BR112021005606A2 - processo de produção de um composto para inibir a atividade de shp2 - Google Patents

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Abstract

PROCESSO DE PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO PARA INIBIR A ATIVIDADE DE SHP2. A presente invenção refere-se a um método para a produção de um composto de Fórmula I conforme mencionado acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal ácido, hidrato ou outro solvato do mesmo, em que o dito método compreende reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III de acordo com o seguinte esquema de reação: em que A, LG, n e m são conforme definido no Sumário da Invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO PARA INIBIR A ATIVIDADE DE SHP2".
ANTECEDENTES CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a sais (farmaceuticamente aceitáveis) e polimorfos dos mesmos, de um composto capaz de inibir a atividade de SHP2, assim como polimorfos da forma de base livre do dito composto e/ou a um processo para a produção do dito composto, sais (farmaceuticamente aceitáveis) e polimorfos dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A homologia à Src-2 fosfatase (SHP2) é uma fosfatase de tirosina proteína não receptora codificada pelo gene PTPN11 que contribui para múltiplas funções celulares incluindo proliferação, diferenciação, manutenção e migração de ciclo celular. SHP2 está envolvida na sinalização através das vias Ras-proteína quinase ativada por mitógeno, JAK-STAT ou fosfoinositol 3-quinase–AKT.
[0003] O composto com o nome (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina, que possui a fórmula I, (I), é descrito no documento WO/2015/107495 A1 como um inibidor de SHP2,
em que ainda vários métodos terapêuticos e métodos de tratamento também são descritos.
[0004] A homologia à Src-2 fosfatase (SHP2) é uma fosfatase de tirosina proteína não receptora codificada pelo gene PTPN11 que contribui para múltiplas funções celulares incluindo proliferação, diferenciação, manutenção e migração de ciclo celular. SHP2 está envolvida na sinalização através das vias Ras-proteína quinase ativada por mitógeno, JAK-STAT ou fosfoinositol 3-quinase–AKT.
[0005] SHP2 possui dois domínios de homologia à Src 2 N-terminais (N-SH2 e C-SH2), um domínio catalítico (PTP) e uma cauda C-terminal. Os dois domínios SH2 controlam a localização subcelular e a regulação funcional de SHP2. A molécula existe em uma conformação inativa, auto- inibida, estabilizada por uma rede de ligação envolvendo resíduos de ambos os domínios N-SH2 e PTP. A estimulação, por exemplo, por citocinas ou fatores de crescimento resulta em exposição do sítio catalítico resultando em ativação enzimática de SHP2.
[0006] Foram identificadas mutações no gene PTPN11 e subsequentemente em SHP2 em várias doenças humanas, tais como Síndrome de Noonan, Síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres de mama, pulmão e cólon. SHP2, portanto, representa um alvo altamente atrativo para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de várias doenças. O composto que pode ser produzido de acordo com a presente invenção satisfaz a necessidade de moléculas pequenas que inibem a atividade de SHP2.
[0007] O documento WO/2015/107495 A1 descreve um método para a produção do composto da fórmula I, que pode ser caracterizado pelo seguinte esquema de reação 1:
Esquema 1:
[0008] O último composto resultante da etapa g acima foi, então, reagido como no esquema 2 a seguir: Esquema 2:
[0009] Portanto, o composto de fórmula I é obtido (último composto no esquema 2 acima). A síntese requer pelo menos as 9 etapas mostradas e é bastante apropriada para a síntese em quantidades laboratoriais.
[0010] A produção é complicada e requer, por exemplo, a separação dos diastereômeros na etapa g no esquema de reação 1 acima. Ademais, muitos dos intermediários não cristalizam de modo que precisem ser usados sem aproveito de pureza superior com base em cristalização.
[0011] Adicionalmente, etapas cromatográficas ainda são usadas no processo.
[0012] Ademais, o material de partida de aldeído para a reação a no
Esquema 1 acima é um composto conhecido a partir da literatura, porém, não disponível a granel (apenas em escala de grama, por exemplo, junto à Aldlab Chemicals), mostrando alguma instabilidade inerente, de modo que vantajosamente seja preparado e usado imediatamente. Portanto, para síntese de grande escala (por exemplo, em produção em escala de quilograma ou mais) o uso é mais problemático.
[0013] Além disso, a ciclização (etapa d no Esquema 1, acima) possui apenas rendimento moderado, com eduto, o tosilato do produto desejado e impureza adicional também estando presentes, de modo que a separação seja necessária.
[0014] O produto de substrato de cetona da etapa e no Esquema 1) é parcialmente racemizado, mesmo se material de partida de aldeído puro enantiomérico for usado, resultando na formação de 4 diastereômeros na etapa f (que na realidade compreende duas etapas, condensação e redução), levando a uma razão de 95:5 dos dois diastereômeros principais que exigiriam separação adicional.
[0015] Ademais, a síntese envolve muitos intermediários oleósos como indicado no seguinte esquema: Esquema 1A:
[0016] Portanto, o processo, embora prontamente viável em uma escala laboratorial, não é ideal para produção a uma grande escala.
[0017] O composto adicionado na reação b no Esquema 2 é obtido no documento WO 2015/107495 A1 como "Intermediário 10" segue: Esquema 3:
[0018] Um problema aqui é o rendimento relativamente baixo da amina resultante a partir da reação a no Esquema 3.
[0019] Além disso, embora o WO 2015/107495 A1 genericamente mencione que sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula I podem ser obtíveis, nenhuma razão concreta para obter tais sais e nenhum exemplo específico de sais são descritos.
[0020] Além disso, considerando os muitos grupos de formação potencial de sal na fórmula I, não é claro se quaisquer sais com uma estequiometria clara podem ser formados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0021] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um método para a produção de um composto de Fórmula I conforme mencionado acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal ácido, hidrato ou outro solvato do mesmo, em que o dito método compreende reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III de acordo com o seguinte esquema de reação:
; em que A é o ânion de um ácido, LG é um grupo de saída e n e m são 1, 2 ou 3, de modo que o composto da fórmula II seja eletricamente descarregado.
[0022] Em um segundo aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reagir um composto da fórmula IV com um ácido da fórmula HnA para produzir o composto da fórmula II de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é um grupo de proteção para o amino secundário, HY é um ácido quiral, A é o ânion de um ácido e n e m são números inteiros 1, 2 ou 3, de modo que o composto da fórmula II seja eletricamente descarregado.
[0023] Em um terceiro aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reagir um composto da fórmula V, ou um sal do mesmo, com um ácido quiral da fórmula HY para produzir o composto da fórmula IV, de acordo com o seguinte esquema de reação: ;
em que R1 é um grupo de proteção para amino secundário e HY é um ácido quiral.
[0024] Em um quarto aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reagir um composto da fórmula VI para produzir o composto da fórmula V de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é um grupo de proteção para amino secundário e R2 é alquila, especialmente alquila terciária.
[0025] Em um quinto aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reduzir um composto da fórmula VII para produzir o composto da fórmula VI de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é um grupo de proteção para o amino secundário e R2 é alquila, preferencialmente alquila terciária.
[0026] Em um sexto aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reagir um composto da fórmula VIII com um composto da fórmula IX para produzir o composto da fórmula VII de acordo com o seguinte esquema de reação: ;
em que R1 é um grupo de proteção para amino secundário e R2 é alquila, preferencialmente terc-alquila.
[0027] Em um sétimo aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende oxidar um composto da fórmula X para produzir o composto da fórmula VIII de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é um grupo de proteção para amino secundário.
[0028] Em um oitavo aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende ciclar um composto da fórmula XI para produzir o composto da fórmula X de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é grupo de proteção para amino secundário, Pr1O é um grupo de saída e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
[0029] Em um nono aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende proteger um composto da fórmula XII com um composto da fórmula Pr1H para produzir o composto da fórmula XI de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é um grupo de proteção para amino secundário,
Pr1O é um grupo de saída, especialmente toluenossulfonila, e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, especialmente um grupo trialquila- ou um grupo difenilalquil-silila, especialmente terc-butildimetilsilila.
[0030] Em um décimo aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reduzir um composto da fórmula XIII para produzir o composto da fórmula XII de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é um grupo de proteção para amino secundário, Ra é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, especialmente um grupo trialquila- ou um grupo difenilalquil-silila, especialmente terc-butildimetilsilila.
[0031] Em um décimo primeiro aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reagir um composto da fórmula XIV com um composto da fórmula XV para produzir o composto da fórmula XIII de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que R1 é um grupo de proteção para amino secundário, Ra é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, especialmente um grupo trialquila- ou um grupo difenilalquil-silila, especialmente terc-butildimetilsilila.
[0032] Em um décimo segundo aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reduzir um composto da fórmula XVI para produzir o composto da fórmula XIV de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, especialmente grupo trialquila- ou um grupo difenilalquil-silila, especialmente terc-butildimetilsilila, R3 é um grupo alquila e R4 é um grupo alquila.
[0033] Em um décimo terceiro aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende reagir um composto de éster da fórmula XVII com um composto da fórmula R4ONHR3 para produzir o composto da fórmula XVI de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, especialmente um grupo trialquila- ou um grupo difenilalquil-silila, especialmente terc-butildimetilsilila, R3 é um grupo alquila, R4 é um grupo alquila e R5 é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído.
[0034] Em um décimo quarto aspecto, o método da invenção adicionalmente compreende proteger um composto da fórmula XVIII com um composto da fórmula Pr2HAL para produzir o composto da fórmula XVII de acordo com o seguinte esquema de reação:
; em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, especialmente grupo trialquila- ou um grupo difenilalquil-silila, especialmente terc-butildimetilsilila, HAL é halo e R5 é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído.
[0035] Em um décimo quinto aspecto da invenção, o composto da fórmula I na forma de base livre, especialmente obtível ou preferencialmente obtido de acordo com o primeiro aspecto da invenção ou de acordo com qualquer um dentre o segundo ao décimo quarto aspectos da invenção, é preferencialmente convertido em um sal de adição de ácido da fórmula I* através de reação com um ácido inorgânico ou preferencialmente orgânico da fórmula HrB de acordo com o seguinte esquema de reação: ; em que HrB é um ácido em que r é um número inteiro, preferencialmente 1, 2, 3 ou 4.
[0036] Em um décimo sexto aspecto da invenção, o composto de fórmula III é preferencialmente obtido por halogenação de um composto da fórmula XVIII: (XVIII); em que LG é um grupo de saída, especialmente halo, como cloro; com um agente de halogenação, por exemplo, uma halo- succiniomida, como bromossuccinimida, preferencialmente em um solvente aprótico, como um hidrocarboneto halogenado, um nitrilo, um éter ou uma C1-C6alcanoil-di(C1-C6alquil)amida, como acetonitrilo, diclorometano, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetalacetamida, ou uma mistura de 2 ou mais destes solventes, preferencialmente a temperaturas na faixa de 10°C ao ponto de ebulição da mistura de reação, por exemplo, de 10 a 100°C, para produzir o composto da fórmula XIX:
(XIX); em que LG é um grupo de saída, especialmente como definido acima, e Hal é halogênio, especialmente bromo, que é, então, substituído por um composto de mercapto da fórmula XX:
R6O-C(=O)-CH2-CH2-SH (XX);
em que R6 é alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída, especialmente C1-C6alquila, como etila, para proporcionar um composto da fórmula XXI:
(XXI); em que LG é um grupo de saída e R6 é alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída (ambos preferencialmente conforme definido acima). A reação preferencialmente ocorre na presença de um complexo de metal nobre compreendendo um metal nobre, especialmente Paládio, e um aglutinante, como Xantphos, na presença de uma amina terciária, como di-isopropiletilamina, em um solvente aprótico, por exemplo, um éster, preferencialmente um éster cíclico, como dioxano.
A reação segue a temperaturas preferencialmente elevadas, por exemplo, de cerca de 30°C a cerca do ponto de ebulição da mistura de reação.
O composto de fórmula XXI é, então, tratado com um alcoxilato, especialmente um metoxilato ou um etoxilato, de um metal alcalino, especialmente lítio, potássio ou mais especialmente sódio, para produzir um composto da fórmula XXII:
(XXII); em que Mt é um metal alcalino, especialmente como recém- definido, composto da fórmula XXII o qual é, então, reagido com um composto da fórmula XXIII.
A reação preferencialmente ocorre em um solvente, como uma mistura de um álcool, por exemplo, metanol ou etanol (especialmente um álcool correspondente ao alcoxilato, de modo que o grupo alcóxi seja idêntico ao restante orgânico no álcool, e um éter, por exemplo, um éter cíclico, como tetra-hidrofurano, preferencialmente a uma temperatura na faixa de cerca de 0 a cerca de 50°C:
(XXIII) para render o composto da fórmula III:
em que LG é um grupo de saída, especialmente como definido acima para um composto da fórmula III.
[0037] O composto de fórmula XXIII pode ser preferencialmente obtido reagindo um composto da fórmula XXIV: (XXIV) com iodo na presença de uma base forte, especialmente um metal alquil-alcalino, como n-butil-lítio, e uma base de nitrogênio, especialmente di-isopropilamina ou dietilamina, em um solvente, como um éter acíclico ou especialmente cíclico, preferencialmente tetra-hidrofurano, a temperaturas preferencialmente baixas, por exemplo, na faixa de cerca de -80 a cerca de -5°C.
[0038] O composto da fórmula XXV resultante: (XXV) é tratado com amônia para produzir o composto da fórmula XXIII. Esta reação, então, preferencialmente ocorre na presença de amônia gasosa e um solvente polar inerte, como DMSO, especialmente a temperaturas elevadas, preferencialmente na faixa de cerca de 30°C a cerca do ponto de ebulição da mistura de reação, por exemplo, de cerca de 85 a cerca de 95°C.
[0039] Como uma alternativa à síntese de um composto da fórmula XVIII, um composto da fórmula XIX em que Hal é cloro e LG é cloro também pode ser obtido tratando um composto da fórmula XXVI: (XXVI);
com amônia para produzir o composto da fórmula XIX em que Hal é cloro (as condições de reação são preferencialmente como recém- descrito para a reação do composto da fórmula XXV), e é, então, pelas reações adicionais por meio de compostos da fórmula XXI, XXII e, então, reagindo conforme acima com o composto de fórmula XXIII (que é preferencialmente obtido conforme descrito acima) reagido para produzir o composto da fórmula III, cada um dos compostos e condições de reação preferencialmente sendo conforme defindos como preferenciais acima.
[0040] Em um décimo sétimo aspecto, o composto da fórmula XXVI recém-descrita pode ser reagido com amônia (preferencialmente em um meio aquoso e a temperaturas na faixa de cerca de 0 a cerca de 80°C) para produzir o composto da fórmula XIX em que Hal é cloro e LG é cloro, que, então, é reagido com um sulfeto de metal alcalino (preferencialmente anidro) da fórmula Mt2S, em que Mt é um metal alcalino, especialmente sódio e, então, concluindo com um halogeneto de amônio quaternário da fórmula (alk)4NZ, em que cada alk é independentemente dos outros alquila, especialmente n-alquila, como C1-C6-alquila e Z é halo, especialmente cloro ou mais especialmente bromo, para produzir um composto da fórmula XXVII: (XXVII); em que alk é como recém-definido, que, então, pode ser reagido com um composto da fórmula XXIII (que pode preferencialmente ser preparado conforme descrito acima), preferencialmente na presença de um complexo de iodeto de cobre(I), como CuI/fenantrolina, em um solvente apropriado, por exemplo, em água ou um álcool ou uma mistura dos mesmos, preferencialmente em água e/ou metanol, etanol ou especialmente isopropanol, preferencialmente a temperaturas na faixa de cerca de -20 a cerca de 80°C, por exemplo, de cerca de 0 a cerca de 40°C, para produzir o composto da fórmula III.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0041] A Figura 1: mostra um XRPD de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (1:1) hemi-hidrato, (forma de) modificação HA..
[0042] A Figura 2: mostra um XRPD de cloridrato de (3S,4S)-8-(6- amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina.
[0043] A Figura 3: mostra um XRPD de mesilado de (3S,4S)-8-(6- amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina.
[0044] A Figura 4: mostra um XRPD de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina, fumarato.
[0045] A Figura 5: mostra um XRPD de adipato de (3S,4S)-8-(6- amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina (1:1), Modificação A.
[0046] A Figura 6: mostra um XRPD de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina, succinato (1:1), forma anidra, Modificação A.
[0047] A Figura 7: mostra um XRPD de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina, succinato (2:1), hidrato, Modificação HA.
[0048] A Figura 8: mostra um XRPD de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-
amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina, succinato (2:1), anidrato, Modificação A.
[0049] A Figura 9: mostra um XRPD de Modificação A de base livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3- metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina.
[0050] A Figura 10: mostra um XRPD de succinato de (3S,4S)-8-(6- amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina (2:1), hidrato, modificação HB. Definições
[0051] "SHP2" signfica "Homologia à Src-2 fosfatase" e também é conhecida como SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 ou PTPN11. Os cânceres que possuem "mutações de PTPN11" incluem, mas não são limitados a: N58Y; D61Y, V; E69K; A72V, T, D; E76G, Q, K (ALL); G60A; D61Y; E69V; F71K; A72V; T73I; E76G, K; R289G; G503V (AML); G60R, D61Y, V, N; Y62D; E69K; A72T, V; T73I; E76K, V, G, A, Q; E139D; G503A, R; Q506P (JMML); G60V; D61V; E69K; F71L; A72V; E76A (MDS); Y63C (CMML); Y62C; E69K; T507K (neuroblastoma); V46L; N58S; E76V (câncer de pulmão); R138Q (melanoma); E76G (câncer de cólon).
[0052] A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas dos compostos mencionados nos processos e especialmente nas Modalidades A a K acima. Uma variação isotópica é definida como uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo que possui o mesmo número atômico, porém, uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados incluem, porém, sem limitações, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio como 2H, 3 11 13 14 15 17 18 35 18 36 123 H, C, C, C, N, O, O, S, F, Cl e I. Certas variações isotópicas, por exemplo, aquelas em que um isótopo radioativo como 3H ou C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição no tecido de fármaco e/ou substrato. Em exemplos particulares, os isótopos 3H e 14
C podem ser usados devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, a substituição com isótopos tais como 2H pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, tais como maior meia-vida in vivo ou a necessidade de dosagens menores. As variações isotópicas geralmente podem ser preparadas por procedimentos convencionais usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados. Descrição de Modalidades Preferenciais
[0053] As seguintes definições definem recursos mais gerais de uma forma mais específica preferencial, e é possível substituir um, mais de um ou todos os recursos mais gerais nas modalidades variantes da invenção por uma definição mais específica, que define modalidades mais específicas da invenção. O mesmo também é verdadeiro para modalidades de reação descritas acima e suas versões preferidas conforme mencionado acima.
