RU2010103716A - Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы - Google Patents

Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы Download PDF

Info

Publication number
RU2010103716A
RU2010103716A RU2010103716/04A RU2010103716A RU2010103716A RU 2010103716 A RU2010103716 A RU 2010103716A RU 2010103716/04 A RU2010103716/04 A RU 2010103716/04A RU 2010103716 A RU2010103716 A RU 2010103716A RU 2010103716 A RU2010103716 A RU 2010103716A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
compound
inhibitors
Prior art date
Application number
RU2010103716/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2483061C2 (ru
Inventor
Вен-Лиан ВУ (US)
Вен-лиан ВУ
Томас А. БАРА (US)
Томас А. БАРА
Дуэйн А. БАРНЕТТ (US)
Дуэйн А. БАРНЕТТ
Джон В. КЛЭДЕР (US)
Джон В. КЛЭДЕР
Мартин С. ДОМАЛЬСКИ (US)
Мартин С. ДОМАЛЬСКИ
Ян ДЖИН (US)
Ян ДЖИН
Хуберт Б. ДЖОСИЕН (US)
Хуберт Б. ДЖОСИЕН
Хонгмей ЛИ (US)
Хонгмей ЛИ
Ксян ЛИАНГ (US)
Ксян ЛИАНГ
Дмитрий А. ПИССАРНИЦКИ (US)
Дмитрий А. ПИССАРНИЦКИ
Тавалакуламгара К. САСИКУМАР (US)
Тавалакуламгара К. САСИКУМАР
Джесси К. ВОНГ (US)
Джесси К. ВОНГ
Руо КСУ (US)
Руо КСУ
Жикианг ЖАО (US)
Жикианг ЖАО
Пол МАКНАМАРА (US)
Пол МАКНАМАРА
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн (US)
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Корпорейшн (US), Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн (US)
Publication of RU2010103716A publication Critical patent/RU2010103716A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2483061C2 publication Critical patent/RU2483061C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы ! ! или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или эфир, где: ! X выбран из группы, состоящей из О и СН2; ! R1 выбран из группы, состоящей из: (1) -алкилен-S(O)2-(С1-С6)алкила, (2) -алкилен-S(O)2-(С1-С6)галогеналкила; (3) -алкилен-S(O)2-R6, (4) -алкилен-S(O)2-R8, (5) -алкилен-S(O)2-замещенного(С1-С6)алкила, (6) -алкилен-(тетрагидротиофен 1,1-диоксид), (7) -алкенил-S(O)2-(С1-С6)алкила и (8) -циклоалкил-S(O)2-(С1-С6)алкила; ! где указанная -алкилен-S(O)2-замещенная(С1-С6)алкильная группа R1 замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -ОН, атома галогена, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила и -O-(галоген(С1-С6)алкил); ! R2 выбран из группы, состоящей из: Н и алкила; ! R6 выбран из группы, состоящей из: (1) незамещенного (С6-С14)aрила, (2) (С6-С14)арила, замещенного одной или более группами L1A, (3) незамещенного (С5-С14)гетероарила, (4) (С5-С14)гетероарила, замещенного одной или более группами L1A, (5) незамещенного (С5-С14)гетероарилалкил-, и (5) (С5-С14)гетероарилалкил-, замещенного одной или более группами L1A; ! R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или более группами L3 (где примеры указанных циклоалкильных групп (незамещенных или замещенных) включают С3-С10циклоалкильные кольца); ! каждый L3 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) -CN, (2) =O, (3) -СН2ОН, (4) амино, (5) атома галогена, (6) -CH2NH2, (7) -СН2NНалкила, (8) -С(O)ОН, (9) -алкилен-С(O)NH(С1-С6)алкила, (10) -алкилен-С(О)N(С1-С6)алкил)2, где каждый алкил выбран независимо, (11) -алкилен-С(O)NH(С1-С6)галогеналкила и (12) -алкилен-С(O)N((С1-С6)галогеналкил)2, где каждый алкил выбран независимо; ! Ar выбран из группы, состоящей из: (1) незамещенного арила, (2) арила, замещенного одной или более группами L1A

Claims (70)

1. Соединение формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или эфир, где:
X выбран из группы, состоящей из О и СН2;
R1 выбран из группы, состоящей из: (1) -алкилен-S(O)2-(С1-С6)алкила, (2) -алкилен-S(O)2-(С1-С6)галогеналкила; (3) -алкилен-S(O)2-R6, (4) -алкилен-S(O)2-R8, (5) -алкилен-S(O)2-замещенного(С1-С6)алкила, (6) -алкилен-(тетрагидротиофен 1,1-диоксид), (7) -алкенил-S(O)2-(С1-С6)алкила и (8) -циклоалкил-S(O)2-(С1-С6)алкила;
где указанная -алкилен-S(O)2-замещенная(С1-С6)алкильная группа R1 замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -ОН, атома галогена, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила и -O-(галоген(С1-С6)алкил);
