ES2950825T3 - Procedimiento para preparar 2-[(3R)-3--metilmofolin--4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina - Google Patents

Abstract

La presente invención cubre un método para preparar 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5 -il)-1,7-naftiridina ("el compuesto de fórmula (I)" en lo sucesivo), así como compuestos intermedios útiles en la preparación del compuesto de fórmula (I). La presente invención también cubre la forma polimórfica B del compuesto de fórmula (I) con muy alta pureza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para preparar 2-[(3R)-3--metilmofolin--4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-[(3R)-3-metilmofolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (“el compuesto de la fórmula (I)” en adelante) así como también a compuestos intermedios útiles en la preparación del compuesto de la fórmula (I). La presente invención también cubre la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) con una pureza muy alta.

ANTECEDENTES

El ejemplo 111 de WO2016020320A1 describe un procedimiento para la síntesis de 2-[(3R)-3-metilmofolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina de la fórmula (I) utilizando la siguiente ruta de síntesis:

La síntesis del compuesto (IIa) (= 8-cloro-2-((R)-3-metilmofolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol) está descripta en el ejemplo “ Intermedio-7”, paso c de WO2016020320A1.

Según WO2016020320A1 “Intermedio-9”, que corresponde al compuesto (IV) (= 2-[((R)-3-metilmofolin-4-il)-8-[2-((tetrahidropiran--2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol), se preparó mediante un acoplamiento de Suzuki del compuesto de la fórmula (IIa) y el compuesto de éster borónico protegido con tetrahidropiranilo (IIIc) (=1-((tetrahidropiran--2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol) bajo argón utilizando complejo de [1,1' bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) como catalizador y carbonato de cesio en 1,4-dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. La solución de reacción marrón se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60; acetato de etilo)]. 506 mg (72% de la teoría) de 2-[(R)-3-metilmofolin-4-il)-8-[2-((tetrahidropiran—2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7] naftiridin-4-ol fueron aislados como un aceite amarillo.

Por los siguientes motivos, entre otros, la preparación a escala de laboratorio del compuesto de la fórmula (IV), que se describe en WO2016020320A1, no es adecuada para procesos de producción a gran escala:

• El uso de disolvente absoluto (por ejemplo, 1,4-dioxano) es difícil de manejar a gran escala.

• El carbonato de cesio es una base inorgánica relativamente costosa.

• Se requiere un tiempo de reacción prolongado (16 horas a 90°C).

• El compuesto de la fórmula (IV) es un aceite, por lo que no se puede purificar en un paso de cristalización fácil, que es el procedimiento preferido a gran escala.

• La purificación mediante cromatografía requiere mucho tiempo y es costosa.

De acuerdo con WO2016020320A1 “Intermedio 9”, el compuesto oleoso de la fórmula (IV), luego se convierte en el “ Intermedio 10”, que corresponde al compuesto de la fórmula (V) (=2-[(3R)-3-metilmofolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2Hpirano-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina-4-il trifluorometanosulfonato) por tratamiento con N-fenilbis-(trifluorometanosulfonimida) y N,N-diisopropiletilamina bajo argón en diclorometano absoluto. El tiempo de reacción fue de tres días a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se cromatografió dos veces [gel de sílice 60 (400 g); diclorometano: metanol, 98: 2/ acetato de etilo]. El compuesto de la fórmula (V) se obtuvo en 2,6 g (42 % del teórico) bajo la forma de un sólido de color amarillo después de la evaporación a sequedad.

Los inconvenientes de este procedimiento son, por ejemplo:

• El uso de disolvente (costoso).

• Tiempo de reacción muy largo (tres días a temperatura ambiente), lo que resulta caro.

• Dos pasos de purificación cromatográfica, que requieren mucho tiempo y son costosos.

• Rendimiento muy bajo (42%) para este paso.

• Aislamiento por evaporación de las fracciones cromatográficas. Esto no es factible para la ampliación porque requiere mucha energía y es costoso.

El compuesto de la fórmula (V) se convierte en el compuesto de la fórmula (VIIc/VIId) mediante una reacción de Suzuki, usando 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (VIb), carbonato de potasio acuoso (1,4 ml, 2 M) y dicloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosfina)palad¡o(II)-(67 mg, 0,094 mmol), que se solubilizaron en dimetoxietano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 130° grados con irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (mezcla de hexano/acetato de etilo/etanol). Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida y se solubilizaron en ácido sulfúrico concentrado (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla fue vertida en hielo y se basificó usando hidrógeno carbonato de sodio sólido. La suspensión se filtró y el sólido se agitó con etanol a 40° grados, se filtró y se secó bajo presión reducida. El compuesto de la fórmula (I) se obtuvo con un rendimiento del 78% (0,28 g).

Al menos los siguientes puntos son críticos para la ampliación:

• No es factible utilizar un reactor a microondas a escala. Ejecutar una reacción a gran escala a 130° grados durante solo 20 minutos es un desafío y no se puede realizar en una escala de varios kg.

• La cromatografía para el aislamiento y purificación requiere mucho tiempo y es costosa a escala.

• La evaporación del compuesto que contiene las fracciones cromatográficas no es factible a gran escala, porque requiere mucha energía y es muy costosa.

• La pureza del compuesto de la fórmula (I) no cumple con los requisitos de GMP.

En resumen, el proceso descripto para la producción del compuesto deseado (I) a partir del compuesto de la fórmula (IIa) (= 8-cloro-2-((R)-3-metilmofolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol) es muy ineficaz, lento y costoso ya que implica tres pasos cromatográficos y da como resultado tiempos de reacción largos y un rendimiento general muy bajo (de compuesto fórmula (II) a (I): 23,6 % de rendimiento teórico.

Por lo tanto, constituye un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar 2-[(3R)-3-metilmofolin-4-il]-4-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina de la fórmula (I), que no tenga una o más de las desventajas mencionadas anteriormente.

DEFINICIONES

El término “sustituido “significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del grupo designado en las circunstancias existentes. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables.

El término “opcionalmente sustituido” significa que el número de sustituyentes puede ser igual o diferente a cero. Salvo indicación en contrario, es posible que los grupos opcionalmente sustituidos estén sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como puedan disponerse reemplazando un átomo de hidrógeno con un sustituyente que no sea hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, es posible que el número de sustituyentes opcionales, cuando estén presentes, sea 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 1, 2 o 3.

De acuerdo con la presente, el término “uno o más”, por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, significa 1, 2, 3, 4 o 5, particularmente 1,2, 3 o 4, más aún 1, 2 o 3, y más aún 1 o 2.

El término “que comprende” cuando se usa en la memoria incluye “que consiste en”.

Si en la presente se hace referencia a algún elemento como “de acuerdo con la presente”, significa que puede mencionarse en cualquier parte de la misma.

Los términos mencionados en la presente tienen los siguientes significados:

El término “alquilo-Ci-C6” hace referencia a un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1 etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo o 1,3-dimetilbutilo, o un isómero del mismo. En particular, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono (“alquilo-CrC /), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo isobutilo o terc-butilo, más aún, 1,2 o 3 átomos de carbono (“alquilo-C1-C3”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

El término “C1-C6”, de acuerdo con la presente, por ejemplo, en el contexto de la definición de “alquilo-C1-C6” significa que un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

Cuando se brinda un rango de valores, dicho rango abarca cada valor y subrango dentro de las dicho rango.

Por ejemplo: "C1-C6" abarca C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, y C5-C6.

El compuesto de la fórmula (I) puede existir como un tautómero de la fórmula (Ia)

El experto en la técnica también advertirá que los compuestos de la fórmula (I) y (la) pueden existir como mezclas de tautómeros (I) y (la).

Los compuestos de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa) contienen opcionalmente más de uno, particularmente dos, centros asimétricos dependiendo de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Es posible que estén presentes uno o más átomos de carbono asimétricos en la configuración (R) o (S), lo que puede dar como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoisoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos.

Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o las mezclas racémicas o diastereoisómeras de los compuestos de la presente invención también caen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales se pueden lograr mediante técnicas estándar conocidas en la técnica. Estos isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de la presente invención también caen dentro del alcance del invento. La purificación y la separación de tales materiales se pueden lograr mediante técnicas estándar conocidas en la técnica.

Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas siguiendo procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o base ópticamente activos o la formación de diastereoisoméros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan luego de las sales diastereoisoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC que usan una fase quiral), con o sin derivatización convencional, elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC adecuadas que usan una fase quiral se comercializan en el mercado, tales como las fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, por ejemplo, entre muchas otras, que pueden comúnmente pueden seleccionarse. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención también pueden obtenerse mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos.

Con el fin de distinguir diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Reglas de IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa) como estereoisómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo, isómeros (R)- o (S)-, en cualquier proporción. El aislamiento de un solo estereoisómero, por ejemplo, un solo enantiómero o un solo diastereoisómero de un compuesto de la presente invención se logra mediante cualquier procedimiento adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen porque por lo menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención se oxida. La presente invención incluye todos estos posibles N-óxidos.

La presente invención también cubre formas útiles de los compuestos de la presente invención, de la fórmula (VIIIa) o (IXa) tales como hidratos, solventes, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables y/o coprecipitados.

Además, es posible que los compuestos de la presente invención de la fórmula existan de forma libre, por ejemplo, como una base libre, o como un ácido libre, o como un ion dipolar, o en forma de sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, que se use habitualmente en farmacia, o que se use, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la presente invención.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico de un compuesto de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa). Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa) puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno, en una cadena o anillo, por ejemplo, que es suficientemente básica, como una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, o “ácido mineral” como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, 3-fenilpropiónico, piválico, 2-hidroxietanosulfónico, itacónico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencensulfónico, para-toluensulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalinisulfónico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico o tiocianico, por ejemplo.

Además, otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa) que es suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio, magnesio o estroncio, o una sal de aluminio o zinc, o una sal de amonio derivada de amoníaco o de una anima orgánica primaria, secundaria o terciaria que tiene 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N,N-dimetil-glucamina, N-etilglucamina, 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3-amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol, o una sal con un ion de amonio cuaternario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, como tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio, N-bencil-N,N,N-trimetilamonio, colina o benzalconio.

Los expertos en la técnica reconocerán que es posible que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados de la fórmula (VIIIa) o (IXa) se preparen mediante la reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado a través de cualquiera de varios procedimientos conocidos. Alternativamente, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de compuestos de ácidos de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa) se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con la base apropiada mediante una variedad de procedimientos conocidos.

La presente invención incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa) como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.

Salvo indicación en contrario, los sufijos de los nombres químicos o fórmulas estructurales relacionadas con las sales, como “clorhidrato”, “trifluoroacetato”, “sal de sodio” o “x ^h C ⁱ”, "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, significan una forma de sal, cuya estequiometria no está especificada.

Además, la presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención de la fórmula (VIIIa) o (IXa), ya sea como polimorfo único o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.

Es posible que los compuestos de la fórmula (VIIIa) o (IXa) existan como variantes isotópicas. Por tanto, la invención incluye una o más variantes de los compuestos de la fórmula (VIIIa) o (IXa), particularmente que contienen deuterio de la fórmula (VIIIa) o (IXa).

El término “variante isotópica” de un compuesto o reactivo se define como un compuesto que exhibe una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen tal compuesto.

La frase “variante isotópica del compuesto de la fórmula (VIIIa) o (IXa)” se define como un compuesto de la fórmula (VIIIa) o de la fórmula (IXa) que exhibe una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen dicho compuesto.

La expresión “proporción no natural” significa una proporción de dicho isótopo que es superior a su abundancia natural. Las abundancias naturales de isótopos que se aplicarán en este contexto están descriptas en “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

Los ejemplos de tales isótopos incluyen isótopos estables y radiactivos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I y 131I, respectivamente.

Con respecto a la presente invención, la variante o variantes isotópicas de los compuestos de la fórmula general (VIIIa) o (IXa) contienen preferentemente deuterio (“compuestos que contienen deuterio de la fórmula (VIIIa) o (IXa)”).

Las variantes isotópicas de los compuestos de la fórmula (VIIIa) o (IXa) se pueden preparar generalmente mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica, tales como los descriptos en los esquemas y/o ejemplos de este documento, sustituyendo un reactivo por una variante isotópica de dicho reactivo, preferentemente por un reactivo que contiene deuterio. Dependiendo de los sitios de deuteración deseados, en algunos casos el deuterio de D2O puede incorporarse directamente a los compuestos o a los reactivos que son útiles para sintetizar dichos compuestos. El gas deuterio también es un reactivo útil para incorporar deuterio en las moléculas. La deuteración catalítica de enlaces olefínicos y enlaces acetilénicos es una ruta rápida para la incorporación de deuterio. Los catalizadores metálicos (es decir, Pd, Pt, y Rh) en presencia de gas deuterio se pueden usar para intercambiar directamente deuterio por hidrógeno en grupos funcionales que contienen hidrocarburos. Una variedad de reactivos deuterados y bloques de construcción sintéticos se comercializan en el mercado a través de empresas tales como, por ejemplo, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; y CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.

El término “compuesto que contiene deuterio de la fórmula (VIIIa) o (IXa)” se define como un compuesto de la fórmula (VIIIa) o de la fórmula (IXa), en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o más átomos de deuterio y en el que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de la fórmula (VIIIa) o (IXa) es mayor que la abundancia natural de deuterio, que es aproximadamente 0,015%. Particularmente, en un compuesto que contiene deuterio de la fórmula (VIIIa) o (IXa) la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de la fórmula (I) es mayor que 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% o 80%, preferentemente superior al 90%, 95%, 96% o 97%, más aún superior al 98% o 99% en dicha o dichas posiciones. Se entiende que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada es independiente de la abundancia de deuterio en otras posiciones deuteradas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

El procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se caracteriza por varias etapas de preparación ventajosas, incluyéndose además intermedios, que pueden ilustrarse mediante el siguiente esquema:

La nueva ruta sintética del compuesto intermedio (II) al compuesto de la fórmula (I) tiene varias ventajas en comparación con la ruta descripta en WO2016020320A1. La nueva ruta proporciona por lo menos una o más de las siguientes ventajas en comparación con el proceso descripto anteriormente:

• No es necesaria ninguna etapa de purificación cromatográfica, ni para los intermedios de la fórmula (VIIIa) o (IXa) ni para los compuestos intermedios de la fórmula (VIIa) o (VIIb).

• No se utiliza reactor de microondas.

• Los dos nuevos intermedios (VNIa)/(VINb)y (IXa)/(IXb) son cristalinos, pueden aislarse y purificarse fácilmente mediante cristalización, en particular, utilizando disolventes ecológicos, como por ejemplo isopropanol y nbutanol.

• Tiempos de reacción más cortos.

• El rendimiento general aumenta significativamente. Cuando se tienen en cuenta los mejores rendimientos de cada paso, el rendimiento total se incrementa en un factor de aproximadamente 2, lo que da como resultado aproximadamente un rendimiento teórico del 49,0% de la nueva ruta en comparación con el rendimiento teórico del 23,6 % de la ruta descripta en WO2016020320A1.

• La pureza del compuesto de la fórmula (I) aumenta significativamente, por ejemplo:

o Los valores de paladio residual son muy bajos (< 10 ppm)

o Los valores de boro residual son muy bajos (< 10 ppm)

• Los disolventes residuales cumplen con los requisitos reglamentarios.

• El nuevo proceso permite la producción a gran escala de la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I).

El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación del compuesto de la fórmula (I)/(Ia) está caracterizado durante por lo menos una de las siguientes etapas:

1. Síntesis del compuesto de la fórmula (I) o (Ia) mediante el compuesto de la fórmula (VIIa) o (VIIb) partiendo del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb).23

2. Síntesis del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb).

3. Síntesis del compuesto intermedio de la fórmula la (VIIIa) o (VIIIb) a partir del compuesto de la fórmula (II) o (IIa).

El proceso de acuerdo con la invención para la preparación del compuesto de la fórmula (I) y sus pasos individuales se caracterizan además por nuevos intermedios (IXa)/(IXb) (véase la sección 4.) y (VIIIa)/(VIIIb) (véase la sección 5.) y proporciona el compuesto de la fórmula (I) con alta pureza (véase la sección 6.).

1. Síntesis del compuesto de la fórmula (I) o (Ia) mediante el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb) a partir del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb)

De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I)

o su tautómero de la fórmula (Ia)

o una mezcla de los mismos,

dicho procedimiento comprende los pasos sucesivos de:

(a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (IXa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

con un compuesto de la fórmula (Illa) o (IIIb)

o una mezcla de los mismos,

en la cual

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-Ca-;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, donde dicho grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂- es opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con un grupo seleccionado entre metilo y etilo;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo

donde "*" representa el punto de unión al resto de la molécula;

y

R4 representa un grupo seleccionado entre tetrahidro-2H-piran-2-ilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo;

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (Vlla) o (Vllb)

(VlIa) (VIIb),

o una mezcla de los mismos,

en la cual

R4 representa un grupo seleccionado entre tetrahidro-2H-piran-2-ilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo; y

(b) eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb), proporcionando así un compuesto de la fórmula (I), o su tautómero de la fórmula (Ia), o una mezcla de los mismos.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención R1 del compuesto de la fórmula (IXa) representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro.

El compuesto de la fórmula (IXa), en el que R1 representa un átomo de cloro es el compuesto preferido de la fórmula (IXb):

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (IXa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi,

[(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi,[(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (IXa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi y

(p-toluensulfonil)oxi.

En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) representa, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3, particularmente un grupo metilo o etilo. En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, en donde dicho -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂- es opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con un grupo seleccionado entre metilo y etilo.

Si R2 y R3 del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, dicho grupo -CH₂-CH₂- o dicho grupo -CH₂-CH₂-CH₂-junto con el átomo de boro y los átomos de oxígeno a los que se une dicho grupo forman un anillo de 5 o 6 miembros.

En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) juntos representan un grupo

donde "*" representa el punto de unión al resto de la molécula.

En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) juntos representan un grupo -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- o un grupo -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-.

En una forma de realización preferida de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) juntos representan un grupo -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (IIIa) es éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (de la fórmula IIIc):

Los compuestos de la fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc) se comercializan en el mercado o pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica.

