CN113214298A - 一种硼酸酯类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯化合物及其制备方法及用途，该化合物具有如下通式结构
Description
技术领域
本申请涉及药物化学领域。具体而言，涉及一种作为蛋白酶体抑制剂的硼酸酯类药物。
背景技术
硼酸及硼酸酯类化合物由于其独特的结构特征，呈现出医药学上适用的多种生物活性。蛋白酶体是泛素-蛋白酶体系统的重要组成部分，负责大多数细胞内蛋白质的调节和降解，在调节细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡方面起核心作用。硼酸类药物硼替佐米(Bortezomib，商品名：
)是2003年被FDA批准的第一个上市靶向蛋白酶体抑制剂，由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，为注射用冻干粉针，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。硼替佐米可以选择性的与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，降解并改变机体内调节蛋白水平，破坏细胞稳定性，导致肿瘤细胞死亡。
Ixazomib Citrate(MLN9708,商品名：
)，是Millennium制药公司基于硼替佐米基础上开发的第二代蛋白酶体抑制剂，于2015年11月20日由美国FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)。其可优先结合及抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解(β5)位点，通过阻断蛋白酶来抑制从发性骨髓瘤细胞增殖。硼酸酯化合物MLN9708作为一个前药，在体内迅速水解为活性硼酸结构MLN2238发挥药理活性。由于将不稳定的硼酸基团转化为性质稳定的硼酸酯结构，MLN9708与MLN2238及Bortezomib相比，其最大的优势是将注射剂型改为口服胶囊剂型，极大的改善了患者药物依从性。
现有技术中，仍然需要获得具有更高的抗癌活性的硼酸酯化合物；以及现有技术需要具有更高的抗癌活性，同时具有良好安全性的硼酸酯化合物；此外，现有技术还需要具有更好代谢稳定性的硼酸酯化合物。
发明内容
为了解决上述技术问题，本申请的一个或多个实施方式提供了如下式(I)所示的硼酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐，
其中，X任选自N、S或O；
R1任选自F、Cl、Br或I；
R2任选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2、C0-C6烷基-苯基或5-10元杂芳基，或者R2为不存在；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2、C0-C6烷基-苯基或5-10元杂芳基任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2；或者Ra1与Ra2共同形成酰基；或者Rb1、Rb2共同形成酰基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、羰基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
其中Rc1、Rc2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基；
s、t独立的为0或1，且s、t不同时为0；
p、q独立的为0、1或2，且s和p不同时为0、t和q不同时为0。
在本申请的一个或多个实施方式中，当X为N时，R1任选自F和Cl；
在本申请的一个或多个实施方式中，当X为N，R1任选自F和Cl时，
其中R2任选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C3烷基苯基、C0-C2烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C3烷基-NRc1Rc2和C0-C3烷基-C(O)NRc1Rc2时；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C3烷基苯基、C0-C2烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C3烷基-NRc1Rc2和C0-C3烷基-C(O)NRc1Rc2任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、羰基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
其中所述Rc1、Rc2各自独立的为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C2烷基-COOH、羟基和C1-C2卤代烷氧基；
在本申请的一个或多个实施方式中，当X为N，R1任选自F和Cl时，
其中R2任选自氢、C1-C3烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C2烷基苯基、C0-C2烷基-C(O)Rc1Rc2、C0-C2烷基-C(O)NRc1Rc2、C1-C2烷基-NRc1Rc2；其中Rc1、Rc2独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酸、乙酸、丙酸。
在本申请的一个或多个实施方式中，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH任选的被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、氰基、酰基、羟基的基团取代。
在本申请的一个或多个实施方式中，其中s+p＞1，t+q＞1。
在本申请的一个或多个实施方式中，当R1为F时；R2任选自氢、C1-C3烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C2烷基苯基、C0-C2烷基NRc1Rc2，其中Rc1、Rc2各自独立的为甲酸、乙酸、丙酸；
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C0-C2烷基-COOH；所述C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C0-C2烷基-COOH任选的被选自卤素、羟基、氨基、氰基、酰基、羰基的基团取代；
其中，s和t均为1；p、q各自独立的为1或2；
进一步优选的，R2为氢、甲基、乙基、羧基、乙酸基、苄基、C2烷基-NRc1Rc2；其中Rc1、Rc2独立的选自甲酸、乙酸、丙酸。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述化合物选自以下结构：
在本申请的一个或多个实施方式中，当s为0、t为1时，p为1、q为1或2；其中，R2为氢、C0-C3烷基。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述化合物选自以下结构：
在本申请的一个或多个实施方式中，当X为S或O时，R2为不存在；
其中s为0或1，t为1，p、q独立的为1或2。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述化合物选自以下结构：
在本申请的一个或多个实施方式中，所述式(II)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物为
其中，X为N；R1任选自F、Cl；