R2 выбран из группы, состоящей из: Н и алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из: (1) незамещенного (С6-С14)aрила, (2) (С6-С14)арила, замещенного одной или более группами L1A, (3) незамещенного (С5-С14)гетероарила, (4) (С5-С14)гетероарила, замещенного одной или более группами L1A, (5) незамещенного (С5-С14)гетероарилалкил-, и (5) (С5-С14)гетероарилалкил-, замещенного одной или более группами L1A;
R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или более группами L3 (где примеры указанных циклоалкильных групп (незамещенных или замещенных) включают С3-С10циклоалкильные кольца);
каждый L3 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) -CN, (2) =O, (3) -СН2ОН, (4) амино, (5) атома галогена, (6) -CH2NH2, (7) -СН2NНалкила, (8) -С(O)ОН, (9) -алкилен-С(O)NH(С1-С6)алкила, (10) -алкилен-С(О)N(С1-С6)алкил)2, где каждый алкил выбран независимо, (11) -алкилен-С(O)NH(С1-С6)галогеналкила и (12) -алкилен-С(O)N((С1-С6)галогеналкил)2, где каждый алкил выбран независимо;
Ar выбран из группы, состоящей из: (1) незамещенного арила, (2) арила, замещенного одной или более группами L1A, (3) незамещенного гетероарила, и (4) замещенного гетероарила, замещенного одной или более группами L1A;
каждый L1 независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена, алкила (например, C1-С6алкила), -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси-, алкоксиалкокси- и -S(O)2(С1-С6)алкила;
каждый L1A независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси-, алкоксиалкокси- и -S(O)2(С1-С6)алкила; и
n равно 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу
Figure 00000002
; или
Figure 00000003
; или
Figure 00000004
; или
Figure 00000005
; или
Figure 00000006
; или
Figure 00000007
; или
Figure 00000008
; или
Figure 00000009
; или
Figure 00000010
.
3. Соединение по п.2:
(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)
Figure 00000011
,
(b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)
Figure 00000011
где каждый L1 представляет собой F.
4. Соединение по п.2, где:
(a) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SO2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-CH3O-фенила, п-CF3CH2Oфeнuлa, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-; или
(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-CH3O-фенила, п-СF3СН2Офенила, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-, и где каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов; или
(с) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-CH3O-фенила, п-CF3CH2Oфeнuлa, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-, и где указанные группы L1 представляют собой F.
5. Соединение по п.1, имеющее формулу
Figure 00000012
; или
Figure 00000013
; или
Figure 00000014
; или
Figure 00000015
; или
Figure 00000016
; или
Figure 00000017
; или
Figure 00000018
; или
Figure 00000019
.
6. Соединение по п.5:
(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)
Figure 00000011
; или
(b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)
Figure 00000011
где каждый L1 представляет собой F.
7. Соединение по п.5, где:
(a) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН3О-фенила, п-СF3СН2Офенила, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-; или
(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SO2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН3О-фенила, п-CF3CH2Oфeнuлa, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-, и где каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.
8. Соединение по п.7, где указанные группы L1 представляют собой F.
9. Соединение по п.8, где: Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или Ar представляет собой п-CN-фенил-; или Ar представляет собой п-CF3-фенил; или Ar представляет собой п-СН3СН2SO2фенил; или Ar представляет собой п-Br-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил; или Ar представляет собой п-СН3О-фенил; или Ar представляет собой п-СF3СН2Oфенил.
10. Соединение по п.6, где: (a) R2 представляет собой Н; или R2 представляет собой алкил; или R2 представляет собой метил.
11. Соединение по п.8, где: (a) R2 представляет собой Н; или R2 представляет собой алкил; или R2 представляет собой метил.
12. Соединение по п.1, имеющее формулу
Figure 00000020
; или
Figure 00000021
; или
Figure 00000022
; или
Figure 00000023
; или
Figure 00000024
; или
Figure 00000025
; или
Figure 00000026
; или
Figure 00000027
.