En otra forma de realización de la presente invención, R4 del compuesto de la fórmula (IIIa), (IIIb), (VIIa) o (VIIb) representa un grupo seleccionado entre tetrahidro-2H-piran-2-ilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo.

En una forma de realización preferida de la presente invención, R4 del compuesto de la fórmula (IIIa), (IIIb), (VIIa) o (VIIb) representa un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo.

En otra forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) es el compuesto de la fórmula (VIIc)

En otra forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) es el compuesto de la fórmula la (VIId)

(VlId).

En otra forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) es una mezcla, particularmente una mezcla 1:1, de los compuestos de la fórmula (VIIc) y (VIId). Dicha mezcla 1:1 es (3R)-3-metil-4-(4-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina, que también se denomina compuesto de la fórmula (VIIc/VIId) a continuación:

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (IXa) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IIIa).

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) se hace reaccionar con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc).

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (IXa) es (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina; y/o el compuesto de la fórmula (IIIa) es éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico; y/o el compuesto de la fórmula (VIIa) es (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención el compuesto intermedio de la fórmula (IXa) se hace reaccionar con 0,95 - 2,0 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), preferentemente con 1,0 -1,7 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), más aún con 1,2 -1,5 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (IXa) se hace reaccionar con 0,95 - 2,0 equivalentes molares de éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), preferentemente con 1,0 - 1,7 equivalentes molares de éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), con mayor preferencia con 1,2 - 1,5 equivalentes molares de éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) se hace reaccionar con 0,95 - 2,0 equivalentes molares de éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), preferentemente con 1,0 -1,7 equivalentes molares de éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), con mayor preferencia con 1,2 -1,5 equivalentes molares de éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se disuelve en un disolvente, por ejemplo, isopropilacetato, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida (=DMF), 1,2-dimetoxietano (=DME), tetrahidrofurano (=THF), 2-metil-tetrahidrofurano (=2-Me-THF) o isopropanol.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente éster de pinacol ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se disuelve en acetato de isopropilo o acetato de etilo, más aún acetato de etilo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb) se disuelve en un disolvente, por ejemplo, isopropilacetato, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano, N,N dimetilformamida (=DMF), 1,2-dimetoxietano (=DME), tetrahidrofurano (=THF), 2-metil-tetrahidrofurano (=2-Me-THF) o isopropanol.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb), particularmente (IXb), se disuelve en acetato de isopropilo o acetato de etilo, más aún acetato de etilo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina, con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico, se ejecuta durante 1 - 36 horas, particularmente durante 1 , 5 - 5 horas, preferentemente durante 1,5 - 3 horas, lo más preferentemente durante 100 - 140 minutos.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se ejecuta en presencia de un sistema catalítico adecuado, como por ejemplo un catalizador de paladio.

En otra forma de realización del procedimiento según la presente invención, el catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste en [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclor cloruro de opaladio(II), acetato de paladio(II), bis( dicloruro de trifenilfosfina)paladio(II), diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(II), (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]]paladio(II), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), bis[tris(2-metilfenil)fosfina]paladio(0), tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0) .

En una forma de realización preferida del procedimiento según la presente invención, el catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II).

En otra forma de realización del procedimiento según la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, con un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) El éster de pinacol del ácido -1H-pirazol-5-borónico se realiza en presencia de 0,001-0,1 equivalentes molares, preferentemente de 0,005-0,05 equivalentes molares, más preferentemente de 0,01-0,03 equivalentes molares del catalizador de paladio, preferentemente de [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II).

En otra forma de realización del procedimiento según la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), con un compuesto de fórmula (Illa) o (IIIb), particularmente con pinacol éster del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2 -il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc) se realiza en un disolvente orgánico, en el que el disolvente comprende acetato de isopropilo, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol o 2-butanol; o en el que dicha reacción se realiza en una mezcla de disolventes que comprende uno o más de dichos disolventes y agua.

En otra forma de realización del procedimiento según la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, con un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con pinacol éster del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico se realiza en un disolvente orgánico, en el que el disolvente comprende acetato de isopropilo y acetato de etilo; o en el que dicha reacción se realiza en una mezcla de disolventes que comprende acetato de isopropilo y agua o que comprende acetato de etilo y agua. Preferentemente, la mezcla de disolventes comprende acetato de etilo y agua.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina, con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico, por kg de compuesto de la fórmula (IXa) utiliza 5 - 20 kg del disolvente orgánico, preferentemente 6 -15 kg del disolvente orgánico, con mayor preferencia 7 - 11 kg de disolvente orgánico. El disolvente orgánico preferido comprende acetato de isopropilo o acetato de etilo, la mezcla de disolventes preferida comprende acetato de isopropilo y agua o comprende acetato de etilo y agua.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), por kg de compuesto de la formula (IXa) o (IXb) se utilizan 5 -20 kg del disolvente orgánico y 1 - 5 kg de agua, preferentemente 6 -15 kg del disolvente orgánico y 1 - 4 kg de agua, con mayor preferencia 7 - 11 kg del disolvente orgánico y 1,5 - 2,5 kg de agua.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (Illa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se ejecuta en presencia de una base. Se pueden utilizar bases como fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido de bario, carbonato de bario, carbonato de cesio o carbonato de litio. Se prefieren el fosfato de potasio o el fosfato de sodio, siendo el que goza de la mayor preferencia el fosfato de potasio.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se ejecuta en presencia de 1 a 15 equivalentes molares, preferentemente de 2 a 11 equivalentes molares, más aún de 3 a 10 equivalentes molares de base.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) se ejecuta en presencia de un catalizador de paladio y/o una base.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se ejecuta a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se realiza bajo presión a temperaturas superiores al punto de ebullición.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina, con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico, se ejecuta en acetato de isopropilo o en acetato de isopropilo y agua a una temperatura de 55 - 75 °C, preferentemente a 60 - 70 °C, con mayor preferencia a 65 °C.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina, con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico, se ejecuta en acetato de etilo o en acetato de etilo y agua a una temperatura de 45 - 65 °C, preferentemente a 50 - 60°C, con mayor preferencia a 55°C.

Particularmente, si la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), preferentemente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico, se ejecuta en una mezcla de acetato de etilo y agua, dicho acetato y dicha agua se agitan, particularmente enérgicamente. Preferentemente, el acetato de etilo y agua se agitan en condiciones que aseguren que la fase de acetato de etilo y la fase acuosa estén suficientemente mezcladas.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa), particularmente de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb), particularmente con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc), se ejecuta en una atmósfera de gas inerte, en donde el gas es nitrógeno o argón, preferentemente nitrógeno.

1,1 Procesamiento adicional del compuesto intermedio crudo de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId)

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb), que se obtiene mediante la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) con el compuesto intermedio de la fórmula (IIIa) o (IIIb), no se aísla después de dicha reacción (“el compuesto intermedio crudo de la fórmula (VIIa) o (VIIb)” a continuación) y/o el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb) no se purifica.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId), que se obtiene mediante la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXb) con el compuesto intermedio de la fórmula (IIIc), no se aísla después de dicha reacción (“el compuesto intermedio crudo de la fórmula (VIIc/VIId)” a continuación) y/o en compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) no se purifica.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb) no se aísla y/o no se purifica antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o de la fórmula (VIIb). El compuesto intermedio crudo de la fórmula (VIIa) o (VIIb) se convierte directamente en el compuesto de la fórmula (I), o en su tautómero de la fórmula (Ia), eliminando el grupo R4 del compuesto de la fórmula (VIIa) o (VIIb).

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) no se aísla y/o no se purifica antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId). El compuesto intermedio crudo de la fórmula (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) se convierte directamente en el compuesto de la fórmula (I), o en su tautómero de la fórmula (Ia), eliminando el grupo R4 del compuesto de la fórmula (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) no se aísla y/o no se purifica antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), y después de la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb) con un compuesto de la fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc) y antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), el disolvente o la mezcla de disolventes de dicha reacción se reemplaza por otro disolvente (“disolvente X” a continuación), en donde el disolvente X comprende un disolvente seleccionado entre diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, toluol, cloroformo o mezclas de los mismos; y, opcionalmente,

a) el disolvente X se lava con una solución acuosa de una base seleccionada entre hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, trietilamina; preferentemente, el disolvente X se lava con hidróxido de potasio; y, opcionalmente,

b) el disolvente X se trata con un absorbente; preferentemente, el absorbente es carbón activado; y opcionalmente

c) se filtra el absorbente, particularmente el carbón activado;

para obtener una solución del compuesto de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) en el disolvente X.

Los absorbentes adecuados, tales como por ejemplo carbón activado (= carbón activado), óxidos tales como Al, Mg, Th, Ti, Zr y B, y sus mezclas, ácido silícico, ácido bórico, silicatos tales como tierra de diatomeas, kieselguhr y gel de sílice; tierra de batán, tierra de florida y arcillas tales como bentonitas, montmorillonitas y arcillas tratadas con ácido, resinas, alúmina activada o zeolitas son conocidos por el experto en la técnica.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) no se aísla y/o no se purifica antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), y después de la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb) con el compuesto de la fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc) y antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), el disolvente o mezcla de disolventes de dicha reacción, en particular acetato de etilo con/sin agua, o acetato de isopropilo con/sin agua, se sustituye por otro disolvente que comprende diclorometano; y opcionalmente,

a) la solución de diclorometano resultante se lava con una solución acuosa de una base seleccionada entre hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de potasio, tercbutóxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, tercbutóxido de sodio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, trietilamina; preferentemente, el diclorometano se lava con hidróxido de potasio; y, opcionalmente,

b) la solución de diclorometano constante se trata con un absorbente; preferentemente, el absorbente es carbón activado; y, opcionalmente

c) se filtra el absorbente, particularmente el carbón activado;

para obtener una solución del compuesto de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) en diclorometano.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) no se aísla y/o no se purifica antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId), y después de la reacción de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) con éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc) y antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId), el disolvente o mezcla de disolventes de dicha reacción, en particular acetato de isopropilo con/sin agua o acetato de etilo con/sin agua, se sustituye por otro disolvente que comprende diclorometano; y,

a) la solución de diclorometano resultante se lava con una solución acuosa de una base seleccionada entre hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de potasio, tercbutóxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, tercbutóxido de sodio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, trietilamina; preferentemente, el diclorometano se lava con hidróxido de potasio; y/o

b) la solución de diclorometano se trata con un absorbente; preferentemente, el absorbente es carbón activado;

y se filtra el absorbente;

para obtener una solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) en diclorometano (“ la solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) en diclorometano” a continuación).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) no se aísla y/o no se purifica antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), y después de la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb) con el compuesto de la fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc) y antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), el disolvente de dicha reacción, particularmente acetato de etilo con/sin agua o acetato de isopropilo con/sin agua, preferentemente acetato de etilo y agua, se lava con agua y/o se trata con un absorbente, definido anteriormente, particularmente con carbón activado para obtener una solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), particularmente una solución purificada en acetato de etilo o acetato de isopropilo (“ la solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) en acetato de etilo o acetato de isopropilo” a continuación).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) no se aísla y/o no se purifica antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId), y después de la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXb) con el compuesto de la fórmula (IIIc) y antes de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId), el disolvente de dicha reacción, particularmente acetato de etilo con/sin agua o acetato de isopropilo con/sin agua, preferentemente acetato de etilo y agua, se lava con agua y/o se trata con un absorbente, definido anteriormente, particularmente con carbón activado para obtener una solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) (“ la solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId)”), particularmente una solución de (VIIc/VIId) en acetato de etilo o acetato de isopropilo (“ la solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) en acetato de etilo o acetato de isopropilo” a continuación), preferentemente una solución del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) en acetato de etilo (“ la solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) en acetato de etilo” a continuación).

1,2 Eliminación del grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) para obtener el compuesto crudo de la fórmula (I)

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el grupo R4 se elimina del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o de la fórmula (VIIb) haciendo reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o de la fórmula (VIIb) con un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico acuoso, ácido clorhídrico acuoso con metanol, ácido clorhídrico con metanol, ácido clorhídrico acuoso con etanol, ácido clorhídrico acuoso con 1-propanol, ácido clorhídrico con 1-propanol, ácido clorhídrico acuoso con isopropanol, ácido clorhídrico con isopropanol, ácido clorhídrico acuoso con 1-butanol, ácido clorhídrico con 1-butanol, ácido clorhídrico acuoso con 2-butanol, ácido clorhídrico con 2-butanol, ácido sulfúrico acuoso, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético o ácido fosfórico o mezclas de uno o más de dichos ácidos (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico acuoso, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y/o ácido fosfórico) con uno o más alcoholes, tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol. Preferentemente, el ácido comprende ácido clorhídrico acuoso con metanol.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el grupo R4 se elimina del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), haciendo reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId), con un ácido, conforme lo definido anteriormente.

Pueden usarse 0 ,7 -10 equivalentes molares de ácido, preferentemente 1 - 7,5 equivalentes molares, más aún 1,5 -5 equivalentes molares. Se prefiere ácido clorhídrico acuoso, particularmente ácido clorhídrico acuoso con metanol o ácido clorhídrico acuoso con metanol con acetato de etilo.

Particularmente, cuando se elimina el grupo R4 según el procedimiento de la presente invención, el pH es menor que 3 (pH <3), preferentemente menos que 2 (pH <2), con mayor preferencia menos que 1,5 (pH <1,5).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, cuando se elimina el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) con un ácido en un disolvente, el disolvente es un disolvente prótico o aprótico, como por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, diclorometano, tetrahidrofurano (=THF), 2-metil-tetrahidrofurano (=2-Me-THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, acetato de isopropilo; o el disolvente es una mezcla de dicho o dichos disolventes que opcionalmente comprenden además agua. El disolvente preferido comprende diclorometano, la mezcla de disolventes preferida comprende diclorometano con metanol, o metanol con acetato de etilo, o metanol con acetato de etilo y agua, o metanol con acetato de isopropilo, o metanol con acetato de isopropilo y agua.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, cuando se elimina el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido clorhídrico acuoso, ácido clorhídrico acuoso con metanol, ácido clorhídrico acuoso con isopropanol, ácido clorhídrico acuoso en metanol y diclorometano y ácido clorhídrico acuoso en metanol y acetato de etilo.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, cuando se elimina el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) el ácido es ácido clorhídrico acuoso y la mezcla de disolventes comprende diclorometano y metanol, particularmente diclorometano, metanol y agua.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, cuando se elimina el grupo R4 de la solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) en diclorometano, definido anteriormente, el ácido es ácido clorhídrico acuoso y la mezcla de disolventes comprende, diclorometano, metanol y agua.

Cuando se usa ácido clorhídrico acuoso en metanol y diclorometano, por kg de compuesto de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) se utilizan 1- 20 kg de ácido clorhídrico acuoso 1N en 1 - 20 kg de metanol y 1 - 20 kg de diclorometano. Preferentemente se utilizan 5 - 15 kg de ácido clorhídrico acuoso 1N en 2 - 15 kg de metanol y 2 - 15 kg de diclorometano.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, cuando se elimina el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) el ácido es ácido clorhídrico acuoso y la mezcla de disolventes comprende metanol con acetato de etilo o metanol con acetato de isopropilo, preferentemente la mezcla de disolventes comprende metanol con acetato de etilo y agua.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, cuando se elimina el grupo R4 de la solución purificada del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) en acetato de etilo o acetato de isopropilo, definido anteriormente, el ácido es ácido clorhídrico acuoso, particularmente ácido clorhídrico acuoso 1N, y la mezcla de solventes comprende metanol con acetato de etilo con/sin agua, o metanol con acetato de isopropilo con/sin agua, preferentemente, la mezcla de disolventes comprende metanol con acetato de etilo y agua.

El uso de mezclas disolventes que comprenden metanol es particularmente ventajoso para evitar la formación de subproductos como por ejemplo

Cuando se usa ácido clorhídrico acuoso en metanol y acetato de etilo, por kg del compuesto de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) se utilizan 1 - 20 kg de ácido clorhídrico acuoso 1N en 1 - 20 kg de metanol y 1 - 20 kg de acetato de etilo. Preferentemente, se utilizan 5 - 15 kg de ácido clorhídrico acuoso 1N en 2 - 15 kg de metanol y 2 - 15 kg de acetato de etilo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o de la fórmula (VIIb), preferentemente del compuesto de la fórmula (VIIc) o (VIId) o de la mezcla de compuestos de la fórmula (VIIc) y (VIId), se ejecuta con un ácido a una temperatura de -10 - 40°C, preferentemente a 0 - 30°C, más aún 10 - 25 °C. El tiempo de reacción es de 2 a 60 minutos, preferentemente 2 a 30 minutos, con mayor preferencia 5 a 20 min.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción para eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) se ejecuta con un ácido bajo una atmósfera de gas inerte, en donde el gas inerte es nitrógeno o argón, preferentemente nitrógeno.

Inmediatamente después de completar la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VlIc/VIId) con un ácido se obtiene un compuesto crudo de la fórmula (I) (“el compuesto crudo de la fórmula (I)” a continuación).

Después de eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIc/VIId) con ácido clorhídrico acuoso en una mezcla de disolventes que comprende diclorometano, metanol y agua, el compuesto crudo de la fórmula (I) se disuelve en una fase acuosa acidificada (a continuación “ la solución acuosa acidificada del compuesto crudo de la fórmula (I)”), en donde el pH de la solución acuosa acidificada resultante es menos de 3 (pH <3), preferentemente menos de 2 (pH <2), con mayor preferencia menos de 1,5 (pH <1,5).

El compuesto crudo de la fórmula (I) puede procesarse adicionalmente (sección 1,3) y/o cristalizarse (sección 1,4).

