KR20210049845A

KR20210049845A - 2-[(3r)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1h-피라졸-5-일)-8-(1h-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 제조 방법

Info

Publication number: KR20210049845A
Application number: KR1020217008211A
Authority: KR
Inventors: 요하네스 플라체크; 필리프 루벤바우어; 헨드리퀴스 니콜라스 세바스티안 판 데르 하스; 손야 엘리사벗 호헤베인; 마테이스 코르넬리스 마리아 판 우르스; 레이네뤼스 헤라르뒤스 힐링; 예룬 알렉산더르 데커르
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트; 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2018-08-24
Filing date: 2019-08-22
Publication date: 2021-05-06
Also published as: IL280878A; PE20210862A1; CN112823158B; JP7422741B2; LT3841101T; RS64362B1; HRP20230611T1; JOP20210032A1; PT3841101T; SI3841101T1; HUE062332T2; BR112021001309A2; ES2950825T3; EP3841101B1; PL3841101T3; CO2021001892A2; FI3841101T3; DK3841101T3; AU2019324521A1; JP2021535122A

Abstract

본 발명은 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (하기에서 "화학식 (I)의 화합물")의 제조 방법, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 매우 높은 순도를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 포함한다.

Description

2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 제조 방법

WO 2016020320A1의 실시예 111은 하기 합성 경로를 사용함으로써 화학식 (I)의 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘을 합성하는 방법을 기재한다:

화합물 (IIa) (= 8-클로로-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올)의 합성은 WO2016020320A1의 실시예 "중간체-7", 단계 c에 기재되어 있다.

WO2016020320A1에 따르면, "중간체-9" (화합물 (IV) (= 2-[ ((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올)에 상응함)은, 아르곤 하에 무수 1,4-디옥산 중 촉매로서의 디클로로메탄과 [1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) 및 탄산세슘을 사용하여, 화학식 (IIa)의 화합물 및 테트라히드로피라닐-보호된 보론산 에스테르 화합물 (IIIc) (= 1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸)의 스즈키 커플링에 의해 제조되었다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 용액을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔 60; 에틸 아세테이트)]에 의해 정제하였다.　 2-[(R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올 506 mg (이론치의 72%)을 황색 오일로서 단리하였다.

하기 예시적인 이유로, WO2016020320A1에 기재된 화학식 (IV)의 화합물의 실험실 규모 제조는 대규모 제조 방법에 부적합하다:

· 무수 용매 (예를 들어 1,4-디옥산)의 사용은 대규모로 다루기 어렵다.

· 탄산세슘은 비교적 고가의 무기 염기이다.

· 긴 반응 시간 (90℃에서 16시간)이 필요하다.

· 화학식 (IV)의 화합물은 오일이므로, 보다 대규모에서의 바람직한 방법인 용이한 결정화 단계에 의해 정제될 수 없다.

· 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제는 시간 소모적이고 비용이 많이 든다.

WO2016020320A1에 따르면, "중간체 9" (화학식 (IV)의 유성 화합물)는 이어서, 아르곤 하에 무수 디클로로메탄 중 N-페닐비스-(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리되어 "중간체 10" (화학식 (V)의 화합물 (= 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트)에 상응함)으로 전환된다. 반응 시간은 실온에서 3일이었다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 2회 크로마토그래피하였다 [실리카 겔 60 (400 g); 디클로로메탄 : 메탄올, 98 : 2/ 에틸 아세테이트]. 증발 건조시킨 후에 화학식 (V)의 화합물 2.6 g (이론치의 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.

이러한 절차의 단점은, 예를 들어 하기와 같다:

· 무수 용매 (고가)의 사용.

· 고비용이 드는 매우 긴 반응 시간 (실온에서 3일).

· 매우 시간 소모적이고 고비용인 2회의 크로마토그래피 정제 단계.

· 이러한 단계에서의 매우 낮은 수율 (42%).

· 크로마토그래피 분획의 증발을 통한 단리. 이는 매우 에너지-집약적이고 비용-집약적이기 때문에 대규모화 실현이 불가능하다.

화학식 (V)의 화합물을, 디메톡시에탄 (60 ml) 중에 가용화된 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (VIb), 수성 탄산칼륨 (1.4 ml, 2 M) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (67 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 스즈키 반응을 통해 화학식 (VIIc/VIId)의 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 규소 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/에탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 진한 황산 (5 ml)중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에탄올과 함께 40℃에서 교반하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 화학식 (I)의 화합물을 수율 78% (0.28 g)로 수득하였다.

