JP7422741B2 - 2-[(3r)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1h-ピラゾール-5-イル)-8-(1h-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジンを調製する方法 - Google Patents
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Description
・無水溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)の使用は大規模での取り扱いが困難である。
・炭酸セシウムは比較的高価な無機塩基である。
・長い反応時間(90℃で16時間)が必要である。
・式(IV)の化合物は油であるので、大規模で好ましい方法である簡単な結晶化ステップによって精製することができない。
・カラムクロマトグラフィーによる精製は時間がかかり、高価である。
・無水溶媒(高価)の使用。
・高価である、極めて長い反応時間(室温で3日間)。
・極めて時間がかかり、高価である、2つのクロマトグラフィー精製ステップ。
・このステップの極めて低い収率(42%)。
・クロマトグラフィー画分の蒸発による単離。これは極めてエネルギーおよびコストがかかるため、スケールアップには適していない。
・マイクロ波反応器を大規模に使用することは適さない。130℃でほんの20分間の大規模反応の実行は困難であり、数kg規模では実行できない。
・単離および精製のためのクロマトグラフィーは、大規模では時間がかかり、高価である。
・化合物を含有するクロマトグラフィー画分の蒸発は、極めてエネルギーおよびコストがかかるため、大規模では適さない。
・式(I)の化合物の純度がGMP要件を満たさない。
要約すると、式(IIa)の化合物(=8-クロロ-2-((R)-3-メチルモルホリン-4-イル)-[1,7]ナフチリジン-4-オール)から出発する所望の化合物(I)を製造するための記載のプロセスは、3つのクロマトグラフィーステップを伴い、長い反応時間および極めて低い全体収率(式(II)の化合物から(I)の化合物:理論収率の23.6%)をもたらすので、極めて非効率的で、時間がかかり、高価である。
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および/または変数の組み合わせは許容される。
・式(VIIIa)または(IXa)の中間体についても、式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物についても、クロマトグラフィー精製ステップが必要でない。
・マイクロ波反応器を使用しない。
・2つの新たな中間体(VIIIa)/(VIIIb)および(IXa)/(IXb)は結晶性であり、特に例えばイソプロパノールおよびn-ブタノールなどの環境に優しい溶媒を使用することによって、結晶化によって容易に単離および精製することができる。
・より短い反応時間。
・全体収率が有意に増加する。各ステップの最高収率を考慮に入れると、全体収率は約2倍増加し、国際公開第2016020320号パンフレットに記載される経路の理論収率23.6%と比較して、新たな経路の理論収率は約49.0%になる。
・式(I)の化合物の純度が有意に増加する、例えば:
〇残留パラジウム値が極めて低い(10ppm未満)
〇残留ホウ素値が極めて低い(10ppm未満)
・残留溶媒が規制要件に準拠している。
・新たなプロセスにより、式(I)の化合物の多形体Bの大規模生産が可能になる。
1.式(IXa)または(IXb)の中間体化合物から出発する、式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物を介した式(I)または(Ia)の化合物の合成。
2.式(VIIIa)または(VIIIb)の中間体化合物を式(VIa)または(VIb)の化合物と反応させることによる式(IXa)または(IXb)の中間体化合物の合成。
3.式(II)または(IIa)の化合物から出発する、式(VIIIa)または(VIIIb)の中間体化合物の合成。
一態様によると、本発明は、式(I)の化合物
を調製する方法であって、
(a)式(IXa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を式(IIIa)または(IIIb)の化合物
(式中、
R2およびR3は互いに独立に、水素原子またはC1~C6-アルキル基を表す;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基を表し、前記-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基は、場合によりメチルおよびエチルから選択される基で1回、2回、3回または4回置換されている;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、基
を表し;
R4はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチルから選択される基を表す)
と反応させて、式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物
(式中、
R4はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチルから選択される基を表す)
を得るステップと;
(b)式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物から基R4を除去し、よって式(I)の化合物、または式(Ia)のその互変異性体、またはこれらの混合物を得るステップと
の連続ステップを含む方法に関する。
[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す。
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)、好ましくは1.0~1.7モル当量の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)、最も好ましくは1.2~1.5モル当量の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)と反応させる。
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)、好ましくは1.0~1.7モル当量の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)、最も好ましくは1.2~1.5モル当量の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)と反応させる。
[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)クロリド、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス[トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン]パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0)
からなる群から選択される。
本発明による方法の別の実施形態では、式(IXa)の中間体化合物と式(IIIa)または(IIIb)の中間体化合物の反応によって得られる、式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物を前記反応後に単離しない(以下の「式(VIIa)または(VIIb)の粗中間体化合物」)ならびに/あるいは式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物を精製しない。
a)溶媒Xを、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化バリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンから選択される塩基の水溶液で洗浄し;好ましくは、溶媒Xを水酸化カリウムで洗浄し;場合により
b)溶媒Xを吸着剤で処理し;好ましくは、吸着剤が活性炭であり;場合により
c)吸着剤、特に活性炭を濾過して;
式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)または(VIIc/VIId)の化合物の溶媒X中溶液を得る。
a)得られたジクロロメタン溶液を、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化バリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンから選択される塩基の水溶液で洗浄し;好ましくは、ジクロロメタンを水酸化カリウムで洗浄し;場合により
b)得られたジクロロメタン溶液を吸着剤で処理し;好ましくは、吸着剤が活性炭であり;場合により
c)吸着剤、特に活性炭を濾過して;
式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)または(VIIc/VIId)の化合物のジクロロメタン中溶液を得る。
a)得られたジクロロメタン溶液を、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化バリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンから選択される塩基の水溶液で洗浄し;好ましくは、ジクロロメタンを水酸化カリウムで洗浄する;および/または
b)得られたジクロロメタン溶液を吸着剤で処理し;好ましくは、吸着剤が活性炭であり;吸着剤を濾過して;
式(VIIc/VIId)の中間体化合物のジクロロメタン中精製溶液(以下の「式(VIIc/VIId)の中間体化合物のジクロロメタン中精製溶液)を得る。
本発明による方法の別の実施形態では、基R4を、式(VIIa)または式(VIIb)の中間体化合物を酸、例えば塩酸水溶液、メタノールを含む塩酸水溶液、メタノールを含む塩酸、エタノールを含む塩酸水溶液、エタノールを含む塩酸、1-プロパノールを含む塩酸水溶液、1-プロパノールを含む塩酸、イソプロパノールを含む塩酸水溶液、イソプロパノールを含む塩酸、1-ブタノールを含む塩酸水溶液、1-ブタノールを含む塩酸、2-ブタノールを含む塩酸水溶液、2-ブタノールを含む塩酸、硫酸水溶液、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸もしくはリン酸、または1つもしくは複数の前記酸(塩酸、硫酸水溶液、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および/またはリン酸)と1つもしくは複数のアルコール、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールの混合物と反応させることによって、式(VIIa)または式(VIIb)の中間体化合物から除去する。好ましくは、酸がメタノールを含む塩酸水溶液を含む。
式(I)の化合物を調製する本発明による方法の別の実施形態では、
a)上記の式(I)の粗化合物の酸性化水溶液を、以下に定義される溶媒Aで1回もしくは複数回抽出する、および/または以下に定義されるPd捕捉剤で1回もしくは複数回処理し;
b)前のステップa)によって得られた式(I)の粗化合物の酸性化水溶液を、溶媒Aおよび以下に定義される塩基の水溶液で処理して二相系を得て、前記二相系の水相がpH>12を有し;
c)水相を前記二相系から分離して、式(I)の粗化合物の溶媒A中溶液を得て;場合により