1.3 Procesamiento adicional del compuesto crudo de la fórmula (I)

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, para preparar el compuesto de la fórmula (I),

a) la solución acuosa acidificada del compuesto crudo de la fórmula (I), descripta anteriormente, se extrae una o más veces con el disolvente A, definido en adelante, y/o se trata una o más veces con un eliminador de Pd, definido en adelante;

b) la solución acuosa acidificada del compuesto crudo de la fórmula (I) obtenida por la etapa anterior a) se trata con el disolvente A y con una solución acuosa de una base, definida en adelante, para obtener un sistema bifásico, en el que la fase acuosa de dicho sistema bifásico tiene un >12;

c) la fase acuosa se separa de dicho sistema de dos fases para obtener una solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en el disolvente A; y, opcionalmente,

d) se reemplaza el disolvente A de la solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en el disolvente A por el disolvente B, definido en adelante, para obtener una solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en el disolvente B.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, para preparar el compuesto de la fórmula (I),

a) la solución acuosa acificada del compuesto crudo de la fórmula (I), descripta anteriormente, se extrae una o más veces con diclorometano y/o se trata una o más veces con un eliminador de Pd, definido en adelante;

b) la solución acuosa acificada del compuesto crudo de la fórmula (I) obtenida en la etapa anterior a) se trata con diclorometano y con una solución acuosa de hidróxido de potasio, particularmente con una solución acuosa de 5N de hidróxido de potasio, para obtener un sistema de dos fases, en el que la fase acuosa de dicho sistema de dos fases tiene un pH >12;

c) la fase acuosa se separa de dicho sistema de dos fases para obtener una solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en diclorometano; y, opcionalmente,

d) se reemplaza el diclorometano de la solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en diclorometano por n-butanol para obtener una solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en n-butanol.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el compuesto crudo de la fórmula (I) se disuelve en un disolvente (“disolvente A” a continuación), en el que el disolvente A comprende un disolvente seleccionado de diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metil-tetahidrofurano, toluol, cloroformo; o en una mezcla de disolventes de uno o más de dichos solventes A (“mezcla de disolventes A”); el disolvente A preferido es diclorometano.

Preferentemente, el disolvente A comprende el mismo disolvente o mezcla de disolventes que la mezcla disolvente/disolvente que se utilizó para la reacción para eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el compuesto crudo de la fórmula (I) se disuelve en diclorometano.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el compuesto crudo de la fórmula (I) disuelto en el disolvente A se trata con una solución acuosa de una base seleccionada entre hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, tercbutóxido de sodio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, trietilamina; preferentemente, el diclorometano se lava con hidróxido de potasio. Preferentemente el compuesto crudo de la fórmula (I) se disuelve en el disolvente A, preferentemente diclorometano, se trata con hidróxido de potasio.

Particularmente, cuando se trata del compuesto crudo de la fórmula (I) disuelto en el disolvente A, particularmente en diclorometano, con una solución acuosa de una base, definida anteriormente, el pH es superior a 11 (pH >11), preferentemente superior a 12 (pH >12), con mayor preferencia el pH = 12 - 14, particularmente el pH = 12,5 -13,5.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el compuesto crudo de la fórmula (I) disuelto en el disolvente A, preferentemente disuelto en diclorometano, se trata con un depurador de paladio, definido en adelante.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el compuesto crudo de la fórmula (I) disuelto en el disolvente A, preferentemente disuelto en diclorometano, se trata con un depurador de paladio, definido en adelante.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el compuesto crudo de la fórmula (I) disuelto en el disolvente A, preferentemente disuelto en diclorometano, se trata con un depurador de paladio, definido en adelante, y luego se trata con una solución acuosa de una base, definida anteriormente.

Un depurador de paladio es un reactivo que puede usarse para separar el paladio del catalizador de paladio del compuesto crudo de la fórmula (I). Diferentes depuradores de paladio han sido descriptos adicionalmente, por ejemplo, porGarret and Prasad (Advanced Synthesis & Catalysis (2004), 346 (8), 889-900CODEN: ASCAF7; ISSN:1615-4150, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA). Estos incluyen, por ejemplo, trimercaptotriazina (TMT), TMT unida a poliestireno, MP-TMT (una resina de trimercaptotriazina unida a poliestireno macroporosa altamente reticulada), etilendiamina unida a poliestireno, carbón activado, esponjas de perlas de vidrio, smopex (= fibras a base de polietileno o celulosa que contienen cadenas laterales injertadas con grupos funcionales apropiados para la complejación de metales), ligandos unidos a polímeros y ligandos unidos a sílice.

En una forma de realización de la presente invención, el depurador de paladio se selecciona del grupo que consiste en N-acetilcisteína, Quadrasil Mercaptopropilo (Número CAS 1225327-73-0) e Isolute Si-TMT (depurador de Pd de Biotage AB, Suecia, Nro. de Parte 9538-1000) el equivalente unido a sílice de 2,4,6-trimercaptotriazina, o es una mezcla de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el depurador de paladio comprende una mezcla de N-acetilcisteína con Quadrasil Mercaptopropilo, de N-acetilcisteína con Isolute Si-TMT, o de Isolute Si-TMT con Quadrasil Mercaptopropilo.

El depurador de paladio que goza de la mayor preferencia comprende una mezcla de N-acetilcisteína, Quadrasil Mercaptopropilo y Isolute Si-TMT.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el disolvente A, definido anteriormente, se reemplaza por un disolvente (“disolvente B” a continuación) seleccionado entre, etano, n-propanol, n-butanol, 2-butanol, isopropanol, preferentemente el disolvente A se reemplaza por n-butanol.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el diclorometano (disolvente A) se reemplaza por n-butanol (disolvente B).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el disolvente A se reemplaza por el disolvente B después del tratamiento del disolvente A con el eliminador de Pd, y/o después del tratamiento del disolvente A con la solución acuosa de la base.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el diclorometano se reemplaza por n-butanol después del tratamiento de diclorometano con el eliminador de Pd y/o después del tratamiento de diclorometano con la solución acuosa de la base.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el disolvente A se reemplaza por el disolvente B después del tratamiento del disolvente A con el eliminador de Pd, y/o después del tratamiento del disolvente A con la solución acuosa de la base; y el disolvente B se trata luego con el eliminador de Pd.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el diclorometano se reemplaza por n-butanol después del tratamiento de diclorometano con el eliminador de Pd y/o después del tratamiento de diclorometano con la solución acuosa de la base; y luego se trata el n-butanol con el eliminador de Pd.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el disolvente A se reemplaza por el disolvente B antes del tratamiento del disolvente A con el eliminador de Pd, y el disolvente B se trata luego con el eliminador de Pd.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el diclorometano se reemplaza por n-butanol después del tratamiento de diclorometano con el eliminador de Pd, y luego se trata el n-butanol con el eliminador de Pd.

1,4 Cristalización del compuesto crudo de la fórmula (I) para obtener su forma polimórfica B

El paso de cristalización proporciona la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) (= Mod B) a través de un proceso reproducible y sólido, que se puede caracterizar, primero, por un intercambio de disolvente A a disolvente B, y, segundo, por una etapa de cristalización posterior.

1.4.1 Intercambio de disolvente

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el compuesto crudo de la fórmula (I) disuelto en el disolvente A, preferentemente en diclorometano, se cristaliza en el disolvente B para obtener la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I).

Para cristalizar el compuesto de la fórmula (I) en su forma 'polimórfica B, el disolvente A primero debe ser reemplazado por el disolvente B (“ intercambio de disolvente”). Por lo tanto, en otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el disolvente A, preferentemente diclorometano, se reemplaza por el disolvente B, preferentemente n-butanol.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I), el disolvente A, preferentemente diclorometano, se reemplaza por el disolvente B, preferentemente nbutanol, en primer lugar, mezclando el disolvente A y el disolvente B; y, en segundo lugar, destilando el disolvente A a presión estándar o a presión reducida.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el disolvente A se reemplaza por el disolvente B, en primer lugar, mezclando el disolvente A y el disolvente B para formar una mezcla azeotrópica; y, en segundo lugar, separando el disolvente A del disolvente B por procedimientos convencionales, que son conocidos por el experto en la técnica, para obtener “el compuesto de la fórmula (I) disuelto en el disolvente B”.

En otra forma de realización, “el compuesto de la fórmula (I) disuelto en el disolvente B” se calienta para obtener “el compuesto de la fórmula (I) disuelto en disolvente B calentado”. Particularmente, el disolvente B se calienta a una temperatura de por lo menos 40°C, preferentemente a una temperatura de 60 - 120°C, preferentemente a una temperatura de 90 - 110°C para obtener “el compuesto de la fórmula (I) disuelto en disolvente B calentado”.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el diclorometano (disolvente A) se reemplaza por n-butanol (disolvente B) mezclando, en primer lugar, diclorometano y n-butanol; y, en segundo lugar, destilando el disolvente A.

Para destilar el diclorometano, la mezcla de diclorometano y n-butanol se calienta a una temperatura de por lo menos 60°C, particularmente una temperatura de 60 - 120°C, preferentemente una temperatura de 90 - 110°C para obtener “el compuesto de la fórmula (I) disuelto en n-butanol calentado”.

1.4.2 Cristalización de la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I)

Para obtener la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I), se enfría el compuesto de la fórmula (I) disuelto en el disolvente B, particularmente en el disolvente B calentado, preferentemente en n-butanol calentado.

El difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica B del compuesto (I) se ilustra en la Figura 1.

En otra forma de realización de la presente invención, después del calentamiento de la mezcla de disolventes A y disolvente B y después de la sustitución del disolvente A, preferentemente diclorometano, por el disolvente B calentado, preferentemente por n-butanol calentado, el disolvente B calentado, preferentemente n-butanol calentado, se enfría de 0 - 30°C.

La expresión “después de la sustitución del disolvente A, preferentemente diclorometano, por el disolvente B, preferentemente n-butanol” significa particularmente que no queda disolvente A, preferentemente diclorometano, cuando se enfría el disolvente B, preferentemente n-butanol.

En otra forma de realización de la presente invención, después del reemplazo de disolvente A, preferentemente diclorometano, por el disolvente B, preferentemente n-butanol, el disolvente B se calienta a una temperatura de por lo menos 60°C, particularmente una temperatura de 60 - 120°C, preferentemente una temperatura de 90 - 110°C, y luego se enfría de 0 - 30°C.

Preferentemente, el disolvente B en un primer paso se enfría a 15 - 30°C, preferentemente a 20 - 30°C, y en un segundo paso luego se enfría más de 0 - 5°C, preferentemente de 2 - 4°C.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el disolvente B se enfría a 0 - 30°C, preferentemente a 20 - 30°C, en 2 - 36 horas, particularmente en 3 - 24 horas, preferentemente en 4 - 12 horas, con mayor preferencia en 6 - 10 horas.

Preferentemente el disolvente B, primero, dentro de las 2 a 36 horas, particularmente dentro de las 3 a 24 horas, preferentemente dentro de las 4 a 12 horas, con mayor preferencia dentro de las 6 a 10 horas se enfría de una temperatura de 60 a 120°C, preferentemente una temperatura de 90 a 110°C, a una temperatura de 15 a 30 °C, preferentemente a 20 - 30°C, y, en segundo lugar, el disolvente B se enfría adicionalmente a continuación a 0 - 5 °C, preferentemente a 2 - 4 °C y la temperatura se mantiene constante durante por lo menos 0,5 horas, particularmente durante 0,5 -12 horas, preferentemente durante 1 - 8 horas.

Preferentemente el disolvente B,

a) Primero, dentro de las 2 - 36 horas, particularmente dentro de las 3 - 24 horas, preferentemente dentro de las 4 - 12 horas, con mayor preferencia dentro de las 6 - 10 horas se enfría a 15 - 30°C, preferentemente a 20 - 30°C; y

b) Segundo, la temperatura del disolvente B se mantiene constante durante por lo menos 0,5 horas, particularmente durante 1 - 12 horas, preferentemente durante 1 - 8 horas, con mayor preferencia durante 1 -2 horas; y

c) tercero, el disolvente B dentro de las 2 - 36 horas, particularmente dentro de las 3 - 24 horas, preferentemente dentro de las 4 - 12 horas, con mayor preferencia dentro de las 6 - 10 horas se enfría más a 0 - 5 °C, preferentemente 2 - 4 °C; y

d) cuarto, la temperatura del disolvente B se mantiene constante durante por lo menos 0,5 horas, particularmente durante 0 ,5-12 horas, preferentemente durante 0 ,5-8 horas, más aún durante 0 , 5 - 2 horas.

En otra forma de realización, por ejemplo, para mejorar el comportamiento de filtración de la suspensión, después de haber enfriado el disolvente B, particularmente enfriado a las temperaturas definidas anteriormente, el disolvente B se calienta nuevamente a una temperatura de por lo menos 40°C, preferentemente a una temperatura de 60 - 120°C, preferentemente a una temperatura de 90 - 110°C s 60 - 100 °C nuevamente, particularmente durante un período de tiempo de 0 , 5 - 10 horas, preferentemente de 1 a 4 horas, y luego enfriado de nuevo a 0 - 30°C, preferentemente de 20 - 30°C, dentro de las 2 a 36 horas, particularmente dentro de las 3 a 24 horas, preferentemente dentro de las 4 -12 horas, con mayor preferencia dentro de las 6 a 10 horas.

La cristalización del compuesto de la fórmula (I) en el disolvente B, preferentemente en n-butanol, se realiza por kg del compuesto de la fórmula (I) 2 - 10 kg, preferentemente 3 - 6 kg, con mayor preferencia en 3,5 - 5 kg de disolvente B, preferentemente n-butanol.

Después de enfriar el disolvente B, particularmente según el procedimiento de enfriamiento descripto anteriormente, se obtiene la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) en forma cristalina.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, se aíslan cristales de la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I), particularmente se aíslan por filtración.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, los cristales aislados de la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) pueden purificarse adicionalmente disolviendo los cristales de la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) en el disolvente A, preferentemente en diclorometano, y repitiendo una o más veces, particularmente una vez, el intercambio de disolventes descripto en la sección 1,4,1 y/o repitiendo una o más veces, particularmente una, la cristalización de la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) descripta en la sección 1,4,2.

La forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) se puede purificar adicionalmente, particularmente por kg de la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) se puede lavar con 1 - 10 kg, particularmente con 1 - 7 kg, preferentemente con 1 - 3 kg de n-butanol, preferentemente con n-butanol frío que tiene una temperatura de -5 -10°C, preferentemente de -3° - 5°C.

La forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) se puede secar a 35 -75 °C, preferentemente a 50 - 75°C, con mayor preferencia a 40 - 60°C.

La forma polifórmica del compuesto de la fórmula (I) se puede secar bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 - 50 mbar, y bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 - 50 mbar y, a temperaturas de 35 - 75 °C, preferentemente bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 - 50 mbar y a 50 - 75°C, con mayor preferencia bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 - 50 mbar y a 40 - 60°C.

El procesos de cristalización para obtener la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I) es muy eficaz con respecto a la pureza del compuesto de la fórmula (I).

2. Síntesis del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb)

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb) que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 r representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi; y

R5 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

con un compuesto de la fórmula (VIa)

en la cual

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i­ Ca-;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, en el que dicho grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂- es opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con un grupo seleccionado entre metilo y etilo;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo

donde "*" representa el punto de unión al resto de la molécula;

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (IXa)

en la cual R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el procedimiento comprende además (antes de la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) o (IXb) con un compuesto de la fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc)) el paso de

(a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi; y

R5 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi; con un compuesto de la fórmula (Vía)

en la cual

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i­ Ca-;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, en el que dicho grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂- es opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con un grupo seleccionado entre metilo y etilo;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo

donde "*" representa el punto de unión al resto de la molécula

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (IXa)

en la cual Ri representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (VlIIa) representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (IXa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi,[(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi y (p-toluensulfonil)oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R5 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un átomo de cloro, bromo o yodo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R5 del compuesto de la fórmula (IXa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R5 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro, y R5 representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi, preferentemente un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi.

El compuesto de la fórmula (VIIIa), en el que R1 representa un átomo de cloro y en el que R5 representa un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi es (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato, que es el compuesto preferido de la fórmula (VIIIb):

En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (VIa) representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3, particularmente un grupo metilo o etilo.

En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (VIa) juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, donde dicho grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂- es opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por un grupo seleccionado entre metilo y etilo.

Si R2 y R3 del compuesto de la fórmula (VIa) juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, dicho grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂-junto con el átomo de boro y los átomos de oxígeno a los que se une dicho grupo forma un anillo de 5 o 6 miembros.

En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (VIa) juntos representan un grupo

donde "*" representa el punto de unión al resto de la molécula.

En otra forma de realización de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (Vía) juntos representan un grupo -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- o un grupo -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-.

En una forma de realización preferida de la presente invención, R2 y R3 del compuesto de la fórmula (Vía) juntos representan un grupo -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto de la fórmula (Vía) es ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (Vía) es éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (de la fórmula VIb):

Los compuestos de la fórmula (Vía) o (VIb) se comercializan en el mercado o pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (Vííía) es (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato (Víííb) y el compuesto de la fórmula (Vía) es éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (Víb).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (Vííía) se hace reaccionar con 0,7 - 2,0 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (Vía), preferentemente con 0,8 - 1,5 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (Vía), con mayor preferencia con 0,9 -1,2 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (Vía).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (Víííb) se hace reaccionar con 0,7 - 2,0 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (Víb), preferentemente con 0,8 - 1,5 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (Víb), con mayor preferencia con 0,9 -1,2 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (Víb).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (Vía) o (Víb), particularmente éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (Víb), se disuelve en un disolvente, por ejemplo, en isopropilacetato, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida (=DMF), 1,2-dimetoxietano (=DME), tetrahidrofurano (=THF), 2-metil-tetrahidrofurano (=2-Me-THF) o isopropanol.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (Vía) o (Víb), particularmente éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (Víb), se disuelve en acetato de isopropilo o acetato de etilo, con mayor preferencia en acetato de etilo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (Vííía) o (Víííb) se disuelve en un disolvente, por ejemplo en isopropilacetato, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida (=DMF), 1,2-dimetoxietano (=DME), tetrahidrofurano (=THF), 2-metil-tetrahidrofurano (=2-Me-THF) o isopropanol.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (VlIIa) o (VlIIb), particularmente (VlIIa), se disuelve en acetato de isopropilo o acetato de etilo, con mayor preferencia en acetato de etilo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta en un disolvente orgánico que comprende un disolvente, que se selecciona del grupo que consiste en acetato de isopropilo, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano e isopropanol; o en una mezcla de disolventes que comprende uno o más de dichos disolventes orgánicos y agua.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta en un disolvente que comprende acetato de etilo o acetato de isopropilo o en una mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua o acetato de isopropilo y agua, lo que goza de la mayor preferencia es una mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta durante 1 - 12 horas, particularmente durante 1 - 5 horas, preferentemente durante 1 - 3 horas, más aún durante 60 - 90 minutos.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta en presencia de un sistema catalizador adecuado, como por ejemplo un catalizador de paladio.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste en [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(II), acetato de paladio (II), bis(trifenilfosfina)paladio(II)dicloruro, diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(II), (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)] paladio(II)cloruro, cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), bis[tris(2-metilfenil)fosfina]paladio(0), tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0).