13. Соединение по п.12:
(a) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)
Figure 00000011
; или
(b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)
Figure 00000011
где каждый L1 представляет собой F.
14. Соединение по п.12, где:
(а) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-CH3O-фенила, п-CF3CH2Oфeнuлa, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(C1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-; или
(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-CH3O-фенила, п-СF3СН2Офенила, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(C1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-, и где каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.
15. Соединение по п.14, где указанные группы L1 представляют собой F.
16. Соединение по п.15, где: Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или Ar представляет собой п-CN-фенил-; или Ar представляет собой п-CF3-фенил; или Ar представляет собой п-СН3СН2SО2фенил; или Ar представляет собой п-Br-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил; или Ar представляет собой п-CH3O-фенил; или Ar представляет собой п-СF3СН2Oфенил.
17. Соединение по п.13, где: R2 представляет собой Н; или R2 представляет собой алкил; или R2 представляет собой метил.
18. Соединение по п.15, где: R2 представляет собой Н; или R2 представляет собой алкил; или R2 представляет собой метил.
19. Соединение по п.1, где
(a) R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
и
Figure 00000048
; или
(b) R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
и
Figure 00000069
.
20. Соединение по п.19, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii), (Iii), (Iiii), (Iiv), (I.A1b), (I.A1c), (I.A1d), (I.A2b), (I.A2c) или (I.A1d); и где R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
и
Figure 00000069
.
21. Соединение по п.20, где:
(a) n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-CH3O-фенила, п-СF3СН2Офенила, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-; или
(b) n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН3О-фенила, п-СF3СН2Офенила, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-, и где каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.
22. Соединение по п.21, где указанные группы L1 представляют собой F.
23. Соединение по п.22, где: R2 представляет собой Н; или R2 представляет собой алкил; или R2 представляет собой метил.
24. Соединение по п.22, где:
(a) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или
(b) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или
(c) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF3-фенил-; или
(d) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН3СН2SО2фенил-; или
(e) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или
(f) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или
(g) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или
(h) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CH3O-фенил-; или
(i) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF3CH2O-фенил-.
25. Соединение по п.22, где:
(a) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или
(b) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или
(c) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF3-фенил-; или
(d) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН3СН2SО2фенил-; или
(e) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или
(f) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или
(g) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или
(h) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН3О-фенил-; или
(i) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF3CH2O-фенил-.
26. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
и
Figure 00000090
.
27. Соединение по п.26, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Iv), (Ivi), (Ivii), (I.A1f), (I.A1g), (I.A1h), (I.A2f), (I.A2g) и (I.A2h).
28. Соединение по п.27, где:
(a) n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН3О-фенила, п-СF3СН2Офенила, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-; или
(b) n равно 2, и группы L1 связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)
Figure 00000011
,
и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF3-фенила, п-СН3СН2SО2фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-CH3O-фенила, п-CF3CH2Oфенила, пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкил), -С(O)-O-(С1-С6)алкила, -алкилен-ОН, галоген(С1-С6)алкила, гидроксиалкокси- и алкоксиалкокси-, и где каждый L1 представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.
29. Соединение по п.28, где указанные группы L1 представляют собой F.
30. Соединение по п.29, где: R2 представляет собой Н; или R2 представляет собой алкил; или R2 представляет собой метил.
31. Соединение по п.30, где:
(a) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или
(b) R2 представляет собой H, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или
(c) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF3-фенил-; или
(d) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН3СН2SO2фенил-; или
(e) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или
(f) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или
(g) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или
(h) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CH3O-фенил-; или
(i) R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF3CH2O-фенил-.
32. Соединение по п.30, где:
(a) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или
(b) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или
(c) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF3-фенил-; или
(d) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН3СН2SO2фенил-; или
(e) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или
(f) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или
(g) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или
(h) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CH3O-фенил-; или
(i) R2 представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF3CH2O-фенил-.
33. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-).
34. Соединение по п.1, выбранное из сольвата соединения, выбранного из группы, состоящей из 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+),76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-).
35. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель; или
(b) эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-); или
(c) эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где указанное соединение представляет собой сольват соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-).
37. Применение одного или более соединений по п.1 для производства лекарственного средства:
(a) для ингибирования гамма-секретазы; или
(b) для ингибирования гамма-секретазы, где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-); или
(c) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний;
(d) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22А-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-); или
(e) для ингибирования отложения бета-амилоидного белка; или
(f) для ингибирования отложения бета-амилоидного белка, где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-).