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH任选的被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、氰基、羰基、酰基、羟基的基团取代；优选的，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、甲基、乙基、丙基和异丙基；
s、t为1，p、q独立的为1或2。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述化合物选自以下结构：
本申请的一个或多个实施方式还提供了药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者上述化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的辅料。
本申请的一个或多个实施方式还提供了一种药物组合物，含有上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者上述化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，以及其他至少一种以上的预防和治疗肿瘤的药物。
本申请的一个或多个实施方式提供了上述化合物及其盐、溶剂化物或络合物或者上述化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述治疗癌症的药物为蛋白酶体抑制剂类药物。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述治疗癌症的药物为蛋白酶体抑制剂类抗癌药，包括：预防和/或治疗浆细胞瘤的药物，如预防和/或治疗多发性骨髓瘤的药物；以及预防和/或治疗淋巴瘤的药物，如预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和/或滤泡性淋巴瘤的药物；预防和/或治疗白血病的药物；以及预防和治疗套细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、白血病、黑色素瘤、甲状腺癌、胰腺癌、腺癌和鳞状细胞癌的药物。
在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物能够用于治疗浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌和结肠癌。
本申请的一个或多个实施方式还提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者本申请的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物在制备蛋白酶体抑制剂中的用途。
本申请的一个或多个实施方式还提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者本申请的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物在抑制蛋白酶体中的用途。
本申请的一个或多个实施方式还进一步提供了包含本申请的化合物的药物组合物或药物制剂。例如，本申请所述的化合物可以纯的形式、与其他活性成分组合或与可药用非毒性赋形剂或载体组合施用。
本申请的一个或多个实施方式还提供了治疗和/或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者本申请的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述癌症或肿瘤选自浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌和结肠癌。
本申请的一个或多个实施方式还提供了抑制蛋白酶体的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者本申请的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物。
本申请的一个或多个实施方式还提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者本申请的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物，其用作药物。
本申请的一个或多个实施方式还提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者本申请的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症或肿瘤的方法。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述癌症或肿瘤选自浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌和结肠癌。
本申请的一个或多个实施方式还提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐或者本申请的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述药物制剂或药物组合物，其用于抑制蛋白酶体的方法。
以下对本申请的技术方案中使用的术语进行说明。如在说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非有相反的特定说明，否则本申请的术语具有如下表示的意义：
术语“化合物”，包括所有立体异构体，几何异构体，互变异构体。本文中所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如单独的对映异构体和非对映异构体或其他立体异构体形式或它们的混合物。本文中含有不对称碳原子的化合物，可以以光学活性纯的形式或外消旋体形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。本文所述的“化合物”，还包括几何异构形式，几何异构形式指化合物在双键或环上的取代基有不同的顺反异构而不具手性的形式。本文所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式可来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本文的化合物，无论是中间体或式(I)化合物，均还可以通过使其中的一个或多个原子被具有不同的原子质量或质量数的原子替代而被同位素标记。此类经同位素标记的(即，放射性标记的)化合物被视为处于在本文的范围内。本文的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，各同位素间分别具有相同的质子数，但质量数不同。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”，是指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羟基”，是指-OH。
术语“羧基”，是指-COOH。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。
“CA至CB”或“CA-CB”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或芳基、杂芳基中的碳原子数，其中“A”和“B”是整数。即，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基可包含“A”至“B”个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。例如，C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基。C1-C20烷基指具有1至20个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、11个碳原子、12个碳原子、13个碳原子、14个碳原子、15个碳原子、16个碳原子、17个碳原子、18个碳原子、19个碳原子或20个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。所述烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。