적어도 하기 요소가 대규모화에 중요하다:

· 규모상 마이크로웨이브 반응기를 사용하는 것이 실현불가능하다. 130℃에서 단지 20분 동안 대규모 반응을 실행하는 것은 어려우며, 다수-kg 규모로 실현할 수 없다.

· 단리 및 정제를 위한 크로마토그래피는 시간 소모적이고 규모상 고가이다.

· 크로마토그래피 분획을 함유하는 화합물의 증발은 매우 에너지-집약적이고 비용-집약적이기 때문에 보다 큰 규모에서는 실현이 불가능하다.

· 화학식 (I)의 화합물의 순도가 GMP 요건을 충족시키지 않는다.

요약하면, 화학식 (IIa)의 화합물 (= 8-클로로-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올)로부터 출발하는 목적하는 화합물 (I)의 제조를 위한 기재된 방법은, 3회의 크로마토그래피 단계를 포함하고 긴 반응 시간 및 매우 낮은 전체 수율 (화학식 (II)로부터 (I)의 화합물로: 23.6%의 이론적 수율)을 초래하기 때문에, 매우 비효율적이며 시간 소모적이고 비용이 많이 든다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점들 중 하나 이상을 갖지 않는, 화학식 (I)의 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 제조 방법을 제공하는 것이었다.

정의

용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 기재된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용된다.

용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 또는 그와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 존재하는 경우에, 임의적인 치환기의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2 또는 3인 것이 가능하다.

본원에 사용된 용어 "하나 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 보다 더 특히 1 또는 2를 의미한다.

용어 "포함하는"이 명세서에 사용되는 경우에 "이루어지는"을 포함한다.

본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은"으로 지칭되는 경우, 이는 그 항목이 본문 내 임의의 곳에서 언급될 수 있다는 것을 의미한다.

본문에 언급된 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:

용어 "C₁-C₆-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C₁-C₄-알킬")를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸 기이고, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₁-C₃-알킬")를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기이다.

본문에서, 예를 들어 "C₁-C₆-알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같은, 용어 "C₁-C₆"은 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.

값의 범위가 주어지는 경우, 상기 범위는 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄한다.

예를 들어 "C₁-C₆"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄, C₁-C₃, C₁-C₂, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅, 및 C₅-C₆을 포괄한다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 호변이성질체로서 존재할 수 있다:

관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 화학식 (I) 및 Ia의 화합물이 호변이성질체 I 및 Ia 둘 다의 혼합물로서 존재할 수 있다는 것을 알고 있다.

본 발명의 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 1개 초과, 특히 2개의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에 라세미 혼합물을, 다중 비대칭 중심의 경우에 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다.

분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다. 이러한 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 또는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.

광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 여러 분리 공정은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예컨대 예를 들어 특히 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것들, 예를 들어, 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 상업적으로 입수가능하고, 이들은 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 사용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.

상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.

본 발명은 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.

또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염 및/또는 공-침전물을 포함한다.

또한, 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은, 유기 또는 무기 부가염인 임의의 염, 특히 제약에서 통상적으로 사용되거나 또는 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용되는 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.

화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 적합한 제약상 허용되는 화합물의 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 또는 "미네랄 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산, 또는 질산, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.

또한, 충분히 산성인, 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 화합물의 산 부가염이 임의의 다수의 공지된 방법을 통해 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 제조되는 것이 가능함을 인지할 것이다. 대안적으로, 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.

본 발명은 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 모든 가능한 본 발명의 화합물의 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 염과 관련한 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF₃COOH", "x Na⁺"는 예를 들어 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.

게다가, 본 발명은 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.

화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물이 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 본 발명은 따라서 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 중수소-함유 화합물을 포함한다.

용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.

용어 "화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비천연 비율을 나타내는 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물로서 정의된다.

표현 "비천연 비율"은 그의 천연 존재비보다 더 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이러한 문맥에서 적용될 동위원소의 천연 존재비는 문헌 "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.

이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 ²H (중수소), ³H (삼중수소), ¹¹C,¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁹I 및 ¹³¹I를 포함한다.