38. Применение одного или более соединений по п.1 для производства лекарственного средства:
(a) для лечения болезни Альцгеймера; или
(b) для лечения болезни Альцгеймера, где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-); или
(c) для лечения болезни Альцгеймера, где указанное соединение применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из: (а) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, (b) лекарственных средств для ингибирования отложения амилоидного белка в нейрологической ткани, на ней или около нее, (с) лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, и (d) лекарственных средств для ингибирования гамма-секретазы; или
(d) для лечения болезни Альцгеймера, где указанное соединение применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, анти-амилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAА, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(e) для лечения болезни Альцгеймера, где указанное соединение применяется совместно с одним или более ингибиторами ВАСЕ; или
(f) для лечения болезни Альцгеймера, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+),76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из: (а) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, (b) лекарственных средств для ингибирования отложения амилоидного белка в нейрологической ткани, на ней или около нее, (с) лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, и (d) лекарственных средств для ингибирования гамма-секретазы; или
(g) для лечения болезни Альцгеймера, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+),76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, антиамилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAA, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(h) для лечения болезни Альцгеймера, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более ингибиторами ВАСЕ.
39. Применение одного или более соединений по п.1 для производства лекарственного средства:
(a) для ингибирования гамма-секретазы, где указанное соединение применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из: (а) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, (b) лекарственных средств для ингибирования отложения амилоидного белка в нейрологической ткани на ней или около нее, (с) лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, и (d) лекарственных средств для ингибирования гамма-секретазы; или
(b) для ингибирования гамма-секретазы, где указанное соединение применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, антиамилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAA, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(c) для ингибирования гамма-секретазы, где указанное соединение применяется совместно с одним или более ингибиторами ВАСЕ; или
(d) для ингибирования гамма-секретазы, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-);
(e) для ингибирования гамма-секретазы, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+),76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, антиамилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAА, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(с) для ингибирования гамма-секретазы, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с терапевтически эффективным количеством одного или более ингибиторов ВАСЕ; или
(f) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанное соединение применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из: (а) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, (b) лекарственных средств для ингибирования отложения амилоидного белка в нейрологической ткани на ней или около нее, (с) лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, и (d) лекарственных средств для ингибирования гамма-секретазы; или
(g) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанное соединение применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, антиамилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAA, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(h) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанное соединение применяется совместно с одним или более ингибиторами ВАСЕ; или
(i) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22А-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из: (а) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, (b) лекарственных средств для ингибирования отложения амилоидного белка в нейрологической ткани на ней или около нее, (с) лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, и (d) лекарственных средств для ингибирования гамма-секретазы; или
(j) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22 А-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, антиамилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAA, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(k) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22А-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44B, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+),76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более ингибиторами ВАСЕ; или
(l) для ингибирования отложения амилоидного белка, где указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из: (а) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, (b) лекарственных средств для ингибирования отложения амилоидного белка в нейрологической ткани на ней или около нее, (с) лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, и (d) лекарственных средств для ингибирования гамма-секретазы; или
(m) для ингибирования отложения амилоидного белка, где указанное соединение применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-СоА редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, антиамилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAA, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(n) для ингибирования отложения амилоидного белка, где указанное соединение применяется совместно с одним или более ингибиторами ВАСЕ; или
(о) для ингибирования отложения амилоидного белка, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из: (а) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, (b) лекарственных средств для ингибирования отложения амилоидного белка в нейрологической ткани на ней или около нее, (с) лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, и (d) лекарственных средств для ингибирования гамма-секретазы; или
(р) для ингибирования отложения амилоидного белка, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более другими лекарственными средствами, выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: ингибиторы ВАСЕ, мускариновые антагонисты, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, модуляторы гамма-секретазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора, антиамилоидные антитела, витамин Е, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, обратные агонисты СВ1 рецептора или антагонисты СВ1 рецептора, антибиотик, стимуляторы секреции гормона роста, антагонисты гистаминового Н3 рецептора, агонисты АМРА, ингибиторы PDE4, обратные агонисты GABAa, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы бета, промотеры активности альфа секретазы, ингибиторы PDE-10 и ингибиторы абсорбции холестерина; или
(q) для ингибирования отложения амилоидного белка, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(+), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), и указанное лекарственное средство применяется совместно с одним или более ингибиторами ВАСЕ.
