)、好ましくは−OH、およびより好ましくは1つの−OH、からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、ならびに前記−アルキレン−S(O)
2−置換(C
1〜C
6)アルキルR
1基の例は、−アルキレン−S(O)
2−(C
1〜C
6)ヒドロキシアルキルであり;
R
2は、Hおよびアルキル(例えば、C
1〜C
6アルキルまたは(C
1〜C
2)アルキル)からなる群より選択され、ならびに1つの例では、R
2はHであり、ならびにもう1つの例では、R
2はメチルであり;
R
6は、(1)非置換(C
6〜C
14)アリール、(2)1つ以上のL
1A基で置換されている(C
6〜C
14)アリール、(3)非置換(C
5〜C
14)ヘテロアリール、(4)1つ以上のL
1A基で置換されている(C
5〜C
14)ヘテロアリール、(5)非置換(C
5〜C
14)ヘテロアリールアルキル−、および(6)1つ以上のL
1A基で置換されている(C
5〜C
14)ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択され;
R
8は、非置換シクロアルキルおよび1つ以上のL
3基で置換されているシクロアルキルからなる群より選択され(ここで、(非置換または置換されている)前記シクロアルキル基の例としては、C
3〜C
10シクロアルキル環が挙げられる);
それぞれのL
3は、(1)−CN、(2)=O、(3)−CH
2OH、(4)アミノ(すなわち、−NH
2)、(5)ハロ(例えば、Cl、FおよびBr)、(6)−CH
2NH
2、(7)−CH
2NHアルキル(例えば、−CH
2NH(C
1〜C
6)アルキルなど)、(8)−C(O)OH、(9)−アルキレン−C(O)NH(C
1〜C
6)アルキル、(10)−アルキレン−C(O)N((C
1〜C
6)アルキル)
2(ここで、それぞれのアルキルは、独立して選択される)、(11)−アルキレン−C(O)NH(C
1〜C
6)ハロアルキル、および(12)−アルキレン−C(O)N((C
1〜C
6)ハロアルキル)
2(ここで、それぞれのアルキルは、独立して選択される)からなる群より独立して選択され;
Arは、(1)非置換アリール(例えば、非置換フェニル)、(2)1つ以上のL
1A基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、(3)非置換ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、および(4)1つ以上のL
1A基で置換されている置換ヘテロアリール(例えば、置換ピリジル)からなる群より選択され;
それぞれのL
1は、ハロゲン、アルキル(例えば、C
1〜C
6アルキル)、−CN、−CF
3、−O−(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−OCH
3)、−O−(ハロ(C
1〜C
6)アルキル)(例えば、−OCF
3および−OCH
2CF
3)、−C(O)−O−(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−C(O)OCH
3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH
2OH)、ハロ(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−CF
3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH
2CH
2O−)、アルコキシアルコキシ−(例えば、CH
3OCH
2CH
2O−)、および−S(O)
2(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−S(O)
2CH
2CH
3)からなる群より独立して選択され;
それぞれのL
1Aは、ハロゲン、アルキル(例えば、C
1〜C
6アルキル)、−CN、−CF
3、−O−(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−OCH
3)、−O−(ハロ(C
1〜C
6)アルキル)(例えば、−OCF
3および−OCH
2CF
3)、−C(O)−O−(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−C(O)OCH
3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH
2OH)、ハロ(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−CF
3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH
2CH
2O−)、アルコキシアルコキシ−(例えば、CH
3OCH
2CH
2O−)、および−S(O)
2(C
1〜C
6)アルキル(例えば、−S(O)
2CH
2CH
3)からなる群より独立して選択され;ならびに
nは、0、1、2または3である。
本発明の化合物において、R1置換基の−S(O)2−部分は、アルキレン鎖のいずれの炭素に結合していてもよい。一般には、R1置換基の−S(O)2−部分は、アルキレン鎖の末端炭素に結合している。
テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド部分の例は、
である。従って、−アルキレン−(テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド)R
1部分の例は、
−アルケニル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルR1部分の例は、−(C2〜C6)アルケニル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、例えば、−(C2〜C3)アルケニル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルなど、例えば、−CH=CH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルなどである。
−シクロアルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルR1部分の例は、−(C3〜C6)シクロアルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、例えば、−(C3〜C5)シクロアルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルなど、例えば、−シクロプロピル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルなどである。
R6非置換(C5〜C14)ヘテロアリールアルキルまたは置換(C5〜C14)ヘテロアリールアルキル置換基のヘテロアリールアルキル部分の例は、フラニル−アルキル−、例えば、フラニル−CH2−など、例えば、
式(I)の化合物は、式(Ii):
式(I)の化合物は、式(Iii):
式(I)の化合物は、式(Iiii):
式(I)の化合物は、式(Iiv):
式(I)の化合物は、式(Iv):
式(I)の化合物は、式(Ivi):
式(I)の化合物は、式(Ivii):
式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1a)〜(I.A1h)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物について以下で使用される「化合物のうちのいずれか1つ」という語句は、特に指示しない限り、述べられているそれぞれの化合物を別々に記載されるように、その説明の中で述べられているそれぞれの化合物にその記載があてはまることを意味する。従って、例えば、「式(I)の化合物は、nが2である式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む」という以下の記載は、nが2である式(Ii)の化合物に関する実施形態を記載するためのものである。それは、nが2である式(Iii)の化合物に関する実施形態を記載するためのものでもある。それは、nが2である式(Iiii)の化合物に関する実施形態を記載するためのものでもある。それは、nが2である式(Iiv)の化合物に関する実施形態を記載するためのものでもある。それは、nが2である式(Iv)の化合物に関する実施形態を記載するためのものでもある。それは、nが2である式(Ivi)の化合物に関する実施形態を記載するためのものでもある。それは、nが2である式(Ivii)の化合物に関する実施形態を記載するためのものでもある。
式(I)の化合物は、nが2である、上の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が、(IIA):
は、この式の残りの部分を表す)
に示すようにフェニル部分に結合している、上の式(I.A1)または(I.A2)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が、(IIA):
は、この式の残りの部分を表す)
に示すようにフェニル部分に結合している、上の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびそれぞれのL1が同じまたは異なるハロである、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびそれぞれのL1がFである、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivi)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1a):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1b):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1c):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1d):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1e):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1f):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1g):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A1h):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびそれぞれのL1が同じまたは異なるハロである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびそれぞれのL1がFである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−である、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CN−フェニル−である、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CF3−フェニルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CH3CH2SO2フェニルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Br−フェニルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、m,p−ジ−F−フェニルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、m,p−ジ−CN−フェニルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CH3O−フェニルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CF3CH2Oフェニルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R2が、Hである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R2が、アルキルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R2が、メチルである、上述の式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2a):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2b):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2c):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2d):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2e):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2f):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2g):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、式(I.A2h):
(式中、すべての置換基は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物を含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびそれぞれのL1が同じまたは異なるハロである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびそれぞれのL1がFである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、p−CF3CH2Oフェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3および−OCH2CF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびにハロゲン、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1〜C6)アルキル)(例えば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル(例えば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(例えば、−CH2OH)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(例えば、HOCH2CH2O−)、およびアルコキシアルコキシ−(例えば、CH3OCH2CH2O−)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、p−CF3−フェニル、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−、p−CN−フェニル−、およびp−CF3−フェニルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、ピリジル、ならびに−Cl、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1つの置換基で置換されているピリジルからなる群より選択される、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Cl−フェニル−である、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CN−フェニル−である、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CF3−フェニルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CH3CH2SO2フェニルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−Br−フェニルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、m,p−ジ−F−フェニルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、m,p−ジ−CN−フェニルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CH3O−フェニルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、nが2であり、およびL1基が(IIA)に示したようにフェニル部分に結合しており、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CF3CH2Oフェニルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R2が、Hである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R2が、アルキルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R2が、メチルである、上述の式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、−アルキレン−(テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド)である、上述の式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、−アルケニル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルである、上述の式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、−シクロアルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルである、上述の式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、−アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、上述の式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、上述の式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C3)アルキル基である、上述の式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、−(C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、上述の式(Ii)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
からなる群より選択される、式(I.A1)、(I.A2)、(I.A1a)、(I.A1e)、(I.A2a)または(I.A2e)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
からなる群より選択される、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物のうちのいずれか1つも含み、およびR1は、
式(I)の化合物は、R1が、
からなる群より選択される、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の化合物は、R1が、
である、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つも含む。
式(I)の代表的な化合物としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
本発明の1つの実施形態は、式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の医薬的に許容されるエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩を使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物を使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivii)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルを使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つを使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩を使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物を使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルを使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つを使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩を使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物を使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルを使用する、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、使用する化合物が、化合物12、13、22A〜22N、22B−rac、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、使用する化合物が、化合物12、13、22A〜22N、22B−rac、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)の溶媒和物からなる群より選択される、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物12である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物12の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物13である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物13の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Bである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Bの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22B−RACである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22B−RACの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Cである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Cの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Dである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Dの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Eである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Eの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Fである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Fの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Gである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Gの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Hである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Hの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Iである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Iの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Jである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Jの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Kである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Kの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Lである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Lの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Mである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Mの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物22Nである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物22Nの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物26Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物26Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物26Bである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物26Bの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物27である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物27の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物28である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物28の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物31である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物31の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物33(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物33(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物36である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物36の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物37である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物37の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物39である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物39の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物44Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物44Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物44Bである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物44Bの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物55である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物55の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物56である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物56の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物57である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物57の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物60である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物60の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物70Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物70Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物71A(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物71A(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物75A−racである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物75A−racの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物75B(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物75B(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物76A(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物76A(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物76A(+)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物76A(+)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物76B(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物76B(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物78A(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物78A(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物79A(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物79A(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物80A(+)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物80A(+)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物81A−racである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物81A−racの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物81A(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物81A(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物81A(+)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物81A(+)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物81B(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物81B(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物82Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物82Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物83Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物83Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物84Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物84Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物85Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物85Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物85B(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物85B(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物86Aである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物86Aの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物87Bである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物87Bの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物95B−racである、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物95B−racの溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物95B(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物95B(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物95B(+)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物95B(+)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物106(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物106(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物107(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物107(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物108(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物108(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物が、化合物111(−)である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を使用し、その溶媒和物が、化合物111(−)の溶媒和物である、「発明の概要」において記載される治療方法のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivi)のうちのいずれか1つの化合物を