En un realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(II).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta en presencia de 0,001 a 0,1 equivalentes molares, preferentemente de 0,005 a 0,05 equivalentes molares, con mayor preferencia de 0,0 a 0,03 equivalentes molares del catalizador de paladio, preferentemente de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(II).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta en presencia de una base. Se pueden utilizar bases como fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido de bario, carbonato de bario, carbonato de cesio o carbonato de litio. Se prefieren el carbonato de potasio o el hidrógeno carbonato de potasio, siendo el que goza de la mayor preferencia el hidrógeno carbonato de potasio.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta en presencia de 1 a 15 equivalentes molares, preferentemente de 2 a 8 equivalentes molares, con mayor preferencia de 3 a 5 o 3,5 a 4,5 equivalentes molares de base.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se ejecuta a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VlIIa) o (VlIIb), particularmente de (R)-8-doro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se realiza bajo presión a temperaturas superiores al punto de ebullición.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se realiza en acetato de isopropilo o en acetato de isopropilo y agua a una temperatura de 35 - 75°C, preferentemente a 40 - 60°C, con mayor preferencia a 45 - 55°C.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se realiza en acetato de etilo o en acetato de etilo y agua, preferentemente en acetato de etilo y agua, a una temperatura de 30 - 60°C, preferentemente a 35 - 50°C, con mayor preferencia a 38 -45°C.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), se realiza en atmósfera de gas inerte, en donde el gas inerte es nitrógeno o argón, preferentemente nitrógeno.

2,1 Procesamiento adicional del compuesto crudo de la fórmula (IXa) o (IXb) y cristalización del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb)

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, en la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), particularmente de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb), con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb), particularmente con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb), el disolvente orgánico o mezcla de disolventes, en particular acetato de etilo con/sin agua, o acetato de isopropilo con/sin agua, es opcionalmente

a) lavada con una solución acuosa de una base seleccionada entre hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, trietilamina; preferentemente, con hidróxido de potasio; y/u opcionalmente,

b) lavada con agua; y/u opcionalmente

c) tratada con un adsorbente; preferentemente el adsorbente es carbón activado; y/u opcionalmente

d) se filtra el adsorbente; particularmente el carbón activado;

para obtener una solución del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb) en dicho disolvente orgánico o mezcla de disolventes, preferentemente una solución del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb) en acetato de etilo o en acetato de isopropilo, con mayor preferencia en acetato de etilo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el disolvente o la mezcla de disolventes de dicha solución del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb), preferentemente acetato de etilo o acetato de isopropilo, con mayor preferencia acetato de etilo, se reemplaza por otro disolvente (disolvente C a continuación). El disolvente C comprende un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, 2-butanol, isopropanol, preferentemente el disolvente se reemplaza por isopropanol.

La cristalización del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb) se realiza preferentemente en el disolvente C, preferentemente en isopropanol.

La cristalización del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb) en el disolvente C, preferentemente en isopropanol, se realiza por kg del compuesto de la fórmula (IXa) o (IXb) en 2 - 20 kg, preferentemente en 2 , 5 - 10 kg, más aún en 2,5 - 6 kg de disolvente C, preferentemente en isopropanol, y luego puede aislarse.

El compuesto aislado de la fórmula (IXa) o (IXb) se puede secar a 35 - 75 °C, preferentemente a 40 - 65°C, y más aún a 45 - 55°C.

El compuesto aislado de la fórmula (IXa) o (IXb) puede secarse bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 -50 mbar, y bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 - 50 mbar y, a temperaturas de 35 - 75 °C, preferentemente bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 - 50 mbar y a 50 - 75°C, más aún bajo vacío a 20 - 100 mbar, preferentemente a 30 - 50 mbar y a 40 - 60°C.

3. Síntesis del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) a partir del compuesto de la fórmula (II) o (IIa)

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (VIIIa) que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (II)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, p-toluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-ferc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro;

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

R5 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) el procedimiento comprende además (antes de la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb)) el paso de hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (II)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, p-toluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-ferc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro;

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

R5 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (II) representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro. El compuesto de la fórmula (II), en el que R1 representa un átomo de cloro, es el compuesto preferido de la fórmula (IIa) (= (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ol):

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (II) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (II) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi y (p-toluensulfonil)oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi y (p-toluensulfonil)oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R5 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un átomo de cloro, bromo o yodo.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R5 del compuesto de la fórmula (IXa) representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R5 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, R1 del compuesto de la fórmula (VIIIa) representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro, y R5 representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi, preferentemente un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi.

El compuesto de la fórmula (VIIIa), en el que R1 representa un átomo de cloro y en el que R5 representa un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi es (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato, que es el compuesto preferido de la fórmula (VIIIb):

En una forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (II) es (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ol (IIa) y el compuesto de la fórmula (VIIIa) es (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato (VIIIb).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (II), preferentemente el compuesto de la fórmula (IIa), se hace reaccionar con 0,8 - 2,0 , preferentemente con 0,9 - 1,7, con mayor preferencia con 1,0 - 1,5 equivalentes molares de un compuesto seleccionado entre N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, p-toluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-ferc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro.

Preferentemente, el compuesto de la fórmula (IIa) se hace reaccionar con 0,8 - 2,0, preferentemente con 0,9 - 1,7, con mayor preferencia con 1,0 - 1,5 equivalentes molares de anhídrido trifluorometanosulfónico o N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida, o más aún con 0,8 - 2,0, preferentemente con 0,9 - 1,7, con mayor preferencia con 1,0 -1,5 equivalentes molares de anhídrido trifluorometanosulfónico.

En otra forma de realización del procedimiento, la reacción anteriormente mencionada se ejecuta en un disolvente aprótico como diclorometano, tetrahidrofurano, piridina, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetona, 2-butanol, acetato de butilo, ciclopentil metil éter, metil tercbutil éter, tolueno, propionitrilo, clorobenceno, anisol, cloroformo, el disolvente preferido es el diclorometano.

Por kg de compuesto de la fórmula (II) o (IIa) se utilizan 4 - 20 kg de disolvente, preferentemente 6 - 15 kg de disolvente, con mayor preferencia 7 - 9 kg de disolvente, preferentemente de diclorometano.

En otra forma de realización, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (II) con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, ptoluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-ferc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro, preferentemente con anhídrido trifluorometanosulfónico o N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, se ejecuta en presencia de una base, particularmente de una base orgánica o de una base inorgánica o de mezclas de una o más bases orgánicas con una o más bases inorgánicas.

Se pueden usar bases orgánicas como piridina, N,N-dietiletanamina (= trietilamina), N,N-di(propan-2-il)propan-2-amina (= triisopropilamina), N,N-dibutilbutan-1-amina (= tributilamina), 2,6-dimetilpiridina (= 2,6 lutidina), N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amina (= N,N-diisopropiletilamina o base de Huenig's), N-metil morfolina para la reacción antes mencionada. Las bases preferidas son N,N-dietiletanamina (=trietilamina) y piridina, más aún piridina.

El uso de piridina es particularmente ventajoso para evitar la decoloración no deseada del compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb).

Las bases inorgánicas que pueden usarse para la reacción mencionada son, por ejemplo, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, hidrógeno carbonato de calcio o carbonato de cesio.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (II), preferentemente el compuesto de la fórmula (IIa), se hace reaccionar con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, ptoluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-terc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro, preferentemente con anhídrido trifluorometanosulfónico o N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, en presencia de 0,7 -4 ,0 , preferentemente de 0 ,9 ­ 3,0, con mayor preferencia de 1,0 - 2,0 equivalentes molares de la base, preferentemente de N,N-dietiletanamina o piridina, con mayor preferencia de piridina.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (II), preferentemente el compuesto de la fórmula (IIa), se hace reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de 0,7 - 4,0, preferentemente de 0,9 - 3,0, con mayor preferencia con 1,0 - 2,0 equivalentes molares de piridina.

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (II) con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, p-toluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-terc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro, preferentemente con anhídrido trifluorometanosulfónico o N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida, se ejecuta a temperaturas de -30 - 30°C, preferentemente de -20 - 20°C, más aún de -15 a 0°C. El tiempo de reacción puede oscilar entre 1 y 24 horas, preferentemente entre 1 y 4 horas.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermedio de la fórmula (II), preferentemente el compuesto de la fórmula (IIa), se hace reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de 0,7 - 4,0, preferentemente de 0,9 - 3,0, con mayor preferencia con 1,0 - 2,0 equivalentes molares de piridina a temperaturas de -30 - 30°C, preferentemente de -20 - 5°C, con mayor preferencia de -15 a -5°C. El tiempo de reacción puede oscilar entre 1 y 24 horas, preferentemente entre 1 y 4 horas.

3,1 Procesamiento adicional del compuesto crudo de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) y cristalización del compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb)

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, en la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (II) con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, p-toluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-terc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro, preferentemente con anhídrido trifluorometanosulfónico o N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida, el disolvente orgánico o la mezcla de disolventes, en particular diclorometano, es opcionalmente

a) lavado con agua; y/u opcionalmente

b) lavado con una solución acusa de una base seleccionada de hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, trietilamina; preferentemente, con carbonato de potasio acuoso; y/u opcionalmente

c) después del lavado con la solución acuosa de una base se vuelve a lavar con agua;

d) tratado con un adsorbente; preferentemente, el adsorbente es carbón activad; y/u opcionalmente

e) se filtra el adsorbente, particularmente el carbón activado;

para obtener una solución del compuesto de (VIIIa) o (VIIIb) en dicho disolvente orgánico o mezcla de disolventes, preferentemente una solución del compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) en diclorometano.

La secuencia del procesamiento adicional del compuesto crudo de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) según las etapas a) (lavado con agua), b) (lavado con una solución acuosa de una base), c) (lavado con agua después del lavado con una solución acuosa de una base), d) (tratamiento con un adsorbente) y/o e) (filtración del adsorbente), según se ha descripto, puede modificarse. Por ejemplo, los pasos d) y e) se pueden ejecutar antes de los pasos a), b) y c).

En otra forma de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el disolvente o mezcla de disolventes de dicha solución del compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb), preferentemente diclorometano, se reemplaza por otro disolvente (disolvente D a continuación). El disolvente D comprende un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, 2-butanol, isopropanol, preferentemente el disolvente se reemplaza por isopropanol.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (II) con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, p-toluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-terc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro se ejecuta en una atmósfera de gas inerte, en donde el gas inerte es nitrógeno o argón, preferentemente nitrógeno.

La cristalización del compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) se realiza preferentemente en el disolvente D, preferentemente en isopropanol.

Por kg de compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) se utilizan de 2 - 6 kg del disolvente orgánico, preferentemente 3 - 5 kg del disolvente orgánico, con mayor preferencia 3 - 4 kg del disolvente orgánico, preferentemente de isopropanol.

El producto puede aislarse, por ejemplo, por filtración o centrifugación. Se puede secar a 25 - 60°C, preferentemente a 40 - 50°C. Se puede secar durante 1 a 24 horas, preferentemente de 8 a 15 horas, con mayor preferencia de 10 a 14 horas.

El procesamiento del compuesto crudo de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) y su posterior cristalización en isopropanol dio como resultado el compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) con alta pureza y en 64 - 87,7% del rendimiento teórico, sin utilizar ninguna etapa de purificación cromatográfica.

La reacción para obtener el compuesto de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb) se puede realizar a mayor escala (por ejemplo, escala de varios kg). La pureza del producto obtenido fue muy alta (por ejemplo, > 98 % (UHPLC, de área %)).

4. Compuestos intermedios de la fórmula (IXa) o (IXb)

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto intermedio de la fórmula (IXa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización la presente invención se refiere al compuesto intermedio de la fórmula (IXa), en la que R1 representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro.

En otra forma de realización la presente invención se refiere al compuesto intermedio de la fórmula (IXa), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (ptoluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En otra forma de realización la presente invención se refiere al compuesto intermedio de la fórmula (IXa), en la que R1 representa a un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi y (p-toluensulfonil)oxi.

En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (IXb):

5. Compuestos intermedios de la fórmula (VIIIa) o (VIIIb)

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro; y

R5 representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi; y

R5 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere al compuesto intermedio de fórmula (VIIIa), en la que R5 representa un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi.

[0260] En una forma de realización de mayor preferencia, la presente invención se refiere al compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa), en la cual R1 representa un átomo de cloro y en la cual R5 representa un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi, para obtener el compuesto de la fórmula (VIIIb) (= (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato):

6. Forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) con alta pureza

El procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) descripto en WO2016020320A1 da como resultado la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I). Sin embargo, varios intentos de escalar este procedimiento para obtener la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula con un grado de pureza, que es aceptable para usos farmacéuticos, no tuvieron éxito. Además, al intentar escalar el procedimiento descripto en WO2016020320A1, el producto resultante del compuesto de la fórmula (I) contenía más del 0,15% de uno o más productos secundarios, por ejemplo, contenía más del 0,15% del siguiente compuesto:

Por el contrario, el procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención proporciona la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) con un grado de pureza suficientemente alto. La pureza de los lotes obtenidos (en el laboratorio, kg en laboratorio y en la planta piloto) es muy alta. Todos los subproductos individuales son conocidos y han sido especificados y caracterizados toxicológicamente. Se descubrió que el paladio (Pd) en la sustancia farmacológica final fue siempre < 10 ppm. Además el boro, (B) fue inferior a 10 ppm.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre por lo tanto la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I), que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) según la invención, particularmente mediante el procedimiento de procesamiento descripto en la sección 1,3. (“Procesamiento adicional del compuesto crudo de la fórmula (I)“) en combinación con el procedimiento de cristalización descripto en la sección 1,4. (“Cristalización del compuesto crudo de la fórmula para obtener su forma polimórfica B”).

En otra forma de realización la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se caracteriza por una pureza de por lo menos 99,6% (= % de área), particularmente de por lo menos 99,7% (= % de área), preferentemente de por lo menos 99,8% (= % de área), con mayor preferencia de por lo menos 99,9% (= % de área) medida por UHPLC.

En otra forma de realización, la presente invención cubre la forma polimórfica del compuesto de la fórmula (I) (=2-[(3R)-3-metilmofolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina), que se caracteriza por una pureza de por lo menos 99,6% (= % de área) particularmente de por lo menos 99,7% (= % de área), preferentemente de por lo menos 99,8% (= % de área), más aún de por lo menos 99,9% (= % de área) medida por UHPLC.

La pureza de la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) se determina por UHPLC, preferentemente por el procedimiento descripto en la Sección Experimental - Parte General (“UHPLC - procedimiento para la determinación de la pureza química y ensayo del compuesto de la fórmula (I)”).

La pureza en “% de área” se calcula como el porcentaje del área del pico de UHPLC bajo el pico UHPLC de la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) en relación con el área de pico total de todos los picos de UHPLC.

La forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) se caracteriza además por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD), que muestra por lo menos 3, particularmente por lo menos 5, preferentemente por lo menos 7, con mayor preferencia por lo menos 10, más aún por lo menos 12 de las siguientes reflexiones citadas como valores 20: 8.3, 9,3, 13,8, 14,0, 18,0, 18,7, 19,6, 19,9, 20,1, 22,1, 23,9, 27,4.

En otra forma de realización, la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) se caracteriza además por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende las siguientes reflexiones, citadas como valores 20: 8,3, 18,0, 19,9.

En otra forma de realización, la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) se caracteriza además por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende las siguientes reflexiones, citadas como valores 20: 8,3, 9.3, 18,0, 19,9, 20,1.

En otra forma de realización, la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) se caracteriza además por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende las siguientes reflexiones, citadas como valores 20: 8,3, 9.3, 13,8, 14,0, 18,0, 19,9, 20,1.

En otra forma de realización, la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) se caracteriza además por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con lo ilustrado en la Figura 1.

En otra forma de realización, la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) se caracteriza además por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) descripto en la Tabla A1 (véase la Sección Experimental - Parte General). En otra forma de realización, la presente invención cubre la forma polifórmica B del compuesto de la fórmula (I), que se caracteriza por el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende las reflexiones definidas anteriormente, citadas como valores 20, y que se caracteriza además por una pureza de por lo menos 99,6% (= % de área), particularmente de por lo menos 99,7% (= % de área), preferentemente de por lo menos 99,8% (= % de área), más aún de por lo menos 99,9% (= % de área) medida por UHPLC.

En otra forma de realización, la presente invención cubre la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I), que se caracteriza por una pureza de por lo menos 99,6% (= % de área), particularmente de por lo menos 99,7% (= % de área), preferentemente de por lo menos 99,8% (= % de área), con mayor preferencia de por lo menos 99,9% (= % de área) medida por UHPLC, donde la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) comprende

a) menos de 15 mg de boro medidos por ICP-MS, preferentemente menos de 10 mg de boro, por kg de forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I); y/o

b) menos de 0,4 mg de paladio medidos por ICP-MS, preferentemente 0,3 mg de paladio o menos de 0,3 mg de paladio; y/o

c) menos de 0,05% (= % de área) del compuesto de la fórmula (IXb) medida por UHPLC; y/o

d) menos de 0,05% (= % de área) del compuesto de la fórmula (VIb) medido por UHPLC; y/o

e) menos de 0,05% (= % de área) de hidropirano medido por UHPLC; y/o

f) menos de 0,05% (= % de área) del compuesto de la fórmula (IIIc) medido por UHPLC; y/o

g) menos de 0,05% (= % de área) de pinacol medido por GC; y/o

h) menos de 0,05% (= % de área) del compuesto de la fórmula (VIIc/VIId) medido por UHPLC; y/o i) menos de 0,05% (= % de área) del compuesto de la fórmula

medido por UHPLC; y/o

j) menos de 0,05% (= % de área) del compuesto de la fórmula

medido por UHPLC.