[0054] Os compostos mencionados podem estar presentes em forma livre ou como sais dos mesmos, em que grupos de formação de sal (como imino ou amino) estão presentes, especialmente os sais de adição de ácido, como sais com um ácido inorgânico, como um haleto de hidrogênio, por exemplo, HCl, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico e/ou com um ácido orgânico, como um ácido sulfônico, como ácido metilsulfônico, ácido etilsulfônico ou ácido toluenossulfônico, um ácido fosfônico ou um ácido carboxílico, por exemplo, um ácido alcanoico, como ácido acético ou ácido cítrico.
[0055] A seguir, condições preferenciais para as reações descritas acima são definidas:
[0056] A reação de um composto II com um composto da fórmula III (reação h), em que LG é um grupo de saída, preferencialmente halo, especialmente cloro ou bromo, preferencialmente ocorre na presença de uma base fraca, como um carbonato de metal alcalino ou – carbonato de hidrogênio, preferencialmente em um solvente aprótico, como um N,N- Dialquilamida de um ácido alcanoico, por exemplo, dimetil acetamida ou dimetil formamida, a temperaturas preferencialmente elevadas, por exemplo, na faixa de cerca de 30°C a cerca do ponto de ebulição das misturas de reação, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 100°C.
[0057] A reação de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula II (reação i) preferencialmente ocorre na presença de um ácido (aquiral) orgânico ou preferencialmente ácido inorgânico da fórmula HnA conforme definido acima e abaixo, preferencialmente ácido trifluoroacético, ácido sulfônico trifluorometano ou preferencialmente um ácido inorgânico, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou especialmente um haleto de hidrogênio, mais especialmente, cloreto de hidrogênio, preferencialmente, em um solvente, por exemplo, um álcool ou uma mistura de álcoois, como álcool isopropílico e/ou metanol e/ou na presença de água (especialmente se R2 for uma acila, especialmente alcanoíla inferior, por exemplo, acetila) a temperaturas preferenciais na faixa de cerca de 0°C a cerca da temperatura de ebulição do solvente, por exemplo, de cerca de 10°C a (especialmente onde R2 for acila) cerca de 40°C.
[0058] A reação de um composto da fórmula V com um ácido quiral HY com um composto da fórmula IV (reação j) preferencialmente ocorre na presença de um solvente apolar especialmente aprótico, como um nitrilo, por exemplo, acetonitrilo, preferencialmente a temperaturas na faixa de cerca de 10°C a cerca da temperatura de ebulição da mistura de reação, por exemplo, de cerca de 15 a cerca de 75°C. O ácido quiral HY é preferencialmente um ácido fosfônico carboxílico ou sulfônico quiral, especialmente um ácido carboxílico quiral com um grupo carboxílico (-COOH), como ácido (-)-O-acetil-D-mandélico, ácido dibenzil-D-tartárico ou ácido di-para-toluoil-D-tartárico. R1 é preferencialmente uma C1- C6alquiloxicarbonila, como terc-butoxicarbonila, e A é preferencialmente o ânion de um ácido, especialmente de um ácido conforme mencionado no parágrafo imediatamente anterior a este parágrafo.
[0059] A reação de um composto da fórmula VI para produzir o composto da fórmula V (reação k) preferencialmente ocorre na presença de um ácido, especialmente um ácido forte, por exemplo, um ácido inorgânico, como ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou especialmente um ácido hidro-hálico, preferencialmente o ácido clorídrico, preferencialmente em um solvente, por exemplo, um álcool, como um alcanol, por exemplo, metanol, etanol ou especialmente isopropanol, ou um estger, como um alquilalcanoato, por exemplo, isopropilacetato ou uma mistura dos mesmos, na presença ou ausência de água, a temperaturas preferenciais na faixa de -50 a 30°C, por exemplo, de -30 a 10°C, e produz um composto da fórmula V na forma de um sal do ácido mencionado, que é, então, preferencialmente reagido com, especialmente adicionando continuamente o mesmo, uma base, por exemplo, um hidróxido de metal alcanlino, como LiOH, KOH ou especialmente NaOH, preferencialmente em um solvente orgânico, por exemplo, um éter, como terc-butil éter de metila, preferencialmente at temperaturas baixas, por exemplo na faixa de -50 a 10°C, especialmente de -20 a 0°C, transferido para a base livre do composto da fórmula V. R1 é preferencialmente um C1-C6alquiloxicarbonila, como terc-butoxicarbonila, e R2 é preferencialmente C4-C6alquila terciária, como terc-butila.
[0060] A redução de um composto da fórmula VII para produzir o composto da fórmula VI (reação I) preferencialmente ocorre com um complexo de hidreto capaz de reduzir o grupo imino, como hidrato de boro de lítio, preferencialmente em um solvente orgânico, por exemplo, uma mistura de um álcool, por exemplo, propanol, etanol ou especialmente metanol, e/ou um éter, especialmente um éter cíclico, como tetra- hidrofurano, preferencialmente a temperaturas baixas, por exemplo, na faixa de cerca de -78 a cerca de 0°C, especialmente de cerca de -50 a cerca de -20°C. R1 e R2 são preferencialmente conforme definido no parágrafo imediatamente anterior a este parágrafo.
[0061] A reação de um composto da fórmula VIII com um composto da fórmula IX para produzir o composto da fórmula VII (reação m) preferencialmente ocorre na presença de um Ácido de Lewis ativando a carbonila para condensação, como tetraisoproponato de titânio ou especialmente tetraetanolato de titânio, preferencialmente em um solvente aprótico, por exemplo, um éter, como um éter cíclico, especialmente tetra- hidrofurano, a temperaturas preferenciais na faixa de cerca de 20°C a cerca do ponto de ebulição da mistura de reação, por exemplo, de cerca de 40 a cerca de 80°C. R1 e R2 são preferencialmente conforme definido nos dois últimos parágrafos imediatamente antereiores a este parágrafo.
[0062] A oxidação de um composto da fórmula X para produzir o composto da fórmula VIII (reação n) preferencialmente ocorre na presença de um oxidante como uma mistura de TEMPO ((2,2,6,6- Tetrametilpiperidin-1-il)oxil) e alvejante (especialmente sódio ou hipoclorito de potássio), TEMPO e (diacetóxi)iodobenzeno ou preferencialmente periodinano de Dess-Martin, preferencialmente em um solvente aprótico, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, como diclorometano, preferencialmente a temperaturas na faixa de cerca de -40 a cerca de 40°C, por exemplo, de cerca de -10 a cerca de 30°C. R1 é preferencialmente uma C1-C6 alquiloxicarbonila, como terc-butoxicarbonila.
[0063] A ciclização de um composto da fórmula XI para produzir o composto da fórmula X (reação o) preferencialmente ocorre na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, um halogeneto de tetra-alquilamônio, como tetra-n-butilamôniobrometo, preferencial- mente em um solvente aprótico, como um éter, especialmente um éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, a temperaturas preferenciais na faixa de cerca de -20 a cerca de 50°C, por exemplo, de cerca de -5 a cerca de 30°C. R1 é preferencialmente um C1-C6alquiloxicarbonila, como terc- butoxicarbonila, R2 é preferencialmente C4-C6alquila terciária, como terc- butila, Pr1O é preferencialmente alquilóxi ou preferencialmente perfluoroalquilsulfonilóxi, tosilóxi ou mesilóxi e Pr2 é preferencialmente um grupo trialquila ou um grupo difenilalquil-silila, preferencialmente um grupo trialquilsilila, mais preferencialmente, trimetilsilila, terc-butildifenilsilila, tri- isopropilsilila ou especialmente terc-butildimetilsilila.
[0064] A proteção de um composto da fórmula XII com um composto da fórmula Pr1H para produzir o composto da fórmula XI (reação p) preferencialmente ocorre na presença de uma base, como um metal alcalino-bis(trialquil silil)amida substituído, como bis(trimetilsilil)amida de lítio, preferencialmente em um solvente aprótico, como um éter, por exemplo, um éter cíclico, como tetra-hidrofurano, a temperaturas preferenciais na faixa de cerca de -50 a cerca de 50°C, por exemplo, de cerca de -10 a cerca de 10°C. R1 é preferencialmente uma C1-C6alquiloxicarbonila, como terc- butoxicarbonila, Pr1 é preferencialmente alquila ou preferencialmente perfluoroalquilsulfonila, tosila ou mesila e Pr2 é preferencialmente um grupo trialquila ou um grupo difenilalquil-silila, preferencialmente um grupo trialquilsilila, mais preferencialmente trimetilsilila, terc-butildifenilsilila, tri- isopropilsilila ou especialmente terc-butildimetilsilila.
[0065] A redução de um composto da fórmula XIII para um composto da fórmula XII (reação q) preferencialmente ocorre com um complexo de hidreto capaz de reduzir um grupo carboxílico esterificado a um grupo hidroximetila, como hidreto de alumínio de lítio, Red-Al hidreto de (sódio- bis(2-metoxietóxi)alumínio), boro-hidrato de sódio na presença de cloreto de cálcio ou especialmente hidrato de boro de lítio, preferencialmente em um solvente aprótico, como um éter, por exemplo um éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, preferencialmente a temperaturas na faixa de cerca de -50 a cerca de 50°C, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 40°C. R1 é preferencialmente uma C1-C6alquiloxicarbonila, como terc- butoxicarbonila, Ra é preferencialmente alquila, mais preferencialmente C1-C6alquila, por exemplo, etila, e Pr2 é preferencialmente um grupo trialquila ou um grupo difenilalquil-silila, preferencialmente um grupo trialquilsilila, mais preferencialmente trimetilsilila, terc-butildifenilsilila, tri- isopropilsilila ou especialmente terc-butildimetilsilila.
[0066] A reação de um composto da fórmula XIV com um composto da fórmula XV para um composto da fórmula XIII (reação r) preferencialmente ocorre na presença de uma base forte, como lítio- bis(trimetilsilil)amida, lítio 2,2,6,6-tetrametilpiperideto de lítio ou especialmente lítio di-isopropilamida, preferencialmente em um solvente aprótico, preferencialmente um éter, como um éter cíclico, especialmente tetra-hidrofurano, preferencialmente a temperaturas baixas, por exemplo, na faixa de cerca de -78 a cerca de 0°C, por exemplo de cerca de -60 a cerca de -18°C. R1 é preferencialmente uma C1-C6alquiloxicarbonila, como terc-butoxicarbonila, Ra é preferencialmente alquila, mais preferencialmente C1-C6alquila, por exemplo, etila e Pr2 é preferencialmente um grupo trialquila ou um grupo difenilalquil-silila, preferencialmente um grupo trialquilsilila, mais preferencialmente trimetilsilila, terc-butildifenilsilila, tri-isopropilsilila ou especialmente terc- butildimetilsilila.
[0067] A reação de um composto da fórmula XVI para produzir um composto da fórmula XIV (reação s) preferencialmente ocorre na presença de um redutor capaz de reduzir um grupo hidroxilamida a um grupo carbonila, por exemplo, Red-Al ou especialmente hidreto de alumínio de lítio, preferencialmente em um solvente aprótico, como um éter e/ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, um éter cíclico e/ou um alcano halogenado, como tetra-hidrofurano e/ou diclorometano, preferencialmente a temperaturas baixas, por exemplo, de cerca de -100 a cerca de 0°C, como de cerca de -78 a cerca de -50°C. Pr2 é preferencialmente um grupo trialquilsilila, mais preferencialmente trimetilsilila, terc-butildifenilsilila, tri- isopropilsilila ou especialmente terc-butildimetilsilila, e cada um dentre R3 e R4 é preferencialmente alquila, mais especialmente metila ou etila, e Pr2 é preferencialmente um grupo trialquila- ou um grupo difenilalquil-silila, preferencialmente um grupo trialquilsilila, mais preferencialmente trimetilsilila, terc-butildifenilsilila, tri-isopropilsilila ou especialmente terc- butildimetilsilila.
[0068] A reação de um composto da fórmula XVII para um composto da fórmula XVI (reação t) preferencialmente ocorre com um composto de hidroxilamina da fórmula R3-O-NH-R4, em que R3 e R4 são conforme definido acima para um composto da fórmula XVI: em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, R3 é um grupo alquila, R4 é um grupo alquila e R5 é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído. A reação preferencialmente ocorre na presença de um reagente de Grignard, preferencialmente da fórmula Org-MgX, em que Org é um radical hidrocarboneto, especialmente com até 10 átomos de carbono, especialmente cloreto de isopropilmagnésio. Preferencialmente, a reação ocorre a temperaturas na faixa de cerca de -50 a cerca de 50°C, por exemplo, na faixa de cerca de -20 a cerca de 20°C. Cada um dentre R3 e R4 é, independentemente um do outro, preferencialmente C1-C6alquila, por exemplo, etila ou especialmente metila, e Pr2 é preferencialmente um grupo trialquilsilila, mais preferencialmente trimetilsilila, terc- butildifenilsilila, tri-isopropilsilila ou especialmente terc-butildimetilsilila.
[0069] A proteção de um composto da fórmula XVIII com um composto da fórmula Pr2HAL para produzir o composto da fórmula XVII (reação u) preferencialmente ocorre na presença de uma base de nitrogênio terciária, como imidazol, preferencialmente em um solvente aprótico, como hidrocarbonetos halogenados, especialmente diclorometano, a temperaturas preferenciais na faixa de cerca de -50 a cerca de 50°C, especialmente de cerca de -20 a cerca de 20°C.
[0070] Preferencialmente, R5 é fenil-C1-C6alquila ou especialmente C1-C6alquila; Pr2 é trimetilsilila, terc-butil-difenilsilila, tri-isopropilsilila ou especialmente terc-butildimetilsilila. HAL é preferencialmente bromo ou especialmente cloro.
[0071] A reação de um composto da fórmula I para um composto (na realidade, um sal) da fórmula I* com um ácido HrB, que é preferencialmente um ácido inorgânico, por exemplo, um ácido hidro-hálico (r = 2), como ácido clorídrico, ácido sulfúrico (r = 2) ou ácido fosfórico (r = 3) ou, em particular ácido orgânico, por exemplo, ácido metilsulfônico ou ácido adípico (r = 1), ou especialmente um ácido dicarbônico (r = 2), preferencialmente ácido fumárico, com máxima preferência, ácido succínico, preferencialmente ocorre em acetonitrilo, água e/ou um ou mais álcoois, como (em cada caso, opcionalmente aquoso) metanol, etanol ou álcool isopropílico (ou uma mistura de 2 ou 3 dos mesmos) ou acetonitrilo. A reação segue a temperaturas preferenciais de cerca de -40°C a cerca do ponto de ebulição da mistura de reação, preferencialmente de 30 a 80°C, preferencialmente seguido por resfriamento, por exemplo, de cerca de -30 a cerca de 30°C. Alternativamente, o sal pode ser obtido de uma suspensão do composto da fórmula I na presença do ácido HrB a uma temperatura na faixa de cerca de 20 a cerca de 70°C, preferencialmente em um solvente orgânico, como um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano. HrB é preferencialmente um ácido conforme definido acima e abaixo para um ácido da fórmula HnA ou mais especialmente selecionado dentre o grupo consistindo em ácido succínico, ácido clorídrico, ácido metilsulfônico, ácido fumárico e ácido adípico. O ácido succínico é preferencial.
[0072] Preferencialmente, cada sal da fórmula I* pode ser obtido por semeadura com o sal correspondente obtível conforme descrito abaixo nos Exemplos 6 a 14.
[0073] A presente invenção também refere-se às seguintes invenção modalidades:
[0074] Modalidade A: A invenção também refere-se a um composto ou, em vez disso, sal, especialmente na forma cristalina, da fórmula I*: em que HrB é um ácido selecionado dentre o grupo que consiste em ácido succínico, ácido clorídrico, ácido metilsulfônico, ácido fumárico e ácido adípico. Preferencialmente ácido succínico.
[0075] A razão de base livre para ácidos bivalentes preferencialmente está na faixa de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4- il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina: ácido (mol:mol) = 1: 1 a 1: 1,5, ou pode ser 2: 1. A seguir, os compostos de fórmula I* são denominados essencialmente denominando o ânion do ácido (por exemplo, succinato), denotando a estequiometria em parênteses (aproximada, por exemplo, ± 40%, mais preferencialmente, ± 35% dos respectivos segundos valores), por exemplo, (1:1), que significa 1 molécula de ácido (por exemplo, ácido succínico) por 1 (± 40%, preferencialmente ± 35%) molécula de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina ("base livre") ou, por exemplo, (2:1) que significa 2 moléculas de ácido por 1 (± 40%, preferencialmente ± 35%) molécula da "base livre", por exemplo, no caso, por exemplo, do hemissuccinato.
[0076] Onde os compostos da fórmula I* são mencionados, pode se referir a sais ou formas de cocristal que podem ocasionalmente não ser diferenciadas em relação aos sais verdadeiros com alguns dos métodos de caracterização representados abaixo, mas, por exemplo, por espectroscopia de RMN. Preferencialmente sais são mencionados.
[0077] Modalidade B: Mais preferencialmente, o dito composto da fórmula I* é a (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4- il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (que, em forma livre, é o composto de fórmula I) succinato
[0078] Modalidade C: Com máxima preferência, a invenção refere-se a succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4- il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (1:1) forma de hemi-hidrato HA, (abrangido pela fórmula I*), especialmente caracterizado por um XRPD (padrão de difração de pó de raios X) com pelo menos um, dois, três ou todos os seguintes valores de 2-teta: 8,1, 16,3, 17,5, 22,5 e 26,8.
[0079] Mais preferencialmente, o XRPD mostra os picos de 2-teta indicados na tabela de valor de 2-teta no Exemplo 6, e ainda mais preferencialmente, o XRPD é conforme mostrado na Figura 1.
[0080] Também é preferencial succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina (1:1), Forma de hemi-hidrato HA (abrangido pela fórmula I*) com um início do ponto de fusão em Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) a 186°C, recurso o qual pode ser usado sozinho ou em combinação com os dados de XRPD recém-mencionados.
[0081] Modalidade D: A invenção também refere-se a um cloridrato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3- metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (abrangido pela fórmula I*), especialmente com um, dois, três, quatro ou mais ou todos os picos de XRPD mostrados na tabela de 2-teta no Exemplo 7, especialmente tendo diagrama de XRPD conforme mostrado na Figura 2.