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivi)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivi)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(Ii)〜(Ivi)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルを使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)のうちのいずれか1つの化合物を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A1a)〜(I.A1h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルを使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)のうちのいずれか1つの化合物を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容される塩を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの溶媒和物を使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、式(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つの医薬的に許容されるエステルを使用する、上述の医薬組成物のうちのいずれか1つに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物12に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物12に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物13に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物13に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物13に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物13の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Bの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22B−RACに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22B−RACに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22B−RACに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22B−RACの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Cに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Cに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Cに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Cの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Dに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Dに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Dに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Dの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Eに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Eに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Eに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Eの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Fに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Fに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Fに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Fの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Gに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Gに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Gに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Gの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Hに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Hに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Hに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Hの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Iに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Iに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Iに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Iの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Jに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Jに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Jに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Jの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Kに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Kに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Kに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Kの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Lに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Lに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Lに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Lの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Mに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Mに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Mに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Mの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Nに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物22Nに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物22Nに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物22Nの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物26Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物26Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物26Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物26Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物26Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物26Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物26Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物26Bの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物27に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物27に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物27に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物27の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物28に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物28に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物28に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物28の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物31に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物31に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物31に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物31の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物33(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物33(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物33(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物33(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物36に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物36に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物36に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物36の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物37に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物37に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物37に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物37の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物39に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物39に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物39に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物39の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物44Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物44Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物44Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物44Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物44Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物44Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物44Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物44Bの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物55に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物55に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物55に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物55の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物56に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物56に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物56に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物56の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物57に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物57に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物57に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物57の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物60に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物60に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物60に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物60の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物70Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物70Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物70Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物70Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物71A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物71A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物71A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物71A(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物75A−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物75A−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物75A−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物75A−racの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物75B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物75B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物75B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物75B(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物76A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物76A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物76A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物76A(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物76A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物76A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物76A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物76A(+)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物76B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物76B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物76B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物76B(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物78A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物78A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物78A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物78A(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物79A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物79A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物79A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物79A(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物80A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物80A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物80A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物80A(+)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81A−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物81A−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物81A−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81A−racの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物81A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物81A(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81A(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物81A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物81A(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81A(+)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物81B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物81B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物81B(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物82Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物82Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物82Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物82Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物83Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物83Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物83Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物83Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物84Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物84Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物84Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物84Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物85Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物85Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物85Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物85Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物85B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物85B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物85B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物85B(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物86Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物86Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物86Aに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物86Aの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物87Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物87Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物87Bに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物87Bの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物95B−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物95B−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物95B−racに関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物95B−racの溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物95B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物95B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物95B(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物95B(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物59B(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物95B(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物95B(+)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物95B(+)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物106(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物106(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物106(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物106(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物107(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物107(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物107(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物107(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物108(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物108(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物108(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物108(−)の溶媒和物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物111(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、純粋な形態の化合物111(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、単離された形態の化合物111(−)に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物111(−)の溶媒和物に関する。
本発明は、12、13、22A〜22N、22B−rac、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量の1つ以上の化合物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、12、13、22A〜22N、22B−rac、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量の化合物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物12と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物13と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Bと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22B−RACと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Cと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Dと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Eと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Fと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Gと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Hと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Iと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Jと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Kと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Lと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Mと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Nと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物26Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物26Bと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物27と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物28と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物31と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物33(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物36と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物37と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物39と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物44Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物44Bと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物55と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物56と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物57と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物60と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物70Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物71A(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物75A−racと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物75B(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物76A(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物76A(+)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物76B(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物78A(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物79A(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物80A(+)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81A−racと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81A(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81A(+)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81B(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物82Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物83Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物84Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物85Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物85B(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物86Aと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物87Bと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物95B−racと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物95B(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物95B(+)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物106(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