d)式(I)の粗化合物の溶媒A中溶液の溶媒Aを、以下に定義される溶媒Bによって置き換えて、式(I)の粗化合物の溶媒B中溶液を得る。
a)上記の式(I)の粗化合物の酸性化水溶液を、ジクロロメタンで1回もしくは複数回抽出する、および/または以下に定義されるPd捕捉剤で1回もしくは複数回処理し;
b)前のステップa)によって得られた式(I)の粗化合物の酸性化水溶液を、ジクロロメタンおよび水酸化カリウムの水溶液、特に水酸化カリウムの5N水溶液で処理して二相系を得て、前記二相系の水相がpH>12を有し;
c)水相を前記二相系から分離して、式(I)の粗化合物のジクロロメタン中溶液を得て;場合により
d)式(I)の粗化合物のジクロロメタン中溶液のジクロロメタンを、n-ブタノールによって置き換えて、式(I)の粗化合物のn-ブタノール中溶液を得る。
結晶化ステップは、第1に、溶媒Aから溶媒Bへの溶媒切り替え、および第2にその後の結晶化ステップによって特徴付けることができる、再現性のある堅牢なプロセスを通して、式(I)の化合物の多形体B(=Mod B)を提供する。
式(I)の化合物を調製する本発明による方法の別の実施形態では、溶媒A、好ましくはジクロロメタンに溶解した式(I)の粗化合物を、溶媒B中で結晶化して、式(I)の化合物の多形体Bを得る。
式(I)の化合物の多形体Bを得るために、溶媒B、特に加熱した溶媒B、好ましくは加熱したn-ブタノールに溶解した式(I)の化合物を冷却する。
a)第1に、2~36時間以内、特に3~24時間以内、好ましくは4~12時間以内、最も好ましくは6~10時間以内に、15~30℃、好ましくは20~30℃に冷却し;
b)第2に、溶媒Bの温度を、少なくとも0.5時間、特に1~12時間、好ましくは1~8時間、最も好ましくは1~2時間一定に保ち;
c)第3に、溶媒Bを2~36時間以内、特に3~24時間以内、好ましくは4~12時間以内、最も好ましくは6~10時間以内に、0~5℃、好ましくは2~4℃にさらに冷却し;
d)第4に、溶媒Bの温度を、少なくとも0.5時間、特に0.5~12時間、好ましくは0.5~8時間、最も好ましくは0.5~2時間一定に保つ。
別の態様によると、本発明は、式(IXa)または(IXb)の化合物を調製する方法であって、式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表し;
R5は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を式(VIa)の化合物
R2およびR3は互いに独立に、水素原子またはC1~C6-アルキル基を表す;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基を表し、前記-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基は、場合によりメチルおよびエチルから選択される基で1回、2回、3回または4回置換されている;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、基
を表す)
と反応させて、式(IXa)の中間体化合物
(式中、R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を得るステップを含む方法を網羅する。
(a)式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表し;
R5は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を式(VIa)の化合物
R2およびR3は互いに独立に、水素原子またはC1~C6-アルキル基を表す;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基を表し、前記-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基は、場合によりメチルおよびエチルから選択される基で1回、2回、3回または4回置換されている;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、基
を表す)
と反応させて、式(IXa)の中間体化合物
を得る
ステップをさらに含む。
[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)クロリド、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス[トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン]パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0)
からなる群から選択される。
本発明による方法の別の実施形態では、式(VIIIa)または(VIIIb)の中間体化合物、特に(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)と式(VIa)または(VIb)の化合物、特に1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(VIb)の反応、有機溶媒または溶媒混合物、特に、水を含む/含まない酢酸エチル、または水を含む/含まない酢酸イソプロピルを、場合により
a)水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化バリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンから選択される塩基の水溶液で;好ましくは水酸化カリウムで洗浄する;および/または場合により
b)水で洗浄する;および/または場合により
c)吸着剤で処理し;好ましくは、吸着剤が活性炭である;および/または場合により
d)吸着剤、特に活性炭を濾過して;
式(IXa)または(IXb)の化合物の前記有機溶媒または溶媒混合物中溶液、好ましくは式(IXa)または(IXb)の化合物の酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、最も好ましくは酢酸エチル中溶液を得る。
別の態様によると、本発明は、式(VIIIa)の化合物を調製する方法であって、
式(II)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
をN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、4-イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2-メシチレンスルホニルクロリド(=2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド)、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリドおよび4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドから選択される化合物と反応させて、
式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表し;
R5は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を得る
ステップを含む方法を網羅する。
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
をN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、4-イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2-メシチレンスルホニルクロリド(=2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド)、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリドおよび4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドから選択される化合物と反応させて、
式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表し;
R5は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を得るステップをさらに含む。
本発明による方法の別の実施形態では、式(II)の化合物のR1が塩素または臭素原子、好ましくは塩素原子を表す。R1が塩素原子を表す式(II)の化合物が、式(IIa)の好ましい化合物(=(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-オール)である:
本発明による方法の別の実施形態では、式(II)の中間体化合物とN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、4-イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2-メシチレンスルホニルクロリド(=2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド)、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリドおよび4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドから選択される化合物、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミドの反応、有機溶媒または溶媒混合物、特にジクロロメタンを場合により、
a)水で洗浄する;および/または場合により
b)水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化バリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンから選択される塩基の水溶液;好ましくは炭酸カリウム水溶液で洗浄する;および/または場合により
c)塩基の水溶液で洗浄した後、水で再度洗浄し;
d)吸着剤で処理し;好ましくは、吸着剤が活性炭である;および/または場合により
e)吸着剤、特に活性炭を濾過して;
式(VIIIa)または(VIIIb)の化合物の前記有機溶媒または溶媒混合物中溶液、好ましくは式(VIIIa)または(VIIIb)の化合物のジクロロメタン中溶液を得る。
別の態様によると、本発明は、式(IXa)の中間体化合物
R1は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を網羅する。
別の態様によると、本発明は、式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表し;
R5は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を網羅する。
国際公開第2016020320号パンフレットに記載される式(I)の化合物を調製する方法は、式(I)の化合物の多形体Bをもたらす。しかしながら、この方法をスケールアップして、医薬用途に許容される純度グレードの式(I)の化合物の多形体Bを得るためのいくつかの試みは成功しなかった。さらに、国際公開第2016020320号パンフレットに記載される方法をスケールアップしようとすると、得られた式(I)の化合物の生成物が、0.15%超の1つまたは複数の副産物を含有していた、例えば、これが0.15%超の以下の化合物を含有していた:
a)式(I)の化合物の多形体B 1kg当たり、ICP-MSによって測定される15mg未満のホウ素、好ましくは10mg未満のホウ素;および/または
b)ICP-MSによって測定される0.4 mg未満のパラジウム、好ましくは0.3mgのパラジウムもしくは0.3mg未満のパラジウム;および/または
c)UHPLCによって測定される0.05%(=面積%)未満の式(IXb)の化合物;および/または
d)UHPLCによって測定される0.05%(=面積%)未満の式(VIb)の化合物;および/または
e)UHPLCによって測定される0.05%(=面積%)未満のジヒドロピラン;および/または
f)UHPLCによって測定される0.05%(=面積%)未満の式(IIIc)の化合物;および/または
g)GCによって測定される0.05%(=面積%)未満のピナコール;および/または
h)UHPLCによって測定される0.05%(=面積%)未満の式(VIIc/VIId)の化合物;および/または
i)UHPLCによって測定される0.05%(=面積%)未満の式
j)UHPLCによって測定される0.05%(=面積%)未満の式
を含む式(I)の化合物の多形体Bを網羅する。
・充填剤および担体(例えば、セルロース、微結晶セルロース(例えばAvicel(登録商標)など)、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム(例えばDi-Cafos(登録商標)など))、
・軟膏基剤(例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール)、
・坐剤用基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪)、
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン)、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール(例えばLanette(登録商標)など)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばSpan(登録商標)など)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えばTween(登録商標)など)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド(例えばCremophor(登録商標)など)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー(例えばPluronic(登録商標)など)、
・緩衝剤、酸および塩基(例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)、
・等張剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば、高分散性シリカ)、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および/またはバインダー(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸(例えばCarbopol(登録商標)など)、アルギン酸塩、ゼラチン)、
・崩壊剤(例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えばExplotab(登録商標)など)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム(例えばAcDiSol(登録商標)など))、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ(例えばAerosil(登録商標)など))、
・コーティング材料(例えば、糖、シェラック)およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜(例えば、ポリビニルピロリドン(例えばKollidon(登録商標)など)、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えばEudragit(登録商標)など))、
・カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えばEudragit(登録商標)など)、ポリビニルピロリドン(例えばKollidon(登録商標)など)、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル)、
・保存剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・着色剤(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン)、
・香味料、甘味料、香味および/または臭気マスキング剤。
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
1H-NMRスペクトルは、400MHz磁石を備えたBruker Biospin NMR装置を使用してCDCl3、DMSO-d6またはD2O中で記録し、化学シフト(δ)を内部標準としてのTMSに対して報告する。
HPLC法スキャン塩基:Agilentシステム(1260バイナリーポンプ、G1312B、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom、DAD検出器:Agilent G1315C、220~320 nm)カラム:Waters XSelect(商標)CSH(50x2.1mm 3.5μm);カラム温度35℃;流量0.8mL/分;注入体積1μL;勾配t0分=2%B、t3.5分=98%B、t6分=98%B、ポストタイム3分、2%B。溶離液A:水中10mM重炭酸アンモニウムpH9.5;溶離液B:95%アセトニトリル+5%水中10mM重炭酸アンモニウム(pH 9.5);
HPLC法スキャン酸:Agilentシステム(1100バイナリーポンプ、G1312A、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom、DAD検出器:Agilent G1315B、220~320 nm)カラム:Waters XSelect(商標)CSH(50x2.1mm 3.5μm);カラム温度35℃;流量0.8mL/分;注入体積1μL;勾配:t0=2%B、t3.5分=98%B、t6分=98%B、ポストタイム:3分;溶離液A:水中0.1%ギ酸。溶離液B:アセトニトリル中0.1%ギ酸。
LC-MS法スキャン塩基
Agilent 1100 Bin.ポンプ:G1312A、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom、DAD:Agilent G1315B、220~320nm、MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、pos/neg 100~800;カラム:Waters XSelect(商標)C18、30x2.1mm、3.5μ、温度:25°C、流量:1mL/分、勾配:t0=2%A、t1.6分=98%A、t3分=98%A、ポストタイム:1.3分、溶離液A:95%アセトニトリル+5%アセトニトリル中水中10mM重炭酸アンモニウム、溶離液B:水中10mM重炭酸アンモニウム(pH=9.5)。
装置:Agilent 1260 Bin.ポンプ:G1312B、脱ガス装置;オートサンプラー、ColCom、DAD:Agilent G1315C、220~320 nm、MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、pos/neg 100~800、カラム:Waters XSelect(商標)CSH C18、30x2.1mm、3.5μ、温度:35°C、流量:1mL/分、勾配:t0=5%A、t1.6分=98%A、t3分=98%A、ポストタイム:1.3分、溶離液A:アセトニトリル中0.1%ギ酸、溶離液B:水中0.1%ギ酸
イオンクロマトグラフィー(IC)-塩化物、リン酸塩、硫酸塩の測定方法:USP、バージョン41、第<1065>章「イオンクロマトグラフィー」
ICP-MS-元素、ホウ素、パラジウム、鉄、カリウム、ナトリウムの合計を測定する方法:USP、バージョン41、第<233>章「元素不純物」、またはPh.Eur.(補足9.1~9.5を含む第9版)、第2.2.58章
水を測定するための電量滴定:カール-フィッシャー、電量滴定Ph.Eur.(補足9.1~9.5を含む第9版)、第2.5.32章
Cu X線管放射(放射線Cu Kα1、波長1.5406Å)およびPixcel検出システムを備えたオランダのPANalytical B.V.製の「X´Pert Pro」回折計を使用してXRPD分析を実施した。試料を透過モードで25℃で分析し、低密度ポリエチレンフィルムの間に保持した。以下のパラメータ:範囲3~40°2θ、ステップサイズ0.013°、カウント時間99秒、実行時間約22分を適用して、PANalytical B.V.製のHighScore Plusソフトウェア、バージョン2.2cを使用した。全てのX線反射を、±0.1°の分解能を有する°2θ(シータ)値として示す。
特に明言しない限り、反応は窒素雰囲気下で行った。
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)
ジクロロメタン(100mL)中の(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-オール(IIa)(20 g、71.5mmol)とトリエチルアミン(19.88mL、143mmol、2当量)の混合物に、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(25.5g、71.5mmol、1当量)のジクロロメタン(160mL)中溶液を滴加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、試料のHPLC分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸(110mL)でpH約3.5まで酸性化した。分離後、有機層を酢酸水溶液(100 ml、pH約3)と5分間撹拌した。有機層を分離し、有機層のLCMS分析が全てのスルホンアミドが除去されたことを示すまで、水(200mL)、次いで、2M炭酸カリウム(5 x 200 mL)で洗浄した。次に、その後、有機層を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(23g)を熱2-プロパノール(2体積、46mL)から再結晶した。翌朝、固体を濾別し、2-プロパノール(5mL)ですすいで、(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタン-スルホネート(VIIIb)18.91g(収率64%)を黄色固体として得た。
1H NMR(Chloroform-d)δ:8.17(d,J=5.5 Hz,1H),7.53(d,J=5.5 Hz,1H),7.08(s,1H),4.54-4.36(m,1H),4.27(d,J=12.0 Hz,1H),4.11(dd,J=11.5,3.8 Hz,1H),3.89(d,J=11.5 Hz,1H),3.80(dd,J=11.6,3.1 Hz,1H),3.66(td,J=12.0,3.0 Hz,1H),3.42(td,J=12.9,3.9 Hz,1H),1.39(d,J=6.8 Hz,3H).
LC-MS(方法:スキャン塩基):Rt 2.33分;
MS(ESI pos)m/z=412.1[M+H]+.