术语“杂环烷基”，指饱和的非芳香性的含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子的单环、稠合、桥环和螺环。其中所述杂原子典型的为N、O、S或SO2 
杂环烷基可为3元至10元(例如，包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子)的单环或双环或三环。杂环烷基的实例包括但不限于哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基等。杂环烷基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、氨基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羰基、环烷基、杂环烷基、任选由C1-C3烷基取代的磺酰基、芳基和杂芳基等。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或全碳稠合环，通常具有5-14个碳原子，例如，6个、10个、12个、14个碳原子。芳基可以是非取代的，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羧基、芳基、芳烷基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基。非取代的芳基实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”，是指具有6-12个环原子(例如，6个、10个、12个、14个环原子)的单环或稠合环，其中含有1-4个(例如，1个、2个、3个或4个)选自N、O、S的杂原子，其余环原子为C，且具有完全共轭π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基，异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、苯并咪唑、苯并三唑等。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基。
“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文定义的烷基。烷氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。烷氧基可为取代的或未取代的。
“酰基”是指通过羰基连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代的或未取代的。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)的烷基。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可为取代的或未取代的。
“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)取代的烷氧基。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可为取代的或未取代的。
“芳硫基”是指RS-，其中R为芳基，例如但不限于苯基。芳硫基可为取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R与关于O-羧基中的R的定义相同。硫代羰基可为取代的或未取代的。
“烃硫基”基团是指“-SR”基团，其中R可为烷基(此时的“烃硫基”为“烷硫基”)、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可为取代的或未取代的。
术语“取代”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
当基团被描述为“任选取代的”时，则基团可为未取代的或被一个或多个以下的取代基取代：氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、酰基、烷氧基、杂环烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、甲硅烷基、烃硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基和氨基。
术语“取代或未取代的”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。所述取代基是指由下列各基团组成的群组：氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述各基团如本文中所定义。
术语“本申请的化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指权利要求所保护的化合物及其所有纯的氮氧化物、硫氧化物、溶剂合物、及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本申请的化合物的溶剂合物是指与化学计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一种或多种结晶状态存在，即作为共晶体、多晶型物，或其可以无定形固体存在。所有此种形式均被权利要求所涵盖。
本申请硼酸酯化合物可以进一步形成盐，例如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受的盐”。这些包括但并不限于下列所述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。另外，碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐：如低碳烷基卤化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸盐，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；如长链卤化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。
本申请还包括同位素标记的本申请化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本申请化合物的同位素实施例包括氢、碳、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
本申请的一个或多个实施方案的化合物与现有的用做蛋白酶体抑制剂的相关硼酸酯类化合物相比活性更强。例如相比现有化合物，本申请化合物对肿瘤组织具有更强的抑制作用，对肿瘤组织增殖具有更好的抑制作用。
本申请的一个或多个实施方案的化合物具有较高的安全性；以及本申请的一个或多个实施方案的化合物与现有的用做蛋白酶体抑制剂的相关硼酸酯类化合物相比活性更强，但并没有随着活性增强而带来的毒性增加的副作用，本发明一个或多个实施方案的化合物与现有技术化合物相比，具有相当、较高或更高的安全性。
本申请的一个或多个实施方案的化合物具有较高的代谢稳定性。本申请的一个或多个实施方案的化合物较现有技术而言，具有更高的代谢稳定性。