40. Способ получения соединения формулы
Figure 00000091
при этом указанный способ включает введение в реакцию:
(1) смеси, содержащей:
(a) соединение формулы
Figure 00000092
, и
(b) соединение формулы
Figure 00000093
, и
(с) приемлемый органический растворитель; с
(2) или:
(a) основным амином и соединением формулы
Figure 00000094
, или
(b) основным амином и соединением формулы
Figure 00000095
;
где:
каждый из R1A и R2A независимо выбран из группы, состоящей из: Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила, замещенного алкила, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероалкила, замещенного арила и замещенного гетероарила; где указанные замещенные группы замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-арила, -SO2-гетероарила, -SO2OR7B, -CN, -СООН, галогена, -CF3, -Оарила, -Огетероарила, -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -ОН, арила и гетероарила;
каждый из R3A и R4A независимо выбран из группы, состоящей из: -NO2, -NO, -SO2R7B, -SO2-арила, -SO2-гетероарила, -SO2OR7B, -CN, -СООН, галогена, -CF3, -Оарила, -Огетероарила, -COOR7B, -CONH2, -CONHR7B, CON(R7B)2, -CHO, -OR7B, -COR7B, -SH, -SR7B, -ОН, арила и гетероарила;
R5A выбран из группы, состоящей из: Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила, замещенного алкила, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероалкила, замещенного арила и замещенного гетероарила; и где:
указанные замещенные алкильные группы замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена, -NO2, -CN и -OR12A; и
указанные замещенные алкенильные, замещенные алкинильные, замещенные циклоалкильные, замещенные гетероциклоалкильные, замещенные гетероалкильные, замещенные арильные и замещенные гетероарильные группы замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена, -NO2, -CN и -OR12A, алкила и галоген-замещенного алкила (например, F-замещенного алкила, такого как, например, -CF3);
R6A выбран из группы, состоящей из: атома галогена и -OSO2R5A;
R7A выбран из группы, состоящей из: незамещенного арила, арила, замещенного по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, гетероарила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одной электроноакцепторной группой;
каждый R7B независимо выбран из группы, состоящей из: алкила, циклоалкила и гетероалкила;
R8A выбран из группы, состоящей из: атома галогена и -OC(O)R7A;
R12A представляет собой алкил; и
R13A выбран из группы, состоящей из: алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, алканоила, арила, гетероарила, ароила и карбамоила, и предпочтительно алкила.
41. Способ по п.40, где:
(a) указанный основный амин представляет собой соединение формулы
Figure 00000096
где каждый R9A, R10A и R11A независимо выбран из группы, состоящей из: алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила, замещенного алкила, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероалкила, замещенного арила и замещенного гетероарила; где указанные замещенные группы замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена, алкила и алкокси; или
(b) указанный основный амин представляет собой соединение формулы
Figure 00000096
где R9A, R10A и R11A представляют собой алкильные группы, где каждая алкильная группа выбрана независимо.
42. Способ по п.41, где:
(a) указанный основный амин в (b) представляет собой триэтиламин; или
(b) указанный основный амин в (b) представляет собой диизопропилэтиламин.
43. Способ по п.40, где указанный органический растворитель выбран из группы, состоящей из: (1) галогеналканов, (2) арилгалогенидов, (3) ДМСО, (4) ДМФА, (5) ТГФ, (6) эфиров и (7) их смесей.
44. Способ по п.40, где:
(a) указанный растворитель выбран из группы, состоящей из: безводного дихлорметана, безводного дихлорэтана, безводного хлорбензола, безводного ДМСО, безводного ДМФА, безводного ТГФ и безводного диэтилового эфира; или
(b) указанный органический растворитель представляет собой безводный дихлорметан.
45. Способ по п.40, где:
(a) указанное соединение R7AC(O)R8A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000097
и
Figure 00000098
, или
(b) указанное соединение R5AS(O)2R6A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
и
Figure 00000106
.
46. Способ по п.45, где соединение представляет собой
Figure 00000107
.
47. Способ по п.40, где:
(a) способ осуществляют при температуре в диапазоне от около -40°С до около 40°С; или
(b) способ осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 30°С; или
(c) способ осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 10°С.
48. Способ по п.40, где смесь (1)(а) и (1)(b) вводят во взаимодействие с (2)(а).
49. Способ по п.40, где смесь (1)(а) и (1)(b) вводят во взаимодействие с (2)(b).
50. Способ по п.40, где соединение
Figure 00000092
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
и
Figure 00000111
.
51. Способ по п.40, где соединение
Figure 00000112
представляет собой
Figure 00000113
.