본 발명에 관하여 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소 ("화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 중수소-함유 화합물")를 포함한다.

화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것들에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체로, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D₂O로부터의 중수소가 화합물에 직접 혼입되거나, 또는 이러한 화합물을 합성하는데 유용한 시약에 혼입될 수 있다. 중수소 기체가 또한 분자에 중수소를 혼입시키기 위한 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속 경로이다. 중수소 기체의 존재 하에 금속 촉매 (즉 Pd, Pt, 및 Rh)는 관능기 함유 탄화수소 내의 수소에 대해 중수소를 직접적으로 교환하는 데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록이 예컨대 예를 들어 C/D/N 이소톱스(C/D/N Isotopes, 캐나다 퀘벡); 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc., 미국 매사추세츠주 앤도버); 및 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc., 미국 뉴저지주 프린스턴)로부터 상업적으로 입수가능하다.

용어 "화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 중수소-함유 화합물"은 1개 이상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 중수소 원자(들)로 대체되고 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015%보다 더 높은 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 중수소-함유 화합물에서 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비에 비의존적인 것으로 이해된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식에 의해 예시될 수 있는 다양한 유리한 제조 단계 및 또한 중간체를 특징으로 한다:

중간체 화합물 (II)로부터 화학식 (I)의 화합물로의 신규 합성 경로는 WO2016020320A1에 기재된 경로와 비교하여 여러 이점을 갖는다. 신규 경로는 이전에 기재된 방법과 비교하여 하기 이점 중 적어도 1개 이상을 제공한다:

· 화학식 (VIIIa) 또는 (IXa)의 중간체에 대해 또는 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물에 대해 어느 것에서도 크로마토그래피 정제 단계가 필요하지 않다.

· 마이크로웨이브 반응기가 사용되지 않는다.

· 2종의 신규 중간체 (VIIIa)/(VIIIb) 및 (IXa)/(IXb)는 결정질이며, 결정화에 의해, 특히 환경 친화적 용매, 예컨대 예를 들어 이소프로판올 및 n-부탄올을 사용함으로써 용이하게 단리 및 정제될 수 있다.

· 보다 짧은 반응 시간.

· 전체 수율이 상당히 증가된다. 각각의 단계의 최상의 수율을 고려할 때, 전체 수율은 약 2배만큼 증가되어, WO2016020320A1에 기재된 경로의 이론적 수율 23.6%과 비교하여 신규 경로의 이론적 수율 약 49.0%을 초래한다.

· 화학식 (I)의 화합물의 순도는 상당히 증가되며, 예를 들어

잔류 팔라듐 값이 매우 낮고 (< 10 ppm)

잔류 붕소 값이 매우 낮다 (< 10 ppm)

· 잔류 용매가 규제 요건을 충족한다.

· 신규 방법은 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 대규모 생산을 가능하게 한다.

화학식 (I)/(Ia)의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법은 하기 단계 중 적어도 하나를 특징으로 한다:

1. 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 중간체 화합물로부터 출발하는 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물을 통한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 합성.

2. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물과 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 반응에 의한 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 중간체 화합물의 합성.

3. 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물로부터 출발하는 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물의 합성.

화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법 및 그의 개별 공정 단계는 또한 신규 중간체 (IXa)/(IXb) (섹션 4 참조) 및 (VIIIa)/(VIIIb) (섹션 5 참조)를 특징으로 하고, 화학식 (I)의 화합물을 고순도로 제공한다 (섹션 6 참조).

1. 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 중간체 화합물로부터 출발하는 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물을 통한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 합성

한 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia)의 호변이성질체 또는 그의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이며:

상기 방법은 하기 연속 단계:

(a) 화학식 (IXa)의 중간체 화합물을 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물 또는 그의 혼합물과 반응시켜 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물 또는 그의 혼합물을 제공하는 단계; 및

(b) 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia)의 호변이성질체 또는 그의 혼합물을 제공하는 단계

를 포함하는 것인 방법

여기서

R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서

R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬 기를 나타내거나;

또는

R² 및 R³은 함께 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기를 나타내고, 여기서 상기 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된 기로 1, 2, 3 또는 4회 임의로 치환되거나;

또는

R² 및 R³은 함께 기

를 나타내고, 여기서 "*"는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고;