El contenido de boro y/o paladio del compuesto de la fórmula (I) se determina por ICP-MS, preferentemente por el procedimiento descripto en la Sección Experimental - Parte General (“ ICP-MS - procedimiento para la determinación de la suma de elementos, boro, paladio, hierro, potasio, sodio”).

El contenido de los compuestos de las fórmulas (IXb), (VIb), (IIIc), (VlIc/VIId), dihidropirano,

se determina por UHPLC, preferentemente por el procedimiento descripto en la Sección Experimental - Parte General (“UHPLC - procedimiento para la determinación de la pureza química y el ensayo del compuesto de la fórmula (I)”).

El contenido de pinacol se determina por GC, preferentemente por el procedimiento descripto en la Sección Experimental - Parte General (“GC - procedimiento para la determinación de pinacol”).

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, en particular un medicamento, que comprende la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, que se caracteriza por una pureza de por lo menos 99,6% (= % de área) particularmente de por lo menos 99,7% (= % de área), preferentemente de por lo menos 99,8% (= % de área), con mayor preferencia de por lo menos 99,9% (=de área %) medida por UHPLC, y uno o más excipientes, en particular uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados.

Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones farmacéuticas en formas de dosificación apropiadas.

Es posible que el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención tenga actividad sistémica y/o local. A tal fin, se puede administrar de forma adecuada, como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntival, por vía ótica o como implante o stent.

Para estas vías de administración, es posible administrar el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral, es posible formular el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención en formas de dosificación conocidas en la técnica que liberan el compuesto de la invención rápidamente y/o de manera modificada, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos sin recubrir o cubiertos, por ejemplo, con recubrimientos entéricos o de liberación controlada que se disuelven con una demora o son insolubles), comprimidos que se desintegran por vía oral, películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), que se desintegran por vía oral, comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. Es posible incorporar el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta en dichas formas de dosificación.

La administración parenteral se puede realizar evitando una etapa de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Los ejemplos adecuados para otras vías de administración son las formas farmacéuticas para inhalación [entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores], gotas nasales, soluciones nasales, aerosoles nasales; tabletas/películas/obleas/cápsulas para administración lingual, sublingual, o bucal; supositorios; gotas para los ojos, pomadas para los ojos, baños para los ojos, insertos oculares, gotas para los αdos, aerosoles para los αdos, polvos para los αdos, enjuagues para los αdos, tampones para los αdos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mixturae agitandae), suspensiones lipofílicas, emulsiones, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, parches), leches, pastas, espumas, polvos, implantes o stents.

El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención puede incorporarse en las formas de administración adecuadas. Esto puede realizarse de una manera conocida per se mezclando excipientes farmacéuticamente adecuados. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen, entre otros,

• rellenos y portadores (por ejemplo celulosa, celulosa microcristalina (como, por ejemplo, Avicel®), lactosa, manitol, almidón, fosfato de calcio (como, por ejemplo, Di-Cafos®)),

• bases para pomadas (por ejemplo, vaselina, parafinas, triglicéridos, ceras, cera de lana, alcoholes de cera de lana, lanolina, pomada hidrófila, polientilenglicoles),

• bases para supositorios (por ejemplo polietilenglicoles, manteca de cacao, grasa dura),

• disolventes (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, triglicéridos de longitud de cadena media, aceites grasos, polietilenglicoles líquidos, parafinas),

• tensioactivos, emulsionantes, dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio), lecitina, fosfolípidos, alcoholes grasos (como, por ejemplo, Lanette®), ésteres de ácidos grasos de sorbitán (como, por ejemplo, Span®), ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (como, por ejemplo, Tween®), glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno (como, por ejemplo, Cremophor®), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, éteres de alcoholes grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poloxámeros (como, por ejemplo, Pluronic®),

• tampones, ácidos y bases (por ejemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, solución de hidróxido de sodio, carbonato de amonio, trometamol, trietanolamina),

• agentes de isotonicidad (por ejemplo, glucosa, cloruro de sodio),

• adsorbentes (por ejemplo, sílices altamente dispersos),

• agentes que aumentan la viscosidad, formadores de gel, espesantes y/o aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón, carbómeros, ácidos poliacrílicos (como, por ejemplo, Carbopol®), alginatos, gelatina),

• desintegrantes (por ejemplo, almidón modificado, carboximetilcelulosa sódica, almidón glicolato de sodio (como, por ejemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sódica (como, por ejemplo, AcDiSol®)),

• reguladores de flujo, lubricantes, deslizantes y agentes anti moho (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sílices altamente dispersos (como, por ejemplo, Aerosil®)),

• materiales de revestimiento (por ejemplo, azúcar, goma laca) y formadores de películas para películas o membranas de difusión que se disuelven rápidamente o de forma modificada (por ejemplo, polivinilpirrolidona (como, por ejemplo, Kollidon®), alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos, como, por ejemplo, Eudragit®)),

• materiales para cápsulas (por ejemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),

polímeros sintéticos (por ejemplo, polilactidas, poliglicólidos, poliacrilatos, polimetacrilatos, (como, por ejemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidona (como, por ejemplo, Kollidon®), alcoholes polivinílicos, acetatos de polivinilo, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros y copolímeros de bloque), plastificantes (por ejemplo, polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetilo, ftalato de dibutilo),

mejoradores de la penetración,

estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo),

conservantes (por ejemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloruro de benzalconio, acetato de clorhexidina, benzoato de sodio),

colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro, dióxido de titanio), saborizantes, edulcorantes, agentes enmascaradores del sabor y/u olor.

SECCIÓN EXPERIMENTAL

Las formas de los picos de RMN se indican como aparecen en los espectros, no se han considerado posibles efectos de orden superior.

Los nombres químicos se generaron utilizando el software ACD/Name de ACD/Labs. En algunos casos, se utilizaron los nombres generalmente aceptados de reactivos comercializados en el mercado en lugar de los nombres generados por ACD/Name.

La Tabla 1 enumera las abreviaturas utilizadas en este párrafo y en la sección Ejemplos en la medida en que no se describan dentro del cuerpo del texto. Otras abreviaturas tienen los significados habituales para el experto en la técnica.

Tabla 1: Abreviaturas

La siguiente tabla enumera las abreviaturas utilizadas en la presente.

Otras abreviaturas tienen los significados habituales para el experto en la técnica.

Los diversos aspectos de la invención descriptos en la presente solicitud se ilustran mediante los siguientes Ejemplos que no pretenden limitar la invención en modo alguno.

Los ejemplos de experimentos de prueba descriptos en la presente tienen por objeto para ilustrar la invención y la invención no se limita a los Ejemplos dados.

SECCIÓN EXPERIMENTAL - PARTE GENERAL

Todos los reactivos, cuya síntesis no se describe en la parte experimental, son comercializados en el mercado, o son compuestos conocidos o pueden formarse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica.

Procedimientos y equipos analíticos

Los espectros de 1H-NMR se registraron en CDCh, DMSO-d6 o D2O utilizando un aparato de Bruker Biospin NMR con un imán de 400 MHz, los desplazamientos químicos (6) se reportan frente a TMS como estándar interno.

Cromatogramas de HPLC

Procedimiento de HPLC - Base: sistema Agilent (Bomba Binaria 1260, G1312B, desgasificador; automuestreador, ColCom, Detector de DAD: Agilent G1315C, 220-320 nm) Columna: Waters XSelect™ CSH (50x2,1 mm 3,5|jm); Temperatura de la columna 35 °C; Flujo 0,8 mL/min; Volumen de Inyección 1 jL ; Gradiente t=0 = min 2% B, t3,5min = 98% B, t6min = 98% B, Tiempo post 3 min, 2% B. Eluyente A: 10 mM bicarbonato de amonio en agua pH 9,5; Eluyente B: 95% acetonitrilo 5% 10 mM bicarbonato de amonio en agua (pH 9,5);

Procedimiento de HPLC - Ácido: sistema Agilent (Bomba Binaria 1100, G1312A, desgasificador; automuestreador, ColCom, Detector de DAD: Agilent G1315B, 220-320 nm) Columna: Waters XSelect™ CSH (50x2,1 mm 3,5|jm); Temperatura de la columna 35 °C; Flujo 0,8 mL/min; Volumen de Inyección 1 jL ; Gradiente: tü = 2% B, fe,5min = 98% B, t6min = 98% B, Tiempo post: 3 min.; Eluyente A: 0,1% ácido fórmico en agua. Eluyente B: 0,1% ácido fórmico en acetonitrilo.

Procedimiento HPLC - Ácido: sistema Agilent (Bomba Binaria 1100, G1312A, desgasificador; automuestreador, ColCom, Detector de DAD: Agilent G1315B, 220-320 nm) Columna: Phenomex Kinetex C18 100A (100*4,6mm 2,6μm); Temperatura de la columna 35 °C; Flujo 1,5 mL/min; Volumen de Inyección 1 jL ; Gradiente: t0 = 2% D, tamin = 98% D, t-i-imin = 98% D, Tiempo post: 3 min.; Eluyente C: 0,1% ácido fórmico en agua. Eluyente D: 0,1% ácido fórmico en acetonitrilo.

Cromatogramas de LC-MS

Procedimiento LC-MS - Base

Agilent 1100 Bin. Bomba: G1312A, desgasificador; automuestreador, ColCom, DAD: Agilent G1315B, 220-320 nm, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-800; columna: Waters XSelect™ C18, 30x2,1mm, 3,5j, Temp: 25 °C, Flujo: 1 mL/min, Gradiente: fe = 2% A, t1,6min = 98% A, femin = 98% A, Tiempo post: 1,3 min, Eluyente A: 95% acetonitrilo 5% 10mM bicarbonato de amonio en agua en acetonitrilo, Eluyente B: 10mM bicarbonato de amonio en agua (pH=9,5).

Procedimiento LC-MS - Ácido

Aparato: Agilent 1260 Bin. Bomba: G1312B, desgasificador; automuestreador, ColCom, DAD: Agilent G1315C, 220­ 320 nm, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-800, columna: Waters XSelect™ CSH C18, 30x2,1mm, 3,5 j , Temp: 35 °C, Flujo: 1 mL/min, Gradiente: fe = 5% A, t1,6min = 98% A, femin = 98% A, Tiempo post: 1,3 min, Eluyente A: 0,1% ácido fórmico en acetonitrilo, Eluyente B: 0,1% ácido fórmico en agua

HPLC - procedimiento para la determinación de la pureza enantiomérica

Identidad (HPLC) La diferencia entre el tiempo de retención de la muestra analizada y la solución de calibración del compuesto de la fórmula (I) debe ser inferior al 5%.

Pureza enantiomérica HPLC

Procedimiento de Fase Quiral Isocrático

Detección: Rango UV

Columna Longitud: 25 cm

Diámetro interno: 4,6mm

Relleno: ChiralCel OZ-H (por ejemplo Fa.Daicel), 5 μm Disolvente de solución de 0,5% etanolamina en etanol

muestra

(por ejemplo, mezclar 5 mL de etanolamina en 1000 mL de etanol) Solución de muestra Disolver la muestra a una concentración de 1 mg/mL en 0,5%

etanolamina en etanol.

Fase móvil n-heptano/etanol etanolamina (80/20; V:V 0,5%)

(por ejemplo, mezclar 800 mL n-heptano, 200 mL etanol y 5 mL etanolamina)

Tasa de flujo 1,0 mL/min

Temperatura del horno de la 25°C

columna

Longitud de onda de detección 280 nm

Volumen de inyección 5 μL

Tiempo de corrida del 60 min

cromatograma

Evaluación/Calculo Integrar las áreas de los picos de los enantiómeros y evaluar según el procedimiento de área del 100%

% = Pureza enantiomérica del compuesto diana (I) en porcentaje

A1 = Área pico (R): compuesto diana (I)

A2 = Área pico (S): enantiómero del compuesto diana (I)

UHPLC - Procedimiento para la determinación de la pureza química y el ensayo

del compuesto de la fórmula (I)

Pureza química del compuesto (I) Procedimiento UHPLC de fase inversa

Suma de todas las impurezas Detección: Rango UV

orgánicas

Procedimiento estándar externo (ensayo)

Columna Longitud: 50 mm

Diámetro interno: 2,1 mm

Relleno: ZORBAX SB-AQ 1,8 μm, 80 A, (por ejemplo Agilent Technologies, USA)

Solución de muestra Disolver muestra a una concentración de 0,4 mg/mL en acetonitrilo/agua (9:1; V/V).

Solución de calibración Disolver el estándar de referencia del compuesto de la fórmula (I) a una concentración de 0,4 mg/mL en acetonitrilo/agua (9:1; V/V). Fase móvil A Agua 0,04% ácido fosfórico (H3PO₄) (85%) (por . ejemplo, 400 μL H3PO4 / 1 L de agua) pH 2,4

B Acetonitrilo

Tasa de flujo 0,6 mL/min

Temperatura del horno de la 45 °C

columna

Longitud de onda de detección 210 nm

Volumen de inyección 1,0 μL

Gradiente tiempo [min] % A % B 0,0 95 5 1,0 95 5 15,0 50 50 17,0 20 80 Tiempo de corrida del 17 min

cromatograma

Tiempos de retención

compuesto Aproximadamente RRT RT(min)

_(I) 6,0 1,00 (VIb) 0,5 0,08 (IIIc) 1,6 0,27

8,6 1,43

(VIIc/VIId) 9,6 1,60 (IXb) 10,2 1,70 Cálculo del ensayo y pureza del Ensayo: las áreas de los picos de la solución de muestra se compuesto de la fórmula (I) comparan con las del estándar de referencia. Se calcula el ensayo teniendo en cuenta los pesos de los estándares de referencia mediante regresión lineal hasta cero con un sistema de datos cromatográficos validado (por ejemplo, Empower).

Pureza: las impurezas se evalúan de acuerdo con el procedimiento del área del 100%. La pureza en “% de área” se calcula como el porcentaje de área del pico de HPLC bajo el pico de HPLC de la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I) en relación con el área de pico total de todos los picos de HPLC

UHPLC - Procedimiento para la determinación de N-acetil-cisteína

Ensayo Procedimiento UHPLC de Fase Inversa

Detección: Rango UV

Procedimiento de estándar externo

Columna Longitud: 100 mm

Diámetro interno: 3,0 mm

Relleno: YMC-Triart C18, 1,9 μm (por ejemplo YMC) Solución de muestra Disolver la muestra a una concentración de 0,5 mg/mL en ácido clorhídrico 0,1 n.

Solución de calibración Disuelva el estándar de referencia a una concentración de 0,00075 mg/mL (= en 0,15% de la concentración de la muestra) en ácido clorhídrico 0,1. Fase móvil A. Agua dihidrogenofosfato de amonio ácido fosfórico (H3PO₄)

(85%)

(por ejemplo 1,15 g de dihidrogenofosfato de amonio 0,68 mL H3PO₄/ 1 L agua) pH 2,4

B. Acetonitrilo

Velocidad de flujo 0,6 mL/min

Temperatura del

automuestreador

Temperatura del horno de la

columna

Longitud de onda de 195 nm

detección

Volumen de inyección 10 μL

Gradiente time [min] % A % B 0,0 97 3

2,5 97 3

5,0 92 8

6,0 20 80

9,0 20 80 Tiempo de corrida del 9 min

cromatograma

Tiempos de retención

Compuesto Aproximad RRT amente RT

(min)

N-acetil cisteína 2,84 1,00 Cálculo del ensayo Ensayo: Las áreas de los picos de la solución de muestra se comparan con las del estándar de referencia. Calcule el ensayo teniendo en cuenta los pesos de los estándares de referencia mediante regresión lineal hasta cero con un sistema de datos cromatográficos validado (por ejemplo, Empower).

C - procedimiento para la determinación de pinacol

Procedimiento: Cromatógrafo de gases con ionización de llama (FID) y sistema de evaluación de datos

Gas portador Hidrógeno

Flujo de la columna 1,4 mL/min (const.)

Flujo Dividido 42 mL/min

Relación de División 30

Temperatura del inyector 200 °C

Revestimiento SGE Focus- Liner (P/N: 092219)

Columna Capilar: Fase estacionaria: DB5-MS

Longitud: Aproximadamente 30 m Diámetro interno: 0,25 mm

Espesor de la película: 0,5 μm

Volumen de inyección 1,0 μL

Programa de temperatura Inicio: 40 °C (2 min)

Velocidad de calentamiento 1: 15 °C/min

hasta: 100 °C (2 min)

Velocidad de calentamiento 2: 35 °C/min

hasta: 250 °C (2 min)

Velocidad de calentamiento 3: 50 °C/min

hasta: 300 °C (4,7 min)

Tiempo de corrida total: 20 min

Temperatura del detector 325 °C

Gases de combustión Hidrógeno 40 mL/min

Aire sintético 450 mL/min

Nitrógeno 30 mL/min 5 Solución de prueba Disolver la muestra de acetonitrilo a una concentración de 5 mg/mL (por ejemplo, disolver aproximadamente 25 mg de muestra, pesada con GC -precisión en 5,0 mL).

Solución de control La solución de control debe prepararse como la solución de prueba.

Condiciones de GC Las condiciones especificadas son valores orientativos. Para lograr separaciones óptimas, deben adaptarse, si es necesario, a las

posibilidades técnicas del cromatógrafo y a las propiedades de la columna correspondiente.

Procedimiento Solución de prueba de cromatógrafo y solución de control en las

condiciones establecidas.

Los picos en el cromatograma de la solución de prueba deben coincidir con los picos de la solución de control con respecto al tiempo de retención en la inspección visual.

Nombre RT [min] RRT

Pinacol 6,0 -Acetonitrilo 2,0 -Evaluación Integración electrónica de las zonas pico.