[0082] Modalidade E: A invenção também refere-se a um mesilato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (abrangido pela fórmula I*), especialmente com um, dois, três, quatro ou mais ou todos os picos de XRPD mostrados na tabela de 2-teta no Exemplo 8, especialmente tendo um diagrama de XRPD conforme mostrado na Figura 3.
[0083] Modalidade F: A invenção também refere-se a um fumarato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (abrangido pela fórmula I*), especialmente com um, dois, três, quatro ou mais ou todos os picos de XRPD mostrados na tabela de 2-teta no Exemplo 9, especialmente tendo diagrama de XRPD conforme mostrado na Figura 4.
[0084] Modalidade G: A invenção também refere-se a um adipato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (abrangido pela fórmula I*), que, posteriormente, pode ser preferencialmente caracterizado por 1, 2, 3 ou mais ou preferencialmente todos os picos de XRPD que têm valores de 2- teta conforme mostrado na tabela de 2-teta no Exemplo 10, especialmente por um padrão de XRPD conforme mostrado na Figura 5 ou por uma temperatura inicial de fusão em DSC a 145,3°C, ou por qualquer combinação destes recursos.
[0085] Modalidade H: A invenção também refere-se a succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (1:1), anidrato, modificação A, (abrangido pela fórmula I*) que é preferencialmente caracterizado por 1, 2, 3 ou mais XRPD ou preferencialmente todos os picos tendo valores de 2- teta de 14,8, 19,2, 19,7, 22,3, 24,8, 25,8, ou conforme mostrado na tabela de 2-teta no Exemplo 11, especialmente por um padrão de XRPD conforme mostrado na Figura 6 ou por um início de fusão em DSC a 175,5°C, ou por qualquer combinação destes recursos.
[0086] Modalidade I: A invenção também refere-se a succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (2:1), hidrato, modificação HA, (abrangido pela fórmula I*) que é preferencialmente caracterizado por 1, 2, 3 ou preferencialmente todos os picos de XRPD terem valores de 2-teta de 11,5, 19,1, 22,0, 23,7, 24,9 graus, ou conforme mostrado na tabela de 2- teta no Exemplo 12, especialmente um padrão de XRPD conforme mostrado na Figura 7, ou por uma temperatura inicial de fusão em DSC a 167,9°C, ou por qualquer combinação destes recursos.
[0087] Modalidade J: A invenção também refere-se a succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (2:1), anidrato, modificação A, (abrangido pela fórmula I*) que é preferencialmente caracterizado por 1, 2, 3 ou preferencialmente todos os picos terem valores de 2-teta de 4,9, 13,3, 16,4, 17,0, 19,6, 20,6, 23,5 graus ou conforme mostrado na tabela de 2- teta no Exemplo 14, especialmente por um padrão de XRPD conforme mostrado na Figura 8, ou por um início de fusão em DSC a 174,0°C, ou por qualquer combinação destes recursos.
[0088] Modalidade K: A invenção também refere-se a base livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, especialmente à Modificação A da mesma, que, posteriormente, pode ser preferencialmente caracterizada por 1, 2, 3 ou mais ou preferencialmente todos os picos de XRPD terem valores de 2-teta conforme mostrado na tabela de 2-teta no Exemplo 13, especialmente por um padrão de XRPD conforme mostrado na Figura 9, ou por uma temperatura inicial de fusão em DSC a 145,3°C, ou por qualquer combinação destes recursos.
[0089] Modalidade L: As invenções também refere-sem a succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3- metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (2:1), hidrato, modificação HB, (abrangido pela fórmula I*) que é preferencialmente caracterizado por 1, 2, 3 ou mais picos de XRPD terem valores de 2-teta de 4,8, 12,1, 16,4, 17,0, 19,6, 20,6, 23,6 graus ou conforme mostrado na tabela de 2-teta no Exemplo 15, especialmente tendo um padrão de XRPD conforme mostrado na Figura 10, ou por uma temperatura de início de DSC a 171,7°C, ou por qualquer combinação destes recursos.
[0090] Observa-se em cada caso em que os valores de 2-teta são fornecidos (também nos exemplos), eles (a fim de compensar por erros de medição) significam os respectivos valores em graus 2 teta ± 0,5 grau 2- teta, mais preferencialmente ± 0,2 grau 2-teta. Em que 1, 2, 3 ou mais picos de XRPD são mencionados, a versão com todos os picos mencionados é mais preferencial.
[0091] A invenção também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I*: ; em que HrB é um ácido selecionado dentre o grupo consistindo em ácido succínico (com máxima preferência), ácido clorídrico, ácido metilsulfônico, ácido fumárico e ácido adípico, mais preferencialmente, um sal ou forma de sal mencionado em qualquer uma das modalidades A a K acima, com máxima preferência forma hidratada de monossuccinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina HA como definido especialmente na Modalidade C acima, juntamente com excipiente pelo menos farmaceuticamente aceitável.
[0092] A invenção também refere-se a um método para tratar uma doença em um animal, especialmente ser humano, em que a modulação de atividade de SHP2 pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomologia das doenças, método o qual compreende administrar ao animal (especialmente que precisa do mesmo) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal conforme mencionado no parágrafo anterior, sozinho ou em combinação simultânea ou sequencial com outro agente terapêutico anticâncer.
[0093] A invenção também refere-se a um sal ou forma de sal conforme mencionada em qualquer uma das Modalidades A a K acima para uso em um método para tratar uma doença em um animal, em que a atividade de SHP2 pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomologia da doença, em que o dito método compreende administrar o dito sal ou forma de sal a um animal de sangue quente, especialmente um paciente humano.
[0094] A invenção também refere-se ao uso de um sal ou forma de sal conforme mencionada em qualquer uma dentre as Modalidades A a K acima na produção de um medicamento para tratar uma doença em um animal, especialmente um paciente humano, em que a atividade de SHP" contribui para a patologia e/ou sintomologia da doença.
[0095] Em todas as modalidades, a forma hidratada de succinato H A é a forma de sal com máxima preferência a implementar.
[0096] Em uma modalidade, é um método para a produção de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal ácido, hidrato ou outro solvato do mesmo, em que o dito método compreende reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que A é o ânion de um ácido, LG é um grupo de saída e n e m são números inteiros selecionados dentre 1, 2 e 3, de modo que o composto da fórmula II seja eletricamente descarregado.
[0097] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda reagir um composto de fórmula IV com um ácido da fórmula HnA para produzir o composto da fórmula II de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, HY é um ácido quiral, A é o ânion de um ácido e n e m são números inteiros selecionados dentre 1, 2 e 3, de modo que o composto da fórmula II seja eletricamente descarregado.
[0098] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda reagir um composto de fórmula V, ou um sal do mesmo, com um ácido quiral da fórmula HY para produzir o composto da fórmula IV de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e HY é um ácido quiral.
[0099] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda reagir um composto de fórmula VI para produzir o composto de fórmula V, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e R2 é alquila.
[00100] Em uma modalidade adicional, o método compreende reduzir um composto de fórmula VII para produzir o composto de fórmula VI, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e R2 é alquila.
[00101] Em uma modalidade adicional, o método compreende reagir um composto de fórmula VIII com um composto de fórmula IX para produzir o composto de fórmula VII de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e R2 é alquila.
[00102] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda oxidar um composto de fórmula X para produzir um composto de fórmula VIII, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção.
[00103] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda ciclar um composto de fórmula XI para produzir um composto de fórmula X, de acordo com o seguinte esquema de reação:
, em que R1 é grupo de proteção, Pr1O é um grupo de saída e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
[00104] Em uma modalidade adicional, o método compreende proteger um composto de fórmula XII com um composto de fórmula Pr1H para produzir o composto de fórmula XI de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, Pr1O é um grupo de saída e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
[00105] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda reduzir um composto de fórmula XIII para produzir o composto de fórmula XII, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, Ra é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um arila não substituído ou substituído e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
[00106] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda reagir um composto de fórmula XIV com um composto de fórmula XV para produzir um composto de fórmula XIII de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, Ra é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um arila não substituído ou substituído e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
[00107] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda reduzir um composto de fórmula XVI para produzir o composto de fórmula XIV de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, R3 é um grupo alquila e R4 é um grupo alquila.
[00108] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda reagir um composto de éster de fórmula XVII com um composto de fórmula R4ONHR3 para produzir o composto de fórmula XVI de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, R3 é um grupo alquila, R4 é um grupo alquila e R5 é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído.
[00109] Em uma modalidade adicional, o método compreende ainda proteger um composto de fórmula XVIII com um composto de fórmula Pr2HAL para produzir o composto de fórmula XVII de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, HAL é halo e R5 é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído.
[00110] Em um outra modalidade, é um método compreendendo converter um composto de fórmula I em forma de sal ou em forma de base livre em um sal de adição de ácido de fórmula I* com um ácido inorgânico ou orgânico de fórmula HrB de acordo com o seguinte esquema de reação:
[00111] Em um outra modalidade, é um método para produzir um composto de fórmula III conforme definido na reivindicação 1 compreendendo halogenar um composto de fórmula XVIII com um agente de halogenação: (XVIII); em que LG é um grupo de saída para produzir o composto de fórmula XIX:
(XIX) em que LG é um grupo de saída e Hal é halogênio, que é, então, substituído por um composto de mercapto de fórmula XX,
R6O-C(=O)-CH2-CH2-SH (XX)
em que R6 é alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída, para proporcionar um composto de fórmula XXI,
(XXI); em que LG é um grupo de saída e R6 é alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída; então, tratar o composto de fórmula XXI com um alcoxilato de um metal alcalino, para produzir um composto de fórmula XXII,
(XXII); em que Mt é um metal alcalino, composto da fórmula XXII o qual é, então, reagido com um composto da fórmula XXIII:
(XXIII)
para render o composto da fórmula III: em que LG é um grupo de saída.
[00112] Em outra modalidade é um método para produzir um composto de fórmula XXIII: (XXIII) compreendendo reagir um composto de fórmula XXIV: (XXIV) com iodo na presença de uma base forte; e tratar o composto resultante de fórmula XXV: (XXV) com amônia para produzir o composto de fórmula XXIII.
[00113] Em um outra modalidade, é um composto de fórmula I*:
em que HrB é um ácido selecionado dentre o grupo que consiste em ácido succínico, ácido clorídrico, ácido metilsulfônico, ácido fumárico e ácido adípico e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00114] Em uma modalidade adicional, o composto está na forma cristalina.
[00115] Em outra modalidade, é base livre de monossuccinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina em forma cristalina.
[00116] Em um outra modalidade, é succinato de (3S,4S)-8-(6-amino- 5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro [4,5]decan-4-amina (1:1) forma hidratada HA.
[00117] Em um outra modalidade, é cloridrato de (3S,4S)-8-(6-amino- 5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro [4,5]decan-4-amina. Em uma modalidade adicional, o composto está na forma cristalina.
[00118] Em uma modalidade adicional, é mesilato de (3S,4S)-8-(6- amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina. Em uma modalidade adicional, o composto está na forma cristalina.
[00119] Em um outra modalidade, é fumarato de (3S,4S)-8-(6-amino-5- ((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina. Em uma modalidade adicional, o composto está na forma cristalina.
[00120] Em um outra modalidade, é adipato de (3S,4S)-8-(6-amino-5- ((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina. Em uma modalidade adicional, o composto está na forma cristalina.
[00121] Em um outra modalidade, é (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (1:1) em forma anidra.
[00122] Em um outra modalidade, é (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (2:1) hidrato.
[00123] Em outra modalidade, é (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (2:1) anidrato.
[00124] Em um outra modalidade, é uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I* de acordo com qualquer uma das modalidades acima.
[00125] Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I* é (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina succinato (1:1) forma hidratada HA.
[00126] Em um outra modalidade, é um método de tratamento compreendendo administrar um composto de fórmula I*, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 32, a um paciente que precisa de tal tratamento em uma quantidade eficaz para o tratamento profilático ou terapêutico de uma doença ou distúrbio que é mediado pela atividade de SHP2.
[00127] Em uma modalidade adicional, o método de acordo com a reivindicação 35, em que a doença ou distúrbio mediado pela atividade de SHP2 é selecionado dentre Síndrome de Noonan, Síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda, câncer de mama, câncer de esôfago, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de cabeça, neuroblastoma, carcinoma de célula escamosa da cabeça e do pescoço, carcinoma gástrico, linfoma de célula grande anaplásico e glioblastoma.
[00128] Em um outra modalidade, é uma combinação compreendendo um composto da fórmula I* conforme definido em qualquer uma das modalidades acima, e um ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, especialmente agentes antiproliferativos, para administração simultânea, sequencial ou separada. Farmacologia e Utilidade
[00129] A Homologia à Src-2 fosfatase (SHP2) é uma fosfatase de tirosina proteína codificada pelo gene PTPN11 que contribui para múltiplas funções celulares incluindo proliferação, diferenciação, manutenção e migração de ciclo celular. SHP2 está envolvida na sinalização através das vias Ras-proteína quinase ativada por mitógeno, JAK-STAT ou fosfoinositol 3-quinase–AKT. SHP2 medeia a ativação das MAP quinases Erkl e Erk2 (Erkl/2, Erk) por tirosina quinases receptoras tais como ErbBl, ErbB2 e c-Met.
[00130] SHP2 possui dois domínios de homologia à Src 2 N-terminais (N-SH2 e C-SH2), um domínio catalítico (PTP) e uma cauda C-terminal. Os dois domínios SH2 controlam a localização subcelular e a regulação funcional de SHP2. A molécula existe em uma conformação inativa, inibindo sua própria atividade através de uma rede de ligação que envolve resíduos de ambos os domínios N-SH2 e PTP. Em resposta à estimulação por fatores de crescimento, SHP2 se liga a sítios específicos fosforilados de tirosina em proteínas de ancoragem tais como Gab1 e Gab2 através de seus domínios SH2. Isso induz uma mudança conformacional que resulta na ativação de SHP2.
[00131] Foram identificadas mutações em PTPN11 em várias doenças humanas, tais como Síndrome de Noonan, Síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres de mama, pulmão e cólon. SHP2 é uma importante molécula de sinalização posterior para uma variedade de tirosina quinases receptoras, incluindo os receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R, do inglês "platelet-derived growth factor receptor"), do fator de crescimento de fibroblastos (FGF-R, do inglês "fibroblast growth factor receptor") e do fator de crescimento epidérmico (EGF-R, do inglês "epidermal growth factor receptor"). SHP2 é também uma importante molécula de sinalização posterior para a ativação da via de proteína quinase ativada por mitógeno (MAP, do inglês "mitogen activated protein") que pode resultar em transformação celular, um pré- requisito para o desenvolvimento de câncer. A redução da expressão gênica de SHP2 inibiu significativamente o crescimento celular de linhagens celulares de câncer de pulmão com mutação de SHP2 ou translocações de EML4/ALK, assim como cânceres esofágicos e cânceres de mama com EGFR amplificado. SHP2 é também ativada posteriormente a oncogenes em carcinoma gástrico, linfoma anaplásico de células grandes e glioblastoma.
[00132] Síndrome de Noonan (SN) e síndrome de Leopard (SL) – mutações em PTPN11 causam a SL (múltiplos lentigos, anormalidades de condução eletrocardiográfica, hipertelorismo ocular, estenose pulmonar, genitália anormal, retardo do crescimento, surdez sensorioneural) e a SN (anomalias congênitas incluindo defeitos cardíacos, anormalidades craniofaciais e estatura baixa). Ambos os distúrbios fazem parte de uma família de síndromes autossômicas dominantes causadas por mutações na linhagem germinativa em componentes da via RAS/RAF/MEK/proteína quinase ativada por mitógeno ERK, necessária para o crescimento e diferenciação celular normal. A regulação aberrante desta via possui efeitos profundos, particularmente no desenvolvimento cardíaco, resultando em várias anormalidades, incluindo defeitos de válvula e septo e/ou cardiomiopatia hipertrófica (CMH). Perturbações da via de sinalização de MAPK foram estabelecidas como centrais a esses distúrbios e vários genes candidatos nesta via foram identificados em seres humanos, incluindo mutações em KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, MEK1, MEK2, SHOC2 e CBL. O gene mais comumente mutado na SN e LS é PTPN11. Mutações na linhagem germinativa em PTPN11 (SHP2) são encontradas em ~50% dos casos com SN e em quase todos os pacientes com SL que compartilha determinadas características com SN. No caso da SN, as substituições Y62D e Y63C na proteína são na maioria das vezes invariantes e estão dentre as mutações mais comuns. Essas duas mutações afetam a conformação cataliticamente inativa de SHP2 sem perturbar a ligação da fosfatase ao seus parceiros de sinalização fosforilados.
[00133] Leucemias Mielomonocíticas Juvenis (LMMJ) - mutações somáticas em PTPN11 (SHP2) ocorrem em cerca de 35% dos pacientes com LMMJ, um distúrbio mieloproliferativo na infância (DMP). Essas mutações de ganho de função são tipicamente mutações pontuais no domínio N-SH2 ou no domínio de fosfatase que impedem a auto-inibição entre o domínio catalítico e o domínio N-SH2, resultando em atividade de SHP2.
[00134] Leucemia Mieloide Aguda – mutações em PTPN11 foram identificadas em: ~10% das leucemias agudas pediátricas, tais como a síndrome mielodisplásica (SMD); ~7% das leucemias linfoblásticas agudas de células B (LLA-B); e ~4% das leucemias mieloides agudas (LMA).
[00135] As mutações na SN e leucemias provocam mudanças nos aminoácidos localizados na interface formada pelos domínios N-SH2 e PTP na conformação auto-inibida de SHP2, interrompendo a interação intramolecular inibitória, resultando em hiperatividade do domínio catalítico.
[00136] SHP2 age como um regulador positivo na sinalização da tirosina quinase receptora (RTK, do inglês "receptor tyrosine kinase"). Os cânceres contendo alterações de RTK (EGFRamp, Her2amp, FGFRamp, Metamp, RTK translocado/ativado, isto é, ALK, BCR/ABL) incluem cânceres de esôfago, mama, pulmão, cólon, gástrico, glioma, cabeça e pescoço.
[00137] O câncer esofágico é uma malignidade do esôfago. Existem vários subtipos, principalmente o câncer de células escamosas (<50%) e adenocarcinoma. Existe uma alta taxa de expressão de RTK no adenocarcinoma esofágico e câncer de células escamosas. Um inibidor de SHP2 da invenção pode, portanto, ser utilizado para estratégias inovadoras de tratamento.