物107(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物108(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物111(−)と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)の溶媒和物からなる群より選択される有効量の1つ以上の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)の溶媒和物からなる群より選択される有効量の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物12の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物13の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Bの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22B−RACの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Cの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Dの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Eの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Fの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Gの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Hの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Iの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Jの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Kの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Lの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Mの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物22Nの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物26Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物26Bの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物27の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物28の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物31の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物33(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物36の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物37の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物39の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物44Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物44Bの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物55の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物56の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物57の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物60の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物70Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物71A(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物75A−racの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物75B(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物76A(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物76A(+)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物76B(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物78A(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物79A(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物80A(+)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81A−racの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81A(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81A(+)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物81B(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物82Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物83Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物84Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物85Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物85B(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物86Aの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物87Bの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物95B−racの溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物95B(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物95B(+)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物106(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物107(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物108(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の化合物111(−)の溶媒和物と少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の式(I)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物(例えば、式(I.A1)の化合物、または式(I.A2)の化合物)と有効量の1つ以上(例えば、1つ)の他の医薬活性成分(例えば、)薬物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。前記他の医薬活性成分の例としては、(a)アルツハイマー病の治療に有用な薬物、(b)神経組織(例えば、脳)内、その上またはその周囲へのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドベータタンパク質)の沈着を阻害するために有用な薬物、(c)神経変性疾患の治療に有用な薬物、および(d)ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬物からなる群より選択される薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量の1つ以上(例えば、1つ)の化合物と、有効量の1つ以上(例えば、1つ)の他の治療有効医薬活性成分(例えば、薬物)と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。前記他の薬物の例としては、(a)アルツハイマー病の治療に有用な薬物、(b)神経組織(例えば、脳)内、その上またはその周囲へのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドベータタンパク質)の沈着を阻害するために有用な薬物、(c)神経変性疾患の治療に有用な薬物、および(d)ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬物からなる群より選択される薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物と共に本医薬組成物において用いる、ならびに式(I)の化合物と共に本治療方法(すなわち、本明細書に記載する併用療法)において用いる、他の医薬活性成分としては、BACE阻害剤(ベータセクレターゼ阻害剤)、ムスカリン性受容体アンタゴニスト(例えば、m1またはm2アンタゴニスト)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、アセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤);ガンマセクレターゼ阻害剤;ガンマセクレターゼモジュレーター;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;非ステロイド系抗炎症薬;N−メチル−D−アスパルテート受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進物質;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆アゴニスト;アミロイド凝集阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤;アルファセクレターゼの促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)が挙げられるが、これらに限定されない。
従って、本発明のもう1つの実施形態は、有効量の式(I)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物(例えば、式(I.A1)の化合物、または式(I.A2)の化合物)と有効量の1つ以上(例えば、1つ)の他の医薬活性成分(例えば、薬物)と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関し、前記他の医薬活性成分は、BACE阻害剤(ベータセクレターゼ阻害剤)、ムスカリン性受容体アンタゴニスト(例えば、m1またはm2アンタゴニスト)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、アセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤);ガンマセクレターゼ阻害剤;ガンマセクレターゼモジュレーター;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;非ステロイド系抗炎症薬;N−メチル−D−アスパルテート受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進物質;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆アゴニスト;アミロイド凝集阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤;アルファセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)からなる群より選択される。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の式(I)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物(例えば、式(I.A1)の化合物、または式(I.A2)の化合物)と有効量の1つ以上のBACE阻害剤と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量の1つ以上(例えば、1つ)の化合物と有効量の1つ以上のBACE阻害剤と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量の1つ以上(例えば、1つ)の化合物と有効量の1つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、アセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤)と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、有効量の式(I)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物(例えば、式(I.A1)の化合物、または式(I.A2)の化合物)と有効量の1つ以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト(例えば、m1またはm2アンタゴニスト)と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量の1つ以上(例えば、1つ)の化合物と有効量の1つ以上のムスカリン性受容体アンタゴニスト(例えば、m1またはm2アンタゴニスト)と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量(すなわち、治療有効量)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、ガンマ−セクレターゼを阻害するための方法に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量(すなわち、治療有効量)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、1つ以上の神経変性疾患を治療するための方法に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量(すなわち、治療有効量)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、神経組織(例えば、脳)内、その上またはその周囲へのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドベータタンパク質)の沈着を阻害するための方法に関する。
本発明のもう1つの実施形態は、化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)からなる群より選択される有効量(すなわち、治療有効量)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療するための方法に関する。
本発明の他の実施形態は、(1)ガンマ−セクレターゼを阻害する、または(2)1つ以上の神経変性疾患を治療する、または(3)神経組織(例えば、脳)内、その上またはその周囲へのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドベータタンパク質)の沈着を阻害する、または(4)アルツハイマー病を治療する、ための併用療法に関する。前記併用療法は、式(I)の1つ以上(例えば、1つ)の化合物(例えば、式(I.A1)の化合物、または式(I.A2)の化合物)の投与および1つ以上(例えば、1つ)の他の医薬活性成分(例えば、薬物)の投与を含む方法に関する。前記式(I)の化合物および他の薬物を別々に投与することができ(すなわち、それぞれが、その独自の独立した剤形である)、または前記式(I)の化合物と他の薬物を同じ剤形に組み合わせることができる。
従って、本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物(例えば、式(I.A1)の化合物、または式(I.A2)の化合物)を、BACE阻害剤(ベータセクレターゼ阻害剤)、ムスカリン性受容体アンタゴニスト(例えば、m1またはm2アンタゴニスト)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、アセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤);ガンマセクレターゼ阻害剤;ガンマセクレターゼモジュレーター;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;非ステロイド系抗炎症薬;N−メチル−D−アスパルテート受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進物質;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆アゴニスト;アミロイド凝集阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤;アルファセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)からなる群より選択される有効量の1つ以上の他の医薬活性成分と併用する、本明細書に記載する、治療方法または阻害方法のうちのいずれか1つに関する。
コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。
m1アンタゴニストの例は、当該技術分野において公知である。m2アンタゴニストも当該技術分野において公知であり;特に、m2アンタゴニストは、米国特許第5,883,096号、同第6,037,352号、同第5,889,006号、同第6,043,255号、同第5,952,349号、同第5,935,958号、同第6,066,636号、同第5,977,138号、同第6,294,554号、同第6,043,255号および同第6,458,812号に、ならびに国際公開第03/031412号に開示されており、これらのすべてが参考として本明細書に援用される。
BACE阻害剤の例としては、06/02/2005発行のUS2005/0119227号(02/24/2005発行の国際公開第2005/016876号も参照)、02/24/2005発行のUS2005/0043290号(02/17/2005発行の国際公開第2005/014540号も参照)、06/30/2005発行の国際公開第2005/058311号(03/29/2007発行のUS2007/0072852号も参照)、05/25/2006発行のUS2006/0111370号(06/22/2006発行の国際公開第2006/065277号も参照)、02/23/2007出願の米国特許出願番号第11/710582号、02/23/2006発行のUS2006/0040994号(02/09/2006発行の国際公開第2006/014762号も参照)、02/09/2006発行の国際公開第2006/014944号(02/23/2006発行のUS2006/0040948号も参照)、12/28/2006発行の国際公開第2006/138266号(01/11/2007発行のUS2007/0010667号も参照)、12/28/2006発行の国際公開第2006/138265号、12/28/2006発行の国際公開第2006/138230号、12/28/2006発行の国際公開第2006/138195号(12/14/2006発行のUS2006/0281729号も参照)、12/28/2006発行の国際公開第2006/138264号(03/15/2007発行のUS2007/0060575号も参照)、12/28/2006発行の国際公開第2006/138192号(12/14/2006発行のUS2006/0281730号も参照)、12/28/2006発行の国際公開第2006/138217号(12/21/2006発行のUS2006/0287294号も参照)、05/03/200発行のUS2007/0099898号(05/03/2007発行の国際公開第2007/050721号も参照)、05/10/2007発行の国際公開第2007/053506号(05/03/2007発行のUS2007/099875号も参照)、06/07/2007出願の米国特許出願第11/759336号、12/12/2006出願の米国特許出願第60/874362号、および12/12/2006出願の米国特許出願第60/874419号に記載されているものが挙げられる(それぞれの開示がそれらへの参考として本明細書に援用される)。
本発明の他の実施形態を以下で記載する。参照をより容易にするためにそれらの実施形態に番号を付与した。ある実施形態が、「のうちのいずれか1つ」を指すとき、その実施形態は、挙げられている群または実施形態それぞれに対して独立した実施形態を記述している。例えば、実施形態番号1は、(1)Arが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I)の化合物に関する実施形態、(2)Arが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、化合物(iI)〜(Ivii)のうちのいずれか1つに関する実施形態、(3)Arが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I.A1)の化合物に関する実施形態、(4)Arが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、化合物(I.A1a)〜(I.A1h)のうちのいずれか1つに関する実施形態、(5)Arが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I.A2)の化合物に関する実施形態、および(6)Arが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、化合物(I.A2a)〜(I.A2h)のうちのいずれか1つに関する実施形態を記述するものとする。
実施形態番号1は、Arが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号2は、Arが置換アリール(例えば、置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換フェニルの例としては、例えば、(1)ハロ置換フェニル(例えば、クロロ置換フェニルなど、例えば、p−Cl−フェニル−など)、(2)ハロアルキル置換フェニル(例えば、−CF3置換フェニルなど、例えば、p−CF3−フェニル−など)、および(3)シアノ置換フェニル(例えば、p−CN−フェニル−など)が挙げられる。
実施形態番号3は、Arが非置換ヘテロアリール(例えば、非置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号4は、Arが置換ヘテロアリール(例えば、置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換ピリジルの例としては、例えば、(1)ハロ置換ピリジル(例えば、クロロ置換ピリジルなど)、(2)ハロアルキル置換ピリジル(例えば、−CF3置換ピリジルなど)、および(3)シアノ置換ピリジルが挙げられる。
実施形態番号5は、それぞれのL1が同じまたは異なるハロである、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号6は、nが2であり、およびそれぞれのL1が同じまたは異なるハロである、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号7は、nが2であり、およびL1が同じハロである、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号8は、nが2であり、およびそれぞれのL1がFである、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号9は、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号10は、nが2であり、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号11は、nが2であり、それぞれのL1が同じハロであり、およびArが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号12は、nが2であり、それぞれのL1がFであり、およびArが非置換アリール(例えば、非置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号13は、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが置換アリール(例えば、置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換フェニルの例としては、例えば、(1)ハロ置換フェニル(例えば、クロロ置換フェニルなど、例えば、p−Cl−フェニル−など)、(2)ハロアルキル置換フェニル(例えば、−CF3置換フェニルなど、例えば、p−CF3−フェニル−など)、および(3)シアノ置換フェニル(例えば、p−CN−フェニル−など)が挙げられる。
実施形態番号14は、nが2であり、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが置換アリール(例えば、置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換フェニルの例としては、例えば、(1)ハロ置換フェニル(例えば、クロロ置換フェニルなど、例えば、p−Cl−フェニル−など)、(2)ハロアルキル置換フェニル(例えば、−CF3置換フェニルなど、例えば、p−CF3−フェニル−など)、および(3)シアノ置換フェニル(例えば、p−CN−フェニル−など)が挙げられる。
実施形態番号15は、nが2であり、それぞれのL1が同じハロであり、およびArが置換アリール(例えば、置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換フェニルの例としては、例えば、(1)ハロ置換フェニル(例えば、クロロ置換フェニルなど、例えば、p−Cl−フェニル−など)、(2)ハロアルキル置換フェニル(例えば、−CF3置換フェニルなど、例えば、p−CF3−フェニル−など)、および(3)シアノ置換フェニル(例えば、p−CN−フェニル−など)が挙げられる。
実施形態番号16は、nが2であり、それぞれのL1がFであり、およびArが置換アリール(例えば、置換フェニル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換フェニルの例としては、例えば、(1)ハロ置換フェニル(例えば、クロロ置換フェニルなど、例えば、p−Cl−フェニル−など)、(2)ハロアルキル置換フェニル(例えば、−CF3置換フェニルなど、例えば、p−CF3−フェニル−など)、および(3)シアノ置換フェニル(例えば、p−CN−フェニル−など)が挙げられる。
実施形態番号17は、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが非置換ヘテロアリール(例えば、非置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号18は、nが2であり、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが非置換ヘテロアリール(例えば、非置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号19は、nが2であり、それぞれのL1が同じハロであり、およびArが非置換ヘテロアリール(例えば、非置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号20は、nが2であり、それぞれのL1がFであり、およびArが非置換ヘテロアリール(例えば、非置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号21は、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが置換ヘテロアリール(例えば、置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換ピリジルの例としては、例えば、(1)ハロ置換ピリジル(例えば、クロロ置換ピリジルなど)、(2)ハロアルキル置換ピリジル(例えば、−CF3置換ピリジルなど)、および(3)シアノ置換ピリジルが挙げられる。
実施形態番号22は、nが2であり、それぞれのL1が同じまたは異なるハロであり、およびArが置換ヘテロアリール(例えば、置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換ピリジルの例としては、例えば、(1)ハロ置換ピリジル(例えば、クロロ置換ピリジルなど)、(2)ハロアルキル置換ピリジル(例えば、−CF3置換ピリジルなど)、および(3)シアノ置換ピリジルが挙げられる。
実施形態番号23は、nが2であり、それぞれのL1が同じハロであり、およびArが置換ヘテロアリール(例えば、置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換ピリジルの例としては、例えば、(1)ハロ置換ピリジル(例えば、クロロ置換ピリジルなど)、(2)ハロアルキル置換ピリジル(例えば、−CF3置換ピリジルなど)、および(3)シアノ置換ピリジルが挙げられる。
実施形態番号24は、nが2であり、それぞれのL1がFであり、およびArが置換ヘテロアリール(例えば、置換ピリジル)である、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。置換ピリジルの例としては、例えば、(1)ハロ置換ピリジル(例えば、クロロ置換ピリジルなど)、(2)ハロアルキル置換ピリジル(例えば、−CF3置換ピリジルなど)、および(3)シアノ置換ピリジルが挙げられる。
実施形態番号25は、nが2であり、それぞれのL1が同じハロであり、およびArが、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、およびp−CF3CH2Oフェニルからなる群より選択される、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号26は、nが2であり、それぞれのL1がFであり、およびArが、p−CH3CH2SO2フェニル、p−Br−フェニル、m,p−ジ−F−フェニル、m,p−ジ−CN−フェニル、p−CH3O−フェニル、およびp−CF3CH2Oフェニルからなる群より選択される、式(I)、(iI)〜(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)〜(I.A1h)、(I.A2)、および(I.A2a)〜(I.A2h)の化合物のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号27は、R2がHである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号28は、R2がアルキルである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号29は、R2がメチルである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号30は、R1が、−アルキレン−(テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド)である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号31は、R1が、−アルケニル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号32は、R1が、−シクロアルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキルである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号33は、R1が、−アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号34は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号35は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C3)アルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号36は、R1が、−(C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号37は、化合物が、R1が、
からなる群より選択される式(I)、(I.A1)、(I.A2)、(I.A1a)、(I.A1e)、(I.A2a)または(I.A2e)の化合物である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号38は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
からなる群より選択される、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号39は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
からなる群より選択される、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号40は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号41は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号42は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号43は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号44は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号45は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号46は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号47は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号48は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号49は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号50は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号51は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号52は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号53は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号54は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号55は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号56は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号57は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号58は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号59は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号60は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号61は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号62は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号63は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号64は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号65は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号66は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号67は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号68は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号69は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号70は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号71は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号72は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号73は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号74は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号75は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号76は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号77は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号78は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号79は、化合物が、式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)または(I.A2h)であり、およびR1が、