Cálculo del ensayo El área del pico de la solución de prueba se compara con la de la solución

de control. Se calcula el ensayo teniendo en cuenta los pesos de los estándares de referencia utilizando regresión lineal hasta cero con un

sistema de datos cromatográficos validado (por ejemplo, Empower).

procedimiento para la determinación de n-butanol, diclorometano, acetato de etilo, isopropanol, metanol: GC-Headspace USP, versión 41, capítulo <467> “disolventes residuales”

Cromatografía iónica (IC) - procedimiento para la determinación de cloruro, fosfato, sulfato: USP, versión 41, capítulo <1065> “cromatografía iónica”

ICP-MS - procedimiento para la determinación de la suma de elementos boro, paladio, hierro, potasio, sodio:

USP, versión 41, capítulo <233> “ impurezas elementales”, o Ph.Eur. (9 a edición incluidos los suplementos 9,1 a 9,5), capítulo 2,2,58

Titulación coulométrica para la determinación de agua: Karl-Fischer, titulación coulométrica Ph.Eur. (9.a edición, incluidos los suplementos 9,1 a 9,5), capítulo 2,5,32

Difracción de rayos X en polvo (XRPD):

Los análisis de XRPD se realizaron utilizando un difractómetro “X'Pert Pro” de PANalytical B.V., Holanda, equipado con un tubo emisor de rayos X Cu (radiación Cu K alfa 1, longitud de onda 1,5406 A) y un sistema detector de Pixcel. Las muestras se analizaron a 25°C en modo de transmisión y se mantuvieron entre películas de polietileno de baja densidad. Se utilizó el software The HighScore Plus, versión 2,2c, de PANalytical B.V. aplicando los siguientes parámetros: rango 3 - 40° 20, tamaño de paso 0,013°, tiempo de conteo 99 seg, ~ tiempo de corrida 22 min. Todas las reflexiones de rayos X se expresan como valores ° 20 (theta) con una resolución de ± 0,1°.

Listado de reflexiones XRPD (valores 20) de la Forma Polimórfica B (= Mod B) del compuesto de la fórmula (I) Tabla A1

SECCION EXPERIMENTAL - EJEMPLOS

Las reacciones se ejecutaron bajo una atmósfera de nitrógeno salvo indicación en contrario.

Ejemplo 1a

(R)-8-cloro-2-(3-metillmorfolino)-1,7-naftiridina-4-il trifluorometanosulfonato (VIIIb)

A una mezcla de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolina)-1,7-naftiridin-4-ol (Ila) (20 g, 71,5 mmol) y trietilamina (19,88 mL, 143 mmol, 2 equiv.) en diclorometano (100 mL) se agregó por goteo una solución de N-fenl-bis(trifluorometanosulfonimida) (25,5 g, 71,5 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (160 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego de lo cual el análisis por HPLC de una muestra indicó que se había consumido todo el material de partida. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y la mezcla resultante se acidificó con ácido acético (110 mL) hasta pH~3,5. Luego de la separación, la capa orgánica se agitó con ácido acético acuoso (100 ml, pH~3) durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (200 mL) y luego con 2M de carbonato de potasio (5 x 200 mL) hasta que el análisis por LCMS de la capa orgánica indicó que se había eliminado toda la sulfonamida. A continuación, la capa orgánica fue lavada con agua (200 mL) y solución salina (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (23 g) se recristalizó a partir de 2-propanol caliente (2 volúmenes, 46 mL). A la mañana siguiente, los sólidos se separaron por filtración, se enjuagaron con 2-propanol (5 mL) para obtener (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-iltrifluorometano-sulfonato (VIIIb)). 18,91 g (64 % del rendimiento teórico) como un sólido amarillo.1

1H NMR (Cloroformo-d) 6: 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,54 -4 ,36 (m, 1H), 4,27 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H), 3,66 (td, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 3,42 (td, J = 12,9, 3,9 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

LC-MS (procedimiento: Scan base): Rt 2,33 min;

MS (ESI pos) m/z = 412,1 [M+H]+.

HPLC (procedimiento: Scan base): Rt 3,88 min.

Ejemplo 1 b

(ft)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb)

A la solución de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato (VIIIb) (125,0 g, 304 mmol) en 300 mL se agregó acetato de isopropilo desgasificado PdCh(dppf) (6,66 g, 9,1 mmol, 3 mol%). La mezcla se calentó a 50 °C luego de lo cual se agregó a la mezcla de reacción una solución desgasificada de hidrógeno carbonato de potasio (122 g, 4 equiv.) en agua (750 mL) a 50 °C. Inmediatamente después de ello, se agregó una solución de éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb) (63,2 g, 304 mmol, 1,0 equiv.) en 750 mL de acetato de isopropilo desgasificado durante un período de 1,5 horas. Después de agitar durante una hora más a 50 °C, se observó una conversión completa en el análisis de HPLC.

La mezcla de reacción se filtró sobre tierra de diatomeas y la torta de filtrado se enjuagó con acetato de isopropilo (300 mL). Después de esta filtración, se separaron las dos capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (1x600 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 N (4x600 mL) para eliminar las trazas de triflato hidrolizado (según HPLC, solo se formó ~1% de área). Posteriormente, la fase orgánica se lavó con agua (600 mL) y solución salina (600 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Cuarenta minutos más tarde se agregó carbón activado (~10 g por 100 g de material de partida) y la suspensión resultante se agitó durante la noche. A la mañana siguiente, los sólidos se filtraron sobre tierras de diatomeas, la torta de filtrado se enjuagó con acetato de isopropilo (200 mL) y el filtrado se concentró para producir (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina crudo (intermedio (IXb)) como una espuma marrón (100,5 g, 96%). El producto crudo se purificó por cristalización:

Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 L con (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina (IXb) (98 g, 268 mmol) e isopropanol (500 ml). Luego de calentar a 82 °C se formó una solución de color marrón claro. Se agregó carbón activado (10 g, 833 mmol) y la suspensión negra se agitó a 82 °C durante 3 horas. El carbón se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas usando una configuración de filtración precalentada. El filtró se enjuagó con 50 ml de isopropanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 92,87 g de un sólido marrón claro. El filtrado usado para eliminar el carbón activado se lavó con DCM y el filtrado amarillo se concentró al vacío. El material se redisolvió en 400 ml de isopropanol a 83 °C lo que dio como resultado una solución transparente de color marrón oscuro. Después de enfriar, precipitó un sólido de color marrón claro. La suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El material sólido se recogió por filtración y se lavó sobre el filtro con isopropanol (2 x 30 ml). Luego del secado, se recogieron 72,5 g de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina purificado (intermedio (IXb)) (72,5 g, 79% del rendimiento teórico).

El licor madre todavía contenía grandes cantidades del producto deseado y se concentró bajo vacío para producir 20,8 g de un sólido marrón.

1H NMR (Cloroformo-d) 8: 8,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,51 (dt, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 13,4, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (td, J = 11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,42 (ddd, J = 13,6, 12,4, 4,0 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

LC-MS (procedimiento: Scan base): Rt 2,02 min; MS (ESI pos) m/z = 344,2 [M+H]+.

HPLC (procedimiento: Scan base): Rt 3,24 min.

Ejemplo 1 c

(3ft)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina (VlIc/VIId)

Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 mL con intermedio (IXb) (3,0 g, 8,73 mmol) y PdCh(dppf) (0,192 g, 0,262 mmol). Se agregó acetato de etilo desgasificado (12 mL), seguido de agua desgasificada (6,0 mL) y fosfato de potasio anhidro (5,56 g, 26,2 mmol). La mezcla de reacción de dos fases resultante se calentó a 65 °C, luego de lo cual una solución de éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico (IIIc) (2,91 g, 10,5 mmol) en acetato de etilo desgasificado (15 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción durante un período de 1 hora (se utilizó una bomba de jeringa para la adición). Se consiguió una conversión casi completa directamente después de incorporar todo el éster borónico. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada para eliminar el acetato de etilo. Se agregó diclorometano (30 mL), seguido de agua (30 mL, 10,0 volúmenes). Las capas se separaron y la fase orgánica fue lavada con una solución carbonato de potasio 2 M (30 mL). A continuación, la fase orgánica se lavó con agua (4 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Esto proporcionó 4,16 g de (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina crudo (intermedio VIIc/VIId) como un sólido marrón.

Según 1H-NMR el producto crudo estaba compuesto por una mezcla 1:1 de los diastereoisómeros VIIc y VIId.

1H NMR (Cloroformo-d) 6: 8,41 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 13,3, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,11 (dt, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 4,55 -4 ,42 (m, 0,5H), 4,34 (dd, J = 7,4, 2,7 Hz, 0,5H), 4,23 (dd, J = 13,4, 2,8 Hz, 0,5H), 4,09 -4 ,01 (m, 1,5H), 4,01 -3 ,91 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 11,5, 5,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,59 (tdd, J = 11,5, 7,9, 2,9 Hz, 1H), 3,47 (tdd, J = 11,1, 7,7, 2,5 Hz, 1H), 3,34 (dtd, J = 21,7, 12,9, 3,9 Hz, 1H), 2,63 -2 ,48 (m, 1H), 2,11 (td, J = 12,9, 3,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,58 (m, 3H), 1,35 (dd, J = 6,8, 3,3 Hz, 3H).

LC-MS (procedimiento: Sean base): Rt 1,98 min;

MS (ESI pos) m/z = 460,3 [M+H]+.

HPLC (procedimiento: Sean base): Rt 3,16 min.

La mezcla cruda de los diastereoisómeros VIIc y VIId se convirtió directamente en el compuesto deseado (I) (véase Ejemplo 1d).

Ejemplo 1 d

2-[(3R)-3-met¡lmofol¡n-4-¡l1-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na (I)

A una solución de intermedio crudo (VIIc/VIId) (503 mg, 1,095 mmol) en una mezcla de diclorometano (1,50 mL) y metanol (0,15 mL) se le agregó ácido clorhídrico acuoso (1N, 1,50 mL, 1,5 mmol). La mezcla bifásica de color marrón oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación de lo cual el análisis por HPLC tanto de la fase orgánica como de la acuosa indicó que se logró la conversión completa. La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación usando ácido clorhídrico acuoso (1N, 10 mL) y diclorometano (10 ml). Después de agitar vigorosamente, se separó la capa acuosa. La fase orgánica se extrajo adicionalmente con ácido clorhídrico acuoso (1N, 10 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con diclorometano (3 x 10 mL) y luego se vertieron en 25 mL de carbonato de potasio al 10%, lo que dio como resultado la formación de una suspensión azul verdosa. La suspensión se extrajo con diclorometano (4x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para producir 337 mg de una espuma quebradiza de color amarillo brillante. Este material se recogió en diclorometano (~8 mL), se agregó n-butanol (10 mL) y la solución restante se concentró bajo presión reducida a 40 °C para eliminar el diclorometano de bajo punto de ebullición hasta que quedaron aproximadamente 6 mL de una solución de color amarillo verdoso en el matraz. La solución remanente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mañana siguiente, el producto cristalizado se filtró utilizando un filtro de vidrio, el sólido amarillo brillante se lavó con 1-butanol (3 x 2 mL) y se secó en una corriente de aire para producir 203 mg de 2-[(3R)-3-metilmofolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (compuesto (I)) como un polvo (micro) cristalino amarillo brillante. La concentración del filtrado produjo otros 67 mg del compuesto (I) en forma de un polvo de color marrón amarillento.

Rendimiento: 203 mg 67 mg = 270 mg (65,70 % del valor teórico en total)

1H NMR (Cloroformo-d) 6: 12,81 (s, 1H, señal ancha), 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 2,7 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,43 (tt, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,57 (td, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

LC-MS (procedimiento: Scan base): Rt 1,88 min;

MS (ESI pos) m/z = 376,2 [M+H]+.

LC-MS (procedimiento: Scan ácido): Rt 1,65 min;

MS (ESI pos) m/z = 376,2 [M+H]+. HPLC (procedimiento: Scan ácido): Rt 2,46 min. HPLC (procedimiento: Scan ácido): Rt 3,41 min.

Ejemplo 1 e

(3ft)-3-met¡l-4-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-1.7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)morfol¡na (VIIc/VIId)

Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 mL con ¡ntermed¡o (IXb) (3.0 g. 8.73 mmol) y PdCh(dppf) (0.192 g. 0.262 mmol). Se agregó acetato de ¡soprop¡lo (12 mL). segu¡do de agua desgas¡f¡cada (6.0 mL) y fosfato de potas¡o anh¡dro (2.86 g. 17.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón de dos fases resultante se calentó a 55 °C. luego de lo cual se agregó por goteo una soluc¡ón de éster de p¡nacol del ác¡do 1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-borón¡co (IIIc) (2.91 g. 10.5 mmol) en acetato de ¡soprop¡lo desgas¡f¡cado (15 mL) a la mezcla de reacc¡ón durante un período de 1 hora (se ut¡l¡zó una bomba de jer¡nga para la ad¡c¡ón). Una vez completada la ad¡c¡ón. se cont¡nuó ag¡tando la mezcla de reacc¡ón a 55 °C durante la noche (16 horas). Poster¡ormente. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró sobre una almohad¡lla de cel¡te para el¡m¡nar el mater¡al ¡nterfac¡al. Las capas fueron separadas y la fase orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón de carbonato de potas¡o 2 M (30 mL). Se agregó agua (30 mL) a la fase orgán¡ca y se dejaron d¡v¡d¡r las capas. Antes de la separac¡ón completa de las dos fases. la mezcla se f¡ltró sobre una almohad¡lla de cel¡te para el¡m¡nar el mater¡al ¡nterfac¡al. La fase orgán¡ca se lavó 3 veces más con agua (3 x 30 mL). se secó sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltró y se concentró. Esto proporc¡onó 2.88 g de (3R)-3-met¡l-4-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-1.7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)morfol¡na crudo (¡ntermed¡o VIIc/VIId) como un sól¡do marrón. Según 1H-NMR el producto crudo estaba compuesto por una mezcla 1:1 de d¡astereo¡sómeros.

Ejemplo 2a

(R)-8-cloro-2-(3-met¡lmorfol¡no)-1.7-naft¡r¡d¡n-4-¡l tr¡fluorometanosulfonato (VIIIb)

Se suspend¡eron 100 g (357.49 mmol) de (R)-8-cloro-2-(3-met¡lmorfol¡no)-1.7-naft¡r¡d¡n-4-ol (IIa) en 800 ml de d¡clorometano. A temperatura amb¡ente (~22 °C). Luego se agregaron 40.48 ml (500.485 mmol) de p¡r¡d¡na y la mezcla se enfr¡ó a -10°C. A-10°C se agregaron a la mezcla 84.2 ml (500.485) de anhídr¡do trl¡fluorometanosulfón¡co. d¡suelto en 250 ml de d¡clorometano (30 m¡nutos. aumento de temperatura a -6°C). Una vez completada la ad¡c¡ón. la mezcla se ag¡tó durante 1 hora a -10 °C. Se agregaron lentamente 400 ml de agua manten¡endo la temperatura entre 0-4°C. Las fases se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con 400 ml de agua. La fase orgán¡ca se lavó dos veces con 200 ml cada vez de una soluc¡ón acuosa de 0.5M de carbonato de potas¡o y una vez con 150 ml de agua. La fase orgán¡ca se f¡ltró a través de un f¡ltro de carbón y el f¡ltrado se redujo a un volumen de ~100 ml separando por dest¡lac¡ón el d¡clorometano a pres¡ón reduc¡da. Se agregaron 400 ml de ¡sopropanol y se dest¡ló de nuevo bajo pres¡ón reduc¡da hasta un volumen de ~ 100 ml (a 50°C). Esto se rep¡t¡ó. F¡nalmente. se agregaron 240 ml de ¡sopropanol y se calentó a 50°C. La mezcla se ag¡tó durante el f¡n de semana y Analmente se enfr¡ó a 0-3°C. Los cr¡stales se recog¡eron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con 100 ml de ¡sopropanol. El producto se secó bajo vacío (20 mbar) a 45 °C durante la noche. Rend¡m¡ento: 113.87 g (77.35 % del valor teór¡co) de cr¡stales amar¡llos.

HPLC: 100 % (% de Área) a 7.4 m¡n.

Ejemplo 2b

(ft)-4-(8-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1.7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-morfol¡na (IXb)

Se d¡solv¡eron 100 g (242.842 mmol) de (R)-8-cloro-2-(3-met¡lmorfol¡no)-1.7-naft¡r¡d¡n-4-¡l tr¡fluoro-metanosulfonato (VIIIb) y 5.3 g (7.285 mmol) de PdCh(dppf) en 400 ml de acetato de et¡lo y se calentaron a 50°C. A esta mezcla se le agregó una soluc¡ón de 97.2 g (971.370 mmol) de h¡drógeno carbonato de potas¡o. d¡suelto en 600 ml de agua y se mantuvo la temperatura a 40°C. A esta mezcla se le agregó una soluc¡ón de 48.00 g (230.70 mmol) de éster de p¡nacol de ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-5-borón¡co (VIb). d¡suelto en 300 ml de acetato de et¡lo durante 3 horas (a 40°C de temperatura ¡nterna). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente (+ 22°C) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 300 ml de acetato de et¡lo y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron dos veces con 750 ml cada una de una soluc¡ón acuosa de 1N de h¡dróx¡do de potas¡o y dos veces cada una con 500 ml de agua. Al últ¡mo lavado se le agregaron 10 ml de soluc¡ón sal¡na para una mejor separac¡ón de las fases. La fase orgán¡ca se secó sobre 100 g de sulfato de sod¡o. se f¡ltró y la torta de f¡ltrado se lavó con 200 ml de acetato de et¡lo. Luego se agregaron al f¡ltrado 70 g de carbón act¡vado y la suspens¡ón se ag¡tó 2 horas a temperatura amb¡ente. El carbón se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón a través de t¡erra de d¡atomeas (50g) y el f¡ltro se lavó con 100 ml de acetato de et¡lo. Se real¡zó un camb¡o de d¡solvente agregando ¡sopropanol y dest¡lando acetato de et¡lo a 85°C. Cuando se alcanzó un volumen de ~ 200 ml de acetato de ¡soprop¡lo (temperatura ¡nterna 85°C). se enfr¡ó a temperatura amb¡ente (ag¡tando durante la noche). Los cr¡stales se a¡slaron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con 20 ml de ¡sopropanol. El producto se secó bajo vacío (20 mbar) a 45 °C durante la noche. Rend¡m¡ento: 63.2 g (75.7 % del valor teór¡co) de cr¡stales amar¡llos.