[00138] O câncer de mama é um tipo importante de câncer e uma das principais causas de morte em mulheres, onde pacientes desenvolvem resistência aos fármacos atuais. Há quatro subtipos principais de cânceres de mama incluindo luminal A, luminal B, tipo Her2 e tipo triplo negativo/Basal. O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é um câncer de mama agressivo sem terapia específica direcionada. O receptor de fator de crescimento epidérimico I (EGFR) surgiu como um alvo promissor em TNBC. A inibição de Her2, assim como EGFR através de SHP2 pode ser uma terapia promissora em câncer de mama.
[00139] Câncer de Pulmão – NSCLC é atualmente uma causa principal de mortalidade relacionada ao câncer, responsável por cerca de 85% dos cânceres de pulmão (predominantemente adenocarcinomas e carcinomas de célula escamosa). Apesar da quimioterapia citotóxica continuar a ser uma parte importante do tratamento, terapias direcionadas baseadas em alterações genéticas tais como EGFR e ALK no tumor são mais susceptíveis de beneficiarem de uma terapia direcionada.
[00140] Câncer de cólon – Sabe-se que aproximadamente 30% a 50%
dos tumores colorretais possuem um KRAS mutado (anormal), e mutações em BRAF ocorrem em 10 a 15% dos cânceres colorretais. Em um subconjunto de pacientes nos quais foi demonstrado que seus tumores colorretais superexpressam EGFR, esses pacientes exibem uma resposta clínica favorável à terapia anti-EGFR.
[00141] O Câncer Gástrico é um dos tipos de câncer mais prevalentes. A expressão aberrante de tirosina quinases, como vista pela fosforilação aberrante de tirosina em células de câncer gástrico, é conhecida na técnica. Três tirosina quinases receptoras, c-met (receptor de HGF), receptor de FGF 2 e erbB2/neu são frequentemente amplificadas em carcinomas gástricos. Portanto, a subversão de diferentes vias de sinalização pode contribuir para a progressão de diferentes tipos de cânceres gástricos.
[00142] Neuroblastoma é um tumor pediátrico do sistema nervoso simpático em desenvolvimento, responsável por cerca de 8% dos cânceres na infância. Alterações genômicas do gene da quinase do linfoma anaplásico (ALK, do inglês "anaplastic lymphoma kinase") foram postuladas como contribuindo para a patogenia do neuroblastoma.
[00143] Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Níveis elevados de expressão de EGFR estão correlacionados com prognóstico ruim e resistência à terapia por radiação em uma variedade de cânceres, principalmente no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). O bloqueio da sinalização de EGFR resulta em inibição da estimulação do receptor, proliferação celular e capacidade de invasão e metastases reduzidas. O EGFR é, portanto, um importante alvo para nova terapia anticâncer em CCECP.
[00144] A presente invenção refere-se a sais de composto e formas de sal capazes de inibir a atividade de SHP2.
[00145] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao método e usos supracitados, em que os ditos distúrbios mediados por SHP2 são cânceres selecionados dentre, mas sem limitações: LMMJ; LMA; SMD; LLA-B; neuroblastoma; esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; e câncer de cabeça e pescoço. Outros disúrbios são selecionados dentre: SN; SL; LMMJ; LMA; SMD; LLA- B; neuroblastoma; esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; e câncer de cabeça e pescoço.
[00146] Um inibidor de SHP2 da presente invenção (especialmente da fórmula I*, com máxima preferência conforme descrito em qualquer uma das Modalidades A a K acima) pode ser utilmente combinado com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de câncer. Por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido acima, pode ser administrado simultânea, sequencial ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados dentre agentes antiproliferativos, por exemplo, agentes anticâncer ou de quimioterapia, por exemplo, inibidores mitóticos como um taxano, um alcaloide de vinda, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina ou vinflunina, e outros agentes anticâncer, por exemplo, cisplatina, 5-fluorouracila ou 5- fluoro-2-4(1 H,3H)-pirimidinadiona (5FU), flutamida ou gemcitabina.
[00147] Tais combinações podem oferecer vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, na terapia. Composições Farmacêuticas
[00148] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dentre os sais de composto ou formas descritas acima, especialmente nas modalidades A to K acima, formulados em conjunto com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Como descrito em detalhe abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo as adaptadas para os seguintes: (1) administração oral, por exemplo, drágeas (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles alvejados para absorção bucal, sublingual e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural as, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de liberação sustentada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada ou um emplastro de liberação controlada ou aspersão aplicada à pele; (4) de modo intravaginal ou de modo intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) de modo sublingual; (6) de modo ocular; (7) de modo transdérmico; (8) de modo nasal; (9) pulmonar; ou (10) de modo intratecal.
[00149] Agentes molhantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e aromas, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.
[00150] As formulações (composições farmacêuticas) da presente invenção incluem aquelas apropriadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro sendo tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Em geral, de cem por cento, essa quantidade irá variar de cerca de 0,1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferencialmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferencialmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
[00151] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da fórmula I* será aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima. Geralmente, as doses oral, intravenosa, intracerebroventricular e subcutânea dos compostos da fórmula I* para um paciente, quando usadas para os efeitos analgésicos indicados, irão variar de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.
[00152] Se for desejado, a dose diária eficaz do composto ativo da fórmula I* (ou qualquer parceria de combinação) pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem de unidade. A dosagem preferida é uma administração por dia.
[00153] Em determinadas modalidades, uma formulação da presente invenção compreende um excipiente selecionado do grupo que consiste em ciclodextrinas, celuloses, lipossomos, agentes formadores de micelas, por exemplo, ácidos de bile e veículos poliméricos, por exemplo,
poliésteres e polianidridos e um composto da presente invenção. Em determinadas modalidades, uma formulação acima mencionada torna oralmente biodisponível um composto da fórmula I*
[00154] As formulações da invenção apropriadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, losangos (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou enxaguantes bucais e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da fórmula I* como um ingrediente ativo. Um composto da fórmula I* também pode ser administrado como um bolo, electuário ou pasta.
[00155] Nas formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos e similares), o ingrediente ativo (umsal ou forma de sal especialmente conforme descrito nasodalidades A a K acima) é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e tensoativos, tais como poloxâmero e laurilsulfato de sódio; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol e tensoativos não iônicos; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico e suas misturas; (10) agentes corantes; e (11) agentes de liberação controlada, tais como crospovidona ou etilcelulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina de casca dura e mole usando tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.
[00156] Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados usando um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amidoglicolato de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), agente ativo em superfície ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[00157] O termo "tratamento" ou "tratar" é, em particular, destinado a englobar ainda profilaxia, terapia e cura. Combinações Farmacêuticas
[00158] A invenção refere-se especialmente ao uso de um composto da fórmula I*, especialmente conforme definido nas Modalidade A a K acima, no tratamento de uma ou mais das doenças mencionadas no presente documento; em que a resposta ao tratamento é benéfica conforme demonstrado, por exemplo, pela remoção parcial ou completa de um ou mais dos sintomas da doença até a cura completa ou remissão.
[00159] Um composto de fórmula I* também pode ser especialmente usado em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes compostos de fármaco e tratamentos:
[00160] Inibidores de BCR-ABL: Imatinibe (Gleevec®); cloridrato de Inilotinibe; Nilotinibe (Tasigna®); Dasatinibe (BMS-345825); Bosutinibe (SKI-606); Ponatinibe (AP24534); Bafetinibe (INNO406); Danusertibe (PHA-739358), AT9283 (CAS 1133385-83-7); Saracatinibe (AZD0530); e N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(ciclobutilamino)-5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]amino]- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1,4-imin-9-il]-2-oxoetil]-acetamida (PF- 03814735, CAS 942487-16-3).
[00161] Inibidores de ALK: PF-2341066 (XALKORI®; crizotinibe); 5- cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina; GSK1838705A; e CH5424802.
[00162] Inibidores de BRAF: Vemurafanibe (PLX4032); LGX818 e Dabrafenibe.
[00163] Inibidores de FLT3 – malato de sunitinibe (vendido com o nome comercial Sutent® pela Pfizer); PKC412 (midostaurina); tanutinibe, sorafenibe, sunitinibe, midostaurina, lestaurtinibe, KW-2449, quizartinibe (AC220) e crenolanibe.
[00164] Inibidores de MEK – trametinibe.
[00165] Inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, do inglês "vascular endothelial growth factor"): Bevacizumabe (vendido sob a marca Avastin® pela Genentech/Roche), axitinibe, (N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6- il]sulfanil]benzamida, também conhecida como AG013736, e descrita na publicação PCT Nº WO 01/002369), Alaninato de Brivanibe ((S)-((R)-1-(4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- ilóxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, também conhecido como BMS- 582664), motesanibe (N-(2,3-di-hidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4- piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, e descrita na publicação PCT Nº WO 02/066470), pasireotida (também conhecida como SOM230, e descrita na publicação PCT Nº WO 02/010192), sorafenibe (vendido com o nome comercial Nexavar®);
[00166] Inibidores do receptor HER2: Trastuzumabe (vendido sob a marca Herceptin® pela Genentech/Roche), neratinibe (também conhecide como HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2-il)metóxi]fenil]amino]-3- ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, e Publicação PCT no WO 05/028443), lapatinibe ou ditosilato de lapatinibe (vendido sob a marca Tykerb® pela GlaxoSmithKline); Trastuzumabe entansina (nos Estados Unidos, ado-trastuzumabe entansina, nome comercial Kadcila) - um conjugado de anticorpo-fármaco consistindo no anticorpo monoclonal trastuzumabe (Herceptina) ligado ao agente citotóxico mertansina (DM1);
[00167] Anticorpos de CD20: Rituximabe (vendido sob as marcas Riuxan® e MabThera® pela Genentech/Roche), tositumomabe (vendido sob as marcas Bexxar® pela GlaxoSmithKline), ofatumumabe (vendido sob a marca Arzerra® pela GlaxoSmithKline);
[00168] Inibidores de tirosina quinase: Cloridrato de Erlotinibe (vendido sob a marca Tarceva® pela Genentech/Roche), Linifanibe (N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)ureia, também conhecido como ABT 869, disponível da Genentech), malato de sunitinibe (vendido com o nome comercial Sutent® pela Pfizer), bosutinibe (4-[(2,4- dicloro-5-metóxifenil)amino]-6-metóxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]
quinolina-3-carbonitrila, também conhecido como SKI-606, e descrito na patente dos E.U.A. Nº 6.780.996), dasatinibe (vendido com o nome comercial Sprycel® pela Bristol-Myers Squibb), armala (também conhecido como pazopanibe, vendido com o nome comercial Votrient® pela GlaxoSmithKline), imatinibe e mesilato de imatinibe (vendido com os nomes comerciais Gilvec® e Gleevec® pela Novartis);
[00169] Inibidores da síntese de DNA: Capecitabina (vendido sob a marca Xeloda® pela Roche), cloridrato de gencitabina (vendido sob a marca Gemzar® pela Eli Lilly e Company), nelarabina ((2R,3S,4R,5R)-2-(2- amino-6-metóxi-purin-9-il)-5-(hidróximetil)oxolano-3,4-diol, vendido com os nomes comerciais Arranon® e Atriance® pela GlaxoSmithKline);
[00170] Agentes antineoplásico: A oxaliplatina (vendida sob o nome comercial Eloxatin® ay Sanofi-Aventis e descrita na Patente No U.S.
4.169.846);
[00171] Inibidores de receptor de fator de crescimento epidérimico (EGFR): Gefitnibe (vendido com o nome comercial Iressa®), N-[4-[(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]-7-[[(3''S'')-tetra-hidro-3-furanil]óxi]-6-quinazolinil]- 4(dimetilamino)-2-butenamida, vendido com o nome comercial Tovok® pela Boehringer Ingelheim), cetuximabe (vendido com o nome comercial Erbitux® pela Bristol-Myers Squibb), panitumumabe (vendido com o nome comercial Vectibix® pela Amgen);
[00172] Inibidores da dimerização de HER: Pertuzumabe (vendido sob a marca Omnitarg®, pela Genentech);
[00173] Moduladores de Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos Humanos (G-CSF): Filgrastim (vendido com o nome comercial Neupogen® pela Amgen);
[00174] Imunomoduladores: Afutuzumabe (disponível da Roche®), pegfilgrastim (vendido com o nome comercial Neulasta® pela Amgen),
lenalidomida (também conhecida como CC-5013, vendida com o nome comercial Revlimid®), talidomida (vendida com o nome comercial Thalomid®);
[00175] Inibidores de CD40: Dacetuzumabe (também conhecido como SGN-40 ou huS2C6, disponível da Seattle Genetics, Inc);
[00176] Agonistas de receptor pró-apoptótico (PARAs, do inglês "pro- apoptotic receptor agonists"): Dulanermin (também conhecido como AMG- 951, disponível da Amgen/Genentech);
[00177] Antagonistas de Hedgehog: 2-cloro-N-[4-cloro-3-(2- piridinil)fenil]-4-(metilsulfonil)- benzamida (também conhecida como GDC- 0449, e descrita na publicação PCT Nº WO 06/028958);
[00178] Inibidores de PI3K: 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (também conhecida como GDC 0941 e descrita nas publicações PCT N.os WO 09/036082 e WO 09/055730), 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3- il)-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrila (também conhecida como BEZ 235 ou NVP-BEZ 235, e descrita na publicação PCT Nº WO 06/122806);
[00179] Inibidores de fosfolipase A2: Anagrelida (vendida com o nome comercial Agrilin®);
[00180] Inibidores de BCL-2: 4-[4-[[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo- hexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morfolinil)-1- [(feniltio)metil]propil]amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (também conhecida como ABT-263 e descrita na publicação PCT Nº WO 09/155386);
[00181] Inibidores da quinase proteína quinase ativada por mitógeno (MEK, do inglês "mitogen activated protein"): XL-518 (Cas Nº 1029872-29- 4, disponível da ACC Corp.);
[00182] Inibidores de Aromatase: Exemestano (vendido sob a marca Aromasin® pela Pfizer), letrozol (vendido com o nome comercial Femara® pela Novartis), anastrozol (vendido com o nome comercial Arimidex®);
[00183] Inibidores da topoisomerase I: Irinotecano (vendido sob a marca Camptosar® pela Pfizer), cloridrato de topotecano (vendido com o nome comercial Hycamtin® pela GlaxoSmithKline);
[00184] Inibidores da topoisomerase II: A etoposida (também conhecida como VP-16 e fosfato de etoposida, vendida son os nomes comerciais Toposar®, VePesid® e Etopophos®), teniposida (também conhecida como VM-26, vendida sob o nome comercial Vumon®);
[00185] Inibidores de mTOR: O tensirolimo (vendido sob o nome comercial Torisel® pela Pfizer), ridaforolimo (formalmente conhecido como deferolimo, dimetilfosfinato de (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)- 1,18-di-hidróxi-19,30-dimetóxi-15,17,21,23, 29,35-hexametil-2,3,10,14,20- pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.04,9] hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclo-hexila, também conhecido como AP23573 e MK8669 e descrito na Publicação PCT Nº WO 03/064383), everolimo (vendido sob o nome comercial Afinitor® pela Novartis);
[00186] Inibidores da reabsorção óssea osteoclástica: Ácido 1-hidróxi- 2-imidazol-1-il-fosfonoetil) fosfônico mono-hidratado (vendido com o nome comercial Zometa® pela Novartis);
[00187] Conjugados de fármaco e anticorpo contra CD33: Gentuzumabe ozogamicina (vendido com o nome comercial Milotarg® pela Pfizer/Wyeth);
[00188] Conjugados de fármaco e anticorpo contra CD22: Inotuzumabe ozogamicina (também chamada de CMC-544 e WAY- 207294, disponível junto à Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.)
[00189] Conjugados de fármaco e anticorpo contra CD20: Ibritumomabe tiuxetano (vendido com o nome comercial Zevalin®);
[00190] Análogos de Somatostatina: A octreotida (também conhecida como acetato de octreotida, vendida sob os nomes comerciais Sandostatin® e Sandostatin LAR®);
[00191] Interleucina-11 Sintética (IL-11): oprelvecina (vendidA sob o nome comercial Neumega® pela Pfizer/Wyeth);
[00192] Eritropoietina sintética: Darbepoetina alfa (vendida com o nome comercial Aranesp® pela Amgen);
[00193] Inibidores do receptor ativador de fator nuclear κ B (RANK, do inglês "Receptor Activator for Nuclear Factor κ B"): Denosumabe (vendido com o nome comercial Prolia® pela Amgen);
[00194] Pepticorpos miméticos de trombopoietina: Romiplostim (vendido com o nome comercial Nplate® pela Amgen);
[00195] Estimuladores do crescimento celular: Palifermina (vendida com o nome comercial Kepivance® pela Amgen);
[00196] Anticorpos antirreceptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1R, do inglês "insulin-like growth factor receptor-1"): Figitumumabe (também conhecido como CP-751,871, disponível da ACC Corp), robatumumabe (CAS Nº 934235-44-6);
[00197] Anticorpos anti-CS1: Elotuzumabe (HuLuc63, CAS Nº 915296-00-3);
[00198] Anticorpos de CD52: Alemtuzumabe (vendido com o nome comercial Campath®);
[00199] Inibidores de CTLA-4: Tremelimumabe (anticorpo monoclonal IgG2 disponível da Pfizer, previamente conhecido como ticilimumabe, CP- 675,206), ipilimumabe (anticorpo CTLA-4, também conhecido como MDX- 010, CAS Nº 477202-00-9);
[00200] Inibidores de PD1: Nivolumabe (também chamado, no presente documento, de MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS0936558, No de Registro CAS: 946414-94-4) divulgado, por exemplo, no documento No U.S. 8.008.449, e tendo uma sequência divulgada no mesmo (ou uma sequência substancialmente idêntica ou similar à mesma, por exemplo, uma sequência que possui pelo menos 85%, 90%, 95% de identidade ou mais com a sequência especificada no documento No U.S.
8.008.449); Pembrolizumabe (também chamado, no presente documento, de Lambrolizumabe, MK-3475, MK03475, SCH-900475 ou KEYTRUDA), divulgado, por exemplo, nos documentos No U.S. 8.354.509 e WO 2009/114335, e que possui uma sequência divulgada nos mesmos (ou uma sequência substancialmente idêntica ou similar à mesma, por exemplo, uma sequência que possui pelo menos 85%, 90%, 95% de identidade ou mais com a sequência especificada nos documentos No U.S. 8.354.509 e WO2009/114335); uma imunoadesina (por exemplo, uma imunoadesina compreendendo uma porção de ligação extracelular ou de PD-1 de PD-Ll ou PD-L2 fusionada a uma região constante (por exemplo, uma região de Fc de uma sequência de imunoglobulina); Pidilizumabe (CT-011; Cure Tech) é um anticorpo monoclonal de IgG1k humanizado que se liga a PD1 (Pidilizumabe e outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 humanizados são divulgados no documento WO2009/101611); e AMP-224 (B7-DCIg; Amplimmune), divulgado nos documentos WO2010/027827 e WO2011/066342), é um receptor solúvel em fusão de Fc de PD-L2 que bloqueia a interação entre PD1 e B7-H1; outros inibidores de PD-1, por exemplo, anticorpos anti-PD1 divulgad nos documentos no U.S. 8.609.089, U.S. 2010028330 e/ou U.S. 20120114649.