本申请的一个或多个实施方案的化合物具有较好的理化性质和成药性前景。例如在稳定性试验中，本申请化合物经高温、高湿加速试验条件下，主药成分含量变化小、杂质生成少，性质稳定。在溶解实验中，本申请化合物体现出良好的溶解性。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请进一步说明，给出本申请的实施细节，但需要指出的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。对于本领域技术人员根据现有技术对其进行修改或替代仍属于本申请的保护范围。本申请实施例中使用的试剂均可通过商购获得。
制备实施例1：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-0(0.64克，1.58mmol)及亚氨基二乙酸(0.20克，1.50mmol)，加入10mLDMSO，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有30mL水和30mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用30mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，并通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-1共0.28克，收率55.72％，MS(m/z):[C18H22BBrClN3O6+H]计算值502.0546，实测值502.0561。
制备实施例2：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-1(0.61克，1.58mmol)及亚氨基二乙酸(0.20克，1.50mmol)，加入10mLDMSO，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有30mL水和30mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用30mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，并通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-2共0.26克，收率53.49％，MS(m/z):[C18H22BBrFN3O6+H]计算值486.0842，实测值486.0848；[C18H22BBrFN3O6+Na]计算值508.0661，实测值508.0664。
制备实施例3：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-0(2.51克，6.19mmol)及N-甲基亚氨基二乙酸(0.75克，5.10mmol)，加入20mLDMSO与乙酸乙酯的混合液(DMSO:EA＝1:3)，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，并通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-3共1.15克，收率43.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.83(t,J＝6.0Hz,1H),7.72–7.59(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),4.21(dd,J＝39.2,16.8Hz,2H),4.06–3.86(m,3H),3.75–3.54(m,2H),2.89(s,3H),1.62–1.50(m,1H),1.46–1.34(m,1H),1.26–1.17(m,1H),0.86(m,6H).MS(m/z):[C19H24BBrClN3O6+H]计算值516.0703，实测值516.0705；[C19H24BBrClN3O6+Na]计算值538.0522，实测值538.0522。
制备实施例4：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-1(2.43克，6.25mmol)及N-甲基亚氨基二乙酸(0.75克，5.10mmol)，加入20mLDMSO与乙酸乙酯的混合液(DMSO:EA＝1:3)，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，并通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-4共1.10克，收率43.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.60(m,1H),7.80(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.74(m,1H),7.38–7.25(m,2H),4.22(dd,J＝40.0,16.8Hz,2H),4.05–3.86(m,3H),3.77(m,1H),3.66–3.52(m,1H),2.89(s,3H),1.61–1.48(m,1H),1.46–1.34(m,1H),1.26–1.16(m,1H),0.86(m,6H).MS(m/z):[C19H24BBrFN3O6+H]计算值500.0998，实测值500.1009；[C19H24BBrFN3O6+Na]计算值522.0818，实测值522.0826。
制备实施例5：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-1(1.94克，4.99mmol)及EDTA(0.58克，2.00mmol)，加入10mLDMSO，将反应混合物在90-100℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，得到PSZ-8-5及PSZ-8-6的混合物，随后将混合物通过柱层析纯化，分别得到白色固体产物PSZ-8-5共0.50克，收率38.75％，PSZ-8-6共0.35克，收率17.53％。PSZ-8-5:1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝12.43(s,2H),8.56(s,1H),7.89–7.65(m,2H),7.31(m,2H),4.67(d,J＝17.2Hz,1H),4.32–3.99(m,3H),3.82(m,2H),3.67–3.35(m,5H),3.26(m,2H),3.11–2.88(m,2H),1.53(m,1H),1.39(m,1H),1.29–1.12(m,1H),0.85(m,6H)；MS(m/z):[C24H31BBrFN4O10+H]计算值644.1301，实测值644.1312；PSZ-8-6：MS(m/z):[C38H46B2Br2F2N6O12+H]计算值996.1695，实测值996.1698。
制备实施例6：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-0(1.82克，4.50mmol)及EDTA(0.58克，2.00mmol)，加入10mLDMSO，将反应混合物在90-100℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，得到PSZ-8-7及PSZ-8-8的混合物，随后将混合物通过柱层析纯化，分别得到白色固体产物PSZ-8-7及PSZ-8-8。PSZ-8-7：MS(m/z):[C24H31BBrClN4O10+H]计算值661.1078，实测值661.1085；PSZ-8-8：MS(m/z):[C38H46B2Br2Cl2N6O12+H]计算值1029.1176，实测值1029.1181。