HPLC(方法:スキャン塩基):Rt 3.88分。
(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)(125.0g、304mmol)の脱気酢酸イソプロピル300mL中溶液に、PdCl2(dppf)(6.66g、9.1mmol、3mol%)を添加した。混合物を50℃に加熱し、その後、50℃の炭酸水素カリウム(122g、4当量)の水(750mL)中脱気溶液を反応混合物に添加した。その直後に、1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(VIb)(63.2g、304mmol、1.0当量)の脱気酢酸イソプロピル750mL中溶液を1.5時間にわたって添加した。50℃でさらなる時間撹拌した後、HPLC分析で完全な変換が観察された。
反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークを酢酸イソプロピル(300mL)ですすいだ。この濾過の後、2つの層を分離した。水相を酢酸イソプロピル(1x600mL)で抽出した。合わせた有機相を1N水酸化ナトリウム水溶液(4x600 mL)で洗浄して、微量の加水分解トリフレートを除去した(HPLCによると、約1面積%しか形成されなかった)。その後、有機相を水(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。40分後、活性炭(出発物質100g当たり約10g)を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。翌朝、固体を珪藻土上で濾別し、濾過ケークを酢酸イソプロピル(200mL)ですすぎ、濾液を濃縮して、粗(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(中間体(IXb))を褐色泡(100.5g、96%)として得た。粗生成物を結晶化によって精製した:
2Lの丸底フラスコに粗(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(IXb)(98 g、268mmol)およびイソプロパノール(500ml)を装入した。82℃に加熱すると、透明な褐色溶液が形成された。活性炭(10g、833mmol)を添加し、黒色懸濁液を82℃で3時間撹拌した。予熱濾過設定を使用して珪藻土を通して濾過することによって炭素を除去した。フィルターをイソプロパノール50mlですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体92.87gを得た。活性炭の除去に使用したフィルターをDCMで洗浄し、黄色濾液を真空中で濃縮した。物質を83℃でイソプロパノール400mlに再溶解すると、透明な暗褐色溶液が得られた。冷却すると、淡褐色固体が沈殿した。懸濁液を室温で3時間撹拌した。固体物質を濾過によって回収し、フィルター上でイソプロパノール(2 x 30ml)で洗浄した。乾燥後、精製(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(中間体(IXb))72.5gを回収した(72.5 g、収率理論値の79%)。
母液は依然として大量の所望の生成物を含有しており、これを真空中で濃縮して、褐色固体20.8gを得た。
1H NMR(Chloroform-d)δ:8.06(d,J=5.5 Hz,1H),7.65(d,J=1.9 Hz,1H),7.15(d,J=5.4 Hz,1H),7.07(s,1H),6.43(d,J=1.9 Hz,1H),4.51(dt,J=9.3,4.5 Hz,1H),4.34(dd,J=13.4,2.8 Hz,1H),4.11(dd,J=11.5,3.8 Hz,1H),3.88(d,J=11.4 Hz,1H),3.81(dd,J=11.5,3.2 Hz,1H),3.71(s,3H),3.67(td,J=11.8,3.0 Hz,1H),3.42(ddd,J=13.6,12.4,4.0 Hz,1H),1.40(d,J=6.8 Hz,3H).
LC-MS(方法:スキャン塩基):Rt 2.02分;MS(ESI pos)m/z=344.2[M+H]+。
HPLC(方法:スキャン塩基):Rt 3.24分。
(3R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)モルホリン(VIIc/VIId)
100mLの3つ口丸底フラスコに中間体(IXb)(3.0 g、8.73 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.192 g、0.262 mmol)を装入した。脱気酢酸エチル(12mL)、引き続いて脱気水(6.0mL)および無水リン酸カリウム(5.56g、26.2mmol)を添加した。得られた二相反応混合物を65℃に加熱し、その後、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)(2.91g、10.5mmol)の脱気酢酸エチル(15mL)中溶液を1時間にわたって反応混合物に滴加した(シリンジポンプを添加に使用した)。全てのボロン酸エステルを添加した直後に、ほぼ完全な変換が達成された。反応混合物を冷却し、濃縮して酢酸エチルを除去した。ジクロロメタン(30mL)、引き続いて水(30 mL、10.0体積)を添加した。層を分離し、有機相を2M炭酸カリウム溶液(30mL)で洗浄した。次に、有機相を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、粗(3R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)モルホリン(中間体VIIc/VIId)4.16gを褐色固体として得た。
1H-NMRによると、粗生成物は、ジアステレオ異性体VIIcとVIIdの1:1混合物からなっていた。
LC-MS(方法:スキャン塩基):Rt 1.98分;
MS(ESI pos)m/z=460.3[M+H]+.
HPLC(方法:スキャン塩基):Rt 3.16分。
ジアステレオ異性体VIIcとVIIdの粗混合物を所望の化合物(I)に直接変換した(実施例1d参照)。
2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(I)
粗中間体(VIIc/VIId)(503mg、1.095mmol)のジクロロメタン(1.50mL)とメタノール(0.15mL)の混合物中溶液に、塩酸水溶液(1N、1.50mL、1.5mmol)を添加した。得られた暗褐色二相混合物を室温で30分間撹拌すると、有機相と水相の両方のHPLC分析により、完全な変換が達成されたことが示された。二相混合物を、塩酸水溶液(1N、10mL)およびジクロロメタン(10ml)を使用して分液漏斗に移した。激しく振盪した後、水層を分離した。有機相を塩酸水溶液(1N、10mL)でさらに抽出した。合わせた水相をジクロロメタン(3 x 10 mL)で洗浄し、次いで、10%炭酸カリウム25mLに注ぎ入れると、青緑色懸濁液が形成した。懸濁液をジクロロメタン(4x10ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の脆い泡337mgを得た。この物質をジクロロメタン(約8 mL)に溶解し、n-ブタノール(10 mL)を添加し、緑がかった黄色溶液約6mLがフラスコに残るまで、得られた溶液を減圧下40℃で濃縮して低沸点ジクロロメタンを除去した。残りの溶液を室温で一晩撹拌した。翌朝、結晶化した生成物をガラスフィルターを使用して濾別し、山吹色固体を1-ブタノール(3 x 2 mL)で洗浄し、空気流で乾燥させて、2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(化合物(I))203mgを山吹色(微)結晶粉末として得た。濾液を濃縮して、化合物(I)さらに67mgを黄褐色粉末として得た。
収量:203mg+67mg=270mg(合計で理論値の65.70%)
1H NMR(Chloroform-d)δ:12.81(s,1H,broad signal),8.41(d,J=5.5 Hz,1H),7.73(d,J=1.9 Hz,1H),7.67(d,J=1.9 Hz,1H),7.34(d,J=1.8 Hz,1H),7.17(t,J=2.7 Hz,2H),6.46(d,J=1.9 Hz,1H),4.43(tt,J=9.2,4.4 Hz,1H),4.19(dd,J=11.4,3.9 Hz,1H),4.04(dd,J=12.8,2.8 Hz,1H),3.93(d,J=11.6 Hz,1H),3.86(dd,J=11.5,3.1 Hz,1H),3.74(s,4H),3.57(td,J=12.4,3.9 Hz,1H),1.47(d,J=6.8 Hz,3H).
LC-MS(方法:スキャン塩基):Rt 1.88分;
MS(ESI pos)m/z=376.2[M+H]+.