52. Способ по п.40, где:
(a) молярное соотношение R1AC(O)R2A к R3ACH2R4A составляет от около 1:0,8 до около 1:1,2; или
(b) молярное соотношение R1AC(O)R2A к R3ACH2R4A составляет около 1:1.
53. Способ по п.40, где:
(a) молярное соотношение R1AC(O)R2A к R5AC(O)R6A составляет от около 1:1 до около 1:4; или
(b) молярное соотношение R1AC(O)R2A к R5AC(O)R6A составляет около 1:1.
54. Способ по п.40, где:
(a) молярное соотношение R1AC(O)R2A к R7AC(O)R8A составляет от около 1:1 до около 1:4; или
(b) молярное соотношение R1AC(O)R2A к R7AC(O)R8A составляет около 1:1.
55. Способ по п.40, где:
(a) молярное соотношение R5AS(O)2R6A к основному амину составляет от около 1:2 до около 1:3; или
(b) молярное соотношение R5AC(O)R6A к основному амину составляет около 1:2.
56. Способ по п.40, где:
(а) молярное соотношение R7AS(O)2R8A к основному амину составляет от около 1:2 до около 1:3; или
(b) молярное соотношение R7AC(O)R8A к основному амину составляет около 1:2.
57. Способ по п.40, где смесь (1)(а) и (1)(b) вводят во взаимодействие с (2)(а), реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 30°С, основный амин представляет собой триалкиламин, органический растворитель представляет собой безводный дихлорметан, фрагмент R5AS(O)2R6A выбран из группы, состоящей из
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
и
Figure 00000106
,
один из R1A и R2A выбран из группы, состоящей из: арила и замещенного арила, а другой из R1A и R2A представляет собой Н, и R3A и R4A представляют собой одинаковый фрагмент -C(O)OR12A, и R12A представляет собой С1-С4алкил; или
(b) смесь (1)(а) и (1)(b) вводят во взаимодействие с (2)(а), реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 10°С, основный амин представляет собой триалкиламин, органический растворитель представляет собой безводный дихлорметан, фрагмент R5AS(O)2R6A выбран из группы, состоящей из
Figure 00000099
,
Figure 00000114
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
и
Figure 00000106
,
один из R1A и R2A выбран из группы, состоящей из: арила и замещенного арила, а другой из R1A и R2A представляет собой Н, и R3A и R4A представляют собой одинаковый фрагмент -C(O)OR12A, и R12A представляет собой С1-С4алкил.
58. Способ по п.40, где фрагмент R5AS(O)2R6A представляет собой
Figure 00000099
59. Способ по п.58, где основной амин представляет собой триэтиламин.
60. Способ по п.59, где фрагмент
Figure 00000092
выбран из группы, состоящей из
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
и
Figure 00000111
, и
фрагмент
Figure 00000112
представляет собой
Figure 00000113
.
61. Способ по п.60, где:
молярное соотношение R1AC(O)R2A к R3ACH2R4A составляет от около 1:0,8 до около 1:1,2,
молярное соотношение R1AC(O)R2A к R5AS(O)2R6A составляет от около 1:1 до около 1:4, и
молярное соотношение R5AS(O)2R6A к основному амину составляет от около 1:2 до около 1:3,
62. Способ по п.61, где:
молярное соотношение R1AC(O)R2A к R3ACH2R4A составляет 1:1,
молярное соотношение R1AC(O)R2A к R5AS(O)2R6A составляет 1:1, и
молярное соотношение R5AS(O)2R6A к основному амину составляет около 1:2.
63. Способ получения соединения формулы
Figure 00000115
при этом указанный способ включает введение в реакцию:
(1) смеси, содержащей:
(a) 2,3,5-трифторбензальдегид, и
(b) СН2(С(O)ОСН3)2; и
(c) безводный дихлорметан; с
(2)
Figure 00000116
;
где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около -40°С до около 40°С;
молярное соотношение 2,3,5-трифторбензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет от около 1:0,8 до около 1:1.2, предпочтительно 1:1;
молярное соотношение 2,3,5-трифторбензальдегида к метансульфонилхлориду составляет от около 1:1 до около 1:4, предпочтительно 1:1; и
молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет от около 1:2 до около 1:3, предпочтительно около 1:2.
64. Способ по п.63, где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 10°С;
молярное соотношение 2,3,5-трифторбензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет около 1:1;
молярное соотношение 2,3,5-трифторбензальдегида к метансульфонилхлориду составляет около 1,1:1; и
молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет около 1:2.