[00201] Inibidores de PDL1: MSB0010718C (também chamado de A09-246-2; Merck Serono) é um anticorpo monoclonal que se liga a PD-L1 e é divulgado, por exemplo, no documento WO 2013/0179174, (e que possui uma sequência substancialmente idêntica ou similar ao mesmo, por exemplo, uma sequência que possui pelo menos 85%, 90%, 95% de identidade ou mais com a sequência especificada no documento WO 2013/0179174); e o antagonista de ligação anti-PD-Ll selecionado dentre YW243.55.S70, MPDL3280A (Genetech/Roche) é um anticorpo monoclonal de IgG1 otimizado por Fc humano que se liga ao PD-L1 (MDPL3280A e outros anticorpos monoclonais humanos para PD-L1 são divulgados no documento Patente no U.S.: 7.943.743 e Publicação No U.S.: 20120039906); MEDI-4736, MSB-0010718C ou MDX-1105 (MDX-1105, também conhecido como BMS-936559, é um anticorpo anti-PD-Ll descrito no documento WO2007/005874; o anticorpo YW243.55.S70 é um anti-PD- Ll descrito no documento WO 2010/077634);
[00202] Inibidores de LAG-3: BMS-986016 (também denominado BMS986016; Bristol-Myers Squibb) é um anticorpo monoclonal que se liga a LAG-3. BMS-986016 e outros anticorpos anti-LAG-3 humanizados são divulgados nos documentos US 2011/0150892, WO2010/019570 e WO2014/008218.
[00203] agonistas de GITR: agonistas de GITR exemplificativos incluem, por exemplo, proteínas de fusão de GITR e anticorpos anti-GITR (por exemplo, anticorpos anti-GITR bivalentes), como, uma proteína de fusão de GITR descrita na Patente No U.S.: 6.111.090, Patente Europeia No: 090505B1, Patente No U.S.: 8.586.023, Publicações PCT Nos.: WO 2010/003118 e 2011/090754, ou um anticorpo anti-GITR descrito, por exemplo, na Patente no U.S.: 7.025.962, Patente Europeia Nº: 1947183B1, Patente US Nº: 7.812.135, Patente US Nº: 8.388.967, Patente US Nº:
8.591.886, Patente Europeia N°: EP 1866339, Publicação PCT Nº.: WO 2011/028683, Publicação PCT Nº:WO 2013/039954, Publicação PCT Nº:
WO2005/007190, Publicação PCT Nº: WO 2007/133822, Publicação PCT Nº: WO2005/055808, Publicação PCT Nº: WO 99/40196, Publicação PCT Nº: WO 2001/03720, Publicação PCT Nº: WO99/20758, Publicação PCT Nº: WO2006/083289, Publicação PCT Nº: WO 2005/115451, Patente US Nº: 7.618.632 e Publicação PCT Nº: WO 2011/051726.
[00204] Inibidores da histona desacetilase (HDI): Voninostate (comercializado sob o nome comercial Zolinza® pela Merck).
[00205] Os anticorpos anti-CTLA4 incluem Tremelimumab (anticorpo monoclonal de IgG2 disponível junto à Pfizer, anteriormente conhecido como ticilimumab, CP-675,206); e Ipilimumab (anticorpo de CTLA-4, também conhecido como MDX-010, Nº de CAS 477202-00-9).
[00206] anticorpo anti-TIM-3 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00207] Agentes alquilantes: Temozolomida (vendida com os nomes comerciais Temodar® e Temodal® pela Schering-Plough/Merck), dactinomicina (também conhecida como actinomicina-D e vendida com o nome comercial Cosmegen®), melfalano (também conhecido como L-PAM, L-sarcolisina e fenilalanina mostarda, vendido com o nome comercial Alkeran®), altretamina (também conhecida como hexametilmelamina (HMM), vendida com o nome comercial Hexalen®), carmustina (vendida com o nome comercial BiCNU®), bendamustina (vendida com o nome comercial Treanda®), bussulfano (vendido com os nomes comerciais Busulfex® e Mileran®), carboplatina (vendida com o nome comercial Paraplatin®), lomustina (também conhecida como CCNU, vendida com o nome comercial CeeNU®), cisplatina (também conhecida como CDDP, vendida com os nomes comerciais Platinol® e Platinol®-AQ), clorambucila (vendida com o nome comercial Leukeran®), ciclofosfamida (vendida com os nomes comerciais Cytoxan® e Neosar®), dacarbazina (também conhecida como DTIC, DIC e imidazol carboxamida, vendida com o nome comercial DTIC-Dome®), altretamina (também conhecida como hexametilmelamina (HMM) vendida com o nome comercial Hexalen®), ifosfamida (vendida com o nome comercial Ifex®), procarbazina (vendida com o nome comercial Matulane®), mecloretamina (também conhecida como mostarda de nitrogênio, mustina e cloridrato de mecloroetamina, vendido com o nome comercial Mustargen®), estreptozocina (vendida com o nome comercial Zanosar®), tiotepa (também conhecida como tiofosfoamida, TESPA e TSPA, vendida com o nome comercial Thioplex®;
[00208] Modificadores de resposta biológica: bacillus calmette-guerin (comercializado sob os nomes comerciais theraCys® e TICE® BCG), denileucina diftitox (comercializado sob o nome comercial Ontak®);
[00209] Antibióticos antitumorais: doxorrubicina (vendida sob os nomes comerciais Adriamicina® e Rubex®), bleomicina (vendida sob o nome comercial lenoxano®), daunorrubicina (também conhecida como cloridrato de dauorrubicina, daunomicina e cloridrato de rubidomicina, vendido sob o nome comercial Cerubidine®), daunorrubicina liposomal (lipossoma de citrato de daunorrubicina, vendida sob o nome comercial DaunoXome®), mitoxantrona (também conhecida como DHAD, vendida sob o nome comercial Novantrone®), epirrubicina (vendida sob o nome comercial Ellence™), idarrubicina (vendida sob os nomes comerciais Idamicina®, Idamicina PFS®), mitomicina C (vendida sob o nome comercial Mutamicina®);
[00210] Agentes antimicrotúbulos: Estramustina (vendida com o nome comercial Emcil®);
[00211] Inibidores de catepsina K: Odanacatibe (também conhecido como MK-0822, N-(1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1- [4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida, disponível junto à Lanzhou
Chon Chemicals, ACC Corp., e ChemieTek, e descrita na Publicação PCT No WO 03/075836).
[00212] Análogos de epotilona B: Ixabepilona (vendida com o nome comercial Lxempra® pela Bristol-Myers Squibb);
[00213] Inibidores de proteína de choque térmico (HSP): Tanespimicina (17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, também conhecida como KOS-953 e 17-AAG, disponível da SIGMA, e descrita na patente dos E.U.A. Nº 4.261.989);
[00214] Agonistas de TpoR: Eltrombopague (vendido com os nomes comerciais Promacta® e Revolade® pela GlaxoSmithKline);
[00215] Agentes antimitóticos: Docetaxel (vendido com o nome comercial Taxotere® pela Sanofi-Aventis);
[00216] Inibidores de esteroide adrenal: Aminoglutetimida (vendida sob o nome comercial Cytadren®);
[00217] Antiandrogênios: Nilutamida (vendida com os nomes comerciais Nilandron® e Anandron®), bicalutamida (vendida com o nome comercial Casodex®), flutamida (vendida com o nome comercial Fulexin™);
[00218] Androgênios: Fluoximesterona (vendida com o nome comercial Halotestin®);
[00219] Inibidores de proteassomos: Bortezomibe (vendido com o nome comercial Velcade®);
[00220] Inibidores de CDK1: Alvocidibe (também conhecido como flovopirdol ou HMR-1275, 2-(2-clorofenil)-5,7-di-hidróxi-8-[(3S,4R)-3- hidróxi-1-metil-4-piperidinil]-4-cromenona, e descrito na patente dos E.U.A. Nº 5.621.002);
[00221] Agonistas do receptor de hormônio liberador de gonadotropina (GnRH, do inglês "gonadotropin-releasing hormone"): Leuprolida ou acetato de leuprolida (vendido com os nomes comerciais Viadure® pela Bayer AG, Eligard® pela Sanofi-Aventis e Lupron® pela Abbott Lab);
[00222] Agentes antineoplásicos taxanos: Cabazitaxel (1-hidróxi- 7β,10β-dimetóxi-9-oxo-5β,20-epóxitax-11-eno-2α,4,13α-tri-il-4-acetato-2- benzoato-13-[(2R,3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-2-hidróxi-3- fenilpropanoato), larotaxel (benzoato de (2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10- bis(acetilóxi)-13-({(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-hidróxi-3- fenilpropanoil}óxi)-1-hidróxi-9-oxo-5,20-epóxi-7,19-ciclotax-11-en-2-ila);
[00223] Agonistas do receptor 5HT1a: Xaliprodeno (também conhecido como SR57746, 1-[2-(2-naftil)etil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, e descrito na patente dos E.U.A. N.º 5.266.573);
[00224] Vacinas contra HPC: Cervarix® vendida pela GlaxoSmithKline, Gardasil® vendida pela Merck;
[00225] Agentes quelantes de ferro: Deferasinox (vendido com o nome comercial Exjade® pela Novartis);
[00226] Antimetabólitos: Claribina (2-clorodesoxiadenosina, vendida com o nome comercial leustatin®), 5-fluorouracila (vendida com o nome comercial Adrucil®), 6-tioguanina (vendida com o nome comercial Purinetol®), pemetrexede (vendido com o nome comercial Alimta®), citarabina (também conhecida como arabinosilcitosina (Ara-C), vendida com o nome comercial Cytosar-U®), citarabina lipossômica (também conhecida como Ara-C lipossômica, vendida com o nome comercial DepoCyt™), decitabina (vendida com o nome comercial Dacogen®), hidroxiureia (vendida com os nomes comerciais Hydrea®, Droxia™ e Milocel™), fludarabina (vendida com o nome comercial Fludara ®), floxuridina (vendida com o nome comercial FUDR®), cladribina (também conhecida como 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) vendida com o nome comercial Leustatin™), metotrexato (também conhecido como ametopterina, metotrexato de sódio (MTX), vendido com os nomes comerciais Rheumatrex® e Trexall™), pentostatina (vendida com o nome comercial Nipent®);
[00227] Bisfosfonatos: Pamidronato (vendido com o nome comercial Aredia®), ácido zoledrônico (vendido com o nome comercial Zometa®);
[00228] Agentes desmetilantes: 5-azacitidina (vendida com o nome comercial Vidaza®), decitabina (vendida com o nome comercial Dacogen®);
[00229] Alcaloides vegetais: Paclitaxel ligado a proteína (vendido com o nome comercial Abraxane®), vinblastina (também conhecida como sulfato de vinblastina, vincaleucoblastina e VLB, vendida com os nomes comerciais Alkaban-AQ® e Velban®), vincristina (também conhecida como sulfato de vincristina, LCR, e VCR, vendida com os nomes comerciais Oncovin® e Vincasar Pfs®), vinorrelbina (vendida com o nome comercial Navelbine®), paclitaxel (vendido com os nomes comerciais Taxol e Onxal™);
[00230] Retinoides: Alitretinoína (vendida com o nome comercial Panretin®), tretinoína (ácido todo-trans-retinoico, também conhecido como ATRA, vendido com o nome comercial Vesanoid®), Isotretinoína (ácido 13- cis-retinoico, vendido com os nomes comerciais Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret® e Sotret®), bexaroteno (vendido com o nome comercial Targretin®);
[00231] Glicocorticosteroides: Hidrocortisona (também conhecida como cortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, e vendida com os nomes comerciais Ala-Cort®, Hydrocortisone Phosphate, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® e Lanacort®), dexametazona ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-di- hidróxi-17-(2-hidróxiacetil)-10,13,16-trimetil- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-
3-ona), prednisolona (vendida com os nomes comerciais Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® e Prelone®), prednisona (vendida com os nomes comerciais Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® e Orasone®), metilprednisolona (também conhecida como 6-metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, vendido com os nomes comerciais Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® e Solu-Medrol®);
[00232] Citocinas: interleucina-2 (também conhecida como aldesleucina e IL-2, vendida sob o nome comercial Proleukin®), interleucina-11 (também conhecida como opdivulgcina, vendida sob o nome comercial Neumega®), alfa interferon alfa (também conhecido como IFN-alfa, vendido sob os nomes comerciais Intron® A e Roferon-A®);
[00233] Supressores do receptor de estrogênio: Fulvestrant (vendido sob o nome comercial Faslodex®); e LSZ102;
[00234] Antiestrogênios: tamoxifeno (vendido sob o nome comercial Novaldex®);
[00235] Toremifeno (vendido com o nome comercial Fareston®);
[00236] Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs, do inglês "selective estrogen receptor modulators"): Raloxifeno (vendido com o nome comercial Evista®);
[00237] agonistas de hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH): Gosserrelina (vendida com o nome comercial Zoladex®);
[00238] Progesterones: megestrol (também conhecida como acetato de megestrol, vendido sob o nome comercial Megace®);
[00239] Agentes citotóxicos diversos: Trióxido de arsênio (vendido com o nome comercial Trisenox®), asparaginase (também conhecida como L-asparaginase, L-asparaginase Erwinia, vendida com os nomes comerciais Elspar® e Kidrolase®);
[00240] Um composto de fórmula (I*) também pode ser usado em combinação com as seguintes terapias adjuntas:
[00241] Fármacos antináusea: Antagonistas do receptor de NK-1: Casopitanto (vendido com os nomes comerciais Rezonic® e Zunrisa® pela GlaxoSmithKline); e
[00242] Agentes citoprotetores: Amifostina (vendida com o nome comercial Ethyol®), leucovorina (também conhecida como leucovorina cálcica, fator citrovorum e ácido folínico).
[00243] Inibidores de ponto de verificação imune: Em uma modalidade, as terapias de combinação divulgadas no presente documento incluem um inibidor de uma molécula inibidora de uma molécula de ponto de verificação imune. O termo "pontos de verificação imunes" refere-se a um grupo de moléculas na superfície celular de células T de CD4 e CD8. Estas moléculas podem servir efetivamente como "freios" para modular descendentemente ou inibir uma resposta imune antitumoral. As moléculas de ponto de verificação imune incluem, porém, sem limitações, Morte Programada 1 (PD-1), Antígeno de Linfócito T Citotóxico 4 (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD137, CD40 e LAG3, que inibe diretamente células imunes, agentes imunoterapêuticos que podem atuar como inibidores de ponto de verificação imune úteis nos métodos da presente invenção, incluem, porém, sem limitações, inibidores de PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR beta. A inibição de uma molécula inibidora pode ser realizada pela inibição no nível de DNA, RNA ou proteína. Nas modalidades, um ácido nucleico inibidor (por exemplo, um dsRNA, siRNA ou shRNA), pode ser usado para inibir a expressão de uma molécula inibidora. Em outras modalidades, o inibidor de um sinal inibidor é um polipeptídeo, por exemplo, um aglutinante solúvel ou um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que se liga à molécula inibidora.
[00244] Em certas modalidades, as moléculas anti-PD-1 de fórmula I* descritas no presente documento são administradas em combinação com um ou mais outros inibidores de PD-1, PD-L1 e/ou PD-L2 conhecidos na técnica. O antagonista pode ser um anticorpo, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, uma imunoadesina, uma proteína de fusão ou oligopeptídeo. Exemplos
[00245] Os seguintes exemplos (que também são modalidades da invenção específicas) servem para ilustrar a invenção sem limitar o escopo, de outro modo, definido no presente documento. Abreviações usadas: Ac (acetila ou acetato); ACN (acetonitrilo); Boc (terc-butoxicarbonila); Salmoura (solução de cloreto de sódio saturado à temperatura ambiente); Bu (butila); Dba (dibenzilidenoacetono); DCM (diclorometano); DIPEA (Di(isopropil)etilamina); DMAc (N,N-Dimetilacetamida); DMP (periodinano de Dess-Martin); DMSO (dimetilsulfóxido); Dppf (difenilfosfino); EA (acetato de etila); ee (excesso enantiomérico); Ent (enantiômero); Eq ou eq (equivalente(s)); Equiv (equivalente(s)); Et (etila); GC (cromatografia de gás); h (hora(s)); HPLC (Cromatografia de Alto Desempenho); IPA (álcool isopropílico); IPAc (acetato de isopropila) ; IT (temperatura interna (em uma mistura de reação)); l (litro(s)); LDA (lítio di-isopropilamida); LiHMDS (Lítio bis(trimetilsilil)amida); LOQ (Limite de Quantificação); Me (metila); Me-THF (2-metiltetra-hidrofurano); MTBE (terc-butil éter de metila); NBS (N- bromossuccinimida); RMN (Ressonância Magnética Nuclear); qnmr (RMN quantitativa); iPr ou IP (isopropila); PSC-1, 2, etc., (controle de direcionamento de processo-1); Rt ou RT (temperatura ambiente (cerca de 20 a cerca de 23°C); sat (saturada (à RT)); TBS (terc-butil-dimetilsilila); TBSCl (cloreto de terc-butildimetilsilila); THF (tetra-hidrofurano); TLC (Cromatografia de Camada Fina); TsCl (Cloreto de tosila); V (Volume(s)); e Xantphos (4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno).
Procedimentos Experimentais:
[00246] Os dados de XRPD (difração de pó de raios X) foram obtido conforme a seguir, usando o modo de reflexão: O padrão de difração foi obtido em um sistema Bruker D8 Advance no modo de reflexão usando suportes de amostra de SI zero-background. As amostras foram medidas à temperatura ambiente sem giro de amostra. Os dados foram adquiridos entre 2° e 40°C 2 teta, com uma largura de etapa de 0,017° e um tempo de etapa de 0,3 s. As posições de pico de difração foram calculadas usando o software de avaliação de sistema.