LC-MS(方法:スキャン酸):Rt 1.65分;
MS(ESI pos)m/z=376.2[M+H]+.HPLC(方法:スキャン酸):Rt 2.46分。HPLC(方法:酸):Rt 3.41分。
(3R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)モルホリン(VIIc/VIId)
100mLの3つ口丸底フラスコに中間体(IXb)(3.0 g、8.73 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.192 g、0.262 mmol)を装入した。脱気酢酸イソプロピル(12mL)、引き続いて脱気水(6.0mL)および無水リン酸カリウム(2.86g、17.5mmol)を添加した。得られた二相反応混合物を55℃に加熱し、その後、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)(2.91g、10.5mmol)の脱気酢酸イソプロピル(15mL)中溶液を1時間にわたって反応混合物に滴加した(シリンジポンプを添加に使用した)。添加完了後、反応混合物を55℃で一晩(16時間)撹拌し続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、celiteパッドで濾過して、界面物質を除去した。層を分離し、有機相を2M炭酸カリウム溶液(30mL)で洗浄した。水(30mL)を有機相に添加し、層を分割させた。2つの相を完全に分離する前に、混合物をceliteパッドで濾過して、界面物質を除去した。有機相を水(3×30mL)でさらに3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、粗(3R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)モルホリン(中間体VIIc/VIId)2.88gを褐色固体として得た。1H-NMRによると、粗生成物は、ジアステレオ異性体の1:1混合物からなっていた。
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-オール(IIa)100g(357.49mmol)をジクロロメタン800mlに室温(約22℃)で懸濁した。次いで、ピリジン40.48ml(500.485mmol)を添加し、混合物を-10℃に冷却した。-10℃で、ジクロロメタン250mlに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物84.2ml(500.485)を混合物に添加した(30分、温度を-6℃に上昇させた)。添加が完了した後、混合物を-10℃で1時間攪拌した。温度を0~4℃に保ちながら、水400mlをゆっくり添加した。相を分離した。有機相を水400mlで洗浄した。有機相を、それぞれ0.5M炭酸カリウム水溶液200mlで2回、および水150mlで1回洗浄した。有機相をチャコールフィルターを通して濾過し、減圧でジクロロメタンを留去することによって濾液を約100ml体積に減少させた。イソプロパノール400mlを添加し、再び減圧で(50℃で)約100ml体積まで留去した。これを再度行った。最後に、イソプロパノール240mlを添加し、50℃に加熱した。混合物を週末を通して撹拌し、最後に0~3℃に冷却した。結晶を濾過によって回収し、イソプロパノール100mlで洗浄した。生成物を45℃で一晩、真空(20mbar)下で乾燥させた。収量:黄色結晶113.87g(理論値の77.35%)。
HPLC:7.4分で100%(面積%)。
(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)100g(242.842mmol)およびPdCl2(dppf)5.3g(7.285mmol)を酢酸エチル400mlに溶解し、50℃に加熱した。この混合物に、水600mlに溶解した炭酸水素カリウム97.2 g(971.370mmol)の溶液を添加し、温度を40℃に保った。この混合物に、酢酸エチル300mlに溶解した1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(VIb)48.00g(230.70mmol)の溶液を3時間にわたって(40℃の内部温度で)添加した。反応混合物を室温(+22℃)に冷却し、相を分離した。水相を酢酸エチル300mlで抽出し、合わせた有機相をそれぞれ1N水酸化カリウム水溶液750mlで2回およびそれぞれ水500mlで2回洗浄した。最後の洗浄に、より良い相分離のために生理食塩水10mlを添加した。有機相を硫酸ナトリウム100g上で乾燥させ、濾過し、濾過ケークを酢酸エチル200mlで洗浄した。次いで、活性炭70gを濾液に添加し、懸濁液を室温で2時間撹拌した。炭を珪藻土(50g)を通して濾過することによって除去し、フィルターを酢酸エチル100mlで洗浄した。イソプロパノールを添加し、85℃で酢酸エチルを蒸留することによって、溶媒切り替えを実施した。酢酸イソプロピル約200mlの体積に達した時(内部温度85℃)。これを(一晩撹拌することによって)室温に冷却した。結晶を濾過によって単離し、イソプロパノール20mlで洗浄した。生成物を45℃で一晩、真空(20mbar)下で乾燥させた。収量:黄色結晶63.2g(理論値の75.7%)。
HPLC:11.9分で99.7%(面積%)
2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(I)
粗(3R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)モルホリン(VIIc/VIId)120gをジクロロメタン480mlおよびメタノール480mlに溶解し、0~5℃に冷却した。次いで、1N塩酸水溶液1200mlを添加し、温度を20℃に上昇させた。混合物を20℃で5分間撹拌し、次いで、相を分離し、水相をそれぞれジクロロメタン480mlで2回抽出した。水相にN-アセチルシステイン46.6gを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、ジクロロメタン960mlを添加し、混合物を10℃に冷却した。5N水酸化カリウム水溶液480mlを添加することによって、pHをpH=13に調整した。溶液を30分間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン252mlで抽出した。有機相を合わせ、110℃でジクロロメタンからn-ブタノール:n-ブタノール631.5mlへの溶媒切り替えを実施し、濾液をゆっくり添加し、ジクロロメタンを留去した。混合物を22℃に冷却し、一晩撹拌し、次いで、0~3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、結晶をそれぞれ冷n-ブタノール160mlで2回洗浄した。生成物を45℃で一晩、真空(20mbar)下で乾燥させた。収量:黄色結晶62.87g(理論定の64.13%)。
HPLC:4.3分で99.48%(面積%)。
2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(I)
窒素雰囲気下、(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)30g(87.255 mmol)を酢酸エチル105.8 mlに溶解し、PdCl2(dppf)1.91 g(2.618 mmol)を添加した。次いで、水53.1mlおよびリン酸カリウム55.56gを添加した。この混合物を22℃で30分間攪拌した。内部温度を55℃に上昇させた。55℃で、酢酸エチル162.2mlに溶解した1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)31.55g(113.43mmol)の溶液を、温度を55℃で一定に保ちながら、120分間にわたって添加した。これを35℃に冷却し、酢酸エチルを真空下で留去した(110mbar、酢酸エチル約100ml)。次いで、ジクロロメタン164.4mlおよび水255.6mlを添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン84.5mlで抽出した。合わせた有機相を、それぞれ1N水酸化カリウム水溶液147mlで2回抽出した。相を分離し、有機相を活性炭で処理した(活性炭21gを添加し、懸濁液を22℃で一晩撹拌した)。炭を珪藻土を通して濾過することによって除去し、濾過ケークをジクロロメタン40mlで洗浄した。濾液に、水217.1mlに溶解したN-アセチルシステイン14.23gと水酸化カリウム7.8gの混合物(pH=9)を添加した。二相混合物を20℃で8時間撹拌した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム35.3g上で乾燥させ、次いで、これを濾過し、それぞれジクロロメタン35mlで2回洗浄した。溶液を冷蔵庫に保管し、次いで、次のプロセスステップに使用した。この溶液(約350ml)にメタノール160mlを添加し、溶液を0~5℃に冷却した。次いで、1N塩酸水溶液400mlを添加し、室温で30分間撹拌した。相を分離し、水相をそれぞれジクロロメタン160mlで2回抽出した。水相(pH=1)にN-アセチルシステイン14.2gを添加し、溶液を20℃で一晩撹拌した。次いで、ジクロロメタン320mlを添加し、5N水酸化カリウム水溶液160mlを添加することによって、pHをpH=13に調整した。溶液を30分間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン84mlで洗浄した。110℃でジクロロメタンからn-ブタノール:n-ブタノール212mlへの溶媒切り替えを実施し、濾液をゆっくり添加し、ジクロロメタンを留去した。混合物を一晩22℃に冷却し、次いで、0~3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、結晶を冷n-ブタノール20mlで洗浄した。生成物を45℃で一晩、真空(20mbar)下で乾燥させた。収量:黄色結晶25.60g(理論値の78.34%)。
HPLC:4.3分で99.48%(面積%)。
2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(I)