65. Способы получения соединения формулы
Figure 00000117
при этом указанный способ включает введение в реакцию:
(1) смеси, содержащей:
(a) 4-нитробензальдегид, и
(b) СН2(С(O)ОСН3)2; и
(c) безводный дихлорметан; с
(2)
Figure 00000116
;
где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около -40°С до около 40°С;
молярное соотношение 4-нитробензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет от около 1:0,8 до около 1:1,2;
молярное соотношение 4-нитробензальдегида к метансульфонилхлориду составляет от около 1:1 до около 1:4; и
молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет от около 1:2 до около 1:3.
66. Способ по п.65, где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 10°С;
молярное соотношение 4-нитробензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет около 1:1;
молярное соотношение 4-нитробензальдегида к метансульфонилхлориду составляет около 1:1; и
молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет около 1:2.
67. Способ получения соединения формулы
Figure 00000118
при этом указанный способ включает введение в реакцию:
(1) смеси, содержащей:
(a) 4-хлорбензальдегид, и
(b) СН2(С(O)ОСН3)2; и
(c) дихлорметан (предпочтительно, безводный); с
(2)
Figure 00000116
;
где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около -40°С до около 40°С;
молярное соотношение 4-хлорбензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет от около 1:0,8 до около 1:1,2;
молярное соотношение 4-хлорбензальдегида к метансульфонилхлориду составляет от около 1:1 до около 1:4; и
молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет от около 1:2 до около 1:3.
68. Способ по п.67 где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 10°С;
молярное соотношение 4-хлорбензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет около 1:1;
молярное соотношение 4-хлорбензальдегида к метансульфонилхлориду составляет около 1:1; и
молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет около 1:2.
69. Способ получения соединения формулы
Figure 00000119
при этом указанный способ включает введение в реакцию:
(1) смеси, содержащей:
(a) бензальдегид, и
(b) СН2(С(O)ОСН3)2; и
(c) дихлорметан (предпочтительно, безводный); с
(2)
Figure 00000116
;
где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около -40°С до около 40°С; молярное соотношение бензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет от около 1:0,8 до около 1:1,2; молярное соотношение бензальдегида к метансульфонилхлориду составляет от около 1:1 до около 1:4; и молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет от около 1:2 до около 1:3.
70. Способ по п.69 где:
указанный способ осуществляют при температуре в диапазоне от около 0°С до около 10°С;
молярное соотношение бензальдегида к СН2(С(O)ОСН3)2 составляет около 1:1; молярное соотношение бензальдегида к метансульфонилхлориду составляет около 1:1; и
молярное соотношение метансульфонилхлорида к ТЭА составляет около 1:2.
RU2010103716/04A 2007-07-05 2008-07-01 Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы RU2483061C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94803307P 2007-07-05 2007-07-05
US60/948,033 2007-07-05
PCT/US2008/008192 WO2009008980A2 (en) 2007-07-05 2008-07-01 Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010103716A true RU2010103716A (ru) 2011-08-10
RU2483061C2 RU2483061C2 (ru) 2013-05-27

Family

ID=39830164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010103716/04A RU2483061C2 (ru) 2007-07-05 2008-07-01 Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8664411B2 (ru)
EP (1) EP2435416B1 (ru)
JP (1) JP5240871B2 (ru)
KR (1) KR20100044197A (ru)
CN (1) CN101754960A (ru)
AR (1) AR067445A1 (ru)
AU (1) AU2008275735B2 (ru)
BR (1) BRPI0814256A8 (ru)
CA (1) CA2691542A1 (ru)
CL (1) CL2008001960A1 (ru)
CO (1) CO6270309A2 (ru)
EC (1) ECSP109845A (ru)
PE (1) PE20090435A1 (ru)
RU (1) RU2483061C2 (ru)
TW (1) TW200908959A (ru)
WO (1) WO2009008980A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007207481B2 (en) 2006-01-20 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
CN101970445A (zh) 2007-07-17 2011-02-09 先灵公司 苯磺酰基-色满、硫代色满、四氢萘和相关γ分泌酶抑制剂
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012040444A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of patients with incipient alzheimer's disease
EP2693880A1 (en) * 2011-04-04 2014-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase inhibitors
EP2753623A4 (en) * 2011-09-09 2015-01-28 Merck Sharp & Dohme GAMMA SECRETASE INHIBITORS