である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号80は、R2がHである、実施形態番号37〜79のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号81は、R2がアルキルである、実施形態番号37〜79のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号82は、R2がメチルである、実施形態番号37〜79のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号83は、R1が、−アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)ハロアルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号84は、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C3)ハロアルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号85は、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ハロアルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号86は、R1が、−(C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ハロアルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号87は、R1が、−アルキレン−(テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド)基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号88は、R1が、−アルケニル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号89は、R1が、−シクロアルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル基である、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号90は、R1が、−アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)ハロアルキル基であり、前記ハロアルキル基の末端炭素が、1〜3個の同じまたは異なるハロ原子で置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。前記ハロアルキル基の例としては、末端炭素が、1〜3個のF原子、または2〜3個のF原子、または3個のF原子(3個のF原子が好ましい)で置換されている基が挙げられる。
実施形態番号91は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C3)ハロアルキル基であり、前記ハロアルキル基の末端炭素が、1〜3個の同じまたは異なるハロ原子で置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。前記ハロアルキル基の例としては、末端炭素が、1〜3個のF原子、または2〜3個のF原子、または3個のF原子(3個のF原子が好ましい)で置換されている基が挙げられる。
実施形態番号92は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ハロアルキル基であり、前記ハロアルキル基の末端炭素が、1〜3個の同じまたは異なるハロ原子で置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。前記ハロアルキル基の例としては、末端炭素が、1〜3個のF原子、または2〜3個のF原子、または3個のF原子(3個のF原子が好ましい)で置換されている基が挙げられる。
実施形態番号93は、R1が、−(C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ハロアルキル基であり、前記ハロアルキル基の末端炭素が、1〜3個の同じまたは異なるハロ原子で置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。前記ハロアルキル基の例としては、末端炭素が、1〜3個のF原子、または2〜3個のF原子、または3個のF原子(3個のF原子が好ましい)で置換されている基が挙げられる。
実施形態番号94は、化合物が、式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)または(I.A1d)の化合物であり、R1が、実施形態番号40〜60のうちのいずれか1つにおいて説明したR1基のうちのいずれか1つである、実施形態番号83〜93のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号95は、R1が、−アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C6)アルキル基、例えば、−アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基などである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号96は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C3)アルキル基、例えば、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C3)ヒドロキシアルキル基などである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号97は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C2)アルキル基、例えば、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ヒドロキシアルキル基などである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号98は、R1が、−(C2)アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C2)アルキル基、例えば、−(C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ヒドロキシアルキル基などである、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号99は、R1が、−アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C6)アルキル基、例えば、−アルキレン−S(O)2−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基などであり、前記置換アルキル基の末端炭素が置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号100は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C3)アルキル基、例えば、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C3)ヒドロキシアルキル基などであり、前記置換アルキル基の末端炭素が置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号101は、R1が、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C2)アルキル基、例えば、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ヒドロキシアルキル基などであり、前記置換アルキル基の末端炭素が置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号102は、R1が、−(C2)アルキレン−S(O)2−置換(C1〜C2)アルキル基、例えば、−(C1〜C2)アルキレン−S(O)2−(C1〜C2)ヒドロキシアルキル基などであり、前記置換アルキル基の末端炭素が置換されている、実施形態番号1〜26のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号103は、R2がHである、実施形態番号83〜102のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号104は、R2がアルキルである、実施形態番号83〜102のうちのいずれか1つに関する。
実施形態番号105は、R2がメチルである、実施形態番号83〜102のうちのいずれか1つに関する。
上述のように、および本開示全体を通して用いるとき、下記の用語は、別の指示がない限り、下記の意味を有すると解釈するものとする。
「RAC」(または「rac」)は、ラセミ化合物を意味する。
「患者」は、ヒトおよび動物を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「1つ以上」は、少なくとも1、例えば、1、2もしくは3、または1もしくは2、または1を意味し、従って、例えば、「1つ以上のL3基」は、少なくとも1つのL3基を意味し、例としては、1〜3つのL3基、1つまたは2つのL3基、および1つのL3基が挙げられる。
「少なくとも1つ」は、少なくとも1つあることを意味し、例としては、1、2もしくは3、または1もしくは2、または1が挙げられる。
「アルキル」は、直鎖である場合もありまたは分岐している場合もあり、およびその鎖内に約1〜約20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約1〜約12個の炭素原子をその鎖内に含む。さらに好ましいアルキル基は、約1〜約6個の炭素原子をその鎖内に含む。分岐しているは、1つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキル鎖に付いていることを意味する。「低級アルキル」は、約1〜約6個の炭素原子をその鎖内に有する基を意味し、これは、直鎖である場合もあり、または分岐している場合もある。用語「置換アルキル」は、同じである場合もあり異なる場合もある1つ以上の置換基によってアルキル基が置換されていることがあるを意味し、ここで、それぞれの置換基は、(別様に特別に定義していない限り)ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群より独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびt−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有し、および直鎖である場合もあり、または分岐している場合もあり、および約2〜約15個の炭素原子をその鎖内に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖内に約2〜約12個の炭素原子;およびより好ましくは、その鎖内に約2〜約4個の炭素原子を有する。分岐しているは、1つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキニル鎖に付いていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖である場合もあるまたは分岐している場合もある連鎖状の約2〜約6個の炭素原子を意味する。好適なアルキニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、同じである場合もありまたは異なる場合もある1つ以上の置換基によってアルキニル基が置換されていることがあることを意味し、ここで、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
「アルキレン」は、上で定義したようなアルキル基から誘導される二価脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。両方の「開いた」原子価が同じ炭素原子上に存在する場合もあり、または異なる炭素原子上に存在する場合もある。アルキレン基の例としては、C1〜C6アルキレン基、例えば、C1〜C4アルキレン基、およびもう1つの例ではC1〜C3アルキレン基、およびもう1つの例では、C1〜C2アルキレン基が挙げられる。アルキレン基の非限定的な例としては、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH(CH3)−などが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有し、および直鎖である場合もありまたは分岐している場合もあり、および約2〜約15個の炭素原子をその鎖内に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖内に約2〜約12個の炭素原子;およびより好ましくは、その鎖内に約2〜約4個の炭素原子を有する。分岐しているは、1つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキニル鎖に付いていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖である場合もありまたは分岐している場合もある連鎖状の約2〜約6個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、および3−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、同じ場合もありまたは異なる場合もある1つ以上の置換基によってアルキニル基が置換されていることがあるを意味し、ここで、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、1つ以上の「環系置換基」(これらは、同じ場合もありまたは異なる場合もあり、および本明細書中で定義するとおりである)で、場合によっては置換されていることがある。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約5〜14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、それらの環原子のうちの1個以上が、単独または組み合わせでの、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、1つ以上の「環系置換基」(これらは、同じ場合もありまたは異なる場合もあり、および本明細書中で定義するとおりである)で、場合によっては置換されていることがある。ヘテロアリール語根名(root name)の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によっては、対応するN−オキシドへと酸化されていることがある。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような、部分飽和ヘテロアリール部分も指す。
「シクロアルキル」は、約3〜約7個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む、非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含有する。シクロアルキルは、1つ以上の「環系置換基」(これらは、同じ場合もありまたは異なる場合もあり、および本明細書中で定義するとおりである)で、場合によっては置換されていることがある。好適な飽和単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、非芳香族、不飽和単環式シクロアルキルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分飽和種が挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、N、−(NR13A)−、O、S(O)、およびS(O)2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子など、で置換されているアルキル基(本明細書中で定義するとおり)を意味する。
「環系置換基」は、例えば、その環系上の利用可能な水素原子を置換している、芳香族または非芳香族環系に付いている置換基を意味する。環系置換基は、同じである場合もあり、または異なる場合もあり、それぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール(置換されているものまたは非置換のもの)、ヘテロアリール(置換されているものまたは非置換のもの)、アルキレン−アリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール置換アルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−および−SO2NY1Y2からなる群より独立して選択され、ここで、Y1およびY2は、同じ場合もあり、または異なる場合もあり、ならびに(別様に特別に定義していない限り)水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の2個の隣接する炭素原子上の2個の利用可能な水素原子(例えば、それぞれの炭素上の1個の水素)が同時に置換されている、単一の部分を意味する場合もある。そのような部分の例は、例えば、
などの部分を構成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−C(CH
3)
2−などである。
「ヘテロシクロアルキル」は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む環系であって、その環系内の原子のうちの1個以上が、単独または組み合わせでの、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。その環系内に隣接する酸素および/または硫黄元素はない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約5〜約6個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキル語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキル環内のいずれの−NHも、保護された形態で、例えば、−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基などとして存在することができる。そのような保護された形態も本発明の一部とみなす。ヘテロシクロアルキルは、1つ以上の「環系置換基」(これらは、同じ場合もありまたは異なる場合もあり、および本明細書中で定義するとおりである)により、場合によっては置換されていることがある。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドへと酸化されていることがある。好適な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。非芳香族、不飽和単環式へテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、チアゾリニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,3−ジヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
本発明のヘテロ原子含有環系には、N、OまたはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基がなく、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にNまたはS基がないことに留意しなければならない。従って、例えば、環:
には、2および5の印が付いている炭素に直接付いている−OH基はない。
例えば、部分:
などの互変異性体形態を本発明では等価と考えることにも留意しなければならない。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル(−OH)基で置換されているアルキルを意味し、ここでのアルキル基は、前に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、1個以上の独立して選択されたハロ原子(例えば、F、ClおよびBr、ならびに1つの例では、1個以上のF原子)で置換されているアルキル基を意味し、ここでの1つの例は、−CF3である。
「アシル」は、H−C(O)−、アルキル−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基を意味し、ここでの様々な基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルによる。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−C(O)−基を意味し、ここでのアリール基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルキによる。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび1−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、−O−アルキル基を意味し、ここでのアルキル基は、前に説明したとおりである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
「アルコキシアルキル」は、−アルキル−O−アルキル基を意味し、ここでのアルキル基は、前に説明したとおりである。
「アリールオキシ」は、−O−アリール基を意味し、ここでのアリール基は、前に説明したとおりである。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
「アルキルチオ」は、−S−アルキル基を意味し、ここでのアルキル基は、前に説明したとおりである。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
「アリールチオ」は、−S−アリール基を意味し、ここでのアリール基は、前に説明したとおりである。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
「アリールアルキルチオ」は、−S−アルキレン−アリール基を意味し、ここでのアルキレンおよびアリール基は、前に説明したとおりである。好適なアリールアルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄による。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
「アリールアルコキシカルボニル」は、−C(O)−O−アルキレン−アリール基を意味する。好適なアリールアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルによる。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルによる。
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルによる。
「アルカノイル」は、アルキル−C(O)−基を意味する。
「カルバモイル」は、NH2−C(O)−基を意味する。
用語「置換されている」は、指定されている原子上の1個以上の水素原子が、示されている基からの選択物で置換されていることを意味するが、但し、存在する状況下でのその指定原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が安定な化合物を生じさせる結果となることを条件とする。置換基および/または可変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効能のある治療薬への調合に耐える、十分な強さがある化合物を意味する。
ある基が、「1つ以上の」置換基で置換されているとき、その示されている基は、1つの置換基、2つの置換基などで置換されていることがあるが、但し、結果として生ずる置換された基が、上述のような安定な構造を形成することを条件とする。
用語「場合によっては置換されている」は、指定されている基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。例えば、指定されている置換基群で場合によっては置換されているアリールは、指定されている置換基のうちのいずれかで置換されているアリールばかりでなく、非置換アリールも含む。
化合物についての用語「単離された」または「単離された形態で」は、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組み合わせから単離された後の該化合物の物理的状態を指す。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態で」は、本明細書に記載するまたは当業者に周知の精製プロセス(単数または複数)から、明細書に記載するまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性づけするために十分な純度で得られた後の該化合物の物理的状態を指す。
本明細書中の本文、スキーム、実施例、表などにおける、満たされていない原子価を有するいずれの炭素ならびにヘテロ原子も、それらの原子価を満たす水素原子(単数または複数)を有すると想定している。
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれているとき、これは、その化合物が反応に付されたときにその保護された部分での望ましくない反応を防止する変性形態でその基が存在することを意味する。好適な保護基は、通常の当業者には認識されており、ならびに例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis(1991),Wiley,New York(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)などの標準的な教科書を参照することによってわかるであろう。
任意の可変項(例えば、アリール、ヘテロシクロアルキル、L1など)が、任意の構成成分においてまたは式(I)中に1回より多く出現するとき、それぞれの出現時のその定義は、(特に指定されていない限り)他のすべての出現時のその定義とは無関係である。
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、指定されている成分を指定されている量で含む生成物、ならびに指定されている成分の指定されている量での組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈する。
「電子吸引基」(EWGと略記する)は、本明細書において用いるとき、水素原子が分子内の同じ位置を占めて場合、その水素原子よりそれ自体のほうに電子を引き寄せるであろう基である(例えば、Jerry March,「Advanced Organic Chemistry」,4th Edition,page 18,John Wiley & Sons,1992参照)。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もここでは考えている。用語「プロドラッグ」は、本明細書において用いる場合、被験体に投与されたとき、代謝または化学プロセスによって化学的に変換されて式(I)の化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物を生じさせる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの論考は、T.Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Seriesに、およびBioreversible Carriers in Drug Dsign,(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに提供されており、これらの両方がそれらへの参考として本明細書に援用される。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な度合いのイオンおよび共有結合(水素結合を含む)を含む。一定の事例では、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子(単数または複数)がH2Oである場合の溶媒和物である。
「有効量」または「治療有効量」は、アミロイドタンパク質の形成および/または沈着を予防すること、ならびに従って、所望の治療効果、改善、阻害または予防効果を生じさせることに有効な本発明の化合物または組成物の量を記述するものとする。
式(I)の化合物は、塩を形成することができ、それらの塩も本発明の範囲内である。本明細書における式(I)の化合物への言及は、別の指定が無い限り、その塩への言及を含むと解釈する。用語「塩(単数または複数)」は、本明細書において用いる場合、無機および/または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。加えて、式(1)の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどの(しかし、これらに限定されない)塩基性部分と、カルボン酸などの(しかし、これに限定されない)酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン(「分子内塩」)を形成することがあり、それらは本発明において用いる用語「塩(単数または複数)」の中に含まれる。医薬的に許容される(すなわち、非毒性で生理的に許容される)塩が好ましいが、他の塩も有用である。式(1)の化合物の塩は、例えば、式(1)の化合物と当量などの量の酸または塩基とを、その塩が沈殿する媒質中でまたは水性媒質中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって形成することができる。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩とも呼ばれる)などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸は、例えば、P.Stahlら,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Preperties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New Yorkにより;およびThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.;ウェブサイト上)において論じられている。これらの開示は、それらへの参考として本明細書に援用される。
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、例えばジクロロヘキシルアミン、t−ブチルアミン、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなど、との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基を低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジルおよびフェニエチル)およびその他のような物質で四級化することができる。
そのような酸塩および塩基塩すべてを本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈し、すべての酸および塩基を、本発明のために、対応する化合物の遊離形態と等価と見なす。
式(1)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)存在することがある。すべてのそのような互変異性体形態は、ここでは本発明の一部と考える。
本化合物(本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩および溶媒和物を含む)のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)、例えば、エナンチオマー形態(これは、不斉炭素がない場合でさえ存在することがある)、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、本発明の範囲内と考えられ、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にない場合があり、あるいは例えば、ラセミ化合物のよう混合されている場合もあり、またはすべての他の、もしくは選択された他の、立体異性体と混合されている場合もある。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって定義されているようにSまたはR配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに同等に適用されると解釈する。
式(1)の化合物ならびに式(1)の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に包含されると解釈する。
本発明の化合物は、薬理学的特性を有する;詳細には、式(I)の化合物は、ガンマ−セクレターゼを阻害することができ、従って、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、の治療または予防に有用である。
本発明の代表的な化合物としては、本明細書に記載する化合物および実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、式(I)の化合物の1つ以上を含むことができる。本発明が記載する化合物から医薬組成物を調製するための、不活性で医薬的に許容される担体は、固体である場合もあり、または液体である場合もある。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約5〜約95パーセント活性成分から成り得る。好適な固体担体は当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として用いることができる。様々な組成物のための医薬的に許容される担体および製造方法の例は、A.Gennaro(ed.),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania(その全体が参考として本明細書に援用される)において見つけることができる。
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルション用の甘味料および乳白剤の添加が例である。液体形態の製剤としては、経鼻投与のための溶液も挙げることができる。
吸入に好適なエーロゾル製剤としては、溶液、および粉末形態の固体を挙げることができ、これらは、医薬的に許容される担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素、と併用することができる。
経口または非経口投与のために使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も挙げられる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