実施例2dの2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(I)22.5 g(59.93 mmol)をジクロロメタン156.4mlに溶解し、Quadrasilメルカプトプロピル6.75g(Johnson Matthey製のPd捕捉剤、CAS番号1225327-73-0)およびIsolute Si-TMT 6.75g(Biotage AB、スウェーデン製の2,4,6-トリメルカプトトリアジン(TMT)Pd捕捉剤のシリカ結合等価物、パート番号9538-1000)を添加し、懸濁液を20℃で22時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをそれぞれジクロロメタン46.8mlで2回洗浄した。105℃でジクロロメタンからn-ブタノール:n-ブタノール85mlへの溶媒切り替えを実施し、濾液をゆっくり添加し、ジクロロメタンを留去した。最後に、温度を105℃(内部温度)に上昇させ、次いで、全てのジクロロメタンを除去した。混合物を一晩22℃に冷却し、次いで、0~3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、結晶を冷n-ブタノール24mlで洗浄した。生成物を45℃で一晩、真空(20mbar)下で乾燥させた。収量:黄色結晶19.50g(理論値の86.67%)。
HPLC:99.97%(面積%)
ホウ素含有量:1ppm未満
パラジウム含有量:1ppm未満
化合物(I)の多形体:B
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)
室温の(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-オール(IIa)(100 g、qNMR-純度90%重量ベース)のジクロロメタン(1.00 L)中懸濁液に、トリエチルアミン(63mL、450mmol)を添加すると、透明な褐色溶液が形成された。氷塩浴を使用して、反応混合物を0℃(内部温度)に冷却した。激しく攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.076 L、450 mmol)を10分間にわたって滴加すると、10℃の温度上昇が得られた。最後の量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した時までに、内部温度は既に低下した。試料(s1、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加が完了した5分後に採取した)をHPLCによって分析したところ、出発物質のほぼ完全な変換が起こったことを示した。氷塩浴を取り除き、水(500mL)を添加した。得られた二相混合物を1分間激しく撹拌した。水相を分離し、有機相を水(2x 500 mL)でさらに洗浄して、全てのトリエチルアミンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物残渣を除去した。次いで、有機層を飽和炭酸カリウム水溶液(500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で体積250mLになるまで濃縮した。イソプロパノール(300 mL)を添加し、混合物を体積約300mL(生成物溶液の重量290g)になるまでさらに濃縮した。さらにイソプロパノールを添加し(100mL、推定2体積になるまで)、生成物を結晶化させるために、得られた混合物を一晩放置した。
翌朝、結晶性物質の固体ケークが形成された。固体をスパチュラでこすり落とし、その後、混合物を磁気攪拌棒で攪拌して、大きな塊を小さな粒子に砕いた(2時間)。固体を濾別し、空気流で乾燥させて、(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体(VIIIb))110.3g(83%)をまだいくらかの大きな塊を含有する暗黄色結晶性粉末として得た。HPLC純度98面積%。母液を、溶液80gがフラスコに残り、生成物の第2の部分が6.26 g(4.7%)単離されるまで濃縮した。
(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)(125.0g、304mmol)の脱気酢酸イソプロピル300mL中溶液に、PdCl2(dppf)(6.66g、9.1mmol、3mol%)を添加した。混合物を50℃に加熱し、その後、50℃の炭酸水素カリウム(122g、4当量)の水(750mL)中脱気溶液を反応混合物に添加した。その直後に、1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(VIb)(63.2g、304mmol、1.0当量)の脱気酢酸イソプロピル750mL中溶液を1.5時間にわたって添加した。50℃でさらなる時間撹拌した後、HPLC分析で完全な変換が観察された。
反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークを酢酸イソプロピル(300mL)ですすいだ。この濾過の後、2つの層を分離した。水相を酢酸イソプロピル(1*600mL)で抽出した。合わせた有機相を1N水酸化ナトリウム水溶液(4x600 mL)で洗浄して、微量の加水分解トリフレートを除去した(HPLCによると、約1面積%しか形成されなかった)。その後、有機相を水(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。40分後、活性炭(出発物質100g当たり約10g)を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。翌朝、固体を珪藻土上で濾別し、濾過ケークを酢酸イソプロピル(200mL)ですすぎ、濾液を濃縮して、粗(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(IXb)を褐色泡(100.5g、96%)として得た。
粗中間体(IXb)の精製
2Lの丸底フラスコに粗(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(IXb)(98 g、268mmol)およびイソプロパノール(500ml)を装入した。82℃に加熱すると、透明な褐色溶液が形成された。活性炭(10g、833mmol)を添加し、黒色懸濁液を82℃で3時間撹拌した。予熱濾過設定を使用して珪藻土を通して濾過することによって炭素を除去した。フィルターをイソプロパノール50mlですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体92.87gを得た。炭の除去に使用したフィルターをジクロロメタンで洗浄し、黄色濾液を真空中で濃縮した。物質を83℃でイソプロパノール400mlに再溶解すると、透明な暗褐色溶液が得られた。冷却すると、淡褐色固体が沈殿した。懸濁液を室温で3時間撹拌した。固体物質を濾過によって回収し、フィルター上でイソプロパノール(2 x 30ml)で洗浄した。乾燥後、精製(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)72.5gを回収した(72.5 g、収率79%)。母液は依然として大量の所望の生成物を含有しており、これを真空中で濃縮して、褐色固体20.8gを得た。
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イル-トリフルオロメタンスルホネート(VIIIb)
(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-オール(IIa)3.00kgを20℃でジクロロメタン31.9kgに溶解した。次いで、ピリジン1190gを添加した。溶液を-10℃(内部温度)に冷却し、内部温度を-10℃に保って、ジクロロメタン10kgに溶解したビス(トリフルオロメタンスルホン酸無水物)4.236kgの溶液を添加した。添加時間はおよそ1時間とした。反応が完了した後、内部温度を0℃~15℃に保って、水12.0kgを添加した。添加後、混合物を5分間撹拌した。有機相を分離し、水12.0kgで洗浄した。有機相を、それぞれ0.5N炭酸カリウム水溶液6kgで2回、最後に水4.5kgで洗浄した。有機相を活性炭(Seitzチャコールフィルタープレート)で濾過し、濾液を蒸留してイソプロパノールにした(溶媒切り替え)。最初にジクロロメタンを真空下(100mbar)で濃縮溶液に蒸留し(攪拌可能であるまで)、次いで、イソプロパノール9.5 kgを添加し、留去(100 mbar)した(攪拌可能であるまで)。イソプロパノールさらに9.5kgを添加および留去し(攪拌可能であるまで)、最後にイソプロパノール1kgを添加した(イソプロパノール合計約8~9 kg)。
結晶化のために、温度を90分で50℃から18℃まで冷却した(傾斜)。これを18℃で12分間攪拌し、次いで、0℃に冷却した(傾斜、180分間にわたって)。次いで、これを0℃で60分間攪拌した。結晶を濾過によって単離し、冷イソプロパノール2.4kgで洗浄した。生成物を真空下、45℃で少なくとも12時間(一定重量になるまで)乾燥させた。
(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)
窒素下で、(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イル-トリフルオロメタン-スルホネート(VIIIb)2.1kgを酢酸エチル8.4リットルに溶解し、PdCl2(dppf)112gを添加した。溶液を50℃(内部温度)に加温し、次いで、水11.0リットルに溶解した炭酸水素カリウム(KHCO3)2.042kg、引き続いて水1.6リットル(パイプを洗浄するため)を添加した。内部温度を43℃にし、次いで、内部温度を43℃に保って、酢酸エチル6.0リットルに溶解した1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル1.061kgを3時間にわたって添加した。添加が完了した後、これを43℃で75分間撹拌した。
後処理:混合物を22℃に冷却し、有機相を分離した(約15.4l)。水相を酢酸エチル6.3リットルで抽出した。有機相を合わせ、10℃に冷却し、次いで、5.3%水酸化カリウム水溶液15.75リットルで洗浄した(10℃で15分間撹拌)。相を分離し、有機相を再び10℃で5.3%水酸化カリウム水溶液15.75リットルで洗浄した。その後、有機相を分離し、それぞれ水10.5リットルで2回洗浄した。有機相に硫酸マグネシウム2.10kgを添加し、22℃で70分間撹拌した。次いで、硫酸マグネシウムを濾別し、それぞれ酢酸エチル4.2リットルで2回洗浄した。濾液に1.47活性炭を添加し、懸濁液を22℃で2.5時間撹拌した。炭を珪藻土を通して濾過することによって除去し、酢酸エチル(2回、それぞれ4.2リットル)で洗浄した。濾液27.0kgが得られた(酢酸エチル中生成物)。