[00247] Os dados de DSC (Calorimetria de Varredura Diferencial)/TGA (Análise Termogravimétrica) foram obtidos conforme a seguir: A análise térmica foi realizada usando DSC ou TGA. Os sistemas de DSC e TGA foram um TA-Instruments Discovery. Para a DSC, aproximadamente 2 a 4 mg de amostra foi preparada em um cadinho de alumínio com tampa de orifício. Usando uma taxa de aquecimento de 10°C/min, o comportamento térmico foi determinado entre 30°C e 300°C. A mesm taxa de aquecimento e faixa de temperatura foram aplicadas para a TGA, em que aproximadamente 5 a 15 mg de amostra foram preenchidos em um cadinho Al vedado que foi perfurado automaticamente pelo autoamostrador robótico antes da medição. O início de fusão e entalpias, assim como perdas de peso em relação à temperatura foram determinados usando o software de avaliação de sistema.
[00248] Os dados de DVS (Sorção Dinâmica de Vapor) foram obtidos conforme a seguir: A sorção dinâmica de vapor foi perfurada usando um sistema SMS Advantage. Aproximadamente 10 mg de amostra foram submetidos a umidades variáveis entre 0% de RH e 95% RH a 25°C. A avaliação foi realizada usando o software de sistema.
Exemplo 1 Método de síntese do composto da fórmula I ((3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5] decan-4-amina): A síntese geral pode ser descrita pelo seguinte Esquema de Reação A: Esquema A:
O
Etapa a
[00249] A uma solução de A1 (10,4 kg, 100 mols, 1,0 Eq) em CH2Cl2 (50 l) foi adicionado imidazol (8,16 kg,120 mols, 1,2 eq) e TBSCl (18 kg,
120 mols, 1,2 Eq) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C por 4 horas. GC mostrou que a reação foi finalizads. (A1/ (A1 + A2) < 1%). A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (14 l) a 0 a 5°C. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (14 l). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrad a vácuo a 40 a 45°C para proporcionar A2 (23,3 kg, ensaio 88%, rendimento 94%) que foi usado para a próxima etapa diretamente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,48 (s, J = 8,8 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). Etapa b
[00250] A uma solução de A2 (7,5 kg, 34,3 mols, 1,0 Eq) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (6,69 kg, 68,6 mols, 2,0 Eq) em THF (20 l) foi adicionada em gotas uma solução de cloro(isopropil)magnésio (2 M, 51,45 l, 3,5 Eq) a 0°C sob N2 ao longo de 5 a 6 h. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 0°C por uma hora, a GC mostrou que a reação foi finalizada (A2/(A2+A3) < 2%). A mistura was arrefecida bruscamente com NH4Cl (25 l) lentamente mantendo a temperatura a 0 a 5°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada por 30 min. A fase foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA(2 x 20 l). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 l), seca sobre Na2SO4, concentrada para proporcionar A3 (9,4 kg, ensaio 86%, rendimento 95%), que foi usado para a próxima etapa diretamente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,67 (m, J = 6,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,17 (d, 3H)2,48 (s, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). Etapa c
[00251] A uma solução de A3 (7,1 kg, ensaio 86%, 24,65 mols, 1,0 Eq) em DCM (30 l) foi adicionada em gotas uma solução de LiAlH4 (2,4 M, 11,3 l, 1,1 Eq) a -70°C sob N2. Então, a mistura de reação foi agitada a -70°C por 3 h, e TLC mostrou que a reação foi finalizada (PSC-1). A mistura foi aquecida a 0°C e, então, arrefecida bruscamente com tartrato de sódio de potássio sat. (35 l) a 0°C. Após a adição, DCM (20 l) foi adicionado e agitado por duas horas a 20 a 25°C. As fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (25 l). A fase orgânica combinada foi carregada com ácido cítrico sat. (45 l) e agitada a 0°C por 8 horas. A fase foi separada. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (25 l), salmoura (25 l), seca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido a vácuo a 25 a 30°C. n- Heptano (10 l) foi adicionado ao resíduo e concentrado a vácuo a 30 a 35°C. n-Heptano (10 l) foi adicionado ao resíduo novamente e concentrado a vácuo a 30 a 35°C para proporcionar A4 (4,2 kg, ensaio 60%, rendimento 54%), que foi usado para a próxima etapa diretamente.
Etapa d
[00252] A uma solução de di-isopropilamina (3,06 kg, 30,3 mols, 1,5 eq) em THF (20 l) resfriada a aproximadamente -10°C foi adicionado 2,5 M n-BuLi (12,12 l, 30,3 mols, 1,5 eq) sob N2. A mistura resultante foi agitada a aproximadamente -10°C por 30 minutos, então, uma solução de A5 (5,2 kg, 20,20 mols，1,0 eq) em THF (10 l) foi adicionada lentamente. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a -10°C por 30 minutos e, então, resfriada a -50°C. A4 (4,18 kg, 22,22 mols, 1,1 eq) foi adicionado em gotas. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a -50°C por 30 minutos. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl aquoso saturado (30 l) e água (10 l) a -50°C. A mistura de reação foi aquecida a 20 a 25°C. A fase foi separada. A fase aquosa foi extraída com EA (3 x 20 l). Todas as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (20 l), então, concentradas em um óleo amarelo que foi purificado por coluna (gel de sílica, 100 a 200 mesh, eluído com n-heptano:EA de 50:1 a 10:1) para proporcionar A6 (5,5 kg, ensaio 90%, rendimento 55%) como óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,35-4,15 (m, 2H), 3,95-3,74 (m, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,67(m, 2H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,35-1,10 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Etapa e
[00253] A uma solução de A6 (11,4 kg, 25,58 mols, 1,0 eq) em THF (60 l) foi adicionado LiBH4 (836 g, 38,37 mols, 1,5 eq) em porções a 5 a 10°C, e a mistura de reação foi agitada a 20 a 25°C por 18 horas. A HPLC mostrou que a reação foi finalizada (A6/(A6+A7)<2%). A mistura foi resfriada a 10°C e lentamente arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada (15 l) e água (25 l) com agitação vigorosa. Após a formação de gás ser interrompida, a filtração a vácuo foi aplicada para remover sólidos. O sólido foi lavado com EA (2 x 15 l). A fase foi separada; a fase aquosa foi extraída com EA (3 x 15 l). Todas as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (15 l) e concentradas para obter A7 bruto (13,8 kg, ensaio 58%, rendimento 77%), que foi usado para a próxima etapa diretamente. Etapa f
[00254] A uma solução de A7 (8 kg, 19,82 mols, 1,0 eq) em THF (40 l) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado TsCl (5,28 kg, 27,75 mols, 1,4 eq) a 10 a 15°C. Após a adição, a mistura foi resfriada a 0°C, e LiHMDS a 1 M (29,7 l, 29,73 mols, 1,5 eq) foi adicionada em gotas durante duas horas.
Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C por 3 horas. A HPLC mostrou que a reação foi finalizada (PSC-1 A7/ (A7+A8)<7%). A TBAF (20,72 kg, 65,67 mols, 3,3 eq) foi adicionada na mistura a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 25 a 30°C por 48 horas. A HPLC mostrou que a reação foi finalizada (PSC-2, intermediário de A9/(intermediário de A9 + A9) < 2%). A mistura foi arrefecida bruscamente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (32 l) e agitada por 30 minutos a 0°C. A fase foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EA (3 x 20 l). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 l), seca sobre Na2SO4, e concentrada a um óleo amarelo que foi purificado por coluna (eluído com n-heptano:EA de 10:1 a 1:1) para proporcionar A9 (4,42 kg, ensaio 90%, rendimento de 74%) como sólido amarelo pálido. Etapa g
[00255] A uma solução de A9 (4,0 kg, 14,74 mols, 1,0 eq) em DCM (40 l) resfriada em um banho de gelo foi adicionada DMP (9,36 kg, 23,58 mols, 1,6 eq) em porções, e isso resultou em uma suspensão. Após a adição, a mistura foi agitada por 4 horas a 20 a 25°C. A HPLC mostrou que a reação foi finalizada (A9/(A9+A10)<2%). DCM (30 l) foi adicionado a 0°C. Após a adição, a mistura foi arrefecida bruscamente com Na2SO3 aquoso saturado (20 l). A mistura foi agitada por 30 min a 0°C, filtrada e o sólido branco foi lavado com DCM (2 x 15 l). A fase foi separada, e a fase orgânica foi resfriada a 0°C, à qual foi adicionado NaHCO3 aquoso saturado (20 l) e agitado por uma hora. A fase foi separada, e a fase orgânica foi lavada com salmoura (25 l), seca sobre Na2SO4 e concentrada em um óleo amarelo que foi purificado por coluna (eluído com n-heptano:EA de 50:1 a 10:1) para proporcionar A10 (3,70 kg, ensaio 88%, valor de ee 95,3%, rendimento 82%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98-3,67 (m, 4H), 3,08-2,90 (m, 2H), 1,54-1,39(m, 13H), 1,18 (d, J = 8,0 Hz, 3H). Etapa h
[00256] A uma solução de A10 (4,60 kg, 17,08 mols, 1,0 eq) em THF (40 l) foi adicionado Ti(OEt)4 (15,58 kg, 68,32 mols, 4,0 eq) e (R)-t-Butil sulfinamida (4,14 kg, 34,16 mols, 2,0 eq) a 25°C. Após a adição, a mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 20 horas. A HPLC mostrou que a reação foi finalizada (PSC-1, A10/ (A10+A12)<4%). A mistura foi resfriada a -30 a -40°C, e MeOH (4 l) foi adicionado em gotas dentro de 30 minutos e agitado por uma hora. A solução de LiBH4 a 2 M (8,1 l) foi adicionada em gotas à mistura de reação a -40 a -50°C e agitada por uma hora A HPLC indicou que toda a imina foi consumida (PSC-2, A12/(A12+A13)<1%). A mistura foi aquecida a -30°C e agitada por uma hora, então, aquecida a 0°C dentro de duas horas e agitada por uma hora, então, aquecida a 20 a 25°C e agitada por 30 minutos. IPAC (25 l) foi adicionado à mistura acima, NaHCO3 (5 l) foi adicionado em gotas em cerca de uma hora a 25°C e agitado por 30 minutos. A mistura foi filtrada a vácuo e a torta foi lavada com IPAC (8 x 15 l). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 l), então, evaporada a vácuo para obter uma solução de A13 (cerca de 28 kg), que foi usada para a próxima etapa.
Etapa i
[00257] A uma mistura de A13 em IPAC (cerca de 28 kg, 17,08 mols, 1,0 eq) foi adicionado em gotas HCl/IPA a 4M (8,54 l, 34,16 mols, 2,0 eq) a -5°C e agitada por 5 horas a -5°C. A HPLC mostrou que A13 foi consumido completamente (A13/(A14+A13)<1%). MTBE (25 l) foi adicionado à mistura acima dentro de 30 min e agitado por 30 minutos a - 5°C. O sólido foi coletado por filtração a vácuo. A torta foi lavada com MTBE (2 x 2,5 l). A torta úmida foi usada para a próxima etapa diretamente. Etapa j
[00258] O sólido úmido A14 (a partir de 9,2 kg de A10) foi agitado em MTBE (76 l) a 25°C, então, a solução de NaOH a 16% (9,84 kg) foi adicionada em gotas à suspensão de MTBE enquanto mantém IT<10°C. Após a adição, a mistura foi agitada por 15 min e todos os sólidos foram dissolvidos a 0°C. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com MTBE (2 x 20 l). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 l) e evaporada a vácuo para remover todo o MTBE. ACN (24 l) foi adicionada ao resíduo acima, e a mistura foi evaporada a vácuo para remover os solventes orgânicos e produziu um A15 bruto (5,42 kg, qnmr 90%, 18,04 mols, 1,0 eq). ACN (34,68 kg) foi adicionado ao resíduo acima e agitado por 10 minutos a 65°C. Uma solução de ácido (-)-O-acetil-D- mandélico (3,15 kg, 16,2 mols, 0,9 eq) em ACN (11,6 kg) foi adicionada em gotas à mistura (primeiramente adicionado 1/3, agitado por 0,5 h, então, adicionado o restante) ao longo de 3 horas. A mistura foi agitada por uma hora a 65°C, então, resfriada a 25°C ao longo de 4 horas e agitada por 12 horas a 25°C. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, e a torta foi lavada com ACN pré-resfriado (2 x 15 kg) (PSC-1) e seca a vácuo para proporcionar A16 (7,36 kg, rendimento 46% de A10 a A16). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43-7,29 (m, 5H), 5,58 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,18-3,17 (m, 1H), 2,84 (s l, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 13H), 1,14-1,12 (d, J = 8,0 Hz, 3H). Etapa k
[00259] A uma solução de A16 (15 g) em MeOH (90 ml) foi adicionado em gotas HCl/IPA a 5N (45 ml) à temperatura ambiente dentro de 15 minutos. Após a adição, a mistura foi agitada por 6 horas. IPAC (180 ml) foi adicionado em gotas à mistura acima dentro de uma hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por outros 30 minutos antes de ser resfriada a 0 a 5°C. A mistura foi agitada a 0 a 5°C por outras duas horas e os precipitantes foram coletados por filtração. A torta foi lavada com (45*2 ml) IPAC, seca a vácuo a 60°C de um dia para o outro para proporcionar o produto como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9,37 (s l, 1H), 9,25 (s l, 1H), 8,42 (s l, 3H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 3,72 (ABq, J = 9,1 Hz, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 2,99 - 2,74 (m, 2H), 2,07 - 1,63 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa l
[00260] A uma mistura de A17 (10 g) e Z17a (9,5 g) em DMAC (60 ml) foi adicionado K2CO3 (22,5 g) e H2O (40 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e agitada a 90°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com Me- THF (500 ml) e H2O (280 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com Me-THF (300 ml*2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml*3), concentradas a vácuo para remover a maior parte do solvente. O resíduo foi diluído com IPA (60 ml) e H 2O (20 ml), agitado a 50°C por uma hora, resfriado a 5°C dentro de 3 horas, agitado a esta temperatura por uma hora. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, seco a vácuo para proporcionar o produto como um sólido amarelo (12 g, 87,4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ = 7,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,56 - 1,41 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 2 Formação do sal de succinato do composto da fórmula I:
[00261] A reação é resumida pelo seguinte Esquema de Reação:
[00262] A uma mistura de A18 (10 g) em MeOH (76 g) e H2O (24 g) foi adicionado ácido succínico (2,94 g) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 30 minutos para dissolver todo sólido. A solução foi adicionada a IPA (190 ml) a 60 a 65°C. A mistura resultante foi agitada a 60°C > 5 horas, resfriada a -15°C dentro de 5 horas e agitada a esta temperatura > 4 horas. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, seco a vácuo para proporcionar o produto como um sólido esbranquiçado (10,8 g, 82,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ = 7,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,16 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 4H), 1,71 - 1,60 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00263] Em uma variante especial, a reação segue o seguinte Esquema de Reação, também incluindo uma moagem opcional para produzir o produto final:
Exemplo 3 Formação do intermediário Z17a (3-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)-6- cloropirazin-2-amina), Variante 1:
[00264] O composto Z17a foi obtido pela reação de acordo com o seguinte Esquema de Reação:
[00265] Em detalhes, a síntese do Composto Z17a foi executada conforme a seguir: Etapa a
[00266] Sob atmosfera de nitrogênio, n-BuLi (2,5 M, 7,6 l) foi adicionado em gotas a uma solução de 3-cloro-2-fluoropiridina (2 kg) em THF (15 l) a -78°C. Então, a mistura resultante foi agitada por uma hora. Então, uma solução de I2 (4,82 kg) em THF (6 l) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos e, então, arrefecida bruscamente com Na2SO3 sat. (10 l) e aquecida a 20 a 25°C. A fase foi separada. A fase aquosa foi extraída com EA (2 x 10 l). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2SO3 sat. (2 x 8 l), salmoura (8 l) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi transformado em pasta fluida em MeOH (4 l), filtrado e seco para oferecer 3-cloro-2-fluoro-4-iodopiridina 1c (2,2 kg, rendimento 68%).
Etapa b
[00267] Em uma solução de Composto 1c (8 kg) em DMSO (48 l) foi passada através de NH3 (gás) a 80°C de um dia para o outro. TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi resfriada à RT. A mistura de reação foi adicionada à água (140 l). O sólido foi coletado e lavado com água (25 l), seco para proporcionar Z17b (6,91 kg, rendimento 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (s, J = 6,8 Hz, 1H), 5,09 (s l, 2H). Etapa c
[00268] Uma solução de 2-amino-6-cloro-pirazina 1a (1 kg, 7,69 mols) em DCM (15 l) foi aquecida até o refluxo, à qual foi carregado NBS (417 g) em porções durante uma hora. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água (3 l) e salmoura (3 l). A fase orgânica foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o produto Z17f (3-bromo-6-cloropirazin-2- amina) (180 g, 11% de rendimento).