本発明の化合物は、経皮送達可能でもあり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび/またはエマルションの形態をとることができ、ならびにこのために当該技術分野において従来的であるようなマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることもできる。
好ましくは、本医薬製剤は、単位剤形である。そのような形態の場合、それらの製剤は、活性化合物の適切な量、例えば、所望の目的を達成するために有効な量、を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
用語「医薬組成物」は、任意の医薬的に不活性な賦形剤とともに、1つより多く(例えば、2つ)の医薬活性薬剤、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載する追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤など、から成る、バルク組成物と個々の投薬単位の両方を包含することも意図される。前記バルク組成物およびそれぞれの個々の投薬単位は、前述の「1つより多くの医薬活性薬剤」の固定量を含有することができる。前記バルク組成物は、個々の投薬単位の形にまだ形成されていない材料である。実例としての投薬単位は、経口投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、ピルなどである。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載の方法も、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することも意図される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約0.01mg〜約1000mgまで、好ましくは約0.01mg〜約750mgまで、より好ましくは約0.01mg〜約500mgまで、および最も好ましくは約0.01mg〜約250mgまで、個々の用途に従って変えるまたは調整することができる。用いる実際の投薬量は、患者の必要および治療する状態の重症度に依存して変えることができる。個々の状況のための適正な投薬レジメンの決定は、当該技術分野における技能の範囲内である。便宜上、必要に応じて総日用量を分割し、その日中に少しずつ投与してもよい。
本発明の化合物および/またはそれらの医薬的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床家の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための代表的な推奨される毎日の投薬レジメンは、1〜4分割用量で約0.04mg/日〜約4000mg/日にわたり得る。
本発明は、式:
の化合物を調製するためのプロセス(プロセス1)にも関し、前記プロセスは、
(1)(a)式:
の化合物、および
(c)好適な有機溶媒(好ましくは無水)
を含む混合物と、
(2)(a)塩基性アミン、および式:
の化合物
のいずれかとを反応させる工程を含み、これらの式中、
R
1AおよびR
2Aは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアルキル、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、前記置換されている基は、それぞれ独立して、−NO
2、−NO、−SO
2R
7B、−SO
2−アリール(例えば、−SO
2−フェニル)、−SO
2−ヘテロアリール(例えば、−SO
2−ピリジル)、−SO
2OR
7B、−CN、−COOH、ハロ(例えば、F、Cl、およびBr)、−CF
3、−Oアリール(例えば、−O−フェニル)、−Oヘテロアリール(例えば、−O−ピリジル)、−COOR
7B、−CONH
2、−CONHR
7B、CON(R
7B)
2、−CHO、−OR
7B、−COR
7B、−SH、−SR
7B、−OH、アリール(例えば、フェニル)、およびヘテロアリール(例えば、ピリジル)からなる群より選択される1つ以上(例えば、1つ〜5つ、1つ〜4つ、1つ〜3つ、1つ〜2つ、または1つ)の置換基で置換されており;ならびに1つの例では、前記置換されている基は、ハロ(例えば、F、Cl、BrおよびI)、−NO
2、−CN、−C(O)OR
12A、−C(O)R
12A、−CF
3、−S(O)、および−S(O)
2からなる群より独立して選択される1つ以上(例えば、1つ〜5つ、1つ〜4つ、1つ〜3つ、1つ〜2つ、または1つ)の置換基で置換されており;ならびに
(1)前記R
1AもしくはR
2Aヘテロシクロアルキル環または前記R
1AもしくはR
2A置換ヘテロシクロアルキル環のヘテロシクロアルキル環の例としては、1〜4個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個または2個)の環員(ring member)が、N、−(NR
13A)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)
2−からなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、合計3〜7個の環員(例えば、3〜6個、または3〜5個、または3〜4個の総環員)を含むヘテロシクロアルキル環が挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記へテロシクロアルキル環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、ホモピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピランおよびオキセタンも挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記置換ヘテロシクロアルキル環の例としては、置換ピペリジン、置換ピペラジン、置換ピロリジン、置換アゼチジン、置換ホモピペラジン、置換テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロフランおよび置換オキセタンが挙げられ(しかし、これらに限定されない)、ここでの置換基は、前記R
1AおよびR
2A置換ヘテロシクロアルキル基について上で定義したとおりであり;
(2)前記R
1AもしくはR
2Aヘテロアリール環または前記R
1AもしくはR
2A置換ヘテロアリール環のヘテロアリール環の例としては、1〜4個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個または2個)の環員が、N、−(NR
13A)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)
2−からなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、合計5〜6個の環員(例えば、5個の総環員、または6個の総環員)を含むヘテロアリール環が挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記ヘテロアリール環の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェンおよびフランも挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記置換ヘテロアリール環の例としては、置換ピリジン、置換ピリミジン、置換ピラジン、置換チオフェンおよび置換フランも挙げられ(しかし、これらに限定されない)、ここでの置換基は、前記R
1AおよびR
2A置換ヘテロアリール基について上で定義したとおりであり;ならびに
(3)前記R
1AもしくはR
2Aヘテロアルキル基または前記R
1AもしくはR
2A置換ヘテロアルキル基のヘテロアルキル基の例としては、N、−(NR
13A)−、O、S(O)およびS(O)
2からなる群より独立して選択される少なくとも1個(例えば、1〜3個、または1〜2個、または1個または2個)のヘテロ原子を含むヘテロ(C
3〜C
20)アルキル基が挙げられ(しかし、これらに限定されない);
R
3AおよびR
4Aは、それぞれ独立して、−NO
2、−NO、−SO
2R
7B、−SO
2−アリール(例えば、−SO
2−フェニル)、−SO
2−ヘテロアリール(例えば、−SO
2−ピリジル)、−SO
2OR
7B、−CN、−COOH、ハロ(例えば、F、Cl、BrおよびI)、−CF
3、−Oアリール(例えば、−O−フェニル)、−Oヘテロアリール(例えば、−O−ピリジル)、−COOR
7B、−CONH
2、−CONHR
7B、CON(R
7B)
2、−CHO、−OR
7B、−COR
7B、−SH、−SR
7B、−OH、アリール(例えば、フェニル)、およびヘテロアリール(例えば、ピリジル)からなる群より選択され;ならびに1つの例では、R
3AおよびR
4Aは、それぞれ独立して、−C(O)OR
12A、−CN、−NO
2、−CF
3、−C(O)R
12A、−S(O)、および−S(O)
2からなる群より選択され;
R
5Aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアルキル、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ならびにここで、
前記置換アルキル基は、ハロ(例えば、Cl、FおよびBr)、−NO
2、−CN、および−OR
12Aからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上(例えば、1つ〜5つ、1つ〜4つ、1つ〜3つ、1つ〜2つ、または1つ)の置換基で置換されており;
前記置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアルキル、置換アリール、および置換ヘテロアリール基は、ハロ(例えば、Cl、FおよびBr)、−NO
2、−CNおよび−OR
12A、アルキルおよびハロ置換アルキル(例えば、F置換アルキル、例えば−CF
3など)からなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上(例えば、1つ〜5つ、1つ〜4つ、1つ〜3つ、1つ〜2つ、または1つ)の置換基で置換されており;ならびに
(1)前記R
5Aヘテロシクロアルキル環または前記R
5A置換ヘテロシクロアルキル環のヘテロシクロアルキル環の例としては、1〜4個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個または2個)の環員が、N、−(NR
13A)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)
2−からなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、合計3〜7個の環員(例えば、3〜6個、または3〜5個、または3〜4個の総環員)を含むヘテロシクロアルキル環が挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記へテロシクロアルキル環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、ホモピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピランおよびオキセタンも挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記置換ヘテロシクロアルキル環の例としては、置換ピペリジン、置換ピペラジン、置換ピロリジン、置換アゼチジン、置換ホモピペラジン、置換テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロフランおよび置換オキセタンが挙げられ(しかし、これらに限定されない)、ここでの置換基は、前記R
5A置換ヘテロシクロアルキル基について上で定義したとおりであり;
(2)前記R
5Aヘテロアリール環または前記R
5A置換ヘテロアリール環のヘテロアリール環の例としては、1〜4個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個または2個)の環員が、N、−(NR
13A)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)
2−からなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、合計5〜6個の環員(例えば、5個の総環員、または6個の総環員)を含むヘテロアリール環が挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記ヘテロアリール環の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェンおよびフランも挙げられ(しかし、これらに限定されない);ならびに前記置換ヘテロアリール環の例としては、置換ピリジン、置換ピリミジン、置換ピラジン、置換チオフェンおよび置換フランも挙げられ(しかし、これらに限定されない)、ここでの置換基は、前記R
5A置換ヘテロアリール基について上で定義したとおりであり;ならびに
(3)前記R
5Aヘテロアルキル基または前記R
5A置換ヘテロアルキル基のヘテロアルキル基の例としては、N、−(NR
13A)−、O、S(O)およびS(O)
2からなる群より独立して選択される少なくとも1個(例えば、1〜3個、または1〜2個、または1個または2個)のヘテロ原子を含むヘテロ(C
3〜C
20)アルキル基が挙げられ(しかし、これらに限定されない);
R
6Aは、ハロ(例えば、Cl、FおよびBr、および好ましくはCl)および−OSO
2R
5Aからなる群より選択され(および好ましくは、R
6Aは、ハロであり);
R
7Aは、非置換アリール、少なくとも1個(例えば、1〜3個、または1〜2個、または1個)の電子吸引基で置換されているアリール、ヘテロアリール、および少なくとも1個(例えば、1〜3個、または1〜2個、または1個)の電子吸引基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに(前記R
7Aアリールまたは前記R
7A置換アリール基の)前記アリール部分は、フェニルであり;ならびに(前記R
7Aヘテロアリールまたは前記R
7A置換ヘテロアリール基の)前記ヘテロアリール部分は、ピリジルであり;ならびに
(1)1つの例では、それぞれの電子吸引基は、−NO
2、−NO、−SO
2R
7B、−SO
2−アリール(例えば、−SO
2−フェニル)、−SO
2−ヘテロアリール(例えば、−SO
2−ピリジル)、−SO
2OR
7B、−CN、−COOH、ハロ(例えば、F、Cl、BrおよびI)、−CF
3、−Oアリール(例えば、−O−フェニル)、−Oヘテロアリール(例えば、−O−ピリジル)、−COOR
7B、−CONH
2、−CONHR
7B、CON(R
7B)
2、−CHO、−OR
7B、−COR
7B、−SH、−SR
7B、−OH、アリール(例えば、フェニル)、およびヘテロアリール(例えば、ピリジル)からなる群より独立して選択され;ならびに
(2)もう1つの例では、それぞれの電子吸引基は、−NO
2、−CN、、−CF
3、−C(O)R
12A、−S(O)、−SO
2、およびハロ(例えば、Cl、F、およびBr)からなる群より独立して選択され;ならびに
(3)もう1つの例では、前記R
7A置換ヘテロアリール基の前記ヘテロアリール部分は、1〜4個のヘテロ原子(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1または2個のヘテロ原子)を含み、ここで、それぞれのヘテロ原子は、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)
2−からなる群より独立して選択され、ならびに前記ヘテロアリール環は、合計5または6個の環員を含み;
(4)もう1つの例では、前記R
7A置換ヘテロアリール基の前記ヘテロアリール部分は、1〜4個のヘテロ原子(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1または2個のヘテロ原子)を含み、ここで、それぞれのヘテロ原子は、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)
2−からなる群より独立して選択され、ならびに前記ヘテロアリール環は、合計5または6個の環員を含み、ならびにそれぞれの電子吸引基は、−NO
2、−NO、−SO
2R
7B、−SO
2−アリール(例えば、−SO
2−フェニル)、−SO
2−ヘテロアリール(例えば、−SO
2−ピリジル)、−SO
2OR
7B、−CN、−COOH、ハロ(例えば、F、Cl、BrおよびI)、−CF
3、−Oアリール(例えば、−O−フェニル)、−Oヘテロアリール(例えば、−O−ピリジル)、−COOR
7B、−CONH
2、−CONHR
7B、CON(R
7B)
2、−CHO、−OR
7B、−COR
7B、−SH、−SR
7B、−OH、アリール(例えば、フェニル)、およびヘテロアリール(例えば、フェニル)からなる群より選択され;ならびに
(5)もう1つの例では、前記R
7A置換ヘテロアリール基の前記ヘテロアリール部分は、1〜4個のヘテロ原子(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1または2個のヘテロ原子)を含み、ここで、それぞれのヘテロ原子は、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)
2−からなる群より独立して選択され、ならびに前記ヘテロアリール環は、合計5または6個の環員を含み、ならびにそれぞれの電子吸引基は、−NO
2、−CN、−CF
3、−C(O)R
12A、−S(O)、−SO
2、およびハロ(例えば、Cl、F、およびBr)からなる群より独立して選択され;
それぞれのR
7Bは、アルキル(例えば、C
1〜C
6、またはC
1〜C
4、またはC
1〜C
2、またはメチル、またはエチル)、シクロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群より独立して選択され;
R
8Aは、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)および−OC(O)R
7Aからなる群より選択され;
R
12Aは、アルキル(例えば、C
1〜C
6、またはC
1〜C
4、またはC
1〜C
2、またはメチル、またはエチル)であり;ならびに
R
13Aは、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アロイルおよびカルバモイルからなる群より選択され、ならびに好ましくはアルキルである。
本発明のプロセス(例えば、工程(2)(a)および(2)(b)参照)において使用する塩基性アミンの例としては、(1)窒素系ヘテロアリール(すなわち、唯一のヘテロ原子がNである)、および(2)式:
(式中、R
9A、R
10AおよびR
11Aは、以下で定義されるとおりである)
のアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
窒素系ヘテロアリール塩基性アミンの例としては、イミダゾリルおよびピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。
式:
の塩基性アミンの例としては、トリアルキルアミン(すなわち、R
9A、R
10AおよびR
11Aが、それぞれアルキルであり、それぞれが独立して選択される)、例えばトリエチルアミン(TEA)など、およびジイソプロピルエチルアミン(すなわち、R
9A、R
10AおよびR
11A基のうちの2つがジイソプロピル基であり、残りの基がエチル基である)が挙げられ(しかし、これらに限定されない)、TEAが好ましい。
R9A、R10AおよびR11Aそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアルキル、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され;前記の置換されている基は、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、アルキルおよびアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上(例えば、1つ〜5つ、1つ〜4つ、1つ〜3つ、1つ〜2つ、または1つ)の置換基で置換されており;ここで:
(1)前記R9A、R10AもしくはR11Aヘテロシクロアルキル環または前記R9A、R10AもしくはR11A置換ヘテロシクロアルキル環のヘテロシクロアルキル環の例としては、1〜4個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個または2個)の環員が、N、−(NR13A)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、合計3〜7個の環員(例えば、3〜6個、または3〜5個、または3〜4個の総環員)を含むヘテロシクロアルキル環が挙げられ(しかし、これらに限定されない);前記へテロシクロアルキル環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、ホモピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピランおよびオキセタンも挙げられ(しかし、これらに限定されない);前記置換ヘテロシクロアルキル環の例としては、置換ピペリジン、置換ピペラジン、置換ピロリジン、置換アゼチジン、置換ホモピペラジン、置換テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロフランおよび置換オキセタンが挙げられ(しかし、これらに限定されない)、ここでの置換基は、前記R9A、R10AおよびR11A置換ヘテロシクロアルキル基について上で定義したとおりであり;
(2)前記R9A、R10AもしくはR11Aヘテロアリール環または前記R9A、R10AもしくはR11A置換ヘテロアリール環のヘテロアリール環の例としては、1〜4個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個または2個)の環員が、N、−(NR13A)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、合計5〜6個の環員(例えば、5個の総環員、または6個の総環員)を含むヘテロアリール環が挙げられ(しかし、これらに限定されない);前記ヘテロアリール環の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェンおよびフランも挙げられ(しかし、これらに限定されない);前記置換ヘテロアリール環の例としては、置換ピリジン、置換ピリミジン、置換ピラジン、置換チオフェンおよび置換フランも挙げられ(しかし、これらに限定されない)、ここでの置換基は、前記R9A、R10AおよびR11A置換ヘテロアリール基について上で定義したとおりであり;ならびに
(3)前記R9A、R10AもしくはR11Aヘテロアルキル基または前記R9A、R10AもしくはR11A置換ヘテロアルキル基のヘテロアルキル基の例としては、N、−(NR13A)−、O、S(O)およびS(O)2からなる群より独立して選択される少なくとも1個(例えば、1〜3個、または1〜2個、または1個または2個)のヘテロ原子を含むヘテロ(C3〜C20)アルキル基が挙げられ(しかし、これらに限定されない)。
本発明のプロセスにおけるアルキル基の例としては、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルキル、エチルおよびメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のプロセスは、好適な有機溶媒(好ましくは無水)中で行われる。そのような溶媒の例としては、(1)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(2)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(3)DMSO、(4)DMF、(5)THF、(6)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(7)それらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
1つの実施形態において、前記有機溶媒(好ましくは無水)は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、DMSO、DMF、THFおよびジエチルエーテルからなる群より選択される。
1つの実施形態において、前記溶媒は、ハロアルカンである。
もう1つの実施形態において、前記溶媒は、ジクロロメタンである。
本発明のプロセスにおいて使用する(−NR9R10R11)塩基性第三アミンの例としては、トリエチルアミン(すなわち、TEA)およびジイソプロピルエチルアミン(すなわち、C2H5N(CH2CH3)2)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のプロセスの1つの実施形態において、前記塩基性第三アミン(−NR9R10R11)は、トリエチルアミン(すなわち、TEA)である。
R7AC(O)R8A部分の例としては、
R5AS(O)2R6A部分の例としては、
1つの例では、R5AS(O)2R6A部分は、
好ましくは、前記R5AS(O)2R6A部分は、塩化メシル:
本発明のプロセスは、好適な温度で行われる。好適な温度は、反応が妥当な速度で進行する温度、および望ましくない副生成物または分解生成物の生成を最少にする温度である。
本発明の1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行う。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行う。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行う。
プロセス1のもう1つの実施形態において、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンである。
プロセス1のもう1つの実施形態において、前記塩基性アミンは、TEAである。
プロセス1のもう1つの実施形態において、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、TEAである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、TEAである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、TEAである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1は、約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、および前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態において、プロセス1は、約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行われ、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のもう1つの実施形態では、プロセス1を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
本発明のプロセスのもう1つの実施形態は、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させる、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
従って、プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、ならびにより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンである。
プロセス1のもう1つの実施形態は、R5AS(O)2R6A部分が、
からなる群より選択され、および好ましくは、R
5AS(O)
2R
6A部分が、塩化メシル:
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれかに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、R5AS(O)2R6A部分が、塩化メシル:
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれかに関する。
従って、プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
からなる群より選択され、および好ましくは、前記R
5AS(O)
2R
6A部分は、塩化メシル:
プロセス1のもう1つの実施形態は、前記R5AS(O)2R6A部分が、塩化メシル:
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれかに関する。
従って、プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c)(好ましくは無水))は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、および好ましくは、前記有機溶媒は、ハロアルカンであり、およびより好ましくは、前記有機溶媒は、無水ジクロロメタンであり、ならびにR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセスのもう1つの実施形態は、R1AおよびR2Aの一方が、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、およびR1AおよびR2Aのもう一方が、Hである、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセスのもう1つの実施形態は、R1AおよびR2Aの一方が、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、およびR1AおよびR2Aのもう一方が、Hであり、前記置換されているアリールが、−NO2およびハロ(例えば、ClおよびF)からなる群より独立して選択される1つ以上(例えば、1つ〜3つ、1つ〜2つ、または1つ)の置換基で置換されている、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、
からなる群より選択される、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、R3AおよびR4Aが、それぞれ独立して、−C(O)OR12Aからなる群より選択される、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、R3AおよびR4Aが同じ−C(O)OR12A部分である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、R3AおよびR4Aが同じ−C(O)OR12A部分であり、ここでのR12AがC1〜C4アルキルである、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、R3AおよびR4Aが同じ−C(O)OR12A部分であり、ここでのR12Aがメチルまたはエチルである、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態は、
である、上述のプロセス実施形態のうちのいずれか1つに関する。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
であり、R
1AおよびR
2Aの一方は、アリール(例えば、フェニル)および置換アリール(例えば、置換フェニル)からなる群より選択され、R
1AおよびR
2Aのもう一方は、Hであり、ならびにR
3AおよびR
4Aは、同じ−C(O)OR
12A部分であり、ここでのR
12Aは、C
1〜C
4アルキルである。
従って、プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、トリアルキルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、TEAであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約−40℃〜約40℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約30℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を(2)(a)と反応させ、その反応を約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、前記塩基性アミンは、ジイソプロピルエチルアミンであり、および前記有機溶媒(工程(1)(c))は、無水ジクロロメタンであり、およびR5AS(O)2R6A部分は、
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を、塩基性アミン(例えば、上で定義したようなトリアルキルアミン)および化合物R7AC(O)R8Aと反応させる。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を、塩基性アミン(例えば、上で定義したようなトリアルキルアミン)および化合物R7AC(O)R8Aと反応させ、ここで、その反応を約−40℃〜約40℃、好ましくは約0℃〜約30℃、およびより好ましくは約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行う。
プロセス1のもう1つの実施形態では、(1)(a)と(1)(b)の混合物を、塩基性アミン(例えば、上で定義したようなトリアルキルアミン)および化合物R7AC(O)R8Aと反応させ、ここで、その反応を約−40℃〜約40℃、好ましくは約0℃〜約30℃、およびより好ましくは約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い、ならびに(1)(c)有機溶媒(好ましくは無水)は、(i)ハロアルカン(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン(例えば、CH2Cl−CH2Cl)、トリクロロメタン、およびテトラクロロメタンなど)、(ii)ハロゲン化アリール(例えば、クロロベンゼンなど)、(iii)DMSO、(iv)DMF、(v)THF、(vi)エーテル(例えば、ジエチルエーテルなど)、および(vii)それらの混合物からなる群より選択され、ならびに好ましくはハロアルカン、ならびにより好ましくは無水ジクロロメタンである。
上述のプロセス1およびプロセス1の実施形態において、R1AC(O)R2AのR3ACH2R4Aに対するモル比は、通常は約1:0.8〜約1:1.2、および好ましくは約1:1である。
上述のプロセス1およびプロセス1の実施形態において、R1AC(O)R2AのR5AS(O)2R6Aに対するモル比は、通常は約1:1〜約1:4、および好ましくは約1:1である。
上述のプロセス1およびプロセス1の実施形態において、R1AC(O)R2AのR7AC(O)R8Aに対するモル比は、通常は約1:1〜約1:4、および好ましくは約1:1である。
上述のプロセス1およびプロセス1の実施形態において、R5AS(O)2R6Aの塩基性アミン(例えば、NR9AR10AR11A、例えば、トリアルキルアミンなど、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)に対するモル比は、通常は約1:2〜約1:3、および好ましくは約1:2である。
上述のプロセス1およびプロセス1の実施形態において、R7AC(O)R8Aの塩基性アミン(例えば、NR9AR10AR11A、例えば、トリアルキルアミンなど、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)に対するモル比は、通常は約1:2〜約1:3、および好ましくは約1:2である。
本発明のプロセスによって生成される式:
従って、本発明のプロセスのもう1つの実施形態は、式:
の化合物を調製するためのプロセスに関し、前記プロセスは、
(1)(a)2,3,5−トリフルオロベンズアルデヒド、および
(b)CH
2(C(O)OCH
3)
2、および
(c)ジクロロメタン(好ましくは無水)
を含む混合物と、
(2)塩化メシル、すなわち、
とを反応させる工程を含み、ここで、
前記プロセスを約−40℃〜約40℃、好ましくは約0℃〜約30℃、およびより好ましくは約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い;
2,3,5−トリフルオロベンズアルデヒドのCH
2(C(O)OCH
3)
2に対するモル比は、約1:0.8〜約1:1.2、および好ましくは1:1であり;
2,3,5−トリフルオロベンズアルデヒドの塩化メシルに対するモル比は、約1:1〜約1:4、および好ましくは1:1であり;ならびに
塩化メシルのTEAに対するモル比は、約1:2〜約1:3、および好ましくは約1:2である。
本発明のプロセスのもう1つの実施形態は、式:
の化合物を調製するためのプロセスに関し、前記プロセスは、
(1)(a)4−ニトロベンズアルデヒド、および
(b)CH
2(C(O)OCH
3)
2、および
(c)ジクロロメタン(好ましくは無水)
を含む混合物と、
(2)塩化メシル、すなわち、
とを反応させる工程を含み、ここで、
前記プロセスを約−40℃〜約40℃、好ましくは約0℃〜約30℃、およびより好ましくは約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い;
4−ニトロベンズアルデヒドのCH
2(C(O)OCH
3)
2に対するモル比は、約1:0.8〜約1:1.2、および好ましくは1:1であり;