酢酸エチル中(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)27.0kg(番号1)および32.0kg(番号2)合計:59.0kg)を合わせ、イソプロパノールへの溶媒切り替えを実施した。酢酸エチルを常圧で留去した(内部温度:最初は73℃、最後は78℃)。57.5リットルが留去されたら、イソプロパノール10.5kgを添加し、13.5リットルを留去した(常圧で、(内部温度:最初は81℃、最後は83℃)。イソプロパノールさらに10.5kgを添加し、13.5リットルを留去した(常圧で、(内部温度:最初は80℃、最後は83℃)。次いで、イソプロパノールさらに10.5 kgを添加し、14.0リットルを留去した(常圧で、(内部温度:最初は82℃、最後は84~85℃)。溶液を18℃に冷却した(420分間にわたる傾斜)。懸濁液を20℃で1時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、イソプロパノール(合計2.4kg)で洗浄した。生成物を真空下、50℃で少なくとも12時間(一定重量になるまで)乾燥させた。収量:2.69kg(理論値の77%)
同様の方法で、バッチ番号3~5を合わせ(合計78.2 kg)、同じ溶媒切り替えを実施して、4.042 kg(理論値の77%)を得た。
2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(I)
窒素雰囲気下、(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)3.40kgを酢酸エチル10.8kgに溶解し、PdCl2(dppf)221gを添加した。次いで、水6.0kgおよびリン酸カリウム6.2kgを添加した。この混合物を22℃で30分間攪拌した。内部温度を55℃に上昇させた。55℃で、酢酸エチル16.4kgに溶解した1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)3.58kgの溶液を、温度を55℃で一定に保ちながら、120分間にわたって添加し、得られた混合物を200rpmで攪拌した。酢酸エチル2kgを添加した(パイプを洗浄するために使用)。添加後、混合物を55℃で10分間撹拌する。
後処理のために、温度を35℃に低下させ、酢酸エチル26.6kgを真空下で留去する。混合物を20℃に冷却し、ジクロロメタン24.7kgおよび水29.0kgを添加した。これを10分間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン12.8kgで抽出した。合わせた有機相を1N水酸化カリウム水溶液17.7kgで洗浄した(10分間撹拌)。相を分離し、有機相を1N水酸化カリウム水溶液17.7 kgで再度洗浄した(10分間撹拌)。有機相を分離し、活性炭(Seitzチャコールフィルタープレート)で3時間濾過した(濾液を円で流す)。炭をそれぞれジクロロメタン13.3kgで2回、ジクロロメタン6.6kgで1回洗浄した。合わせた濾液を、N-アセチル-システイン1.61の水酸化カリウム水溶液9.0kg(水8.0kgに溶解した水酸化カリウム1099g)中溶液に添加する。混合物を20℃で18時間撹拌した。相を分離する。有機相35.72kgが得られた。
同様の方法で、合計3つのバッチで、3.40 kgから出発して、(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)をジクロロメタン中で(3R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)モルホリン(VIIc/VIId)に変換した。
ジクロロメタン中(VIIc/VIId)17.8 kgの分割バッチについて原理を記載する。
ジクロロメタン中(VIIc/VIId)17.8kgをバレルから取り出し、バレルをジクロロメタン800gで洗浄した。次いで、ジクロロメタン9Lを常圧(60℃)で留去した。溶液を22℃に冷却し、ジクロロメタン3.3kgおよびメタノール7.2kgを添加した。混合物を0~5℃に冷却し、温度を0~20℃の間に保って、塩酸水溶液16.8kgを添加した、。混合物を20~22℃で10分間攪拌した。相を分離し、水相をそれぞれジクロロメタン8.8kgで2回抽出した。水相を分離し、N-アセチルシステイン800gを添加し、溶液を20℃で12時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン17.6kgを添加し、5N水酸化カリウム水溶液8246gを添加し、混合物を30分間撹拌した。水相の最終pHはpH=13.6であった(この時点でpHは12~14でなければならない)。相を分離し、水相をジクロロメタン5.2kgで抽出し、有機相を合わせた。ジクロロメタン中化合物(I)22.7kgが得られた。
ジクロロメタンからn-ブタノールへの溶媒切り替え:化合物(I)23.9 kg、23.6 kgおよび23.0 kgを合わせ(合計70.5 kg+洗浄用に5.0kg)、98℃に予熱したn-ブタノール16.6kgにゆっくり添加した。ジクロロメタン59リットルを常圧で留去した。蒸留中の内部温度は81~90℃とした。次いで、パイプを洗浄するために使用したジクロロメタン5.0 kgも留去した(5リットル)。n-ブタノール15.5kgを添加し、10 lを常圧(88~93℃)で留去した。温度を108℃に上昇させた(内部温度、n-ブタノール100mlを留去した)。これが、ジクロロメタンが残っていない点である。溶液を20~22℃に冷却する(7時間にわたって(傾斜))。懸濁液を20℃で1時間撹拌し、次いで、2~3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌する。結晶を濾過によって単離し、冷n-ブタノール8.0kgで洗浄した。生成物(I)を含有する湿った濾過ケークを、30℃の温ジクロロメタン47.5kgを使用して(この量が十分でない場合、さらなるジクロロメタンを使用し、後で留去することができた)、フィルターから直接溶解した(単離なしで)。溶液を20℃に冷却し、Quadrasilメルカプトプロピル1020g(Johnson Matthey製のPd捕捉剤、CAS番号1225327-73-0)およびIsolute Si-TMT 1020g(2,4,6-トリメルカプトトリアジンのシリカ結合等価物(TMT)、Biotage AB、スウェーデン製のPd捕捉剤、パーツ番号9538-1000)を添加した。懸濁液を20~21℃で12時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをそれぞれジクロロメタン13.3kgで2回洗浄した。濾液を再度濾過した(GMP粒子濾過)。
ジクロロメタンからn-ブタノールへの溶媒切り替え:化合物(I)の濾液を、98℃に予熱したn-ブタノール16.5kgにゆっくり添加した。ジクロロメタン53リットルを常圧で留去した。蒸留中の内部温度は93~98℃とした。次いで、パイプを洗浄するために使用したジクロロメタン5.0 kgも留去した(4リットル)。n-ブタノール9.0 kgを添加し、10.5lを常圧(90~91℃)で留去した。温度を109℃に上昇させた(内部温度、n-ブタノール100mlを留去した)。これが、ジクロロメタンが残っていない点である。溶液を20~22℃に冷却する(7時間にわたって(傾斜))。懸濁液を20℃で1時間撹拌し、次いで、2~3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌する。結晶を濾過によって単離し、冷n-ブタノール8.0kgで洗浄した。生成物を真空下(30mbar)、50℃で少なくとも12時間(一定重量になるまで)乾燥させた。
黄色結晶3.753kg(理論値の67%)が得られた。
パイロットプラントキャンペーン
パイロットプラントキャンペーンを実施した。6つのバッチ(それぞれ16.3 kg)を、実施例4cに記載されるのと同じ方法で変換した(キャンペーン中に反応器およびフィルターユニットを洗浄することなく)。(IXb)合計97.8kgが所望の化合物(I)75.4kgを与えた。
2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン(I)
窒素雰囲気下、(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリン(IXb)30g(87.255 mmol)を酢酸エチル105.8 mlに溶解し、PdCl2(dppf)1.91 g(2.618 mmol)を添加した。次いで、水53.1mlおよびリン酸カリウム55.56gを添加した。この混合物を22℃で30分間攪拌した。内部温度を55℃に上昇させた。55℃で、酢酸エチル162.2mlに溶解した1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(IIIc)31.55g(113.43mmol)の溶液を、温度を55℃で一定に保ちながら、120分間にわたって添加した。これを室温(約22℃)に冷却し、水150mlを添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル100mlで抽出した。合わせた有機相を活性炭で処理した(活性炭21gを添加し、懸濁液を22℃で一晩撹拌した)。炭を珪藻土を通して濾過することによって除去し、濾過ケークを酢酸エチル30mlで洗浄した。濾液にメタノール100mlおよび1N塩酸水溶液300mlを添加し、室温で30分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル100mlで抽出した。水相(pH=1)にN-アセチルシステイン14.82gを添加し、溶液を20℃で一晩撹拌した。ジクロロメタン300mlを添加し、5N水酸化カリウム水溶液190mlを添加することによって、pHをpH=13に調整した。溶液を30分間撹拌した。相を分離し、有機相を水150mlで洗浄した。有機相に、Quadrasilメルカプトプロピル6g(Johnson Matthey製のPd捕捉剤、CAS番号1225327-73-0)およびIsolute Si-TMT 6g(2,4,6-トリメルカプトトリアジンのシリカ結合等価物(TMT)、Biotage AB、スウェーデン製のPd捕捉剤、パーツ番号9538-1000)を添加し、懸濁液を20℃で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをそれぞれジクロロメタン25mlで2回洗浄した。85℃でジクロロメタンからn-ブタノール:n-ブタノール60mlへの溶媒切り替えを実施し、濾液をゆっくり添加し、ジクロロメタンを留去した。最後に、温度を105℃(内部温度)に上昇させ、次いで、全てのジクロロメタンを除去した。混合物を一晩22℃に冷却し、次いで、0~3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、結晶を冷n-ブタノール20mlで洗浄した。生成物を45℃で一晩、真空(20mbar)下で乾燥させた。収量:黄色結晶21.27g(理論値の64.93%)。