R⁴는 테트라히드로-2H-피란-2-일, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서

R⁴는 테트라히드로-2H-피란-2-일, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 화합물의 R¹은 염소 또는 브로민 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

R¹이 염소 원자를 나타내는 것인 화학식 (IXa)의 화합물은 화학식 (IXb)의 바람직한 화합물이다:

.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 화합물의 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 화합물의 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시 및 (p-톨루엔술포닐)옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₃ 알킬 기, 특히 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기를 나타내고, 여기서 상기 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된 기로 1, 2, 3 또는 4회 임의로 치환된다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 R² 및 R³이 함께 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기를 나타내는 경우에, 상기 -CH₂-CH₂- 기 또는 상기 -CH₂-CH₂-CH₂-기는 상기 기가 부착되는 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 기

를 나타내고, 여기서 "*"는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- 또는 -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- 기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- 기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 (화학식 (IIIc)의) 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르이다:

화학식 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIIa), (IIIb), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 R⁴는 테트라히드로-2H-피란-2-일, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIIa), (IIIb), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 R⁴는 테트라히드로-2H-피란-2-일 기를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 화학식 (VIIa)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIc)의 화합물이다:

.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 화학식 (VIIa)의 중간체 화합물은 화학식 (VIId)의 화합물이다:

.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 화학식 (VIIa)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIc)및 (VIId)의 화합물의 혼합물, 특히 1:1 혼합물이다. 상기 1:1 혼합물은 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린이며, 이는 또한 하기에서 화학식 (VIIc/VIId)의 화합물로 지칭된다:

.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물은 화학식 (IIIa)의 화합물과 반응한다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)은 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)와 반응한다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 화합물은 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린이고/거나; 화학식 (IIIa)의 화합물은 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르이고/거나; 화학식 (VIIa)의 화합물은 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물은 0.95 - 2.0 몰 당량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 바람직하게는 1.0 - 1.7 몰 당량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 가장 바람직하게는 1.2 - 1.5 몰 당량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물과 반응한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물은 0.95 - 2.0 몰 당량의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc), 바람직하게는 1.0 - 1.7 몰 당량의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc), 가장 바람직하게는 1.2 - 1.5 몰 당량의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)와 반응한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)은 0.95 - 2.0 몰 당량의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc), 바람직하게는 1.0 - 1.7 몰 당량의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc), 가장 바람직하게는 1.2 - 1.5 몰 당량의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)와 반응한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)는 용매, 예를 들어 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (=DMF), 1,2-디메톡시에탄 (=DME), 테트라히드로푸란 (=THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (=2-Me-THF) 또는 이소프로판올 중에 용해된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)는 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에 용해된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물은 용매, 예를 들어 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (=DMF), 1,2-디메톡시에탄 (=DME), 테트라히드로푸란 (=THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (=2-Me-THF) 또는 이소프로판올 중에 용해된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물, 특히 (IXb)는 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에 용해된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응은 1 - 36시간 동안, 특히 1.5 - 5시간 동안, 바람직하게는 1.5 - 3시간 동안, 가장 바람직하게는 100 - 140분 동안 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응은 적합한 촉매 시스템, 예컨대 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II), 아세트산팔라듐 (II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)디클로라이드, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II)클로라이드, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스[트리스(2-메틸페닐)포스핀]팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응은 0.001-0.1 몰 당량, 바람직하게는 0.005-0.05 몰 당량, 가장 바람직하게는 0.01-0.03 몰 당량의 팔라듐 촉매, 바람직하게는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)의 존재 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응은 유기 용매 중에서 수행되거나 (여기서 용매는 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올을 포함함); 또는 상기 반응은 상기 용매 중 1종 이상 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응은 유기 용매 중에서 수행되거나 (여기서 용매는 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 포함함); 또는 상기 반응은 이소프로필 아세테이트 및 물을 포함하거나 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 바람직하게는 용매 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물을 포함한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응에서, 화학식 (IXa)의 화합물 kg당 5 - 20 kg의 유기 용매, 바람직하게는 6 - 15 kg의 유기 용매, 가장 바람직하게는 7 - 11 kg의 유기 용매가 사용된다. 바람직한 유기 용매는 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트를 포함하고, 바람직한 용매 혼합물은 이소프로필 아세테이트 및 물을 포함하거나 에틸 아세테이트 및 물을 포함한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응은, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물 kg당 5 - 20 kg의 유기 용매 및 1 - 5 kg의 물, 바람직하게는 6 - 15 kg의 유기 용매 및 1 - 4 kg의 물, 가장 바람직하게는 7 - 11 kg의 유기 용매 및 1.5 - 2.5 kg의 물이 사용된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화바륨, 탄산바륨, 탄산세슘 또는 탄산리튬과 같은 염기가 사용될 수 있다. 인산칼륨 또는 인산나트륨이 바람직하고, 인산칼륨이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응은 1 - 15 몰 당량, 바람직하게는 2 - 11 몰 당량, 가장 바람직하게는 3 - 10 몰 당량의 염기의 존재 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 반응은 팔라듐 촉매 및/또는 염기의 존재 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응은 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응은 비점 초과의 온도에서 압력 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응은 55 - 75℃, 바람직하게는 60 - 70℃, 가장 바람직하게는 65℃의 온도에서 이소프로필 아세테이트 중에서 또는 이소프로필 아세테이트 및 물 중에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응은 45 - 65℃, 바람직하게는 50 - 60℃, 가장 바람직하게는 55℃의 온도에서 에틸 아세테이트 중에서 또는 에틸 아세테이트 및 물 중에서 수행된다.