4−ニトロベンズアルデヒドの塩化メシルに対するモル比は、約1:1〜約1:4、および好ましくは1:1であり;ならびに
塩化メシルのTEAに対するモル比は、約1:2〜約1:3、および好ましくは約1:2である。
本発明のプロセスのもう1つの実施形態は、式:
の化合物を調製するためのプロセスに関し、前記プロセスは、
(1)(a)4−クロロベンズアルデヒド、および
(b)CH
2(C(O)OCH
3)
2、および
(c)ジクロロメタン(好ましくは無水)
を含む混合物と、
(2)塩化メシル、すなわち、
とを反応させる工程を含み、ここで、
前記プロセスを約−40℃〜約40℃、好ましくは約0℃〜約30℃、およびより好ましくは約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い;
4−クロロベンズアルデヒドのCH
2(C(O)OCH
3)
2に対するモル比は、約1:0.8〜約1:1.2、および好ましくは1:1であり;
4−クロロベンズアルデヒドの塩化メシルに対するモル比は、約1:1〜約1:4、および好ましくは1:1であり;ならびに
塩化メシルのTEAに対するモル比は、約1:2〜約1:3、および好ましくは約1:2である。
本発明のプロセスのもう1つの実施形態は、式:
の化合物を調製するためのプロセスに関し、前記プロセスは、
(1)(a)ベンズアルデヒド、および
(b)CH
2(C(O)OCH
3)
2、および
(c)ジクロロメタン(好ましくは無水)
を含む混合物と、
(2)塩化メシル、すなわち、
とを反応させる工程を含み、ここで、
前記プロセスを約−40℃〜約40℃、好ましくは約0℃〜約30℃、およびより好ましくは約0℃〜約10℃の範囲内の温度で行い;
ベンズアルデヒドのCH
2(C(O)OCH
3)
2に対するモル比は、約1:0.8〜約1:1.2、および好ましくは1:1であり;
ベンズアルデヒドの塩化メシルに対するモル比は、約1:1〜約1:4、および好ましくは1:1であり;ならびに
塩化メシルのTEAに対するモル比は、約1:2〜約1:3、および好ましくは約1:2である。
上述の本発明のプロセスは、一般に、例えばN2などの不活性雰囲気下で行われる。従って、例えば、化合物R1AC(O)R2A、化合物R3ACH2R4A(例えば、マロン酸ジメチルエーテル)および有機溶媒(好ましくは、無水、例えば無水ジクロロメタン)の混合物がN2下にあり、その後、塩基性アミン(例えば、TEA)を添加し、その後、化合物R5AS(O)2R6A(例えば、塩化メシル、すなわち、塩化メタンスルホニル)を添加する。R1AC(O)R2AとR3ACH2R4Aの混合物は、通常は低温であり、例えば、氷浴内にその混合物が存在することに起因する温度(例えば、5℃)である。従って、プロセス1のもう1つの実施形態は、反応を不活性雰囲気、好ましくはN2下で行う、上述の実施形態のうちのいずれかに関する。
本発明のプロセスの望ましい化合物は、当該技術分野において周知の技術によって単離することができる。例えば、水を添加して、有機層と水層を作ることができる。それらの層を、好適な有機溶媒、好ましくはそのプロセス自体に用いる有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)、で抽出することができる。有機層を水で洗浄することができ、その後、その得られた有機層を例えば無水硫酸ナトリウムなどの好適な乾燥剤で乾燥させることができる。その後、その乾燥させた有機層を濃縮して、所望の生成物を(通常は固体として)生じさせることができる。
本明細書に開示する本発明を以下の調製および実施例によって例示する(以下の調製および実施例を本開示の範囲を限定するものと解釈してはならない)。代替の機構経路および類似の構造は、当業者には明白であろう。
NMRデータを提示する場合、Varian VXR−200(200MHz、1H)、Varian Gemini−300(300MHz)またはXL−400(400MHz)のいずれかを用いて1Hスペクトルを入手し、Me4Siからppmダウンフィールド(ppm down field)として報告し、プロトン数、多重度およびカップリング定数(ヘルツ)を括弧内に示す。LC/MSデータを提示する場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3マイクロメートル、33mm×7mm ID;勾配流量:0分−10%CH3CN、5分−98%CH3CN、7分−95%CH3CN、7.5分−10%CH3CN、9分−停止を用いて行った。保持時間および観測親イオンを与える。
以下の溶媒、試薬および条件には、括弧内のそれらの省略形によって言及することがある。
アセチル(Ac)、すなわち、CH3C(O)−
ブチル(Bu)
シクロプロピル(Pr−c)
ジクロロエタン(DCE)
ジクロロメタン(DCM)
ジエチルエーテル(Et2O)
水素化ジブチルアルミニウム(DIBAL−H)
ジメチルホルムアミド(DMF)
エタノール(EtOH)
エチル(Et)
酢酸エチル(EtOAc)
高分解能質量分析(HRMS)
水素化アルミニウムリチウム(LAH)
リチウムジイソプロピルアミド(LDA)
液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)
m−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)
メシル(Ms)、すなわち、−S(O)2CH3
メタノール(MeOH)
メチル(Me)
核磁気共鳴分光法(NMR)
分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)
ピリジン(Pyr)
室温(RT)
t−ブチルジメチルシリル(TBS)
フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)
テトラヒドロフラン(THF)
トリフルオロ酢酸(TFA)
トリメチルシリル(TMS)
塩化トリメチルシリル(TMSCl)
トリエチルアミン(NEt3またはEt3NまたはTEA)
式(I)の化合物は、当業者に周知のさまざまな方法によって、以下で記載する方法によって調製することができる。
式(I)の化合物は、スキーム1および2において記載する手順に従って調製することができる。
スキーム1
工程1
600mLのジクロロメタン中の64g(400mmol)の2,3,6−トリフルオロベンズアルデヒドおよび53g(400mmol)のマロン酸ジメチルの攪拌溶液に、0℃で81g(800mmol)のトリエチルアミンを添加した。200mLのジクロロメタン中の69g(600mmol)の塩化メタンスルホニルの溶液を、0℃に維持しながら、15時間の時間をかけて添加した。追加の20g(200mmol)のトリエチルアミンを添加し、続いて50mLのジクロロメタン中の23g(200mmol)の塩化メタンスルホニルの溶液を添加した。800mLの水で反応を停止させ、3回、500mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を200mLの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮して、128gの粗製化合物1を得た。
MS:C
12H
10F
3O
4(MH
+)についての計算値、m/z=275.1;実測値275.2。保持時間:4.00分。
工程2
1500mLのテトラヒドロフラン中の124g(400mmol)の化合物1および71.3g(400mmol)の4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの溶液に、55.2g(400mmol)の炭酸カリウムを添加した。その混合物を室温で18時間攪拌した。追加の29g(210mmol)の炭酸カリウムおよび12g(67mmol)の4−トリフルオロメチルチオフェノールを添加した。2時間後、800mLの水でその反応を停止させ、3回、600mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、濾過した。濾液を濃縮して205gの粗製化合物2Aを得た。
MS:C
19H
15F
6O
4(MH
+)についての計算値、m/z=453.1;実測値453.2。保持時間:5.11分。
工程3
1000mLのテトラヒドロフラン中の32g(842mmol)の水素化アルミニウムリチウムの攪拌懸濁液に、0℃で、500mLのテトラヒドロフラン中の200g(400mmol)の化合物2Aの溶液を2時間の時間をかけて添加した。それを室温で2時間攪拌し、100mLの水(氷浴で冷却)で反応を停止させた。1500mLの6N HClを添加した後、それを5回、600mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中10%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、55gの化合物3Aを得た。
MS:C
17H
15F
6O
2S(MH+)についての計算値、m/z=397.1;実測値397.2。保持時間:4.31分。
工程4
10℃に冷却した600mLのテトラヒドロフラン中の55g(139mmol)の化合物3Aの攪拌溶液に、200mLのテトラヒドロフラン中の20g(179mmol)のカリウムt−ブトキシドの溶液を1時間の時間をかけて1滴ずつ添加した。それを室温でさらに1時間攪拌し、500mLの水および80mLの1N HClで反応を停止させた。それを分離し、水層を3回、400mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中15%〜20%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、41gの化合物4を得た。
MS:C
17H
14F
5O
2S(MH
+)についての計算値、m/z=377.1;実測値377.2。保持時間:4.81分。
工程5
250mLのジクロロメタン中の10g(26.6mmol)の化合物4の攪拌溶液に、14.2g(33.5mmol)のデス・マーチン・ペルヨージナンを添加した。その混合物を室温で2時間攪拌し、400mLのジクロロメタンで希釈した。それを400mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび200mLの10%チオ硫酸ナトリウム溶液と共に攪拌し、分離した。この手順を、200mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび200mLの10%チオ硫酸ナトリウム溶液で2回繰り返した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、10.1gの粗製アルデヒド5を得た。
MS:C
17H
12F
5O
2S(MH
+)についての計算値、m/z=375.1;実測値375.2。保持時間:5.00分。
工程6
150mLのジクロロメタン中の10g(26.5mmol)の化合物5の攪拌溶液に、−78℃で7.14g(33.5mmol)の1,2−ビス(トリメチルシロキシ)エタンおよび0.69g(3.1mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加した。30分後、それを室温に温め、30分間攪拌した。200mLの飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、3回、200mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中2%〜30%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、9.4gの化合物6を得た。
MS:C
19H
16F
5O
2S(MH
+)についての計算値、m/z=419.1;実測値419.2。保持時間:5.20分。
工程7
250mLのジクロロメタン中の9.8g(23.4mmol)の化合物6の攪拌溶液に、0℃で14.4g(58.5mmol)の3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。それを400mLのジクロロメタンで希釈し、0℃で200mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび200mLの10%チオ硫酸ナトリウムで反応を停止させた。ジクロロメタン層を100mLの1N NaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中5%〜45%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、10.1gの化合物7を得た。
MS:C
19H
16F
5O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=451.1;実測値451.2。保持時間:4.43分。
工程8
120mLのジクロロメタン中の10.0g(22.2mmol)の化合物7、12.7g(111mmol)のアリルトリメチルシランおよび15.8g(111mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートの溶液を1日、還流させながら攪拌した。追加の5.0g(44mmol)のアリルトリメチルシランおよび6.2g(44mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、その混合物をもう1日、還流させながら攪拌した。200mLの飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、3回、150mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中10%〜60%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、2.70gの化合物8Aおよび5.3gの8Bを得た。8A:
MS:C
22H
22F
5O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=493.1;実測値493.3。保持時間:4.33分。8B:
MS:C
22H
22F
5O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=493.1;実測値493.3。保持時間:4.21分。
工程9
40mLのジクロロメタン中の2.68g(5.44mmol)の化合物8Aの溶液に、1.0g(10mmol)のトリエチルアミンおよび1.0g(8.7mmol)の塩化メタンスルホニルを添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。80mLの飽和重炭酸ナトリウムでその反応を停止させ、2回、80mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を100mLのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に、THF中の1N カリウムt−ブトキシド 10mL(10mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間攪拌し、100mLの水で反応を停止させ、2回、150mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中2%〜30%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、2.46gの化合物9を得た。
MS:C
22H
20F
5O
4S(MH
+)についての計算値、m/z=475.1;実測値475.3。保持時間:4.85分。
工程10
−78℃で125mLのジクロロメタン中の6.01g(12.7mmol)の化合物9の攪拌溶液を、青色が持続されるまで、O3でバブリングした。それをN2でバブリングして過剰なO3を除去した。この溶液に3.0g(75mmol)の水素化ホウ素ナトリウムおよび25mLのメタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。0.7g(2.67mmol)のトリフェニルホスフィンを添加した後、その反応物を1日攪拌し、200mLの水で希釈した。それを3回、150mLずつのジクロロメタンで抽出し、併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。それらの抽出物を濾過し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中5%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、5.5gの化合物10を得た。
MS:C
21H
20F
5O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=479.1;実測値479.3。保持時間:4.20分。
工程11
Chiral ASカラムを用いてヘキサン中の65%イソプロパノールおよび35mL/分の流量で溶離することによって化合物10(2.1g)を分割して、2つのエナンチオマー10B(0.95g、保持時間33.5〜39.1分、[α]D 20 +98.4°)および10A(0.98g、保持時間41.3〜49.3分、[α]D 20 −91.4°)を得た。
工程12
20mLのジクロロメタン中の0.98g(2.05mmol)の化合物10A、0.82g(4.3mmol)の塩化p−トルエンスルホニルおよび0.6g(6.0mmol)のトリエチルアミンの溶液を室温で18時間攪拌した。80mLの飽和重炭酸ナトリウムでその反応を停止させ、3回、80mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中2%〜45%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、1.33gの化合物11を得た。
MS:C
28H
26F
5O
7S
2(MH
+)についての計算値、m/z=633.1;実測値633.3。保持時間:4.85分。
工程13
50mLのテトラヒドロフラン中の0.90g(1.42mmol)の化合物11および1.59g(4.3mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物を3時間、還流させながら攪拌した。0.56g(5.5mmol)のメタンスルフィン酸ナトリウムを添加した後、その混合物を18時間、還流させながら攪拌し、80mLの水で希釈した。それを3回、80mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中10%〜75%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、0.52gの化合物12を得た。
MS:C
22H
22F
5O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=541.1;実測値541.3。保持時間:4.32分。
工程14
50mLのエタノール中の0.43g(0.68mmol)の化合物11、0.09g(1.45mmol)の2−エタンチオールおよび1mL(1mmol)の水酸化カリウム(エタノール中)の混合物を70℃で40分間攪拌し、濃縮した。その残留物を40mLの水に溶解し、2回、50mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その粗製スルフィド生成物を、30mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に0.42g(1.7mmol)の70%3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。室温で1.5時間攪拌した後、それを50mLのジクロロメタン、40mLの10%チオ硫酸ナトリウムおよび40mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。それを8分間攪拌し、分離した。有機層を20mLの1N水酸化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。その残留物を、ヘキサン中10%〜60%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、0.35gの化合物13を得た。
MS:C
23H
24F
5O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=555.1;実測値555.3。保持時間:4.21分。
以下化合物を同様に調製した:
化合物22K
化合物22K MS:C
23H
24F
5O
7S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=571.1;実測値571.3。保持時間:3.97分。
化合物22N
化合物22N MS:C
24H
26F
5O
7S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=585.1;実測値585.3。保持時間:3.96分。
スキーム2:
工程1
ジクロロメタン(7L)中の2,3,5−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(400g、2.5mol)およびマロン酸ジメチル(280g、2.875mol)の攪拌冷却(0℃)溶液にトリエチルアミン(455g、4.5mol)を添加した。その混合物を0〜5℃で40分間攪拌した。反応温度を6℃未満に維持しながら、塩化メタンスルホニル(430g、3.75mol)を2.5時間かけて添加した。その反応物を0℃で30分間攪拌した。追加のトリエチルアミン(126g、1.25mol)を添加した。その反応物を1時間、0℃で攪拌した。NMRは、91%生成物を示した。追加のトリエチルアミン(126g、1.25mol)および塩化メタンスルホニル(86g、0.75mol)を添加した。それを0℃で1時間攪拌した。その反応物を冷水(3L)と共に攪拌し、分離した。水層をジクロロメタン(2.5L)で抽出した。併せたジクロロメタン層を水(4L)、1N HCl(2.5L)およびブライン(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して、771gの所望の生成物1を粗製油として得た。
工程2
THF(10L)中の上記粗製油(771g、2.5mol)および4−クロロチオフェノール(366g、2.53mol)の溶液に室温で炭酸カリウム(345g、2.5mol)を添加した。その混合物を一晩攪拌した。追加の4−クロロフェノール(37g、0.25mol)および炭酸カリウム(355g、0.25mol)を添加した。その反応物を1時間、室温で攪拌した。その反応物を酢酸エチル(4L)および水(4L)と共に攪拌し、分離した。水層を酢酸エチル(2L)で抽出した。併せた有機層をブライン(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して、1152gの所望の生成物2Bを粗製油として得た。
工程3
LAHペレット(100g、2.62mol)をTHF(5L)に懸濁させ、攪拌した。この冷懸濁液に、THF(800mL)中の上記粗製油2B(2つのバッチに分割、560g、1.25mol)の溶液を、1時間かけて7℃未満で添加した。その反応物を0℃で3時間攪拌した。水(200mL)をゆっくりと滴下し、その反応物を30分間攪拌した。6N HCl(1L)およびヘキサン(4L)を添加し、その反応物を1時間攪拌した。有機層をデカントした。残留固体をヘキサン(3L)およびエチルエーテル(2L)と共に攪拌し、デカントした。併せた有機層を水(2×3L)で洗浄した。併せた水層をヘキサン(2L)およびエチルエーテル(1L)で抽出した。併せた有機層をブライン(1.5L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して、430gの粗製油を得た。この粗製生成物を、同じ規模で調製したもう一方のバッチと併せた。併せた粗製生成物を、ヘキサン中10%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(5Kg)によって精製して、505gのジオール生成物3Bを得た。
工程4
THF中の上記ジオール3B(530g、1.19mol)の溶液に、8℃未満に保持しながら、THF中の1M カリウムt−ブトキシド(1550mL、1.55mol)を1時間かけて添加した。その反応物を室温で105分間攪拌した。追加の1M カリウムt−ブトキシド(160mL、0.16mol)を添加した。その反応物を室温で1時間攪拌した。水(2L)およびヘキサン(4L)を氷浴内のその反応混合物に添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル(1L)およびヘキサン(1L)で抽出した。併せた有機層をブライン(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中15%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(3Kg)によって精製して、376gの所望の二環式生成物14を得た。
工程5
200mLのジクロロメタン中の9.1g(26.5mmol)の化合物14の攪拌溶液に、14.6g(34.5mmol)のデス・マーチン・ペルヨージナンを添加した。その混合物を室温で2時間攪拌し、400mLのジクロロメタンで希釈した。それを400mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび200mLの10%チオ硫酸ナトリウム溶液と共に攪拌し、分離した。この手順を200mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび200mLの10%チオ硫酸ナトリウム溶液で2回繰り返した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して、9.0gの粗製アルデヒド15を得た。
工程6
100mLのジクロロメタン中の9.0g(26.5mmol)の化合物15の攪拌溶液に、−78℃で7.12g(34.5mmol)の1,2−ビス(トリメチルシロキシ)エタンおよび0.36(1.6mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加した。30分後、それを室温に温め、30分間攪拌した。それを150mLのジクロロメタンで希釈し、3回、200mLずつの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中2%〜30%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、8.8gの化合物16を得た。
MS:C
18H
16ClF
2O
3S(MH
+)についての計算値、m/z=385.1;実測値385.3。保持時間:5.28分。
工程7
50mLのジクロロメタン中の2.9(7.5mmol)の化合物16、3.45g(30.2mmol)のアリルトリメチルシランおよび4.3g(30.2mmol)の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの溶液を1日、還流させながら攪拌した。50mLの水、および50mLのジクロロメタンでその反応を停止させた。有機層を2回、50mLずつの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜30%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、1.1gの化合物17Aおよび0.63gの17Bを得た。17A:
MS:C
21H
22ClF
2O
3S(MH
+)についての計算値、m/z=427.1;実測値427.1。保持時間:5.04分。17B:
MS:C
21H
22ClF
2O
3S(MH
+)についての計算値、m/z=427.1;実測値。保持時間:4.32分。
工程8
110mLのアセトンおよび35mLの水中の3.6g(8.4mmol)の化合物17Aおよび20.7g(33.6mmol)のペルオキソ一硫酸カリウムの混合物を50℃で3時間攪拌した。それを濃縮し、残留物を200mLの水に溶解した。それを3回、150mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中1%〜10%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、2.35gの化合物18を得た。
MS:C
21H
22ClF
2O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=459.1;実測値459.3。保持時間:4.39分。
工程9
100mLのジクロロメタン中の2.33g(5.1mmol)の化合物18の溶液に、0.7g(7.0mmol)のトリエチルアミンおよび0.87g(7.6mmol)の塩化メタンスルホニルを添加した。その混合物を室温で1.5時間攪拌した。それを100mLのジクロロメタンで希釈し、2回、80mLずつの水で洗浄し、および80mLの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を100mLのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン中の1Nカリウムt−ブトキシド 12.7mL(12.7mmol)を添加した。その混合物を室温で30分間攪拌し、50mLの水で反応を停止させ、250mLずつのジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中1%〜30%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、1.59gの化合物19を得た。
MS:C
21H
20ClF
2O
4S(MH
+)についての計算値、m/z=441.1;実測値441.1。保持時間:4.20分。
工程10
−78℃で150mLのジクロロメタン中の5.0g(11.4mmol)の化合物19の攪拌溶液を、青色が持続されるまで、O3でバブリングした。その溶液が無色になるまで、それをN2でバブリングした。この溶液に1.3g(34.2mmol)の水素化ホウ素ナトリウムおよび15mLのメタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。3.0g(11.4mmol)のトリフェニルホスフィンを添加した後、それを1時間攪拌し、200mLの水で希釈した。その混合物を3回、150mLずつのジクロロメタンで抽出し、併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。併せた抽出物を濾過し、濃縮し、残留物を、ヘキサン中5%〜60%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、4.6gの化合物20を得た。
MS:C
20H
20ClF
2O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=445.1;実測値445.2。保持時間:3.40分。
工程11
Chiral OJカラムを用いてヘキサン中の70%イソプロパノールおよび28mL/分の流量で溶離することによって化合物20(1.8g)を分割して、2つのエナンチオマー20A(0.67g、保持時間41分、[α]D 20 −136.6°)および20B(0.70g、保持時間50分、[α]D 20 +132.5°)を得た。
工程12
30mLのジクロロメタン中の1.5g(3.37mmol)の化合物20A、1.27g(6.7mmol)の塩化p−トルエンスルホニルおよび0.68g(6.7mmol)のトリエチルアミンの溶液を室温で65時間攪拌した。80mLの飽和重炭酸ナトリウムでその反応を停止させ、3回、100mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中2%〜40%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、1.95gの化合物21を得た。
MS:C
27H
26ClF
2O
7S
2(MH
+)についての計算値、m/z=599.1;実測値599.3。保持時間:4.82分。
工程13
80mLのテトラヒドロフラン中の3.15g(5.26mmol)の化合物21および5.83g(15.8mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物を2時間、還流させながら攪拌した。2.15g(21.0mmol)のメタンスルフィン酸ナトリウムを添加した後、その混合物を一晩、還流させながら攪拌し、100mLの水で希釈した。それを、3回、100mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中5%〜75%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、2.44gの化合物22Aを得た。
MS:C
21H
22ClF
2O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=507.1;実測値507.3。保持時間:4.22分。
ラセミアルコール20で出発し、スキーム2、工程12および13まで進めることにより、ラセミ化合物22A−racを得た:MS:C21H22ClF2O6S2(MH+)についての計算値、m/z=507.0;実測値507.3。保持時間:4.20分。
または工程14
6mLのDMF中の0.12g(0.2mmol)の化合物21、0.10g(0.6mmol)のヨウ化カリウムおよび0.10g(0.6mmol)のトリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムの混合物を120℃で6時間攪拌した。それを25mLの水で希釈し、3回、40mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶離する分取TLCによって精製して、0.045gの化合物22Bを得た。
MS:C
21H
19ClF
5O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=561.0;実測値561.3。保持時間:4.80分。
以下の化合物を同様に調製した。
化合物22H
化合物22H:MS:C
26H
24ClF
2O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=569.1;実測値569.3。保持時間:4.71分。
化合物22B−rac
ラセミアルコール20で出発し、スキーム2、工程12および14まで進めることにより、ラセミ化合物22B−racを得た:MS:C
21H
19ClF
5O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=561.0;実測値561.3。保持時間:4.89分。
化合物11(スキーム1)から出発し、KIの代わりにBu4NIを用いて、同様に以下の化合物を調製した:
化合物22I
化合物22I:MS:C
22H
19ClF
8O
6S
2(M+H)
+についての計算値、m/z=595.0;実測値595.3。保持時間:5.06分。
工程15
5.5mLのエタノール中の0.2g(0.33mmol)の化合物21、0.04g(0.67mmol)の2−エタンジオール、0.5mL(1mmol)の水酸化カリウム(エタノール中)の混合物を70℃で25分間攪拌し、濃縮した。その残留物を15mLの水に溶解し、30mLのジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を濃縮し、粗製スルフィド生成物を10mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、0.17g(1.0mmol)の70%3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。室温で1時間攪拌した後、それを30mLのジクロロメタンで希釈した。それを、3回、20mLずつの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中5%〜80%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、0.14gの化合物22Cを得た。
MS:C
22H
24ClF
2O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=521.1;実測値521.3。保持時間:4.35分。
以下の化合物を同様に調製した。
化合物22D
MS:C
22H
21ClF
5O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=575.0;実測値575.3。保持時間:4.76分。
化合物22E
MS:C
23H
26ClF
2O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=535.1;実測値535.3。保持時間:4.53分。
化合物22F
MS:C
23H
26ClF
2O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=535.1;実測値535.3。保持時間:4.23分。
化合物22L
化合物22L:MS:C
22H
24ClF
2O
7S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=537.1;実測値537.3。保持時間:3.86分。
化合物22M
トシレート30(スキーム6参照)で出発して、同様に化合物22Mを調製した:MS:C
23H
24F
2NO
6S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=512.1;実測値512.3。保持時間:3.73分。
工程16