Etapa d
[00269] A uma solução de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina Z17f (6,0 kg, 28,78 mols) em 1,4-Dioxano (40 l) foi adicionado Pd(OAc)2 (64,56 g, 287,6 mmols), Xantphos (333 g, 575,6 mmols) e DIPEA (7,44 kg, 57,56 mols) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Após mais 30 minutos de purga com nitrogênio, 3-mercaptopropanoato de metila (3,81 kg, 31,70 mols) foi adicionado, resultando em escurecimento da mistura laranja. A mistura foi aquecida a 90°C. A HPLC mostrou a conversão completa do material de partida. A mistura pôde resfriar a cerca da temperatura ambiente, então, foi diluída com EtOAc (40 l). Após o envelhecimeto por 30 min com agitação, toda a mistura foi filtrada e sólidos foram lavados com EtOAc (3 x 15 l). O filtrato laranja combinado foi concentrado à secura e o resíduo sólido foi suspenso em DCM (45 l). A mistura foi aquecida a 35 a 40°C e agitada por uma hora até que todos os sólidos fossem dissolvidos. Então, n-heptano (45 l) foi adicionado em gotas. Mediante a adição completa, a mistura foi resfriada a 15 a 20°C com agitação por uma hora. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e os sólidos foram lavados com 1:1 de DCM/heptano frio (25 l), então, heptano (25 l) (PSC-2). Os sólidos foram secos ao longo do final de semana para proporcionar Z17d (5,32 kg, rendimento de 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,83 (s, 1H), 4,88 (s l, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa e
[00270] A uma solução de Z17d (8,0 kg, ensaio 95%, 30,68 mols) em THF (70 l) foi adicionado EtONa (preparado a partir de 776 g de Na e 13,6 l de EtOH) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura do ambiente por uma hora. A mistura, então, foi concentrada em um sólido amarelo úmido por evaporação giratória e o resíduo foi suspenso em DCM (40 l). A mistura agitada sob N2 por 16 horas. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e a torta foi lavada com DCM (cerca de 15 l) até que o filtrato estivesse incolor (PSC-2). Os sólidos, então, foram secos a vácuo para proporcionar Z17c (6,93 kg, qNMR 72%, rendimento de 88%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ = 7,37 (s, 1H). Etapa f
[00271] A uma mistura de Z17c (6,95 kg, ensaio 72%, 27,23 mols) em 1,4-dioxano (72 l) foi adicionado Xantphos (233 g, 411 mmols, 0,015 eq), Pd2(dba)3 (186 g, 206 mmols, 0,0075 eq), Z17b (7,13 kg, 28,02 mols) e DIPEA (7,02 kg, 54,46 mols). O sistema foi evacuado e purgado com gás nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 65°C por 16 horas sob N2. A mistura foi resfriada à RT e a água (50 l) foi adicionada, filtrada. A torta foi lavada com EA (25 l). O filtrato foi extraído com EA (4 x 20 l). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para oferecer o produto bruto que foi combinado com a torta. Então, DCM (60 l) foi adicionada ao produto bruto e agitada a 25 a 30°C por 18 horas e, então, filtrada. A torta de filtro foi transformada em pasta fluida com CH2Cl2 (30 l) por 4 horas e filtrada. A torta de filtro foi transformada em pasta fluida em CH2Cl2 (30 l) por 16 horas e filtrada. Então, a torta de filtro foi seca a vácuo para proporcionar Z17a (3-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina; 9,1 kg, 84%) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,89 (s, 1H), 7,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (s l, 2H), 6,40 (s l, 2H), 5,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H). Exemplo 4 Formação alternativa do intermediário Z17a (aqui também denominado Y7a)
[00272] A título de alternativa e de acordo com um método de reação preferencial, o composto da fórmula Z17a foi obtido de acordo com o seguinte Esquema de Reação: Em detalhes, a síntese do composto da fórmula Y7a = Z17a foi executada conforme a seguir:
Etapa a
[00273] 2,3,5-tricloropirazina (70,50 g, 384,36 mmols, 1 equiv) e solução de amônia (25% em peso, 364,00 g, 400 ml, 2,68 mols, 6,14 equiv) foram adicionadas a um reator vedado de 1 l. A mistura foi aquecida a 80°C e agitada por 24 horas e a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada a 30°C e filtrada para proporcionar uma torta de filtro marrom. A torta de filtro marrom foi dissolvida em acetona (50 ml), e filtrada. Ao filtrato foi adicionado éter de petróleo (300 ml). A suspensão foi agitada por 4 horas e filtrada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi transformado em pasta fluida em solventes combinados de éter de petróleo e acetona (10/1, 200 ml) e filtrado para proporcionar o produto Y7d (51,00 g, 307,91 mmols, 80% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,63 (s, 1H). Etapa b
[00274] A um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado Na2S (10,816 g, 44% em peso contendo água cristalina, 60,978 mmols) e tolueno (100 ml). A mistura foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida com uma armadilha (trap) Dean-Stark (cerca de 5~6 ml de água foram removidos por destilação). Após o resfriamento, a mistura foi concentrada à secura.
[00275] Ao frasco de fundo arredondado acima foi adicionado Y7d (5,000 g, 30,489 mmols) e 2-metilbutan-2-ol (50 ml), a reação foi aquecida até o refluxo e agitada por 36 horas. Após o resfriamento a 25°C, a mistura foi filtrada. O solvente do filtrato foi trocado por n-heptano (5 V, 3 vezes, com base em Y7d) e, por fim, concentrado em resíduo de 1V. THF (25 ml) foi carregado ao resíduo a 25°C e agitado. A suspensão foi filtrada e lavada com THF/n-heptano (5 ml/5 ml) para proporcionar um sólido marrom (6,200 g).
[00276] A outro frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado o sólido marrom acima (6,200 g), 10% de salmoura (25 ml), Me-THF (30 ml) e n-Bu4NBr (9,829 g, 30,489 mmols). A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 20% de salmoura (25 ml) e o solvente trocado por iso-propanol (5 V *3 vezes, com base em Y7d) para proporcionar a solução de iso- propanol de Y7c (27,000 g, 99,2% de pureza por área de HPLC, 58,08% de rendimento de ensaio). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,88 (s, 1H), 2,97 – 2,92 (m, 14H), 1,38 – 1,31 (m, 14H), 1,13 - 1,04 (m, 14H), 0,73 – 0,69 (t, 21H). Etapa c
[00277] A um frasco de fundo arredondado de 25 ml foi adicionado Y7c (4,7g, 23,27% em peso, solução de IPA da Etapa b, 2,723 mmols, 1,0 equiv), Y7b (1,052 g, 4,085 mmols, 1,5 equiv), 1,10-Fenantrolina (0,05 g, 0,272 mmol) e água (8 ml). A mistura foi purgada com gás nitrogênio três vezes, e CuI (0,026 g, 0,136 mmol) foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 65°C e agitada por 3 horas e a reação foi concluída. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, e a torta de filtro foi lavada com água (4 ml*3). A torta de filtro foi transformada em pasta fluida em MTBE (6 ml) por 30 min e filtrada. A torta de filtro foi lavada com MTBE (6 ml) e seca para proporcionar Y7a, que é Z17a (565 mg, 72% de rendimento).
[00278] Z17b é sintetizado conforme descrito no Exemplo 3, Etapa a e Etapa b. Exemplo 5 Síntese Alternativa do intermediário Z17a:
[00279] De acordo com outro método preferencial, o composto da fórmula Z17a foi obtido de acordo com o seguinte Esquema de Reação:
[00280] As reações foram executadas conforme a seguir: Etapa a Y7d foi sintetizado conforme descrito na etapa a do Exemplo 4. Etapa b
[00281] A um frasco de fundo arredondado com três gargalos foi adicionado Y7d (200 mg, 1,22 mmol, 1 equiv), dioxano (4 ml). A solução foi evacuada e purgada com gás nitrogênio três vezes. Xantphos (14 mg, 0,024 mmol, 0,02 equiv), PdCl2(dppf) (8,9 mg, 0,012 mmol, 0,1 equiv) e DIPEA (0,32 g, 2,44 mmols, 2,0 equiv) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi aquecida a 85°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente/acetato de etila/heptano = 1/1) para proporcionar Z17d (259 mg, 0,99 mmol, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,83 (s, 1H), 4,88 (s l, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 9,2 Hz, 2H).
[00282] As etapas restantes foram executadas conforme descrito no Exemplo 4, Etapas e e f, para produzir Z17a. Z17b foi sintetizado conforme descrito na Etapa a e Etapa b do Exemplo 3. Exemplo 6 (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (1:1) hemi-hidrato, (forma de) modificação HA:Variante a)
[00283] 50 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados a um frasco de 100 ml contendo 3,0 g de base livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina (obtido como A18, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 1) e 848,0 mg de ácido succínico. A mistura foi aquecida a 50°C para gerar uma solução clara. A temperatura foi reduzida a 15°C durante um período de 3 horas. A solução foi mantida em agitação a 15°C de um dia para o outro. O sólido precipitado foi separado por meio de filtração por sucção e 50 ml de acetona foram adicionados para produzir uma suspensão. A suspensão foi agitada a 50°C por 3 horas. O sólido foi separado com filtração por sucção e seco à temperatura ambiente a vácuo por 3 horas. O rendimento foi de cerca de 60%.
[00284] O succinato surgiu como um sólido altamente cristalino, com um início do ponto de fusão de 94,4°C e uma entalpia anexa de 96 J/g. Os cristais de sal de succinato mostraram agregados de partículas tubulares com drusas quebradas. Variante b)
[00285] 14,34 g de forma livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina (obtida como A18, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 1) e 4,053 g de ácido succínico foram equilibrados em 100 ml de EtOH a 95% a 50°C. Adicionar 5 ml de água no sistema e aquecer a 70 a 75°C. Adicionar 95 ml de EtOH puro e aquecer por mais 30 min. Agitar de um dia para o outro a 25°C. Filtrar a mistura, lavar com EtOH e secar a vácuo em um forno à temperatura ambiente. O rendimento é de 87,5%.
[00286] O succinato de título (1:1) Modificação HA de sal de hidrato obtido de acordo com qualquer uma das variantes a) e b) é altamente cristalino. Ele retém teor de água constante acima de 10% de RH a 50% de RH à temperatura ambiente. A modificação HA de sal de succinato mostra alta solubilidade em meios aquosos indicando a biodisponibilidade potencialmente boa.
[00287] Os seguintes dados de XRPD foram obtidos (tabela de valores de 2-teta) (ambas as variantes): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 4,4 19,97 9,6% 8,1 10,85 24,9% 16,3 5,42 57,5% 17,5 5,07 100,0% 20,9 4,24 11,1% 22,5 3,95 41,7% 23,0 3,86 25,5%
Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 23,7 3,76 18,3% 24,6 3,61 23,9% 26,8 3,32 21,3% 27,9 3,20 14,8% 36,3 2,47 15,3%
[00288] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,16 (s, 2H), 7,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,27 (s, 2H), 5,86 – 5,60 (m, 1H), 4,25 – 4,05 (m, 1H), 4,05 – 3,82 (m, 2H), 3,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,24 (dddd, J = 23,7, 13,4, 9,9, 3,3 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 4H), 1,77 – 1,38 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,13 1,17.. 1,08 3 3,00 d 6,44 2 B (m) 5,74 5,86.. 5,60 1 1,01 m 3 C (d) 7,63 7,72.. 7,48 2 2,20 d 5,77 4 E (m) 1,64 1,77.. 1,38 4 4,19 m 5 F (s) 6,16 6,21.. 6,01 2 2,04 s 6 G (s) 6,27 6,40.. 6,19 2 2,04 s 7 H (m) 4,11 4,25.. 4,05 1 1,02 m 8 I (m) 3,96 4,05.. 3,82 2 2,11 m 9 J (d) 3,75 3,86.. 3,65 1 1,22 d 8,67 10 K (d) 3,56 3,63.. 3,48 1 1,17 d 8,67 11 L (d) 3,09 3,15.. 3,00 1 1,12 d 5,01 3,31, 9,89, 12 M (dddd) 3,24 3,36.. 3,13 2 2,07 dddd 13,36, 23,70 13 N (s) 2,34 2,39.. 2,24 4 4,32 s
[00289] A Figura 1 mostra um diagrama de XRPD obtido. Estequimetria molar por RMN: 1:1,08 (Base : Ácido Succínico). A
50°C/75% de RH, o sal de succinato mostrou níveis de degradação aceitáveis em todas as quatro misturas de excipiente experimentais. Exemplo 7 Cloridrato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4- il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina
[00290] 50 mg de forma livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina e 23,35 mg de ácido clorídrico foram equilibrados em 1 ml de ACN a 50°C por 4 horas. Resfriar à temperatura ambiente de um dia para o outro e filtrar a mistura. Isso produz o sal clorídrico.
[00291] Os dados sugeriram que a formação de solvato era provável. Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 15,3 5,80 18,9% 16,1 5,50 75,4% 18,9 4,69 20,3% 20,9 4,25 38,0% 21,5 4,13 100,0% 22,2 4,01 34,3% 24,0 3,70 37,3% 27,1 3,29 33,0% 29,9 2,98 19,6% 31,0 2,89 23,9% 15,3 5,80 18,9% 16,1 5,50 75,4%
[00292] 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 – 7,57 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28 – 4,13 (m, 2H), 4,11 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 7,0, 4,9 Hz, 1H), 1,84 – 1,48 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,23 1,31.. 1,15 3 3,00 d 6,56 2 B (m) 7,64 7,70.. 7,57 2 2,01 m 3 C (s) 6,26 6,33.. 6,22 2 2,02 s 4 D (s) 6,17 6,22.. 6,08 2 1,99 s 5 E (d) 5,74 5,82.. 5,64 1 0,97 d 5,37 6 F (t) 4,35 4,45.. 4,28 1 0,61 t 5,05, 5,05 7 G (m) 4,20 4,28.. 4,13 2 2,18 m 8 H (d) 4,11 4,16.. 4,04 1 1,08 d 13,78 9 I (d) 3,90 3,94.. 3,85 1 0,97 d 9,00 10 J (td) 3,43 3,51.. 3,38 1 1,09 td 4,87, 7,03, 7,05 11 K (d) 3,67 3,76.. 3,57 1 1,03 d 8,93 12 L (m) 1,67 1,84.. 1,48 4 4,08 m
[00293] A Figura 2 mostra um diagrama de XRPD obtido. Exemplo 8 Mesilato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin- 2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina
[00294] 50 mg de forma livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina e 11,62 mg de ácido metilsulfônico foram equilibrados em 1 ml de THF a 50°C. Resfriar à temperatura ambiente de um dia para o outro e filtrar a mistura. Isso produz o sal de mesilato.
[00295] Os dados sugeriram que a formação de solvato era provável. Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta):
Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 11,8 7,50 13,8% 17,2 5,16 21,1% 17,8 4,97 48,7% 18,9 4,69 100,0% 20,9 4,24 19,4% 22,5 3,95 20,1% 23,7 3,75 37,5% 24,2 3,68 41,7%
[00296] 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 3H), 7,74 – 7,61 (m, 2H), 6,31 (s, 2H), 5,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,34 – 4,06 (m, 4H), 3,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,47 – 3,31 (m, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,85 – 1,40 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,22 1,30.. 1,14 3 3,00 d 6,54 2 B (s) 2,31 2,35.. 2,23 6 6,02 s 3 C (m) 7,70 7,74.. 7,61 2 2,10 m 4 D (d) 5,96 6,05.. 5,87 1 0,86 d 6,38 5 E (s) 6,31 6,46.. 6,21 2 1,65 s 6 F (m) 1,60 1,85.. 1,40 4 4,06 m 7 G (m) 4,19 4,34.. 4,06 4 3,57 m 8 H (d) 3,88 3,96.. 3,82 2 2,25 d 8,97 9 I (m) 3,44 3,47.. 3,31 3 3,02 m 10 J (s) 7,88 8,02.. 7,81 3 3,00 s
[00297] A Figura 3 mostra um diagrama de XRPD obtido. Exemplo 9 (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, fumarato
[00298] 50 mg de forma livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina e 13,89 mg de ácido fumárico foram equilibrados em 1 ml de EtOH a 50°C. Resfriar à temperatura ambiente de um dia para o outro e filtrar a mistura. Isso produziu o sal de fumarato.
[00299] Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 10,4 8,54 17,3% 14,9 5,93 51,9% 17,8 4,98 22,6% 19,2 4,61 100,0% 19,7 4,50 66,7% 21,4 4,15 26,3% 22,4 3,96 79,9% 24,9 3,57 31,7% 25,9 3,44 25,7% 28,9 3,08 16,6% 29,7 3,00 17,1% 31,4 2,85 17,4%
[00300] 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,52 (s, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,20 – 4,02 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 19,6, 14,4 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,32 – 3,16 (m, 3H), 3,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,82 – 1,37 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,14 1,25.. 1,01 3 3,00 d 6,45 2 B (d) 7,63 7,76.. 7,49 2 2,01 d 6,41 3 C (s) 6,52 6,61.. 6,42 2 1,76 s 4 D (s) 6,26 6,33.. 6,20 2 1,87 s 5 E (s) 6,14 6,18.. 6,02 2 1,87 s 6 F (d) 5,74 5,80.. 5,63 1 0,90 d 5,35 7 G (m) 1,64 1,82.. 1,37 4 4,15 m 8 H (d) 3,11 3,14.. 3,03 1 1,18 d 5,11 9 I (m) 4,12 4,20.. 4,02 1 1,03 m 10 J (dd) 3,97 4,02.. 3,85 2 1,91 dd 14,36, 19,64 11 K (d) 3,76 3,84.. 3,67 1 1,15 d 8,64 12 L (d) 3,56 3,64.. 3,49 1 1,50 d 8,69 13 M (m) 3,22 3,32.. 3,16 3 3,04 m
[00301] A Figura 4 mostra um diagrama de XRPD obtido. Exemplo 10 Adipato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin- 2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (1:1), Modificação A
[00302] 30 ml de acetonitrilo foram adicionados a um frasco de 100 ml contendo 3,0 g de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4- il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina e 1,0 g de ácido adípico. A suspensão resultante foi aquecida a 50°C por 3 horas e, então, resfriada a 15°C durante um período de 3 horas. A suspensão foi mantida em agitação a 15°C de um dia para o outro. O sólido foi separado com filtração por sucção e seco a 40°C a vácuo por 12 horas. O rendimwnro da Modificação A de sal de adipato resultante foi de cerca de 80%.
[00303] O adipato surgiu como um sólido altamente cristalino, com um início do ponto de fusão de 145,3°C e uma entalpia anexa de 90 J/g. Os cristais de sal de adipato mostraram agregados de partículas tubulares.
[00304] Estequimetria molar por RMN: 1:1,02 (base :ácido adípico). Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 3,7 23,58 93,9% 9,2 9,58 34,1% 10,2 8,71 40,3% 15,7 5,64 21,4% 17,0 5,20 100,0% 17,4 5,11 68,0% 18,3 4,85 73,0% 21,9 4,06 21,1% 23,2 3,83 35,6% 25,2 3,53 30,4% 26,2 3,40 43,5% 27,2 3,27 19,4%
[00305] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 6,27 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,19 – 4,00 (m, 1H), 3,98 – 3,77 (m, 2H), 3,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,33 (dddd, J = 31,4, 13,1, 9,3, 3,4 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,28 – 2,09 (m, 4H), 1,80 – 1,56 (m, 2H), 1,57 – 1,37 (m, 6H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,09 1,17.. 0,99 3 3,00 d 6,40 2 B (d) 7,63 7,81.. 7,46 2 2,02 d 5,31 3 C (s) 6,27 6,41.. 6,23 3 2,50 s 4 D (s) 6,14 6,18.. 6,05 2 1,93 s 5 E (d) 5,74 5,80.. 5,62 1 1,16 d 5,31 6 F (m) 4,08 4,19.. 4,00 1 1,02 m 7 G (m) 3,86 3,98.. 3,77 2 1,93 m 8 H (d) 3,68 3,77.. 3,62 1 0,95 d 8,48 9 I (d) 3,49 3,58.. 3,42 1 0,96 d 8,50 10 J (d) 2,93 3,01.. 2,82 1 0,84 d 5,13 3,38, 9,28, 11 K (dddd) 3,33 3,42.. 3,13 2 1,74 dddd 13,09, 31,38 12 L (m) 2,19 2,28.. 2,09 4 3,91 m 13 M (m) 1,66 1,80.. 1,56 2 1,77 m 14 N (m) 1,49 1,57.. 1,37 6 6,06 m
[00306] A Figura 5 mostra um diagrama de XRPD obtido. O adipato mostrou forte degradação com uma mistura de ingredientes farmacêuticos contendo manitol, Ac-di-Sol e celulose microcristalina. Exemplo 11 (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (1:1), forma anidra, Modificação A
[00307] 2,0 g de forma livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-
cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina e 1,13 g de ácido succínico foram adicionados em um reator EasyMax, seguido pela adição de 40 ml de etanol. A mistura obtida foi agitada a 25°C por três dias. A mistura foi filtrada. A fase sólida foi lavada com 40 ml de etanol e seca em ambiente. Isso rendeu monossuccinato, forma anidra, Modificação A.