HPLC:99.19%(面積%)
ホウ素含有量:1ppm未満
パラジウム含有量:1ppm未満
変態(Mod):B
Claims (20)
- 式(I)の化合物
を調製する方法であって、前記方法は、
(a)式(IXa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を式(IIIa)または(IIIb)の化合物
(式中、
R2およびR3は互いに独立に、水素原子またはC1~C6-アルキル基を表す;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基を表し、前記-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基は、場合によりメチルおよびエチルから選択される基で1回、2回、3回または4回置換されている;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、基
を表し;
R4はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチルから選択される基を表す)
と反応させて、式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物
(式中、
R4はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチルから選択される基を表す)
を得るステップと;
(b)前記式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物から前記基R4を除去し、よって式(I)の化合物、または式(Ia)のその互変異性体、またはこれらの混合物を得るステップと
の連続ステップを含む方法。 - 前記式(IXa)の化合物が(R)-4-(8-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)-3-メチル-モルホリンである;および/または
前記式(IIIa)の化合物が1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステルである;および/または
前記式(VIIa)の化合物が(3R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,7-ナフチリジン-2-イル)モルホリンである、
請求項1に記載の方法。 - 前記式(IXa)の中間体化合物と式(IIIa)または式(IIIb)の化合物の反応をパラジウム触媒および/または塩基の存在下で実施する、
請求項1または2に記載の方法。 - 前記式(IXa)の中間体化合物と式(IIIa)または(IIIb)の化合物の反応を有機溶媒中で実施し、前記溶媒が酢酸イソプロピル、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノールもしくは2-ブタノールを含む;または前記反応を、前記溶媒の1つもしくは複数と水を含む溶媒混合物中で実施する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物を溶媒または溶媒混合物中で酸と反応させることによって、前記式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物から前記基R4を除去する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物が式(VIIc)、(VIId)または(VIIc/VIId)の化合物である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)または(VIIc/VIId)の中間体化合物を、前記式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)または(VIIc/VIId)の中間体化合物から前記基R4を除去するステップの前に、単離しないおよび/または精製しない、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物をジクロロメタン、メタノールおよび水を含む溶媒混合物中で塩酸水溶液と反応させることによって、前記式(VIIa)または(VIIb)の中間体化合物から前記基R4を除去して、酸性化水相に溶解した式(I)の粗化合物を得て、得られた酸性化水溶液のpHが3未満である(pH<3)、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- (a)前記式(I)の粗化合物の前記酸性化水溶液を溶媒Aで1回もしくは複数回抽出し、溶媒Aがジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、トルオールもしくはクロロホルムを含み;
および/または前記式(I)の粗化合物の前記酸性化水溶液をPd捕捉剤で1回もしくは複数回処理し;
(b)前のステップ(a)によって得られた前記式(I)の粗化合物の前記酸性化水溶液を、溶媒Aおよび塩基の水溶液で処理して二相系を得て、前記二相系の水相がpH>12を有し;
(c)ステップ(b)によって得られたpH>12を有する前記水相を前記二相系から分離して、前記式(I)の粗化合物の溶媒A中溶液を得て;場合により
(d)前記式(I)の粗化合物の溶媒A中溶液の前記溶媒Aを溶媒Bによって置き換え、溶媒Bはエタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノールまたはイソプロパノールを含み、前記式(I)の粗化合物の溶媒B中溶液を得る、
請求項8に記載の方法。 - 溶媒Aがジクロロメタンを含み、前記塩基の水溶液が水酸化カリウムの水溶液を含み、溶媒Bがn-ブタノールを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記式(I)の粗化合物を溶媒B中で結晶化して、前記式(I)の化合物の多形体Bを得る、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1に記載のステップ(a)の前に、
(a)式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表し;
R5は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を式(VIa)の化合物
R2およびR3は互いに独立に、水素原子またはC1~C6-アルキル基を表す;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基を表し、前記-CH2-CH2-基または-CH2-CH2-CH2-基は、場合によりメチルおよびエチルから選択される基で1回、2回、3回または4回置換されている;
あるいは
R2およびR3は一緒になって、基
を表す)
と反応させて、式(IXa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を得る
ステップをさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(VIIIa)の化合物が(R)-8-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)-1,7-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートである;および/または前記式(VIa)の化合物が1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステルである、請求項12に記載の方法。
- 前記式(VIIIa)の中間体化合物と式(VIa)の化合物の反応をパラジウム触媒および/または塩基の存在下で実施する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IXa)の中間体化合物
R1は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)。 - 式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素もしくは臭素原子を表し;
R5 は[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)。 - 請求項12に記載のステップ(a)の前に、式(II)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
をN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、4-イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、2-メシチレンスルホニルクロリド(=2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド)、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリドおよび4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドから選択される化合物と反応させて、
式(VIIIa)の中間体化合物
R1は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表し;
R5は塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す、または[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ、(メチルスルホニル)オキシ、(p-トルエンスルホニル)オキシ、(フェニルスルホニル)オキシ、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ、[(4-tert-ブチル-フェニル)スルホニル]オキシおよび[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシから選択される基を表す)
を得るステップをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
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