封管内の3mLのN,N−ジメチルアセトアミド中の0.049g(0.085mmol)の化合物22D、0.007g(0.009mmol)のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd2(dba)3)、0.008g(0.013mmol)の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、0.010g(0.085mmol)のシアン化亜鉛および0.002g(0.03mmol)の亜鉛末の混合物を150℃で1時間、マイクロウェーブ(Biotage)の中で加熱した。20mLの水でそれを希釈し、20mLのジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶離する分取TLCによって精製して、0.006gの化合物22Gを得た。
MS:C
23H
21F
5NO
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=566.1;実測値566.3。保持時間:4.66分。
スキーム3:
工程1
80mLのエタノール中の2.2g(5mmol)の化合物19および0.052(0.25mmol)のRhCl
3・3H
2Oの混合物を3時間、還流させながら攪拌し、その後、濃縮した。その残留物を、ヘキサン中10〜40%の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、2.1g(95%)のオレフィン23を得た。MS:C
21H
20ClF
2O
4S(M+1)
+についての計算値 m/z=441.1;実測値441.2。Rt=4.94分。
工程2
スキーム2の工程10に示すのと同様の手順を用いてそのオレフィンのオゾン分解に続いて還元を遂行して、アルコール24を得た:MS:C19H18ClF2O5S(M+1)+についての計算値 m/z=431.1;実測値431.2。保持時間:3.93分。
工程3
スキーム2の工程12に示すのと同様の手順を用いてそのアルコールのトシル化を遂行して、トシレート25を得た:MS:C26H24ClF2O7S2についての計算値(M+1)+ m/z=585.1;実測値585.3。Rt=4.93分。
工程4
スキーム2の工程13に示すのと同様の手順を用い、メチルスルフィン酸ナトリウムを用いてそのトシレートの置換を遂行して、スルホン26A(R=Me)を得た:MS:C20H20ClF2O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=493.0;実測値493.3。Rt=4.14分。
スキーム2の工程14に示すのと同様の手順を用い、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムを用いてそのトシレートの置換を遂行して、スルホン26B(R=CF3)も得た:MS:C20H17ClF5O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=547.1;実測値371.2(M−ClPhSO2−)+。Rt=4.90分。
スキーム4:
工程1
20mLのTHF中のジメチルスルホンの溶液に、−78℃でTHF中のLiHMDS(1.0M)を添加した。30分後、5mLのTHF中の0.12g(0.2mmol)の化合物21の溶液を添加した。その混合物を一晩、室温に温めた。それを50mLの1N HClで希釈し、3回、50mLずつの塩化メチレンで抽出し、併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中50%の酢酸エチルで溶離する分取TLCによって精製して、0.032gの化合物27を得た。MS:C
22H
23ClF
2O
6S
2(M+1)
+についての計算値 m/z=521.1;実測値521.3。Rt=4.03分。
化合物25およびスルホランで出発し、スキーム4、工程1と同様の手順を用いて、化合物28を得た:MS:C
23H
24ClF
2O
6S
2(M+1)
+についての計算値 m/z=533.1;実測値533.3。Rt=4.36分。
化合物30およびスルホランで出発し、スキーム4、工程1と同様の手順を用いて、化合物31を得た:MS:C
24H
26ClF
2O
6S
2(M+1)
+についての計算値 m/z=547.1;実測値547.3。Rt=4.23分。
スキーム5:
工程1
スキーム2、工程16において用いるのと同様の手順を用いて、クロロフェニルスルホン20Aをシアノフェニル類似体29に変換させた。MS:C
21H
20F
2NO
5S(M+1)
+についての計算値 m/z=436.1;実測値436.3。Rt=3.36分。
工程2
スキーム2、工程12において用いるのと同様の手順を用いて、アルコール29をトシレート30に変換させた。MS:C28H26F2NO7S2(M+1)+についての計算値 m/z=590.1;実測値590.3。Rt=4.43分。
工程3
スキーム2、工程13において用いるのと同様の手順を用いて、トシレート30をメチルスルホン22Jに変換させた。MS:C22H22ClF2NO6S2(M+1)+についての計算値 m/z=498.1;実測値498.3。Rt=3.85分。
スキーム6:
工程1
デス・マーチン・ペルヨージナン(0.895g、2.11mmol)を室温でジクロロメタン(35mL)中のヒドロキシメチル化合物24(0.700g、1.62mmol)の攪拌溶液に少しずつ添加した。この反応は、2.5時間後に完了した[tlc:30%EtOAc/へキサン)。その反応物を100mLのジクロロメタンで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム/飽和重炭酸ナトリウムで分配した(3回、80mLずつの1:1混合物)。ジクロロメタンを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物32(0.680g、97%)を得た。MS:C
19H
16ClF
2O
5S(M+1)
+についての計算値 m/z=429.0;実測値429、Rt=4.10分。
工程2
500mLのTHF中の34.5g(150mmol)のメチルスルホノメチルホスホン酸ジエチル[参照:G.H.Posner and D.J.Brunelle J.Org.Chem.1972,37,3547]の溶液に、−78℃でTHF中のLiHMDS 145mL(145mmol)を添加した。40分後、60mLのTHF中の31.5g(73.5mmol)のアルデヒド32の溶液を添加し、その混合物を−78℃で5時間攪拌した。200mLのNH4Cl飽和水溶液および500mLの水でその反応を停止させ、4回、500mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製ビニルスルホン33−racを得た。MS:C21H20ClF2O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=505.0;実測値505、Rt=4.20分。
工程3
400mLのTHF中の上記ラセミ中間体33−racの溶液に、5.0g(132mmol)のNaBH4および100mLのエタノールを添加した。その混合物を室温で4時間攪拌した。200mLの水でその反応を停止させ、有機溶媒を蒸発させた。この残留物に300mLの水および50mLの1N HClを添加した。その後、それを、4回、500mLずつの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を300mLの酢酸エチルと共に攪拌し、濾過して、17.1gの化合物22A−racを得た。MS:C21H22ClF2O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=507.1;実測値507.3、Rt=4.23分。
Chiralcel ODカラムを用いてヘキサン中75%のイソプロピルアルコールで溶離することによってラセミ化合物22A−racを分割して、22A(−)(ピーク1、保持時間=40.2分、[α]D 20 −144.2°、濃度=ジクロロメタン中1.000M)および22A(+)(ピーク2、保持時間=47.4分、[α]D 20 −139.3°、濃度=ジクロロメタン中1.000M)を得ることができた。
工程4
それらのビニルスルホンのエナンチオマーを、40mL/分で60%イソプロパノール/へキサンで溶離するChiralcel ODカラムでの分取HPLCによって分離して、33(−)(0.139g)を得た。所望の異性体は、56.6分の保持時間を有した。MS:C21H20ClF2O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=505.0;実測値505.3、Rt=4.33分。
スキーム7:
工程1
RhCl
3を使用し、スキーム3、工程1に従って、アリル誘導体9を異性体化して、ホスフィン34を得た。例えば、10mLのエタノール中の9(0.413g、0.87mmol)と塩化ロジウム(III)水和物(0.020g、0.096mmol)の攪拌混合物を1時間、加熱して還流させた(tlc:20%EtOAc/へキサン)。EtOHを真空下で蒸発させて、0.442gの粗製生成物を得た。この材料を、30分かけて1%EtOAc/へキサン〜40%EtOAc/へキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、34(0.343g、85%)を得た。MS:C
22H
20F
5O
4S(M+1)
+についての計算値 m/z=475.1;実測値475.3、Rt=5.05分。
工程2
50mLのジクロロメタン中の34(0.322g、0.678mmol)の攪拌溶液を−78℃に冷却した。過剰O3の青色が持続されるまで、その溶液にO3流を通してバブリングした。その混合物をさらに5〜10分間攪拌した。その溶液にN2流を通して、それが無色になるまでバブリングした。トリフェニルホスフィン(0.268g、1.02mmol)を一度に添加し、その反応物を−78℃で10分間、および室温で16時間攪拌した(tlc:20%EtOAc/へキサン)。溶媒を蒸発させて、0.730gの油を得た。その油を、20分かけて1%EtOAc/へキサン〜40%EtOAc/へキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド35(0.277g、88%)を得た。MS:C20H16F5O5S(M+1)+についての計算値 m/z=463.1;実測値463.3、Rt=4.05分。
工程3
スキーム6、工程2において説明したものと類似した手順を用いて、アルデヒド35をビニルスルホン36に変換させた(収率74%)。MS:C22H20F5O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=539.1;実測値539.3、Rt=4.36分。
工程4
1.5mLのDMSO中のKOtBu(0.014g、0.121mmol)の攪拌混合物に、ヨウ化トリメチルスルホニウム(0.027g、0.121mmol)を添加した。その溶液を室温、アルゴン下で1時間攪拌した。0.75mLのDMSO中の36(0.050g、0.093mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。一晩、室温で攪拌を継続した(tlc:40%EtOAc/へキサン)。その反応物を攪拌水(40〜50mL)に添加し、2回、40mLずつのEtOAcで抽出した。併せたEtOAc層を20mLの水および20mLのブラインで洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、0.050gの所望の生成物を得た。その生成物を、30分かけて10%EtOAc/へキサン〜80%EtOAc/へキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.037gのシクロプロピルスルホン37(73%)を得た。MS:C23H22F5O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=553.1;実測値553.3、Rt=4.28分。
スキーム8:
工程1
トリエチルアミン(0.012g、0.123mmol)を、室温で1mLのジクロロメタン中の22N(0.048g、0.082mmol)およびMsCl(0.014g、0.123mmol)の攪拌溶液に添加した。1時間後、反応を完了させた(tlc:50%EtOAc/へキサン)。その反応物を15mLのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、38(0.048g、90%)を得た。この材料を次の反応で直接使用した。
工程2
THF中1MのKOtBu(0.054mL、0.054mmol)を、室温で50mLのTHF中の38(0.024g、0.036mmol)の攪拌溶液に1滴ずつ添加した。反応は、30分後に完了した(tlc:30%EtOAc/へキサン)。水(1mL)を1滴ずつ添加することによって反応を停止させた。その混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(10mL)とで分配した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて0.020gの所望のシクロプロピル化合物にした。シリカゲルでの分取tlc(50%EtOAc/へキサン)による精製によって、0.018gの所望の化合物39(85%)を得た。MS:C24H24F5O6S2(M+1)+についての計算値 m/z=567.1;実測値567.3、Rt=4.60分。
スキーム9:
工程1
3mLのDMF中のトリフルオロエタノール(34μL、0.47mmol)の溶液を60%NaH(5.0mg、0.23mmol)で処理し、20分間攪拌した。2mLのDMF中の4−アリル−7,10−ジフルオロ−10−b−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラン[3,4−c]クロメン40(100mg、0.23mmol;工程2において4−フルオロフェニルスルフィドを使用してスキーム2からの化合物19と同様に調製した)を添加し、その反応物を80℃で18時間加熱した。その反応混合物をNH
4Cl飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。併せた有機抽出物をH
2Oで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を15%EtOAc/へキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物41A(80%)を得た。
アルコールとしてメタノールを使用して、同様に以下の化合物(41B)を調製した:
工程2
スキーム1、工程10と同様にアルコール42Aを調製した:
同様に、スキーム1、工程10と同様にアルコール42Bを調製した:
工程3
スキーム1、工程12において説明した方法と同様にトシレート43Aを調製した。
スキーム1、工程12において説明した方法と同様に化合物43Bを調製した。
工程4
スキーム1、工程13において説明した方法と同様にスルホン44Aを調製した。
MS:C
23H
23F
5O
7S
2(M+1)
+についての計算値 m/z=571.3;実測値571.3。保持時間4.26分。
スキーム1、工程13において説明した方法と同様にスルホン44Bも調製した。
MS:C
22H
24F
2O
7S
2(M+1)
+についての計算値 m/z=503.3;実測値503.3。保持時間3.92分。
スキーム10
工程1
250mLのジクロロメタン中の10.0g(26.0mmol)の化合物16の攪拌溶液に0℃で14.5g(64.7mmol)の77%3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。それを400mLのジクロロメタンで希釈し、0℃で、200mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび200mLの10%チオ硫酸ナトリウムで反応を停止させた。ジクロロメタン層を100mLの1N NaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中5%〜45%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、10.0gの化合物45を得た。
MS:C
18H
16ClF
2O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=417.0;実測値417.2。保持時間4.62分。
工程2
0℃で60mLのジクロロメタン中の3.99g(9.58mmol)の化合物45の溶液に、2.40mL(17.95mmol)のシアン化トリメチルシリル、続いて1.60mL(12.5mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、その反応物を放置して室温に温め、90分、攪拌した。その最終混合物の反応を水で停止させ、3回、50mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中20%〜100%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、3.80gの46Aおよび46Bを〜1:1混合物として得た。これらの化合物を次の反応で直接使用した。MS:C19H17ClF2NO5S(MH+)についての計算値、m/z=444.0;実測値444.2。保持時間3.93分。
工程3
0℃で20mLのジクロロメタン中の3.80g(8.56mmol)の化合物46Aと46Bの〜1:1混合物の溶液に、0.76mL(9.84mmol)の塩化メタンスルホニル、続いて1.40mL(10.0mmol)のトリエチルアミンを添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。その最終混合物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜100%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、4.14gのメタンスルホニル中間体を〜1:1混合物として得た。0℃で50mLのテトラヒドロフラン中の2.45g(4.70mmol)のこのメタンスルホニル中間体の溶液を、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシドの1N溶液 5.0mL(5.0mmol)で処理した。その混合物を放置してゆっくりと室温に温め、この温度で2.5時間攪拌し、その後、100mLの水で反応を停止させ、3回、50mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ジクロロメタン中0%〜15%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、1.62gの化合物47Aおよび0.30gの化合物47Bを得た。47A:
、MS:C
19H
15ClF
2NO
4S(MH
+)についての計算値、m/z=426.0;実測値426.2。保持時間4.61分。47B:
、MS:C
19H
15ClF
2NO
4S(MH
+)についての計算値、m/z=426.0;実測値426.2。保持時間4.43分。
工程4
−78℃で15mLのジクロロメタン中の0.75g(1.76mmol)の化合物47Aの溶液に、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1N溶液 1.85mL(1.85mmol)を添加し、その反応物をこの温度で2時間攪拌し、その後、1時間にわたって放置して室温に温めた。その混合物の反応を0.3mLのメタノールで停止させ、1Nの塩酸に注ぎ、25分、攪拌した。その後、その混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、0.63gのアルデヒド32を得た。
MS:C
19H
16ClF
2O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=429.0;実測値429.2。保持時間3.95分。
スキーム11:
工程1
0℃で、90分間、120mLのテトラヒドロフラン中の29.6g(120mmol)の塩化セリウム(III)の懸濁液に、ジエチルエーテル中3Nの臭化メチルマグネシウム 40mL(120mmol)を添加し、その反応物を1時間、0℃で攪拌した。60mLのテトラヒドロフラン中の15.0g(40.1mmol)の化合物5の溶液を添加し、その反応物を1時間、10℃で攪拌した。その最終混合物を飽和塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残留物を、ヘキサン中1%〜40%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、12.1gの化合物48を得た。
、MS:C
18H
15F
5O
2S(MH
+)についての計算値、m/z=391.1;実測値391.2。保持時間4.98分。
工程2
150mLのジクロロメタン中の12.1g(30.9mmol)の化合物48の攪拌溶液に、15.7g(37.0mmol)のデス・マーチン・ペルヨージナンを添加した。その混合物を室温で1時間攪拌し、その後、濾過した。その濾液を濃縮し、ヘキサン中1%〜40%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、9.96gの化合物49を得た。
、MS:C
18H
14F
5O
2S(MH
+)についての計算値、m/z=389.1;実測値389.2。保持時間5.14分。
工程3
60mLのジクロロメタン中の6.98g(18.0mmol)の化合物49の溶液に、−78℃で、7.90mL(32.5mmol)の1,2−ビス(トリメチルシロキシ)エタンおよび0.25mL(1.50mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加した。30分後、その溶液を室温に温め、48時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜100%のジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、7.37gの化合物50を得た。
、MS:C
20H
18F
5O
3S(MH
+)についての計算値、m/z=433.1;実測値433.3。保持時間5.48分。
工程4
130mLのジクロロメタン中の8.92g(20.6mmol)の化合物50の溶液に、0℃で、13.4g(60.0mmol)の77%3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、その後、濾過し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜100%のジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、9.13gの化合物51を得た。
、MS:C
20H
18F
5O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=465.1;実測値465.3。保持時間4.74分。
工程5
0℃で、100mLのジクロロメタン中の9.13g(19.6mmol)の化合物51の溶液に、4.10mLのシアン化トリメチルシリル(30.8mmol)、続いて2.55mL(20.3mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを1滴ずつ添加し、その反応物を放置して室温に温め、2時間攪拌した。その混合物の反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、4.27gの化合物52Aおよび3.50gの化合物52Bを得た。52A:
、MS:C
21H
19F
5NO
5S(MH
+)についての計算値、m/z=492.1;実測値492.3。保持時間4.23分。52B:
、MS:C
21H
19F
5NO
5S(MH
+)についての計算値、m/z=492.1;実測値492.3。保持時間4.22分。
工程6
40mLのジクロロメタン中の4.27g(8.69mmol)の化合物52Aの溶液に、1.40mL(10.0mmol)のトリエチルアミンおよび0.78mL(10.0mmol)の塩化メタンスルホニルを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、その後、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、4.91gのメタンスルホニル中間体を得た。0℃で、70mLのテトラヒドロフラン中の4.91g(8.73mmol)のこのメタンスルホニル中間体の溶液を、テトラヒドロフラン中1Nのカリウムt−ブトキシドの溶液 10.5mL(10.5mmol)で処理した。その混合物を放置してゆっくりと室温に温め、この温度で30分間攪拌し、その後、100mLの水で反応を停止させ、2回、150mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、1.77gの化合物53A−racおよび0.42gの回収メタンスルホニル中間体を得た。53A−rac:
、MS:C
21H
17F
5NO
4S(MH
+)についての計算値、m/z=474.1;実測値473.3。保持時間4.78分。
工程7
Chiral ODカラムを用いてヘキサン中の60%イソプロパノールおよび35mL/分の流量で溶離することによって化合物53A−rac(1.7g)を分割して、2つのエナンチオマー53A(−)(0.82g、[α]D 20 −94.4°)および53A(+)(0.88g、[α]D 20 +90.3°)を得た。
工程8
−78℃で、8mLのジクロロメタン中の200mg(0.42mmol)の化合物53A(−)の溶液に、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1N溶液 0.89mL(0.89mmol)を添加し、その反応物をこの温度で1時間攪拌した。その混合物の反応を0.2mLのメタノールで停止させ、その後、ジクロロメタンおよびブラインで希釈した。セライトを添加し、そのスラリーを室温で15分間攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、その後、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、92mgの化合物54(−)を得た。
、MS:C
21H
18F
5O
5S(MH
+)についての計算値、m/z=477.1;実測値477.3。保持時間4.46分。
工程9〜10
最終キラルHPLC精製を除き、スキーム6、工程2〜3において説明したものに類似した条件に化合物54(−)を供し、化合物55を得た。
MS:C
23H
24F
5O
6S
2(MH
+)についての計算値、m/z=555.1;実測値555.3。保持時間4.50分。
スキーム12:
工程1
スキーム1、工程2〜13において記載されるものと同様の条件に化合物1を供し、且つ、工程2において4−クロロチオフェノールの代わりに4−ブロモチオフェノールを使用する条件に化合物1を供し、化合物56を得た。
MS:C
21H
22BrF
2O
6S
2(MH+)についての計算値、m/z=551.0;実測値551.3。保持時間4.34分。
スキーム13:
工程1
スキーム1、工程2〜13において記載されるものと同様の条件に化合物1を供し、且つ、工程2において4−クロロチオフェノールの代わりに3,4−ジフルオロチオフェノールを使用する条件に化合物1を供し、化合物57を得た。
MS:C
21H
21F
4O
6S
2(MH+)についての計算値、m/z=509.1;実測値509.3。保持時間4.13分。
スキーム14:
工程1
スキーム1、工程2〜11において記載されるものと同様の条件に化合物1を供し、且つ、工程2において4−クロロチオフェノールの代わりに3,4−ジフルオロチオフェノールを使用する条件に化合物1を供し、化合物58を得た。
MS:C
20H
19F
4O
5S(MH+)についての計算値、m/z=447.1;実測値447.2。保持時間3.93分。
工程2
2mLのアセトニトリル中の100mg(0.22mmol)の化合物58の溶液を30mg(0.44mmol)のシアン化カリウムで処理し、一晩、還流させながら加熱した。その混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中1%〜50%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、25mgの化合物59および25mgの出発58を得た。
MS:C
22H
19F
2N
2O
5S(MH+)についての計算値、m/z=461.1;実測値461.3。保持時間3.78分。
工程3
スキーム1、工程12〜13において記載されるものと同様の条件に化合物59を供し、化合物60を得た。
;MS:C
23H
21F
2N
2O
6S
2(MH+)についての計算値、m/z=523.1;実測値523.3。保持時間3.92分。
スキーム15:
工程1:5,8−ジフルオロ−2H−クロメンオキシド
5,8−ジフルオロ−2H−クロメン 61(35g、0.21mol)を500mLのジクロロメタンに溶解し、93gのMCPBA(77%、0.42mol)を添加した。その反応物を室温で30分間攪拌した。500mLの水中の50gのNa
2S
2O
3の溶液で反応を停止させた。有機層を2回、500mLずつの2N NaOH溶液で洗浄し、200mLのブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。その残留物をEtOAc/へキサン溶液から再結晶させて、21.6gの純粋な生成物62を生じさせた。母液からの残留物を、55分かけてへキサンから25%EtOAc/へキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の1.4gの62を得た。総収量:23g、60%。
工程2:4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−オール
5,8−ジフルオロ−2H−クロメンオキシド 62(23g、0.125mol)および4−クロロ−ベンゼンチオール(18.1g、0.125mmol)を500mLのジクロロメタンに溶解し、2.9gのInCl
3(0.013mol)を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を200mLのジクロロメタンと200mLの水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。その生成物を、55分かけてへキサンから50%EtOAc/へキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、23.2gのアルコール63(57%)を得た。
工程3:4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−2H−クロメン
4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−オール 63(23.2g、71mmol)を200mLのジクロロメタンに溶解し、31.7g(77%、142mmol)のMCPBAを添加した。その反応物を室温で3時間攪拌し、その後、50mLの水中の10gのNa
2S
2O
3の溶液で反応を停止させた。有機層を2回、100mLずつの1N NaOH溶液で洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。残留物を200mLのジクロロメタンに溶解し、16.1gの塩化メシル(142mmol)および14.3gのトリエチルアミン(142mmol)を添加した。その反応物を室温で1時間攪拌した。その反応溶液を100mLのブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc/へキサン溶液から再結晶させて、8.4gの純粋なビニルスルホン生成物64を得た。母液からの残留物を、55分かけてへキサンから25%EtOAc/へキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の7.1gのビニルスルホン64Aを得た。総収量:15.5g、64%。
以下の化合物(64B)は、工程2において4−トリフルオロメチルフェニルスルフィドを使用する類似の3工程経路によって調製した:
工程1
−40℃で、100mLのTHF中の8.25mL(58.3mmol)のジイソプロピルアミンの溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液 23.3mL(58.3mmol)を添加した。その混合物を20分間攪拌し、−78℃に冷却した。10mLのTHF中の5.84g(58.35mmol)のデルタ−バレロラクトンの溶液を1滴ずつ添加した。得られた粘稠混合物を45分の時間にわたって−78℃で攪拌し、その後、40mLのTHF中の10.0g(29.177mmol)のアルケン64Aの溶液を1滴ずつ添加した。その混合物を15分間、冷やして攪拌し、50%飽和NH
4Clで反応を停止させ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物を、ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルの勾配を用いて120gのシリカゲルカラムに通して、11.53gの生成物65Aをジアステレオマー混合物として得た。
工程2
120mLのメタノール中の11.00g(24.88mmol)の化合物65Aの混合物に、3.20g(29.86mmol)のマグネシウムエトキシドを添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、1200mLの酢酸エチルに吸収させた。その混合物を600mLの1M NaOHで、1Lの水で2回、および600mLのブラインで、順次洗浄した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、真空下で濃縮して、11.0gのアルコール66Aを得た。
工程3
120mLのジクロロメタン中のアルコール66A(前の工程で得られたもの)とトリエチルアミン(10.49mL、74.65mmol)の混合物を氷/水で冷却し、2.89mL(37.23mmol)の塩化メタンスルホニルを滴下して処理した。その反応混合物を1時間攪拌し、等量の1M HClで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、一晩、高真空でポンピングして、12.16gの粗製メシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。200mLのTHF中の11.16g(20.18mmol)のこの材料の溶液に、2.94g(20.18mmol)のカリウムt−ブトキシドを少しずつ添加した。その反応混合物を40分間攪拌し、等量の50%飽和NH
4Clと酢酸エチルで反応を停止させた。有機相を分離し、MgSO
4で乾燥させ、濃縮した。その生成物を、溶媒としてヘキサン中0〜30%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6.0gのエステル67Aを得た。
工程4
0℃で59mLのTHF中の2.70g(5.91mmol)のエステル67Aの溶液に、THF中1Mの水素化アルミニウムリチウム溶液 6.50mL(6.50mmol)を添加した。その反応混合物を15分にわたって攪拌し、さらにガスが発生しなくなるまで1M HClを注意深く1滴ずつ添加することによって反応を停止させた。その混合物を1M HClと酢酸エチルとで分配した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濃縮して、2.40gのアルコール68Aを得、それをさらに精製せずに使用した。
工程5
ジクロロメタン(50mL)中のアルコール68A(1.794g、4.18mmol)に、Et
3N(1.17mL、0.846g、8.36mmol)およびMsCl(0.48mL、0.719g、6.27mmol)をそれぞれ添加し、その混合物を0℃で30分間攪拌し、水で反応を停止させた。それを1N HClで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を飽和NaHCO
3およびブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。その粗製69A(2.257g、定量的)を直接次の工程で使用した。
工程6:
DMF中の化合物69A(0.131g、0.26mmol)に0.129gのKI(0.78mmol)および0.079gのメタンスルフィン酸ナトリウム(0.78mmol)を添加し、その混合物を120℃で1時間攪拌し、水で反応を停止させた。それをジクロロメタンで抽出し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。分取TLC、その後、逆相HPLCによってその粗製70Aを精製した。
LCMS[M+H]
+:491.3(4.44分)
工程7:スルホン70Aの調製からの一般手順(トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムを使用する、上述の工程6)において記載されるものと同様の手順によって、スルホン71Aを得た。そのラセミ形の71Aを分取Chiracel ODカラムクロマトグラフィーによって分離して、2つのエナンチオマー:71A(−)[α]
D=−122.6°(c=1.00、ジクロロメタン)および71A(+)[α]
D=+132.5(c=1.00、ジクロロメタン)を得た。
工程8
アルコール68Aを60mLのジクロロメタンに溶解し、2.50g(5.91mmol)のデス・マーチン試薬で処理した。30分後、反応の完了をTLC(ヘキサン中30%の酢酸エチルを溶媒として使用した)によって確認した。10mLの水中の1gのチオ硫酸ナトリウムの溶液、続いて10mLの飽和NaHCO3を用いて、反応を停止させた。その二相混合物を30分間、激しく攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、その残留物を、溶媒としてヘキサン中0〜20%の酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、2.356gのアルデヒド72Aを得た。