制备实施例7：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-0(2.07克，5.10mmol)及N-乙基亚氨基二乙酸(0.81克，5.00mmol)，加入10mLDMSO，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，随后通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-9，共1.43克，收率53.90％，MS(m/z):[C20H26BBrClN3O6+H]计算值530.0859，实测值530.0862。制备实施例8：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-1(1.98克，5.10mmol)及N-乙基亚氨基二乙酸(0.81克，5.00mmol)，加入10mLDMSO，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，随后通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-10，共1.35克，收率52.51％，MS(m/z):[C20H26BBrFN3O6+H]计算值514.1155，实测值514.1159。制备实施例9：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-0(2.07克，5.10mmol)及N-异丙基亚氨基二乙酸(0.88克，5.00mmol)，加入10mLDMSO，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，随后通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-11，共1.30克，收率47.74％，MS(m/z):[C21H28BBrClN3O6+H]计算值544.1016，实测值544.1023。
制备实施例10：
50mL圆底烧瓶中称入PSZ-7-1(1.98克，5.10mmol)及N-异丙基亚氨基二乙酸(0.88克，5.00mmol)，，加入10mLDMSO，将反应混合物在80-90℃条件下搅拌反应4-5小时，反应结束后，冷却至室温，随后将反应混合物倒入装有50mL水和50mL乙酸乙酯混合液的烧杯中，搅拌5分钟后，静置分层，收集上层的乙酸乙酯相，下层的DMSO水相继续用50mL乙酸乙酯洗涤一次，合并两次的乙酸乙酯相，随后乙酸乙酯相用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，随后通过柱层析纯化，得到白色固体产物PSZ-8-12，共1.36克，收率51.50％，MS(m/z):[C21H28BBrFN3O6+H]计算值528.1311，实测值528.1320。制备实施例11：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-13。
制备实施例12：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-14。
制备实施例13：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-15。
制备实施例14：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-16。
制备实施例15：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-17。
制备实施例16：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-18。
制备实施例17：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-19。
制备实施例18：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-20。
制备实施例19：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-21。
制备实施例20：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-22。
制备实施例21：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-23。
制备实施例22：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-24。
制备实施例23：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-25。
制备实施例24：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-26。
制备实施例25：
参照制备实施例7，制备化合物PSZ-8-27。
制备实施例26：
参照制备实施例8，制备化合物PSZ-8-28。
实验例1：体外活性测试
将细胞Z138(人淋巴瘤细胞)在37℃、5％CO2条件下，在含10％胎牛血清的IMDM培养基中培养至对数生长期。分别将细胞以2×104/每孔的数量接种至96孔培养板中。在37℃、5％CO2条件下培养24小时后，向细胞中加入溶剂对照DMSO(二甲基亚砜)或溶解于DMSO的试验化合物(试验化合物以0.3μM为起始浓度，每次稀释5倍，共稀释5次得到6个浓度梯度)。在37℃、5％CO2条件下将试验化合物同细胞孵育48小时。向各孔中添加CCK-8试剂，并按照试剂说明书要求在37℃孵育3小时，使用分光光度计在450nm波长下读取各孔的光密度值。
将药物作用0时的细胞光密度值设为Tz值，代表药物加入时细胞的值。溶剂对照DMSO作用48小时的细胞光密度值设为C值；试验化合物作用48小时的细胞光密度值设为Ti值。根据美国NIH–NCI(美国国立卫生研究院-国立癌症研究所)提出的方法计算细胞对药物的响应：当Ti≥Tz时，为[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x 100；当Ti<Tz时，为[(Ti-Tz)/Tz]x 100。根据上述计算，应用XLfit软件中的4Parameter Logistic Model计算GI50值(细胞生长抑制率为50％时所需的试验化合物的浓度)。活性数据如下表1所示。
表1.体外活性试验结果
实验例2：安全性试验
本试验为BALB/c小鼠经口灌胃给药的单次给药毒性试验。将100只BALB/c小鼠按体重随机分组为10组，每组动物10只，全雌性(前期实验中我们发现雌性动物更敏感)，分别为溶剂对照组、Ixazomib(MLN9708)剂量1、2、3组、化合物PSZ-8-3剂量1、2、3组、化合物PSZ-8-4剂量1、2、3组，不同受试样的相同序号剂量组为同摩尔剂量，剂量1、2、3组的剂量分别为0.011079、0.016619、0.022159mmol/kg。各组灌胃给药1次，给药体积10ml/kg，溶媒为55mM柠檬酸缓冲液，0.45％NaCl，pH5.8，停药恢复观察14天，小鼠死亡情况如表2。
结果可见：在雌性BALB/c小鼠中，单次灌胃给予化合物PSZ-8-3、化合物PSZ-8-4和Ixazomib(MLN9708)在0.011079、0.016619、0.022159mmol/kg剂量均未见动物死亡，安全性良好。
表2：BALB/c小鼠经口灌胃给予蛋白酶体抑制剂单次给药毒性试验分组及小鼠存活情况表
*：不同受试样的相同序号剂量组为同摩尔剂量。
Claims (13)
1.下式(I)所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物
其中，X任选自N、S或O；
R1任选自F、Cl、Br或I；