WO2014085211A2 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic sulfones as gamma secretase inhibitors
JP6275161B2 (ja) * 2012-12-20 2018-02-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． γセクレターゼ調節剤としての新規な三環式３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体
US10246454B2 (en) 2013-01-17 2019-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
TW201821404A (zh) 2016-11-09 2018-06-16 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ROR γ調節劑之三環碸
US20230137562A1 (en) 2017-06-07 2023-05-04 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
AU2018318319A1 (en) 2017-08-18 2020-02-20 Adrx, Inc. Tau aggregation peptide inhibitors
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537376A (ja) 1999-02-26 2002-11-05 マーク・アンド・カンパニー・インコーポレイテッド 新規スルホンアミドおよびそれらの使用
FR2827590B1 (fr) * 2001-07-18 2003-10-24 Atuser Transbordeur de liquides alimentaires usages
GB0108591D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2455863C (en) 2001-08-03 2010-10-12 Schering Corporation Tetrahydroquinoline derivatives as gamma secretase inhibitors
RU2202370C1 (ru) * 2001-12-26 2003-04-20 Эпштейн Олег Ильич Нейропсихотропное лекарственное средство
GB0222833D0 (en) 2002-10-02 2002-11-06 Syngenta Ltd Chemical process
GB0223039D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
MXPA05012323A (es) * 2003-05-16 2006-01-30 Merck Sharp & Dohme Sulfonamidas ciclicas para la inhibicion de gama-secretasa.
GB0317491D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Novartis Ag Organic compounds
DE102005062098A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Oxaphenanthren-Derivate
AU2007207481B2 (en) * 2006-01-20 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
UY30377A1 (es) * 2006-06-02 2008-01-02 Elan Pharm Inc Inhibidores triciclicos fusionados de sulfonamida de gama-secretasa
AU2009314049B2 (en) 2008-11-13 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CL2008001960A1 (es) 2009-11-27
US20110236400A1 (en) 2011-09-29
RU2483061C2 (ru) 2013-05-27
CO6270309A2 (es) 2011-04-20
CN101754960A (zh) 2010-06-23
WO2009008980A2 (en) 2009-01-15
BRPI0814256A8 (pt) 2016-02-10
EP2435416A2 (en) 2012-04-04
JP5240871B2 (ja) 2013-07-17
BRPI0814256A2 (pt) 2015-02-03
AU2008275735A2 (en) 2010-02-11
AU2008275735B2 (en) 2014-03-27
EP2435416B1 (en) 2016-03-30
US8664411B2 (en) 2014-03-04
CA2691542A1 (en) 2009-01-15
JP2010532359A (ja) 2010-10-07
AR067445A1 (es) 2009-10-14
KR20100044197A (ko) 2010-04-29
WO2009008980A3 (en) 2009-03-19
PE20090435A1 (es) 2009-04-18
AU2008275735A1 (en) 2009-01-15
TW200908959A (en) 2009-03-01
ECSP109845A (es) 2010-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010103716A (ru) Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы
AU2019262144B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
AU2020341681B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
JP7462985B2 (ja) 芳香族化合物および抗腫瘍薬物の調製におけるその使用
ES2739433T3 (es) Aril éteres y usos de los mismos
BR112021005606A2 (pt) processo de produção de um composto para inibir a atividade de shp2
AU2012304276B2 (en) Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
CA3173432A1 (en) Rip1k inhibitors
JP2003532632A (ja) 新規の複素環
EP3971194A1 (en) Fluorine-containing compound and anti-cancer medical use thereof
JP2022506442A (ja) トリフルオロメチル置換スルファミド系選択的ｂｃｌ－２阻害剤
CA3190610A1 (en) Nitrile derivative that acts as inhibitor of dipeptidyl peptidase 1 and use thereof
AU2020355837A1 (en) AZA-quinoline compounds and uses thereof
JP2023011795A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法
ES2950825T3 (es) Procedimiento para preparar 2-[(3R)-3--metilmofolin--4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
RU2361855C2 (ru) Аминобензофеноны
CA3143529A1 (en) Pharmaceutical compositions 0f 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
CA3178650A1 (en) Aniline compound used as ror.gamma. regulator
ES2965684T3 (es) Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular
WO2024124023A2 (en) Carbonic anhydrase enzyme inhibitors and methods of use thereof
WO2024035830A1 (en) Solid forms of a cdk inhibitor
CA3211778A1 (en) Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
NZ711123B2 (en) Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
NZ625511B2 (en) Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
AU2015201807A1 (en) Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methocyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b] pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130702