HPLC: 99.7% (% de Área) a 11.9 m¡n

Ejemplo 2c

2-[(3R)-3-met¡lmofol¡n-4-¡l1-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1.7-naft¡r¡d¡na (I)

120 g de (3R)-3-met¡l-4-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-2-¡l) morfolina crudo (VlIc/VIId) se d¡solv¡eron en 480 ml de d¡clorometano y 480 ml de metanol y se enfriaron a 0-5°C.

Luego se agregaron 1200 ml de una soluc¡ón acuosa de 1N de ác¡do clorhídrico y la temperatura se ¡ncrementó a 20°C. La mezcla se ag¡tó durante 5 m¡nutos a 20°C y luego se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces cada una con 480 ml de d¡clorometano. A la fase acuosa se le agregaron 46,6 g de N-acet¡lc¡steína y la soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Luego se agregaron 960 ml de d¡clorometano y la mezcla se enfr¡ó a 10°C. El pH se ajustó a pH=13 agregando 480 ml de una soluc¡ón acuosa de 5N de h¡dróx¡do de potas¡o. La soluc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Las fases fueron separadas y la fase acuosa se extrajo con 252 ml de d¡clorometano.

Las fases orgán¡cas se comb¡naron y se real¡zó un camb¡o de d¡solvente de d¡clorometano a n-butanol: a 631,5 ml de n-butanol a 110°C, se agregó el f¡ltrado lentamente y se dest¡ló el d¡clorometano. La mezcla se enfr¡ó a 22°C y se ag¡tó durante la noche, luego se enfr¡ó a 0-3°C y se ag¡tó durante 1 hora a esta temperatura. El producto fue a¡slado por f¡ltrac¡ón y los cr¡stales se lavaron dos veces cada vez con 160 ml de n-butanol frío. El producto se secó bajo vacío (20 mbar) a 45 °C durante la noche. Rend¡m¡ento: 62,87 g (64,13 % del valor teór¡co) de cr¡stales amar¡llos.

HPLC: 99,48 % (% de Área) a 4,3 m¡n.

Ejemplo 2 d

2-[(3R)-3-met¡lmofol¡n-4-¡l1-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na (I)

Bajo una atmósfera de n¡trógeno se d¡solv¡eron 30 g (87,255 mmol) de (R)-4-(8-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-morfol¡na (IXb) en 105,8 ml de acetato de et¡lo y se agregaron 1,91 g (2,618 mmol) de PdCh(dppf). Luego se agregaron 53,1 ml de agua y 55,56 g de fosfato de potas¡o. Esta mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos a 22°C. La temperatura ¡nter¡or se ¡ncrementó a 55°C. A 55°C se agregó una soluc¡ón de 31,55 g (113,43 mmol) de éster de p¡nacol del ác¡do 1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-borón¡co (IlIc), d¡suelto en 162,2 ml de acetato de et¡lo durante 120 m¡nutos manten¡endo la temperatura constante a 55°C. Se enfr¡ó a 35 °C y se dest¡lo el acetato de et¡lo bajo vacío (a 110 mbar, ~ 100 ml de acetato de et¡lo). Luego se agregaron 164,4 ml de d¡clorometano y 255,6 ml de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 84,5 ml de d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se extrajeron dos veces cada vez con 147 ml de una soluc¡ón acuosa de 1N de h¡dróx¡do de potas¡o. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se trató con carbón act¡vado (se agregaron 21 g de carbón act¡vado y la suspens¡ón se ag¡tó durante la noche a 22°C). El carbón vegetal se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón a través de t¡erra de d¡atomeas y la torta de f¡ltrado se lavó con 40 ml de d¡clorometano. Al f¡ltrado se le agregó una mezcla de 14,23 g de N-acet¡lc¡steína y 7,8 g de h¡dróx¡do de potas¡o en 217,1 ml de agua (pH=9). La mezcla de dos fases se ag¡tó durante 8 horas a 20°C. Las fases fueron separadas y la fase orgán¡ca se secó sobre 35,3 g de sulfato de sod¡o, que luego se f¡ltró y se lavó dos veces con 35 ml de d¡clorometano cada una. La soluc¡ón se mantuvo en el refr¡gerador y luego se usó para el s¡gu¡ente paso del proceso. A esta soluc¡ón (~ 350 ml) se le agregaron 160 ml de metanol y la soluc¡ón se enfr¡ó a 0-5°C. Luego se agregaron 400 ml de una soluc¡ón acuosa de 1N de ác¡do clorhídr¡co y se ag¡tó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. Las fases fueron separadas y la fase acuosa se extrajo dos veces con 160 ml de d¡clorometano cada una. A la fase acuosa (pH=1) se le agregaron 14,2 g de N-acet¡lc¡steína y la soluc¡ón se ag¡tó durante la noche a 20°C. Luego se agregaron 320 ml de d¡clorometano y el pH se ajustó a pH=13 agregando 160 ml de una soluc¡ón acuosa de 5N de h¡dróx¡do de potas¡o. La soluc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con 84 ml de d¡clorometano. Se real¡zó un camb¡o de d¡solvente de d¡clorometano a n-butanol: se agregó lentamente el f¡ltrado a 212 ml de n-butanol a 110°C y se f¡ltró el d¡clorometano. La mezcla se enfr¡ó durante la noche a 22°C, luego se enfr¡ó a 0-3°C y se ag¡tó durante 1 hora a esta temperatura. El producto se a¡sló por f¡ltrac¡ón y los cr¡stales se lavaron con 20 ml de n-butanol frío. El producto se secó bajo vacío (20 mbar) a 45°C durante la noche. Rend¡m¡ento: 25,60 g (78,34 % del valor teór¡co) de cr¡stales amar¡llos.

HPLC: 99,48 % (% de Área) a 4,3 m¡n.

Ejemplo 2 e

2-[(3R)-3-met¡lmofol¡n-4-¡l1-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na (I)

22,5 g (59,93 mmol) de 2-[(3R)-3-met¡lmofol¡n-4-¡l]-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na (I) del ejemplo 2d fueron d¡sueltos en 156,4 ml de d¡clorometano, 6,75 g de Quadras¡l Mercaptoprop¡lo (depurador de Pd de Johnson Matthey, Número CAS 1225327-73-0) y se agregaron 6,75 g de Isolute S¡-TMT (equ¡valente un¡do a síl¡ce de 2,4,6-tr¡mercaptotr¡az¡na (TMT) depurador de Pd de B¡otage AB, Suec¡a, Nro. de Parte 9538-1000) y la suspens¡ón fue ag¡tada durante 22h a 20°C. La suspens¡ón fue f¡ltrada y la torta de f¡ltrado fue lavada dos veces cada vez con 46,8 ml de d¡clorometano. Se real¡zó un camb¡o de d¡solvente de d¡clorometano a n-butanol: se agregó lentamente el f¡ltrado a 85 ml de n-butanol a 105 °C y se dest¡ló el d¡clorometano. F¡nalmente, se aumentó la temperatura a 105°C (temperatura ¡nterna) y luego se el¡m¡nó todo el d¡clorometano. La mezcla se enfr¡ó durante la noche a 22°C, luego se enfr¡ó a 0-3°C y ag¡tó durante 1 hora a esta temperatura. El producto se a¡sló por f¡ltrac¡ón y los cr¡stales se lavaron con 24 ml de n-butanol frío. El producto se secó al vac¡ó (20 mbar) a 45°C durante la noche. Rend¡m¡ento: 19,50 g (86,67 % del valor teór¡co) de cr¡stales amar¡llos.

HPLC: 99,97 % (% de Área)

Conten¡do de boro: < 1 ppm

Contenido de paladio: < 1 ppm

Forma polimórfica de compuesto (I): B

Ejemplo 3a

(R)-8-cloro-2-(3-met¡lmorfol¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-4-¡l trifluorometanosulfonato (VIIIb)

A una suspensión de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ol (IIa) (100 g, pureza qNMR 90% en peso a base de diclorometano (1,00 L) a temperatura ambiente se le agregó trietilamina (63 mL, 450 mmol) que dio como resultado la formación de una solución de color marrón claro. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C (temperatura interna) usando un baño de hielo y sal. Mientras se agitaba vigorosamente, se agregó por goteo anhídrido trifluorometanosulfónico (0,076 L, 450 mmol) durante un período de 10 minutos, lo que dio como resultado un aumento de temperatura de 10 °C. Cuando se agregó lo último del anhídrido trifluorometanosulfónico, la temperatura interna ya había descendido. Se analizó una muestra (s1, tomada 5 minutos después de completarse la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico) por HPLC, indicando que había tenido lugar una conversión casi completa del material de partida. Se retiró el baño de hielo y sal y se agregó agua (500 mL). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 1 minuto. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (2x 500 mL) para eliminar todos los residuos de trietilamina y anhídrido trifluorometanosulfónico. Luego, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 250 mL. Se agregó isopropanol (300 mL) y la mezcla se concentró más hasta un nivel de ~300 mL (se pesaron 290 g de solución de producto). Se agregó más isopropanol (100 mL, hasta 2 volúmenes estimados) y la mezcla resultante se dejó reposar durante la noche para cristalizar el producto.

A la mañana siguiente se formó una torta sólida de material cristalino. Los sólidos se rasparon con una espátula, luego de lo cual la mezcla se agitó con una barra de agitación magnética para romper los grumos más grandes en partículas más pequeñas (2 horas). Se filtraron los sólidos y se secaron sobre una corriente de aire para producir 110,3 g (83%) de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometanosulfonato (intermedio (VIIIb)) como un polvo cristalino de color amarillo que todavía contenía algunos grumos más grandes. Pureza por HPLC 98% de área. El licor madre fue concentrado hasta dejar 80 g de solución en el matraz y se pudo aislar una segunda porción de producto 6,26 g (4,7 %).

Ejemplo 3b

(ft)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb)

A una solución de (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato (VIIIb) (125,0 g, 304 mmol), en 300 mL de acetato de isopropilo desgasificado se agregó PdCh(dppf) (6,66 g, 9,1 mmol, 3 mol%). La mezcla se calentó a 50°C, luego de lo cual se agregó a la mezcla de reacción una solución desgasificada de hidrógeno carbonato de potasio (122 g, 4 equiv.) en agua (750 mL) a 50 °C. Inmediatamente después, se agregó una solución de éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (VIb) (63,2 g, 304 mmol, 1,0 equiv.) en 750 mL de acetato de isopropilo desgasificado durante un período de 1,5 horas. Después de agitar durante una hora más a 50°C, se observó una conversión completa en el análisis por HPLC.

La mezcla de reacción se filtró sobre tierra de diatomeas y la torta de filtrado se enjuagó con acetato de isopropilo (300 mL). Después de esta filtración se separaron las dos capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (1*600 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1N de hidróxido de sodio acuoso (4 x 600 mL) para eliminar las trazas de triflato hidrolizado (según HPLC solamente se formó ~1 de % de área). Posteriormente, la fase orgánica se lavó con agua (600 mL) y solución salina (600 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Cuarenta minutos más tarde se agregó carbón activado (~10 g por 100 g de material de partida) y la suspensión resultante se agitó durante la noche. A la mañana siguiente, los sólidos se filtraron sobre tierra de diatomeas, la torta de filtrado se enjuagó con acetato de isopropilo (200 mL) y el filtrado se concentró para producir (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina crudo (IXb) como una espuma marrón (100,5 g, 96%).

Purificación de intermedio crudo (IXb)

Un matraz de fondo redondo de 2 L fue cargado con (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina crudo (IXb) (98 g, 268 mmol) e isopropanol (500 ml). Tras calentar a 82°C se formó una solución de color marrón claro. Se agregó carbón activado (10 g, 833 mmol) y la suspensión negra se agitó a 82°C durante 3 horas. El carbón se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas usando una configuración de filtración precalentada. El filtró se lavó con 50 ml de isopropanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 92,87 g de un sólido marrón claro. El material se redisolvió en 400 ml de isopropanol a 83°C, lo que dio una solución transparente de color marrón oscuro. Después de enfriar, precipitó un sólido de color marrón claro. La suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El material sólido se recogió por filtración y se lavó sobre el filtro con isopropanol (2 x 30 ml). Luego de secar se recogieron 72,5 g de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina puro (IXb) (72,5 g, 79% de rendimiento). El licor madre madres aún contenía grandes cantidades del producto deseado y se concentró bajo vacío para producir 20,8 g de un sólido marrón.

Ejemplo 4 a

(R)-8-cloro-2-(3-met¡lmorfol¡no)-1.7-naft¡rid¡n-4-¡l-tr¡fluorometanosulfonato (VIIIb)

Se disolvieron 3 kg de (R)-8-cloro-2-(3-met¡l ^iTi orfol¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-4-ol (IIa) en 31,9 kg de diclorometano a 20°C. Luego se agregaron 1190 g de piridina. La solución se enfrió a -10°C (temperatura interna) y se agregó una solución de 4,236 kg de bis(anhídrido trifluoro metanosulfónico), disueltos en 10 kg de diclorometano, manteniendo la temperatura interna a -10°C. El tiempo de adición fue de aproximadamente 1 hora. Una vez completada la reacción, se agregaron 12,0 kg de agua, manteniendo la temperatura interna entre 0°C y 15°C. Después de la adición, la mezcla fue agitada durante 5 minutos. La fase orgánica se separó y se lavó con 12,0 kg de agua. La fase orgánica se lavó 2 veces cada vez con 6 kg de una solución acuosa de 0,5N de carbonato de potasio y finalmente con 4,5 kg de agua. La fase orgánica se filtró sobre carbón activado (placas de filtro de carbón Seitz) y el filtrado se destiló en isopropanol (cambio de disolvente). Primero se destiló diclorometano bajo vacío (100 mbar) hasta una solución concentrada (hasta que se pudo agitar), luego se agregaron 9,5 kg de isopropanol y se destiló (100 mbar) (hasta que se pudo agitar). Se agregaron 9,5 kg de isopropanol y se destiló (hasta que se pudo agitar), finalmente se agregó 1 kg de isopropanol (en total ~ 8-9 kg de isopropanol).

Para la cristalización, la temperatura se enfrió de 50°C a 18°C en 90 minutos (rampa). Se manejó durante 12 minutos a 18°C y luego se enfrió a 0°C (rampa, durante 180 minutos). Luego se agitó durante 60 minutos a 0°C. Los cristales fueron aislados por filtración y lavados con 2,4 kg de isopropanol frío. El producto se secó bajo vacío a 45°C durante por lo menos 12 horas (hasta peso constante).

Se prepararon cuatro lotes de acuerdo con este protocolo:

Ejemplo 4 b

(R)-4-(8-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1.7-na1:t¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-morfol¡na (IXb)

Bajo nitrógeno se disolvieron 2,1 kg de (R)-8-cloro-2-(3-met¡lmorfol¡no)-1,7-naft¡r¡d¡n-4-¡l-tr¡fluorometano-sulfonato (VIIIb) en 8,4 litros de acetato de etilo y se agregaron 112 g de PdCh(dppf). La solución se calentó hasta 50°C (temperatura interna) y luego se agregaron 2,042 kg de hidrógeno carbonato de potasio (KHCO₃), disuelto en 11 litros de agua, seguido de 1,6 litros de agua (para limpiar las tuberías). La temperatura interna se fijó en 43°C y luego se agregaron 1,061 kg de éster de pinacol de ácido 1-met¡l-1H-p¡razol-5-borónico, disueltos en 6 litros de acetato de etilo durante 3 horas, manteniendo la temperatura interna a 43°C. Una vez completada la adición, se agitó durante 75 minutos a 43°C.

Elaboración: la mezcla fue enfriada a 22°C y la fase orgánica fue separada (~ 15,4 l). La fase acuosa se extrajo con 6,3 litros de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se enfriaron a 10°C y luego se lavaron con 15,75 litros de solución acuosa de hidróxido de potasio al 5,3 % (15 minutos de agitación a 10°C). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó de nuevo a 10°C con 15,75 litros de solución acuosa de hidróxido de potasio al 5,3 %. Luego de ello, la fase orgánica se separó y se lavó dos veces cada vez con 10,5 litros de agua. A la fase orgánica se le agregaron 2,10 kg de sulfato de magnesio y se agitó durante 70 minutos a 22°C. Luego se filtra el sulfato de magnesio, se lava dos veces cada vez con 4,2 litros de acetato de etilo. Al filtrado se le agregaron 1,47 de carbón activo y la suspensión se agitó durante 2,5 horas a 22°C. El carbón vegetal se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo (dos veces, cada 4,2 litros). Se obtuvieron 27 kg de filtrado (producto en acetato de etilo).