[00308] Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 10,3 8,61 15,6% 14,8 5,97 48,4% 17,8 4,99 26,5% 19,2 4,63 100,0% 19,7 4,51 63,8% 21,3 4,16 31,5% 22,3 3,98 74,0% 24,8 3,59 35,0% 25,8 3,45 33,8% 28,8 3,09 18,7% 29,6 3,01 24,0% 31,3 2,86 18,0%
[00309] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 – 7,53 (m, 2H), 6,27 (s, 2H), 6,16 (s, 2H), 5,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,26 – 4,03 (m, 1H), 4,04 – 3,87 (m, 2H), 3,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,23 (dddd, J = 23,6, 13,3, 9,9, 3,3 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 5H), 1,72 – 1,40 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,13 1,17.. 1,09 3 3,00 d 6,43 2 B (s) 6,16 6,23.. 6,08 2 2,09 s 3 C (s) 6,27 6,39.. 6,22 2 1,99 s 4 D (m) 7,64 7,73.. 7,53 2 2,21 m 5 E (m) 1,63 1,72.. 1,40 4 3,98 m 6 F (s) 2,35 2,42.. 2,23 5 4,56 s 7 G (d) 3,10 3,13.. 3,02 1 1,07 d 5,01 3,29, 9,88, 8 H (dddd) 3,23 3,31.. 3,11 2 2,13 dddd 13,30, 23,62 9 I (d) 3,56 3,64.. 3,52 1 1,10 d 8,68 10 J (d) 3,75 3,80.. 3,68 1 1,10 d 8,69 11 K (m) 3,96 4,04.. 3,87 2 2,08 m 12 L (m) 4,11 4,26.. 4,03 1 1,08 m 13 M (d) 5,73 5,85.. 5,65 1 1,04 d 5,36
[00310] A Figura 6 mostra um diagrama de XRPD obtido. Exemplo 12 (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (2:1), hidrato, Modificação
HA
[00311] 2 g de monossuccinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina, hidrato, Modificação HA foram adicionados em um frasco apropriado. 20 ml de uma mistura de acetonitrilo/água (80:20, volume/volume) foram adicionados ao frasco e a suspensão obtida foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e seca até a fase sólida em ambiente. Isso produziu hemissuccinato, hidrato, Modificação HA.
[00312] Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 11,5 7,67 55,6% 12,1 7,33 19,9% 15,8 5,60 14,5% 18,2 4,88 14,5% 19,1 4,64 100,0% 21,5 4,14 14,5% 22,0 4,04 35,1% 23,7 3,76 52,5% 24,9 3,57 36,9% 28,4 3,14 25,3% 28,7 3,11 21,6%
[00313] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 – 7,50 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,17 – 4,02 (m, 1H), 3,91 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 2H), 1,85 – 1,40 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,11 1,18.. 1,06 3 3,00 d 6,41 2 B (m) 7,64 7,74.. 7,53 2 1,99 m 3 C (s) 6,26 6,37.. 6,21 2 2,01 s 4 D (s) 6,14 6,21.. 6,01 2 2,01 s 5 E (d) 5,74 5,84.. 5,66 1 1,01 d 5,35 6 F (m) 4,09 4,19.. 4,02 1 1,06 m 7 G (t) 3,91 4,02.. 3,84 2 2,09 t 13,10, 13,10 8 H (d) 3,72 3,77.. 3,66 1 1,20 d 8,56 9 I (d) 3,53 3,60.. 3,51 2 1,57 d 8,59 10 J (d) 3,01 3,04.. 2,97 1 1,18 d 5,07 11 K (s) 2,33 2,36.. 2,27 2 2,37 s 12 L (m) 1,61 1,83.. 1,38 4 4,17 m
[00314] A Figura 7 mostra um XRPD obtido. Exemplo 13 Modificação A de base livre de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina.
[00315] 12 g de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4- il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina foram adicionados em 150 ml de IPA. A mistura foi agitada a 70°C por 30 minutos até dissolver todo o sólido. A mistura foi resfriada a 25°C em duas horas e agitada por mais uma hora. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, seco a vácuo para proporcionar a Modificação A de forma livre (10,4 g, 86,7%).
[00316] A forma livre mostrou forte degradação com uma mistura de excipiente contendo HPMC.
[00317] Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 9,5 9,27 10,0% 12,3 7,20 14,8% 14,2 6,22 21,9% 15,6 5,68 43,8% 16,5 5,35 100,0% 18,8 4,71 47,5% 21,3 4,17 34,8% 22,3 3,98 28,5% 23,0 3,86 17,8% 24,7 3,60 42,7% 25,6 3,48 53,4% 28,7 3,11 16,1%
[00318] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 – 7,54 (m, 2H), 6,25 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,06 (qd, J = 6,4, 5,1 Hz, 1H), 3,83 (tt, J = 13,2, 5,5 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,44 – 3,22 (m, 3H), 2,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,72 (ddd, J = 13,2, 9,3, 3,8 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J = 13,1, 9,0, 4,0 Hz, 1H), 1,48 (ddt, J = 20,1, 13,2, 3,5 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,08 1,14.. 1,00 3 3,00 d 6,40 2 B (m) 7,63 7,72.. 7,54 2 1,97 m 3 C (s) 6,25 6,33.. 6,18 2 1,96 s 4 D (s) 6,12 6,18.. 5,94 2 2,01 s 5 E (d) 5,74 5,83.. 5,62 1 1,01 d 5,34 6 F (qd) 4,06 4,20.. 3,96 1 1,01 qd 5,06, 6,39, 6,43, 6,43 7 G (tt) 3,83 3,91.. 3,72 2 1,99 tt 5,54, 5,54, 13,18, 13,18 8 H (d) 3,66 3,70.. 3,62 1 1,01 d 8,44 9 I (d) 3,48 3,52.. 3,44 1 1,00 d 8,46 10 J (m) 3,34 3,44.. 3,22 3 3,10 m 11 K (d) 2,90 2,95.. 2,86 1 0,98 d 5,12 12 L (ddd) 1,72 1,79.. 1,67 1 1,01 ddd 3,78, 9,27, 13,21 13 M (ddd) 1,62 1,67.. 1,55 1 1,06 ddd 3,96, 9,04, 13,10 14 N (ddt) 1,48 1,56.. 1,41 2 2,11 ddt 3,54, 3,54, 13,25, 20,11
[00319] A Figura 9 mostra um XRPD obtido.
Exemplo 14 (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina, succinato (2:1), anidrato, Modificação A
[00320] 1,0 g de monossuccinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino- 3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina, hidrato, Modificação HA foi adicionado a um recipiente de vidro de 20 ml e 5 ml de Metanol foram adicionados. A mistura obtida foi agitada a 50°C por uma semana. A mistura foi filtrada e seca até a fase sólida em ambiente. Isso produz hemissuccinato, anidrato, Modificação A.
[00321] Os seguintes dados de XRPD foram obtido (tabela de valores de 2-teta): Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 4,9 18,17 30,3% 11,4 7,73 17,4% 12,1 7,30 18,7% 13,3 6,64 36,7% 16,4 5,38 68,9% 17,0 5,21 57,6% 17,8 4,97 31,0% 19,6 4,53 100,0% 20,6 4,30 67,3% 22,7 3,91 20,6% 23,5 3,78 61,8%
[00322] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 – 7,51 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 – 3,99 (m, 1H), 3,91 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,86 – 1,39 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Nome Deslocamento Faixa H's Integral Classe J's 1 A (d) 1,11 1,16.. 1,02 3 3,00 d 6,45 2 B (m) 1,62 1,86.. 1,39 4 4,06 m 3 C (s) 2,34 2,39.. 2,26 3 2,67 s 4 D (m) 4,09 4,22.. 3,99 1 1,08 m 5 E (t) 3,91 4,00.. 3,79 2 2,11 t 13,66, 13,66 6 F (d) 3,72 3,79.. 3,68 1 1,21 d 8,59 7 G (d) 3,54 3,58.. 3,49 2 1,77 d 8,61 8 H (d) 5,74 5,83.. 5,66 1 0,97 d 5,38 9 I (s) 6,14 6,16.. 6,04 2 1,77 s 10 J (s) 6,26 6,37.. 6,19 2 2,02 s 11 K (m) 7,64 7,77.. 7,51 2 1,89 m 12 L (d) 3,02 3,07.. 2,97 1 1,32 d 5,10
[00323] A Figura 8 mostra um XRPD obtido. Exemplo 15 Succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4- il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4-amina (2:1), hidrato, modificação HB:
[00324] O composto de título é obtido durante DVS a partir de succinato (2:1) Modificação HA.
Ângulo (2-teta) em graus valor de d em Å intensidade rel. em % 4,8 18,29 62,3% 11,6 7,61 28,4% 12,1 7,28 58,3% 13,3 6,65 33,9% 16,4 5,38 64,9% 17,0 5,21 55,1% 19,6 4,54 100,0% 20,6 4,31 69,7% 23,6 3,77 59,3% Exemplo 16 Comparação de formas diferentes dos exemplos 6 a 14:
[00325] O hemi-hidrato de succinato (Modificação HA) (Exemplo 6) foi escolhido em relação à sua forma anidra (Modificação A), visto que a forma anidra poderia ser rapidamente convertida em Modificação HA em misturas de solvente orgânico aquoso com quantidades muito pequenas de água (1 a 2%), prevenindo o risco de mudança de forma durante o armazenamento em estabilidade ou formação de comprimido. Ademais, a Modificação HA foi escolhida em relação às formas de hemissuccinato, visto que as mesmas foram altamente higroscópicas e mostraram um grau superior de polimorfismo do que a Modificação HA.
[00326] A Modificação HA de succinato do Exemplo 6 retém o teor de água constante acima de 10% de RH a 50% de RH à temperatura ambiente. A modificação HA de succinato do Exemplo 6 mostra alta solubilidade em meios aquosos, indicando biodisponibilidade potencialmente boa:
Solvente solubilidade a 25°C, equilíbrio de 24 h, concentração-alvo = 2 mg/ml) em mg/ml (pH) Tampão de borato, pH 6,8 0,50 (pH 6,74) Água > 2,00 (pH 5,52) SGF, pH 2,0 > 2,00 (pH 2,61) FaSSIF-V2, pH 6,5 > 2,00 (pH 5,93) FeSSIF-V2, pH 5,8 > 2,00 (pH 5,66) Tampão de fosfato, pH 6,8 1,35 (pH 6,38)
[00327] FaSSIF = Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum (V2: taurocolato de sódio a 3 mM, lecitina 0,2 mM, cloreto de sódio a 68,6 mM, ácido maleico a 19,1 mM, hidróxido de sódio de 101 mM, pancreatina de 10,0 mg/l).
[00328] FeSSIF V2 = Fluido Intestinal Simulado em Estado Alimentado (V2: 10 mM de taurocolato de sódio, 2,0 mM de lecitina, 0,8 mM de oleato de sódio, 5,0 mM de mono-oleato de glicerol, 125,5 mM de cloreto de sódio, 81,7 mM de hidróxido de sódio, 55,0 mM de ácido maleico, pancreatina 40,0 mg/l).
[00329] SGF = Fluido Gástrico Simulado (cloreto de sódio 2 g/l, triton X-100 a 1 g/l, HCl a 0,1 M a 100 ml/l.
[00330] A 50°C/75% de RH, a forma de sal de succinato HA mostrou níveis de degradação aceitáveis em todas as quatro misturas de excipiente experimentais quando misturada com os seguintes quatro excipientes (a forma livre mostra degradação forte com a mistura contendo HPMC, o sal de adipato com a mistura contendo manitol, Ac-di-Sol e celulose microcristalina): Mistura 1: Pó de gelatina
Mistura 2: HPMC Mistura 3: MCC PH101 (45% em peso); mono-hidrato de lactose (44% em peso), PVP K30 (4% em peso), Aerosila (0,5% em peso), Estearato de Mg (1,5% em peso), então, 20% em peso de água adicionada à mistura.
Mistura 4: Manitol DC (68,7% em peso), MCC PH102 (26% em peso), Ac- di-Sol (4% em peso), Aerosila (0,3% em peso), Estearato de Mg (1% em peso).

Claims (37)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para produção de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal ácido, hidrato ou outro solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender: reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que A é o ânion de um ácido, LG é um grupo de saída e n e m são números inteiros selecionados dentre 1, 2 e 3, de modo que o composto da fórmula II seja eletricamente descarregado.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda reagir um composto de fórmula IV com um ácido da fórmula HnA para produzir o composto da fórmula II de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, HY é um ácido quiral, A é o ânion de um ácido e n e m são números inteiros selecionados dentre 1, 2 e 3, de modo que o composto da fórmula II seja eletricamente descarregado.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de compreender ainda reagir um composto de fórmula V, ou um sal do mesmo, com um ácido quiral da fórmula HY para produzir o composto da fórmula IV, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e HY é um ácido quiral.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de compreender ainda reagir um composto de fórmula VI para produzir o composto de fórmula V, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e R2 é alquila.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de compreender ainda reduzir um composto de fórmula VII para produzir o composto de fórmula VI, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e R2 é alquila.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender ainda reagir um composto de fórmula VIII com um composto de fórmula IX para produzir o composto de fórmula VII, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção e R2 é alquila.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de oxidar um composto de fórmula X para produzir um composto de fórmula VIII, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de compreender ainda ciclar um composto de fórmula XI para produzir um composto de fórmula X, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é grupo de proteção, Pr1O é um grupo de saída e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de compreender ainda proteger um composto de fórmula XII com um composto de fórmula Pr1H para produzir o composto de fórmula XI, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, Pr1O é um grupo de saída e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de compreender ainda reduzir um composto de fórmula XIII para produzir o composto de fórmula XII, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, Ra é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um arila não substituído ou substituído e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de compreender ainda reagir um composto de fórmula XIV com um composto de fórmula XV para produzir um composto de fórmula XIII de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que R1 é um grupo de proteção, Ra é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um arila não substituído ou substituído e Pr2 é um grupo de proteção silila substituído.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de compreender ainda reduzir um composto de fórmula XVI para produzir o composto de fórmula XIV, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, R3 é um grupo alquila e R4 é um grupo alquila.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender ainda reagir um composto de éster de fórmula XVII com um composto de fórmula R4ONHR3 para produzir o composto de fórmula XVI, de acordo com o seguinte esquema de reação: , em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, R3 é um grupo alquila, R4 é um grupo alquila e R5 é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de compreender proteger um composto de fórmula XVIII com um composto de fórmula Pr2HAL para produzir o composto de fórmula XVII de acordo com o seguinte esquema de reação:
, em que Pr2 é um grupo de proteção silila substituído, HAL é halo e R5 é um grupo alquila não substituído ou substituído ou um grupo arila não substituído ou substituído.
15. Método, caracterizado pelo fato de compreender converter um composto de fórmula I em forma de sal ou em forma de base livre em um sal de adição de ácido de fórmula I* com um ácido inorgânico ou orgânico de fórmula HrB de acordo com o seguinte esquema de reação: .
16. Método para produção de um composto de fórmula III, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender halogenar um composto de fórmula XVIII com um agente de halogenação: (XVIII); em que LG é um grupo de saída para produzir o composto de fórmula (XIX): (XIX) em que LG é um grupo de saída e Hal é halogênio, que é, então, substituído por um composto de mercapto de fórmula XX,
R6O-C(=O)-CH2-CH2-SH (XX) em que R6 é alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída, para proporcionar um composto de fórmula (XXI), (XXI); em que LG é um grupo de saída e R6 é alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída; então, tratar o composto de fórmula XXI com um alcoxilato de um metal alcalino, para produzir um composto de fórmula XXII, (XXII); em que Mt é um metal alcalino, composto da fórmula XXII o qual é, então, reagido com um composto da fórmula XXIII (XXIII) para produzir o composto da fórmula III em que LG é um grupo de saída.
17. Método para produzir um composto de fórmula XXIII,
(XXIII) caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de fórmula XXIV, (XXIV) com iodo na presença de uma base forte; e tratar o composto resultante de fórmula XXV, (XXV) com amônia para produzir o composto de fórmula XXIII.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I*: em que HrB é um ácido selecionado dentre o grupo que consiste em ácido succínico, ácido clorídrico, ácido metilsulfônico, ácido fumárico e ácido adípico e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser em forma cristalina.
20. Base livre de monossuccinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan- 4-amina, caracterizada pelo fato de ser em forma cristalina.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser succinato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2- amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina (1:1) forma hidratada HA.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser cloridrato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino- 3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser em forma cristalina.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser mesilato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino- 3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina.
25. Composto, de acordo com a reivindiação 24, caracterizado pelo fato de ser em forma cristalina.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser fumarato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino- 3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser em forma cristalina.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser adipato de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino- 3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de ser em forma cristalina.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 2818, caracterizado pelo fato de ser (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina, succinato (1:1) em forma anidra.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina, succinato (2:1) hidrato.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3- cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-4- amina, succinato (2:1) anidrato.
33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula I*, como definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 32.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de o composto da fórmula I* ser (3S,4S)-8-(6- amino-5-((2-amino-3-cloropiridina-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4,5]decan-4-amina succinato (1:1) forma hidratada HA.
35. Método para tratamento, caracterizado pelo fato de compreender administrar um composto de fórmula I*, como definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 32, a um paciente que precisa de tal tratamento em uma quantidade eficaz para o tratamento profilático ou terapêutico de uma doença ou distúrbio que é mediado pela atividade de SHP2.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de a doença ou distúrbio mediado pela atividade de SHP2 ser selecionado a partir de Síndrome de Noonan, Síndrome de Leopard,
leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda, câncer de mama, câncer esofágico, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de cabeça, neuroblastoma, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço, carcinoma gástrico, linfoma anaplásico de células grandes e glioblastoma.
37. Combinação, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula I*, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 18 a 32, e um ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, especialmente agentes antiproliferativos, para administração simultânea, sequencial ou separada.
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