R2任选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2、C0-C6烷基-苯基或5-10元杂芳基，或者R2为不存在；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2、C0-C6烷基-苯基或5-10元杂芳基任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2；或者Ra1与Ra2共同形成酰基；或者Rb1、Rb2共同形成酰基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基-COOH、C0-C6烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C6烷基-NRc1Rc2和C0-C6烷基-C(O)NRc1Rc2任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、羰基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
其中Rc1、Rc2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基；
s、t独立的为0或1，且s、t不同时为0；
p、q独立的为0、1或2，且s和p不同时为0、t和q不同时为0。
2.根据权利要求1所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，其中X为N；R1任选自F和Cl。
3.根据权利要求2所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，其中R2任选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C3烷基苯基、C0-C2烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C3烷基-NRc1Rc2和C0-C3烷基-C(O)NRc1Rc2；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C3烷基苯基、C0-C2烷基-C(O)Rc1Rc2、C1-C3烷基-NRc1Rc2和C0-C3烷基-C(O)NRc1Rc2任选的被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C6烷基-COOH、羟基、C1-C6卤代烷氧基、羰基、3-7元杂环烷基、C5-C10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
其中Rc1、Rc2各自独立的为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氨基、氰基、酰基、C0-C2烷基-COOH、羟基和C1-C2卤代烷氧基；
优选的，R2任选自氢、C1-C3烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C2烷基苯基、C0-C2烷基-C(O)Rc1Rc2、C0-C2烷基-C(O)NRc1Rc2、C1-C2烷基-NRc1Rc2；其中Rc1、Rc2独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酸、乙酸、丙酸。
4.根据权利要求3所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，其中Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH任选的被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、氰基、酰基、羟基的基团取代。
5.根据权利要求4所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，其中s+p＞1，t+q＞1。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，其中R1为F；R2任选自氢、C1-C3烷基、C0-C2烷基-COOH、C0-C2烷基苯基、C0-C2烷基NRc1Rc2，其中Rc1、Rc2各自独立的为甲酸、乙酸、丙酸；
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C0-C2烷基-COOH；所述C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C0-C2烷基-COOH任选的被选自卤素、羟基、氨基、氰基、酰基、羰基的基团取代；
s和t均为1；p、q各自独立的为1或2；
优选的，R2为氢、甲基、乙基、羧基、乙酸基、苄基、C2烷基-NRc1Rc2；其中Rc1、Rc2独立的选自甲酸、乙酸、丙酸；
进一步优选的，所述化合物选自以下结构：
7.根据权利要求5所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，其中s为0、t为1；p为1、q为1或2；R2为氢、C0-C3烷基；优选的，所述化合物选自以下结构：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，其中X为S或O，R2为不存在；
s为0或1，t为1，p、q独立的为1或2；优选的，所述化合物选自以下结构：
9.下式(II)所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物
其中，X为N；R1任选自F、Cl；
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C0-C3烷基-COOH任选的被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、氰基、羰基、酰基、羟基的基团取代；优选的，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2各自独立的为氢、甲基、乙基、丙基和异丙基；
s、t为1，p、q独立的为1或2；
优选的，所述化合物选自以下结构：
10.药物制剂，含有权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，以及药学上可接受的辅料。
11.药物组合物，含有权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，以及其他至少一种以上的预防和治疗肿瘤的药物。
12.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或者权利要求10所述的药物制剂或者权利要求11所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途；所述肿瘤优选为：浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌和结肠癌；
或者，权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者权利要求10所述的药物制剂或者权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和/或预防淀粉样变性的药物中的应用。
13.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者权利要求10所述的药物制剂或者权利要求11所述的药物组合物在制备蛋白酶体抑制剂中的用途；
或者，权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者权利要求10所述的药物制剂或者权利要求11所述的药物组合物在抑制蛋白酶体中的用途。
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