Se prepararon cinco lotes de acuerdo con este protocolo:

Cristalización a partir de isopropanol:

Se combinaron 27,0 kg (entrada 1) y 32,0 kg (entrada 2) de (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) en acetato de etilo (Total: 59,0 kg) y se realizó un intercambio de disolvente por isopropanol. Se destiló acetato de etilo a presión normal (temperatura interna: 73°C al principio, 78°C al final). Cuando se destilaron 57,5 litros se agregaron 10,5 kg de isopropanol y se destilaron 13,5 litros (a presión normal, (temperatura interna: 81°C al principio 83°C al final). Se agregaron otros 10,5 kg de isopropanol y se destilaron 13,5 litros (a presión normal), (temperatura interna: 80°C al principio 83°C al final). Luego se agregaron otros 10,5 kg de isopropanol y se destilaron 14,0 litros (a presión normal), (temperatura interna: 82°C al principio 84-85°C al final). La solución se enfrió a 18°C (rampa durante 420 min). La suspensión se agitó durante 1 hora a 20°C. El producto se aisló por filtración, se lavó con isopropanol (en total 2,4 kg). El producto se secó bajo vacío a 50°C durante por lo menos 12 horas (hasta peso constante). Rendimiento: 2,69 kg (77% del valor teórico)

De manera similar, se combinaron los lotes de entrada 3 a 5 (en total 78,2 kg) y se realizó el mismo cambio de disolvente produciendo 4,042 kg (77 % del valor teórico)

La siguiente tabla resume los resultados:

La siguiente tabla resume los resultados analíticos de los dos lotes (lote de 2,69 kg IXb y lote de 4,042 kg IXb):

Ejemplo 4 c

2-[(3R)-3-met¡lmofol¡n-4-¡l1-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na (I)

Bajo atmósfera de n¡trógeno se d¡solv¡eron 3,40 kg de (R)-4-(8-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-morfol¡na (IXb) en 10,8 kg de acetato de et¡lo y se agregaron 221 g de PdCh(dppf). Luego se agregaron 6 kg de agua y 6,2 kg de fosfato de potas¡o. Esta mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos a 22°C. La temperatura ¡nterna se ¡ncrementó a 55°C. A 55°C se agregó una soluc¡ón de 3,58 kg de éster de p¡nacol del ác¡do 1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-borón¡co (IIIc), d¡suelto en 16,4 kg de acetato de et¡lo durante 120 m¡nutos manten¡endo la temperatura constante a 55°C y le mezcla resultante se ag¡tó a 200 rpm. Se agregaron 2 kg de acetato de et¡lo (usado para lavar las tuberías). Luego de la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos a 55°C.

Para la elaborac¡ón, la temperatura se reduce a 35°C y se dest¡lan bajo vacío 26,6 kg de acetato de et¡lo. La mezcla se enfría a 20°C y se agregan 24,7 kg de d¡clorometano y 29 kg de agua. Se ag¡tó durante 10 m¡nutos. Se separó la fase orgán¡ca y se extrajo la fase acuosa con 12,8 kg de d¡clorometano. Las fases orgán¡cas fueron lavadas con 17,7 kg de una soluc¡ón acuosa de 1N de h¡dróx¡do de potas¡o (ag¡tando durante 10 m¡n). Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se lavó de nuevo con 17,7 kg de una soluc¡ón acuosa de 1N de h¡dróx¡do de potas¡o (ag¡tando durante 10 m¡nutos). La fase orgán¡ca se separó y se f¡ltró sobre carbón act¡vo (placas de f¡ltro de carbón Se¡tz) durante 3 horas (f¡ltrado en círculo). El carbón se lavó dos veces cada vez con 13,3 kg de d¡clorometano, una vez con 6,6kg de d¡clorometano. Los f¡ltrados comb¡nados se ¡ncorporan a una soluc¡ón de 1,61 N-acet¡lc¡steína en 9,0 kg de soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de potas¡o (1099 g de h¡dróx¡do de potas¡o d¡sueltos en 8 kg de agua). La mezcla fue ag¡tada durante 18 horas a 20°C. Las fases se separaron. Se obtuv¡eron 35,72 kg de la fase orgán¡ca.

De manera s¡m¡lar en total de 3 lotes, comenzando a part¡r de 3,40 kg de (R)-4-(8-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-morfol¡na (IXb) se conv¡rt¡eron en (3R)-3-met¡l-4-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)morfol¡na (VIIc/VIId) en d¡clorometano:

Los tres lotes se d¡v¡d¡eron en 6 porc¡ones (dos veces la m¡tad de cada lote) y cada lote se procesó en el s¡gu¡ente paso de reacc¡ón.

Lo pr¡nc¡pal se descr¡be para un lote d¡v¡d¡do de 17,8 kg (VIIc/VIId) en d¡clorometano.

Se tomaron 17,8 kg de (VIIc/VIId) en d¡clorometano de un barr¡l y el barr¡l se lavó con 800 g de d¡clorometano. Luego se dest¡laron 9 L de d¡clorometano a pres¡ón normal (60°C). La soluc¡ón se enfr¡ó a 22°C y se agregaron 3,3 kg de d¡clorometano y 7,2 kg de metanol. La mezcla se enfr¡ó a 0-5°C y se agregaron 16,8 kg de soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co, manten¡endo la temperatura entre 0-20°C. La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos a 20-22°C. Las fases fueron separadas y la fase acuosa se extrajo dos veces cada vez con 8,8 kg de d¡clorometano. La fase acuosa se separó y se agregaron 800 g de N-acet¡lc¡steína, la soluc¡ón se ag¡tó durante 12 horas a 20°C. Luego se agregaron 17,6 kg de d¡clorometano y se agregaron 8246 g de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de potas¡o 5N y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. El pH f¡nal de la fase acuosa fue de pH = 13,6 (en este punto, el pH debe ser 12-14). Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con 5,2 kg de d¡clorometano y se comb¡naron las fases orgán¡cas. Se obtuv¡eron 22,7 kg de compuesto (I) en d¡clorometano.

La s¡gu¡ente tabla resume el resultado de 6 lotes preparados de la manera descr¡pta:

Para el siguiente paso del proceso, se combinaron dos veces 3 lotes de los lotes previamente preparados y se convirtieron en el producto final:

Cambio de disolvente diclorometano a n-butanol: se combinaron 23,9 kg, 23,6 kg y 23,0 kg del compuesto (I) (total 70.5 kg 5,0 kg para el lavado) y se agregaron lentamente a 16,6 kg de n-butanol que se precalentó a 98°C. Se destilaron 59 litros de diclorometano a presión normal. La temperatura interna durante la destilación fue de 81 a 90°C. Luego también se destilaron 5,0 kg de diclorometano que se utilizaron para limpiar las tuberías (5 litros). Se agregaron 15.5 kg de n-butanol y se destilaron 10 l a presión normal (88 a 93°C). La temperatura se aumentó a 108°C (temperatura interna, 100 ml de n-butanol destilado). Este es el punto donde no queda diclorometano. La solución se enfría a 20-22°C (durante 7 horas (rampa)). La suspensión se agitó durante 1 hora a 20°C, luego se enfrió a 2-3°C, y se agitó durante 1 hora a esta temperatura. Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron con 8,0 kg de n-butanol frío. La torta de filtración húmeda que contiene el producto (I) se disolvió directamente del filtro (sin aislamiento) utilizando 47,5 kg de diclorometano caliente a 30°C (en el caso de que esta cantidad no sea suficiente, se podría utilizar más diclorometano y luego destilar). La solución se enfrió a 20°C y se agregaron 1020 g de Quadrasil Mercaptopropilo (depurador de Pd de Johnson Matthey, Número CAS 1225327-73-0) y 1020 g de Isolute Si-TMT (el equivalente unido a sílice de 2,4,6-trimercaptotriazina (TMT), un eliminador de Pd de Biotage AB, Suecia, Nro. de Parte 9538-1000). La suspensión se agitó durante 12 horas a 20-21°C. La suspensión se filtró y la torta de filtrado se lavó dos veces con 13,3 kg de diclorometano cada vez. El filtrado se filtró nuevamente (filtración de partículas GMP).

Proceso final de cristalización

Cambio de disolvente de diclorometano a n-butanol: el filtrado del compuesto (I) se agregó lentamente a 16,5 kg de nbutanol que se precalentó a 98°C. Se destilaron 53 litros de diclorometano a presión normal. La temperatura interna durante la destilación osciló entre 93 y 98°C. Luego se destilaron también 5,0 kg de diclorometano que se utilizaron para limpiar las tuberías (4 litros). Se agregaron 9,0 kg de n-butanol y se destilaron 10,5 l a presión normal (90 a 91°C). La temperatura se aumentó a 109°C (temperatura interna, 100 ml de n-butanol destilado). Este es el punto donde no queda diclorometano. La solución se enfría a 20-22°C (durante 7 h (rampa)). La suspensión se agita durante 1 hora a 20°C, luego se enfría a 2-3°C, se agita durante 1 hora a esta temperatura. Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron con 8,0 kg de n-butanol frío. El producto se secó bajo vacío (30 mbar) a 50°C durante por lo menos 12 horas (hasta alcanzar un peso constante).

Se obtuvieron 3,753 kg (67% del valor teórico) de cristales amarillos.

Cálculo de rendimiento: a partir de 3 veces 3,4 kg (IXb) = 10,2 kg : se obtuvieron 7,819 kg de producto deseado (I) en 70,25% del valor teórico:

Resultados analíticos:

Ejemplo 5

Campaña en planta piloto

Se llevó a cabo una campaña en planta piloto. Se convirtieron seis lotes (cada un 16,3 kg) del modo descripto en el ejemplo 4c (sin limpiar los reactores y unidades de filtrado durante la campaña). En total 97,8 kg (IXb) produjeron 75,4 kg del compuesto deseado (I)

La siguiente tabla resume los resultados analíticos:

Dos de esos lotes (entrada 110,40 kg I y entrada y 213,50 kg I) se combinaron y analizaron. Los datos analíticos se ilustran en la siguiente tabla:

Ejemplo 6

2-[(3R)-3-met¡lmofol¡n-4-¡l1-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na (I)

En atmósfera de n¡trógeno se d¡solv¡eron 30 g (87,255 mmol) de (R)-4-(8-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡l-morfol¡na (IXb) en 105,8 ml de acetato de et¡lo y se agregaron 1,91 g (2,618 mmol) de PdCh(dppf). Luego se agregaron 53,1 ml de agua y 55,56 g de fosfato de potas¡o. Esta mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos a 22°C. La temperatura ¡nterna se ¡ncrementó a 55°C. A 55°C se agregó una soluc¡ón de 31,55 g (113,43 mmol) de éster de p¡nacol del ác¡do 1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-borón¡co (IIIc), d¡suelto en 162,2 ml de acetato de et¡lo durante 120 m¡nutos manten¡endo la temperatura constante a 55°C. Se enfr¡ó a temperatura amb¡ente (~ 22°C) y se agregaron 150 ml de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 ml de acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se trataron con carbón act¡vado (se agregaron 21 g de carbón act¡vado y la suspens¡ón se ag¡tó durante la noche a 22°C). El carbón se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón a través de t¡erra de d¡atomeas y la torta de f¡ltrado se lavó con 30 ml de acetato de et¡lo. Al f¡ltrado se le agregaron 100 ml de metanol y 300 ml de una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 1 N y se ag¡tó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 ml de acetato de et¡lo. A la fase acuosa (pH=1) se le agregaron 14,82 g N-acet¡lc¡steína y la soluc¡ón se ag¡tó durante la noche a 20°C. Se agregaron 300 ml de d¡clorometano y el pH se ajustó a pH=13 agregando 190 ml de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de potas¡o 5 N. La soluc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se lavó con 150 ml de agua. A la fase orgán¡ca se agregaron 6 g de Quadras¡l Mercaptoprop¡lo (depurador de Pd de Johnson Matthey, Número CAS 1225327-73-0) y 6 g de Isolute S¡-TMT (el equ¡valente un¡do a síl¡ce de 2,4,6-tr¡mercaptotr¡az¡na (TMT) depurador de Pd de B¡otage AB, Suec¡a, Nro. de Parte 9538-1000) y la suspens¡ón fue ag¡tada durante la noche a 20°C. La suspens¡ón fue f¡ltrada y la torta de f¡ltrado fue lavada dos veces cada vez con 25 ml de d¡clorometano. Se real¡zó un camb¡o de d¡solvente de d¡clorometano a nbutanol: se agregó lentamente el f¡ltrado a 60 ml de n-butanol a 85°C y se dest¡ló el d¡clorometano. F¡nalmente se aumentó la temperatura a 105°C (temperatura ¡nterna) y luego se el¡m¡nó todo el d¡clorometano. La mezcla se enfr¡ó durante la noche a 22°C, luego se enfr¡ó a 0-3°C y se ag¡tó durante 1 hora a esta temperatura. El producto se a¡sló por f¡ltrac¡ón y los cr¡stales se lavaron con 20 ml de n-butanol frío. El producto se secó bajo vacío (20 mbar) a 45°C durante la noche. Rend¡m¡ento: 21,27 g (64,93 % del valor teór¡co) de cr¡stales amar¡llos.

HPLC: 99,19 % (% de Área)

Conten¡do de boro: < 1 ppm

Conten¡do de palad¡o: < 1 ppm

Mod¡f¡cac¡ón (Mod): B

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (I)

o su tautómero de la fórmula (Ia)

o una mezcla de los mismos,

dicho procedimiento comprende los pasos sucesivos de:

(a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (IXa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi, (p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb)

o una mezcla de los mismos,

en la cual

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i­ Ca-;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, en el que dicho grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂- está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro veces con un grupo seleccionado entre metilo y etilo;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo

donde "*" representa el punto de unión al resto de la molécula;

y

R4 representa un grupo seleccionado entre tetrahidro-2H-piran-2-ilo, l-metil-l-metoxietilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo;

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (Vlla) o (Vllb)

o una mezcla de los mismos

en la cual

R4 representa un grupo seleccionado entre tetrahidro-2H-piran-2-ilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo; y

(b) eliminar el grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb), proporcionando así un compuesto de la fórmula (I), o su tautómero de la fórmula (Ia), o una mezcla de los mismos.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1,

donde el compuesto de la fórmula (IXa) es (R)-4-(8-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolina; y/o

donde el compuesto de la fórmula (IIIa) es éster de pinacol del ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico; y/o

donde el compuesto de la fórmula (VIIa) es (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina.

3. El procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2,

en el que la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) con un compuesto de la fórmula (IIIa) o de la fórmula (IIIb) se ejecuta en presencia de un catalizador de paladio y/o una base.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (IXa) con un compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) se ejecuta en un disolvente orgánico, en el que el disolvente comprende acetato de isopropilo, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol o 2-butanol; o en el que dicha reacción se ejecuta en una mezcla de disolventes que comprende uno o más de dichos disolventes y agua.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo R4 se elimina del compuesto de la fórmula (VIIa) o (VIIb) haciendo reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb) con un ácido en un disolvente o en una mezcla de disolventes.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb) es el compuesto de la fórmula (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId).

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId) no se aísla y/o no se purifica antes de el paso de eliminación del grupo R4 del compuesto intermedio de la fórmula (VIIa), VII(b), (VIIc), (VIId) o (VIIc/VIId).

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo R4 se elimina del compuesto de la fórmula (VIIa) o (VIIb) haciendo reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (VIIa) o (VIIb) con ácido clorhídrico acuoso en una mezcla de disolventes que comprende diclorometano, metano y agua, para obtener el compuesto crudo de la fórmula (I) disuelto en una fase acuosa acidificada, en el que el pH de la solución acuosa acidificada resultante es inferior a 3 (pH <3).

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que

(a) la solución acuosa del compuesto crudo de la fórmula (I) se extrae una o más veces con el disolvente A, en el que el disolvente A comprende diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, toluol, o cloroformo;

y/o la solución acuosa acidificada del compuesto crudo de la fórmula (I) es tratada una o más veces con un eliminador de Pd;

(b) la solución acuosa acidificada del compuesto crudo de la fórmula (I) obtenido en la etapa anterior (a) se trata con disolvente A y con una solución acuosa de una base para obtener un sistema de dos fases, en el que la fase acuosa de dicho sistema de dos fases tiene un pH >12;

(c) la fase acuosa con pH >12 obtenida en la etapa (b) se separa del sistema de dos fases para obtener una solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en el disolvente A; y, opcionalmente,

(d) se reemplaza el disolvente A de la solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en disolvente A por el disolvente B, en el que el disolvente B comprende etanol, n-propanol, n-butanol, 2-butanol o isopropanol; para obtener una solución del compuesto crudo de la fórmula (I) en el disolvente B.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el disolvente A comprende diclorometano, y en el que la solución acuosa de una base comprende una solución acuosa de hidróxido de potasio, y en el que el disolvente B comprende n-butanol.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el compuesto crudo de la fórmula (I) se cristaliza en el disolvente B, preferentemente en n-butanol, para obtener la forma polimórfica B del compuesto de la fórmula (I).

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende además antes del paso (a) de acuerdo con la reivindicación 1, el paso de

(a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi; y

R5 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

con un compuesto de la fórmula (VIa)

en la cual

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-Ca-;

o

R2 y juntos representan un grupo -CH₂-CH₂- o un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-, en el que dicho grupo -CH₂-CH₂- o grupo -CH₂-CH₂-CH₂- está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro veces con un grupo seleccionado entre metilo y etilo;;

o

R2 y R3 juntos representan un grupo

donde "*" representa el punto de unión al resto de la molécula;

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (IXa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el compuesto de la fórmula (VIIIa) es (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metanosulfonato; y/o en el que el compuesto de la fórmula (VIa) es éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico.

14. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 13, en el que la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa) con un compuesto de la fórmula (VIa) se ejecuta en presencia de un catalizador de paladio y/o una base.

15. Un compuesto intermedio de la fórmula (IXa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

16. El compuesto intermedio de la reivindicación 15, que es el compuesto de la fórmula (IXb)

17. Un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro o bromo preferentemente un átomo de cloro y

R5 representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi,

[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi; preferentemente un grupo [(trifluorometil)sulfonil]oxi.

18. El compuesto intermedio de la reivindicación 17, que es el compuesto de la fórmula (VIIIb)

(VlIIb).

19. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende además - antes del paso (a) de acuerdo con la reivindicación 12 - el paso de hacer reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (II)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

con un compuesto seleccionado entre N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de ácido metanosulfónico, p-toluensulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil cloruro, nonafluorobutanosulfonil fluoruro, bencensulfonil cloruro, 4-bromobencensulfonil cloruro, 4-nitrobencensulfonil cloruro, 2-nitrobencensulfonil cloruro, 4-isopropilbencensulfonil cloruro, 2,4,6-triisopropilbencensulfonil cloruro, 2-mesitilensulfonil cloruro (=2,4,6-trimetilbencensulfonil cloruro), 4-terc-butilbencensulfonil cloruro y 4-metoxibencensulfonil cloruro;

para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIa)

en la cual

R1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi;

R5 representa un átomo de cloro, bromo o yodo o representa un grupo seleccionado entre [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (metilsulfonil)oxi,(p-toluensulfonil)oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el compuesto de la fórmula (II) es (R)-8-cloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ol, que se hace reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico para obtener un compuesto intermedio de la fórmula (VIIIb)