工程9
−40℃で200mLのTHF中の14.42g(40.36mmol)の臭化メチルトリフェニルホスホニウムの攪拌懸濁液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液 15.52mL(38.8mmol)を1滴ずつ添加し、その後、その反応物を45分間、氷浴の中で攪拌した。ウィティヒ試薬のこの黄色混合物に、75.0mLのTHF中の6.62g(15.52mmol)のアルデヒド72Aの溶液を添加した。その混合物を1時間、0℃で攪拌し、その後、冷却浴を取り外し、さらに2時間、攪拌を継続した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濃縮した。その生成物を、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5.560gのアルケン73Aを得た。
工程10
窒素下、10mLのTHF中の1.90g(4.47mmol)のアルケン73Aの溶液に、9−BBN−THFの0.5M溶液 17.88mL(8.94mmol)を添加した。そのフラスコに還流冷却器を装着し、80℃の予熱した油浴の中に1時間置いた。その反応混合物を0℃に冷却し、7.96gの35%過酸化水素水溶液の滴下に続いて13.4mLの2M NaOHの滴下によって処理した。その乳白色混合物を周囲温度で1時間攪拌した。水(50mL)を添加し、その混合物を3回、100mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、浴温が40℃を超えないようにしながら真空下で濃縮した。その残留物を、ヘキサン中0〜40の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.8gのアルコール74A−racを得た。
アルコール74A−racから出発し、上述の工程7において記載されるのと類似の手順を用いて、スルホン75A−racを得た。MS:C
22H
21ClF
5O
5S
2(MH
+)についての計算値、m/z=559.04;実測値559.3。保持時間:5.08分。
以下の化合物を同様に調製した。
化合物81A−rac
MS:C
22H
23ClF
2O
5S
2(MH
+)についての計算値、m/z=505.1;実測値505.3。保持時間:4.47分。Chiralcel ODクロマトグラフィーを用いてこの化合物を分割することによって、次のものを得た:
化合物81A(−)
MS:C
22H
23ClF
2O
5S
2(MH
+)についての計算値、m/z=505.1;実測値505.3。保持時間:4.47分。
化合物81A(+)
MS:C
22H
24ClF
2O
5S
2(MH
+)についての計算値、m/z=505.1;実測値505.3。保持時間:4.47分。
化合物75B(−)
スキーム1、工程12において記載されるものと同様の手順を用いてアルコール74A−racをトシル化し、スキーム1、工程14において記載されるものと同様の手順を用いてスルホン76Aに変換させた。76A−rac:MS:C
23H
26ClF
2O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=519.09;実測値519.3。保持時間:4.58分。Chiralcel ODカラムでのキラルクロマトグラフィーを用いて、76A(−)を単離した[α]
D 20 −163.18°(c=1、ジクロロメタン)。
以下の化合物を同様に調製した。
化合物76A(+)
MS:C
23H
26ClF
2O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=519.09;実測値519.3。保持時間:4.58分。
化合物76B(−)
MS:C
24H
26F
5O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=553.1;実測値553.3。保持時間:4.64分。
化合物82A
MS:C
26H
30ClF
2O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=559.1;実測値559.3。保持時間:4.92分。
化合物83A
MS:C
26H
26ClF
2O
6S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=571.1;実測値571.3。保持時間:4.81分。
化合物84A
MS:C
24H
28ClF
2O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=533.1;実測値533.1。保持時間:4.70分。
化合物85A
MS:C
24H
28ClF
2O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=533.1;実測値533.3。保持時間:4.76分。
化合物85B
MS:C
25H
28F
5O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=567.1;実測値567.3。保持時間:4.79分。
化合物86A
MS:C
23H
23ClF
5O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=573.1;実測値573.3。保持時間:4.86分。
化合物87B
MS:C
28H
26F
5O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=601.1;実測値601.3。保持時間:4.95分。
スキーム17:
工程1
Chiracel ODカラムを使用してヘキサン中30%のイソプロピルアルコールで溶離することにより、アルコール10を分割した。第一溶離ピーク74A(+)は、正の旋光度、[α]
D 20 +1.71°(c=0.6、ジクロロメタン)を有する。第二溶離ピーク74A(−)は、負の旋光度、[α]
D 20 −1.69°(c=0.5、ジクロロメタン)を有する。その後の化学には、74(−)を使用した。
スキーム16、工程8のものと同様の手順を用いて、アルコール74(−)をアルデヒドに酸化した。
得られたアルデヒド(100mg、0.227mmol)を2.0mLのTHFに溶解し、0℃に冷却し、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液 0.113mL(0.34mmol)で処理した。10分攪拌した後、その混合物の反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出して、40mgの第二アルコールを得た。
スキーム16、工程5の手順に従って、その第二アルコールをメシル化して、中間体メシレート77A(−)を得た:
スキーム16、工程6において用いるのと同様の手順を用いて、メシレート77A(−)をスルホン78A(−)に変換させた。MS:C
23H
26ClF
2O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=519.09;実測値519.3。保持時間:4.38分。
工程3
スキーム16、工程12において用いるのと同様の手順を用いて、メシレート77A(−)をスルホン79A(−)に変換させた。MS:C
24H
28ClF
2O
5S
2(M+1)
+についての計算値、m/z=533.10;実測値533.3。保持時間:4.66分。
工程4
1.0mLのTHFと1.0mLのDMFの混合物中の0.088mmolのメシレート77A(−)の溶液を100mg(1.19mmol)のナトリウムエチルチオラートで処理した。1時間攪拌した後、水および酢酸エチルを使用してその反応混合物を処理した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濃縮した。その生成物を。0.88mLのアセトンと0.22mLの水の混合物に再び溶解し、215mg(0.35mmol)のオキソンで処理した。2時間攪拌した後、固形物を濾過して除去し、その生成物を分取TLCプレート上に置いて、酢酸エチル80%とヘキサン20%の混合物で溶離して、9.0mgのスルホン80A(−)を得た。MS:C
26H
33F
2O
7S
3(M+1)
+についての計算値、m/z=591.14;実測値591.3。保持時間:4.11分。
スキーム18:
工程1
0℃で、300mLのTHF中のジイソプロピルアミン(15g、1.1当量)に、60mLのn−BuLi(トルエン中2.5M、0.15mol、1.1当量)を10分以内に1滴ずつ添加し、その反応混合物をさらに10分間攪拌した。その反応物を−78℃に冷却し、100mLのTHF中のメチルエステル88を20分以内に添加した。その反応物を30分間攪拌し、その後、100mLのTHF中の21gのヨードメタン(0.15mol、1.1当量)を30分かけて1滴ずつ添加した。その反応混合物を1時間攪拌して温度をゆっくりと室温に上昇させた。500mLのブラインで反応を停止させ、1LのEtOAcで希釈した。有機層を分離し、200mLのブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。その粗製反応混合物を、45分かけて100%へキサンから25%EtOAc/へキサンの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、20.0gの化合物89(収率63%)を得た。
工程2
0℃で、200mLのTHF中のジイソプロピルアミン(6.1g、60mmol、3.0当量)に、ヘキサン中1.6Nのn−BuLi(60.0mmol、3.0当量)37.5mLを1滴ずつ添加した。その反応物を10分間攪拌し、その後、60mLの無水THF中の14.1gの89(60mmol、3.0当量)を添加した。その反応物を0℃でさらに30分間攪拌した後、−78℃に冷却した。70mLのTHF中のビニルスルホン64B(6.9g、20mmol、1.0当量)を−78℃に冷却し、上述の反応混合物に添加した。冷却浴を取り外し、その混合物を20分間攪拌し、400mLの水で反応を停止させ、300mLのEtOAcで希釈した。有機層を2回、200mLずつの1N HCl溶液で洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。その粗製反応混合物を、45分かけてへキサンから20%EtOAc/へキサンの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、9.7gの化合物90(収率78%)をジアステレオマー混合物として得た。この材料を次の反応で直接使用した。
工程3〜5
200mLのEtOAc中の9.7gの90(16mmol、1.0当量)に、1gのPd(OH)2を添加し、その混合物を1気圧のH2下、室温で30分間攪拌した。セライトのパッドによって触媒を濾過し、溶媒を真空下で除去した。その粗製反応混合物を200mLのジクロロメタンに溶解し、その後、8mLのEt3Nおよび5mLの塩化メタンスルホニルを添加した。その反応物を室温で10分間攪拌し、200mLの水で反応を停止させ、100mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、200mLの1N HCl溶液、200mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を200mLの無水THFに溶解し、その後、40mLのKOt−Bu(t−BuOH中1M)を添加した。その混合物を室温で10分間攪拌し、300mLのEtOAcを添加した。有機層を2回、100mLずつのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製反応混合物を、45分かけてへキサンから25%EtOAc/へキサンの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、7.3gの2つのジアステレオマーの混合物91(14.4mmol、3工程での収率90%)を得た。MS:C23H22F5O5S[M−HSO2C6H4CF3+H]+についての計算値:m/z=295.2(5.01分)、295.2(5.12分)。
工程6
200mLのTHF中の7.3gの混合物91(14.4mmol、1.0当量)に、0.7gのLAH(18.4mmol、1.3当量)を添加した。その反応物を室温で35分間攪拌した。TLCは、出発原料と2つの新たなスポットを示した。100mLの1N HClで反応を停止させ、300mLのEtOAcで希釈した。有機層を分離し、200mLの1N HCl、100mLのブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製反応混合物を、30分かけてへキサンから40%EtOAc/へキサンの勾配で3回溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3つの異なる化合物を得た:trans−異性体94、trans−異性体93、および3.5gのアルコール92(7.3mmol)を回収した。アルコール92:
MS:C
22H
22F
5O
4S(M+1)
+についての計算値 m/z=477.1、実測値477.3、Rt=4.69分。
スキーム16におけるものと同様の手順を用いて、化合物95B−racを調製した;MS:C24H26F5O5S2(M+1)+についての計算値 m/z=553.1、実測値533.3、Rt=4.60分。この化合物をChiralpak ASカラムで分割して、以下のエナンチオマーを得た:
化合物95B(−)
MS:C
24H
26F
5O
5S
2(M+1)
+についての計算値 m/z=553.1、実測値533.3、Rt=4.65分。
化合物95B(+)
MS:C
24H
26F
5O
5S
2(M+1)
+についての計算値 m/z=553.1、実測値533.3、Rt=4.65分。
スキーム19
工程2
500mLのテトラヒドロフラン中の20g(72.9mmol)の化合物1および10.7g(72.9mmol)の3,5−ジフルオロチオフェノールの溶液に、10.1g(72.9mmol)の炭酸カリウムを添加した。5時間後、300mLの水でその反応を停止させ、2回、300mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、濾過した。その濾液を濃縮して、31gの粗製化合物96を得た。
工程3
600mLのテトラヒドロフラン中の6.5g(170mmol)の水素化アルミニウムリチウムの攪拌懸濁液に、0℃で、100mLのテトラヒドロフラン中の34g(80.8mmol)の化合物96の溶液を1時間かけて添加した。それを室温で2時間攪拌し、15mLの水で反応を停止させた(氷−水浴で冷却)。500mLの6N HClを添加した後、それを2回、500mLずつのエチルエーテルで抽出し、続いて2回、500mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中8%〜90%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、9.1gの化合物97を得た。
工程4
0℃に冷却した50mLのテトラヒドロフラン中の9.1g(25mmol)の化合物97の攪拌溶液に、27.5mL(27.5mmol)のカリウムt−ブトキシドの溶液(THF中1.0M)を添加した。それを室温で1.5時間攪拌し、100mLの1N HClで反応を停止させた。その反応混合物を3回、100mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中5%〜40%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、6.0gの化合物98を得た。
工程5
100mLのジクロロメタン中の6g(17.4mmol)の化合物98の攪拌溶液に、8.9g(21mmol)のデス・マーチン・ペルヨージナンを添加した。その混合物を室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮し、100mLのエチルエーテルで希釈した。それを100mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび100mLの10%チオ硫酸ナトリウム溶液と共に攪拌し、エチルエーテルで2回抽出した。併せた有機抽出物を3回、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して、6.0gのアルデヒド99を得た。
工程6
90mLのジクロロメタン中の6.0g(17.4mmol)の化合物99の攪拌溶液に、−78℃で、4.31g(20.9mmol)の1,2−ビス(トリメチルシロキシ)エタンおよび0.39g(1.75mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加した。30分後、それを室温に温め、12時間攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、3回、100mLずつの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、および水で洗浄した。有機相を濃縮して、6.1gの化合物100を得た。
工程7
150mLのジクロロメタン中の6.1g(15.8mmol)の化合物100の攪拌溶液に、7.9g(32mmol)の3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。2時間後、その反応混合物を200mLのジクロロメタンで希釈し、4回、200mLずつの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。それを濾過し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中12%から100%のジクロロメタンの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、4.7gの化合物101を得た。
工程8
75mLのジクロロメタン中の4.7g(11.2mmol)の化合物101、6.4g(56mmol)のアリルトリメチルシランおよび7.9g(56mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートの溶液を室温で1日攪拌した。追加の3.2g(28mmol)のアリルトリメチルシランおよび4.0g(28mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、その混合物をさらに1日、還流させながら攪拌した。追加の3.2g(28mmol)のアリルトリメチルシランおよび4.0g(28mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、その混合物をさらに2日間、還流させながら攪拌した。その反応物を冷却し(氷浴)、50mLの飽和重炭酸ナトリウムの滴下により反応を停止させ、2回、100mLずつのジクロロメタンで抽出し、その後、2回、100mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その残留物を、ヘキサン中8%〜66%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、2.3gの化合物102Aおよび1.3gの102Bを得た。102A:
工程9
50mLのジクロロメタン中の2.3g(5.37mmol)の化合物102Aの溶液に、1.04g(10.2mmol)のトリエチルアミンおよび0.92g(8.06mmol)の塩化メタンスルホニルを添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。80mLの1N HClでその反応を停止させ、2回、100mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、その残留物を50mLのテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、THF中1Nのカリウムt−ブトキシド 12mL(12mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間攪拌し、100mLの飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、2回、100mLずつの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中2%〜20%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、0.90gの化合物103を得た。
工程10
−78℃で、20mLのジクロロメタン/メタノール(1:1)中の900mg(2.03mmol)の化合物103の攪拌溶液を、青色が持続されるまで、O
3でバブリングした。それをN
2でバブリングして、過剰のO
3を除去した。この溶液に230mg(6.0mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、0℃に温めた。その混合物を室温で攪拌した。30分後、追加の300mg(7.94mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。14時間後、その反応混合物の反応を20mLの飽和塩化アンモニウムで停止させ、濃縮した。その残留物を2回、100mLずつのジクロロメタンで抽出し、併せた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、800mgの化合物104−racを得た。
工程11
Chiral ODカラムを使用し、ヘキサン中20%のイソプロパノールおよび40mL/分の流量で溶離することによって、化合物104−rac(800mg)を分割して、2つのエナンチオマー104(+)(310mg、保持時間49〜68分、[α]
D 20 +95.5°)および104(−)(310mg、保持時間71〜88分、[α]
D 20 −89.9°)を得た。
工程12
7mLのジクロロメタン中の305mg(0.683mmol)の化合物104(−)、195mg(1.02mmol)の塩化p−トルエンスルホニルおよび138mg(1.4mmol)のトリエチルアミンの溶液を室温で6時間攪拌した。ジメチルアミノピリジン(10mg)を添加し、その反応物を14時間攪拌した。80mLの飽和塩化アンモニウムでその反応を停止させ、2回、80mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中8%〜66%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、348mgの化合物105(−)を得た。
工程13
4mLのテトラヒドロフラン中の75mg(0.124mmol)の化合物105(−)および138mg(0.375mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物を、1.5時間、還流させながら攪拌した。50mg(0.50mmol)のメタンスルフィン酸ナトリウムを添加した後、その混合物を18時間、還流させながら攪拌し、80mLの飽和塩化アンモニウムで希釈した。それを80mLの酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、濃縮し、その残留物を、ヘキサン中8%〜66%の酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、54mgの化合物106(−)を得た。
MS:C
21H
21F
4O
6S
2(MH
+)についての計算値、509.6;実測値509.3。保持時間:4.20分。
工程14
50mg(0.08mmol)の化合物105(−)と10.6mg(0.17mmol)のエタンチオールと8mg(0.15mmol)の水酸化カリウムの混合物を50℃で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで希釈した。その反応混合物を3回、20mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その粗製スルフィド生成物を1mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に50mg(0.29mmol)の70%3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。室温で14時間攪拌した後、それを20mLの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、3回、20mLずつの酢酸エチルで希釈した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を、ヘキサン中33%の酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、35.8mgの化合物107(−)を得た。
MS:C
22H
23F
4O
6S
2(MH
+)についての計算値、523.1;実測値523.3。保持時間:4.29分。
工程14(代替法)
2mLのテトラヒドロフラン中の50mg(0.08mmol)の化合物105(−)および105mg(0.280mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物を、3.5時間、還流させながら攪拌した。その反応混合物を50mLのエチルエーテルで希釈し、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その残留物を1mLのエタノールおよび26μL(0.37mmol)のβ−メルカプトエタノールおよび10mg(0.18mmol)の水酸化カリウムに溶解し、50℃で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで希釈した。その反応混合物を3回、20mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、その粗製スルフィド生成物を1mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、60mg(0.35mmol)の70%3−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。室温で14時間攪拌した後、それを20mLの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、3回、20mLずつのジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を濃縮した。その残留物を、ヘキサン中67%の酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、39.4mgの化合物108(−)を得た。
MS:C
22H
23F
4O
7S
2(MH
+)についての計算値、539.1;実測値539.3。保持時間:3.88分。
スキーム20:
ビニルスルホン64Bで出発して、スキーム16、工程1〜4と同様に、化合物68B(−)を調製し、Chiralcel ODカラムで分割した。
工程1
ジクロロメタン(10mL)中の0.165gのアルコール68B(−)(0.357mmol)の溶液に、0.15mLのEt3N(0.1mmol)および0.137gのTsCl(0.718mmol)をそれぞれ添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。塩化トシル(0.14g)を添加し、室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、その生成物を、ヘキサンから40%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、0.21gの化合物109(−)を得た。
工程2
−78℃で20mLのTHF中の0.18gのジメチルスルホン(1.9mmol)の溶液に1.9mLのLHMDS(THF中の1M溶液、1.9mmol)を添加し、その反応物を20分間攪拌した。5mLのTHF中の0.12gの109(−)(0.19mmol)の溶液を添加した。その反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。50mLの1N HCl溶液を添加することによって反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。真空下で溶媒を除去し、その生成物を、ヘキサンから50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、0.029gの化合物81B(−)を得た。
MS:C
23H
24F
5O
5S
2(MH
+)についての計算値、m/z=539.10;実測値539.3。保持時間:4.56分。
スキーム16、工程8〜10における反応と同様に、化合物68B(−)から第一アルコール74B(−)を調製した。スキーム20(このスキーム)、工程1の手順に従ってそれをトシル化して、トシレート110(−)を得た:
工程2(上記)における手順に従って、トシレート110(−)をスルホン111(−)に変換させた。
MS:C
24H
26F
5O
5S
2(MH
+)についての計算値、m/z=553.11;実測値553.3。保持時間:4.62分。
以下の実施例は、本発明のプロセスを例証するものである。
プロセス実施例1
N
2下、5℃で氷および水浴内の無水ジクロロメタン(30mL)中の4−ニトロベンズアルデヒド(3.02g、20mmol)およびマロン酸ジメチル(2.77g、21mmol)の溶液に5分かけてトリエチルアミン(4.86g、48mmol)を添加した。その反応物を20分間攪拌した。塩化メタンスルホニル(2.75g、24mmol)を5℃で4時間かけて添加した。その反応物を30分間攪拌した。水(20mL)を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。併せたジクロロメタン層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濃縮して固体(5.7g)にし、2−(4−ニトロベンジリデン)−マロン酸ジメチルエステルと同定した。
プロセス実施例2
2−(2,3,5−トリフルオロベンジリデン)−マロン酸ジメチルエステル
N
2下、室温で水浴内の無水ジクロロメタン(20mL)中の2,3,5−トリフルオロベンズアルデヒド(1.6g、10mmol)およびマロン酸ジメチル(1.2mL、10.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.1mL、15.4mmol)を添加した。塩化メタンスルホニル(1.0mL、12.8mmol)を室温で添加した。その反応物を1時間攪拌した。追加のトリエチルアミン(2.1mL、15.4mmol)を添加した。その混合物を3時間、室温で攪拌した後、追加の塩化メタンスルホニル(0.5mL、6.4mmol)およびトリエチルアミン(1.5mL、10mmol)を添加した。その混合物を1時間攪拌した。水(50mL)および酢酸エチル(50mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを油(3.5g)に濃縮し、2−(2,3,5−トリフルオロベンジリデン)−マロン酸ジメチルエステルと同定した。
プロセス実施例3
2−(4−クロロベンジリデン)−マロン酸ジメチルエステル
プロセス実施例1のものと同様のプロセスに従って、4−クロロベンズアルデヒドを、無水ジクロロメタン中、トリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルのもとで、マロン酸ジメチルと反応させて、2−(4−クロロベンジリデン)−マロン酸ジメチルエステルを得た。
プロセス実施例4
2−(ベンジリデン)−マロン酸ジメチルエステル
プロセス実施例1のものと同様のプロセスに従って、ベンズアルデヒドを、無水ジクロロメタン中、トリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルのもとで、マロン酸ジメチルと反応させて、2−(ベンジリデン)−マロン酸ジメチルエステルを得た。
アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって評価することができる。ガンマセクレターゼ活性は、以下で記載するアッセイによって判定することができる。
Zhangら(Biochemistry,40(16),5049−5055,2001)(これは、参考として本明細書に援用される)によって記載されたように、ガンマ−セクレターゼ活性を判定した。阻害パーセントとして、または酵素活性の50%阻害を生じさせる化合物の濃度として、活性を表す。
試薬
抗体W02、G2−10およびG2−11は、Dr.Konrad Beyreuther(ドイツ、ハイデルベルグのUniversity of Heidelberg)から入手した。W02は、Aβペプチドの残基5〜8を認識し、一方、G2−10およびG2−11は、それぞれ、Aβ40およびAβ42の特異的C末端構造を認識する。ビオチン−4G8は、Senetec(ミズーリ州、セントルイス)から購入した。この研究に用いたすべての組織培養試薬は、特に別の指定がない限り、Life Technologies,Inc.からのものであった。ペプスタチンAは、Roche Molecular Biochemicalsから購入し;DFK167は、Enzyme Systems Products(カリフォルニア州、リヴァーモア)からのものであった。
cDNA構築物、組織培養、および細胞株構築
London突然変異を有するAPPの最初の18残基およびC末端99アミノ酸を含有する構築物SPC99−lonは、記載されている(Zhang,L.,Song,L.,and Parker,E.(1999)J.Biol.Chem.274,8966−8972)。膜に挿入すると、17アミノ酸シグナルペプチドがプロセッシングされ、その結果、AβのN末端に追加のロイシンが残る。SPC99−lonをpcDNA4/TOベクター(Invitrogen)にクローニングし、T−RExシステム(Invitrogen)に提供されるpcDNA6/TRで安定してトランスフェクトされた293細胞にそれをトランスフェクトした。10%ウシ胎仔血清、100単位/mLのペニシリン、100g/mLのストレプトマイシン、250g/mLのゼオシンおよび5g/mLのブラスチシジン(Invitrogen)を補充したダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)においてそれらのトランスフェクトされた細胞を選択した。0.1g/mLのテトラサイクリンで16〜20時間、C99発現を誘導し、サンドイッチイムノアッセイ(下記参照)で馴化培地を分析することによって、コロニーをAβ生産についてスクリーニングした。それらのクローンのうちの1つ(pTRE.15と呼ぶ)をこれらの研究において使用した。
膜の作製
細胞におけるC99発現を0.1g/mLのテトラサイクリンで20時間、誘導した。それらの細胞は、回収前に37℃で5〜6時間、1Mのホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)および1MのブレフェルジンA(BFA)で前処理した。それらの細胞を冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、20mMのHepes(pH7.5)、250mMのスクロース、50mMのKCl、2mMのEDTA、2mMのEGTAおよびCompleteプロテアーゼ阻害タブレット(Roche Molecular Biochemicals)を含有する緩衝液A中に回収した。それらの細胞ペレットを液体窒素でフラッシュ凍結させ、使用前は−70℃で保管した。
膜を作るために、細胞を緩衝液Aに懸濁させ、600psiの窒素ボンベ内で溶解した。その細胞溶解産物を1500gで10分間遠心分離して、核および大きな細胞残屑を除去した。上清を100000gで1時間、遠心分離した。その膜ペレットを緩衝液A+0.5M NaClに再び懸濁させ、1時間、200000gでの遠心分離によって膜を回収した。塩で洗浄した膜ペレットを緩衝液Aで再び洗浄し、1時間、100000gで遠心分離した。テフロン(登録商標)−ガラスホモジナイザーを使用して、その最終膜ペレットを少容量の緩衝液Aに再び懸濁させた。そのタンパク質濃度を判定し、膜のアリコートを液体窒素でフラッシュ凍結させ、−70℃で保管した。
γ−セクレターゼ反応およびAβ分析。
γ−セクレターゼ活性を測定するために、20mMのHepes(pH7.0)および2mMのEDTAを含有する50μLの緩衝液中で1時間、37℃で膜をインキュベートした。そのインキュベーションが終了した時点で、電気化学発光(ECL)ベースのイムノアッセイを用いてAβ40およびAβ42を測定した。Aβ40は、TAG−G2−10とビオチン−W02の抗体の対で同定し、一方、Aβ42は、TAG−G2−11とビオチン4G8で同定した。ECLシグナルは、ECL−M8装置(IGEN International,Inc.)をその製造業者の説示に従って使用して測定した。提示したデータは、それぞれの実験における二連または三連の測定値の平均であった。記載するγ−セクレターゼ活性の特徴は、5回より多くの独立した膜作製を用いて確認したものである。
化合物12、13、22A〜22N、22B−RAC、26A、26B、27、28、31、33(−)、36、37、39、44A、44B、55〜57、60、70A、71A(−)、75A−rac、75B(−)、76A(−)、76A(+)、76B(−)、78A(−)、79A(−)、80A(+)、81A−rac、81A(−)、81A(+)、81B(−)、82A、83A、84A、85A、85B(−)、86A、87B、95B−rac、95B(−)、95B(+)、106(−)、107(−)、108(−)、および111(−)は、約6μM〜約1nMの範囲のAβ40IC50を有した。
上記した特定の実施形態に関連して本発明を記載したが、当業者にはそれらの多くの代替、変更および変形が明白であろう。すべてのそのような代替、変更および変形は、本発明の精神および範囲内にあると解釈する。