특히, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 바람직하게는 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 바람직하게는 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 반응이 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 중에서 수행되는 경우, 상기 에틸 아세테이트 및 상기 물은 교반되고, 특히 격렬하게 교반된다. 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 물은 에틸 아세테이트 상 및 수상이 충분히 혼합되도록 하는 조건에서 교반된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물, 특히 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 특히 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응은 불활성 기체 분위기 하에 수행되며, 여기서 불활성 기체는 질소 또는 아르곤, 바람직하게는 질소이다.

1.1 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 조 중간체 화합물의 추가의 가공

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 중간체 화합물의 반응에 의해 수득되는 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물은 상기 반응 후에 단리되지 않고/거나 (하기에서 "화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 조 중간체 화합물") 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물은 정제되지 않는다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IXb)의 중간체 화합물과 화학식 (IIIc)의 중간체 화합물의 반응에 의해 수득되는 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은 상기 반응 후에 단리되지 않고/거나 (하기에서 "화학식 (VIIc/VIId)의 조 중간체 화합물") 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은 정제되지 않는다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않는다. 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 조 중간체 화합물은 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물로부터 기 R⁴를 제거함으로써 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia)의 호변이성질체로 직접 전환된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않는다. 화학식 (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 조 중간체 화합물은 화학식 (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 화합물로부터 기 R⁴를 제거함으로써 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia)의 호변이성질체로 직접 전환된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않으며, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 중간체 화합물과 화학식 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물의 반응 후 및 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에, 상기 반응의 용매 또는 용매 혼합물은 또 다른 용매 (하기에서 "용매 X")로 대체되고, 여기서 용매 X는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 톨루올, 클로로포름 또는 그의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하고; 임의로,

a) 용매 X는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화바륨, 탄산세슘, 트리에틸아민으로부터 선택된 염기의 수용액으로 세척되고; 바람직하게는 용매 X는 수산화칼륨으로 세척되고; 임의로,

b) 용매 X는 흡착제로 처리되고; 바람직하게는 흡착제는 활성탄이고; 임의로

c) 흡착제, 특히 활성탄은 여과되어;

용매 X 중 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 화합물의 용액이 수득된다.

적합한 흡착제, 예컨대 예를 들어 활성탄 (= 활성 탄소), 산화물 예컨대 Al, Mg, Th, Ti, Zr 및 B의 산화물, 및 그의 혼합물, 규산, 붕산, 실리케이트, 예컨대 규조토, 키젤구어 및 실리카 겔; 풀러토, 플로리다 토류, 및 점토, 예컨대 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 산-처리된 점토, 수지, 활성 알루미나 또는 제올라이트가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않으며, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물과 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 중간체 화합물의 반응 후 및 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에, 상기 반응의 용매 또는 용매 혼합물, 특히 물 함유/비함유 에틸 아세테이트, 또는 물 함유/비함유 이소프로필 아세테이트는 디클로로메탄을 포함하는 또 다른 용매로 대체되고; 임의로,

a) 생성된 디클로로메탄 용액은 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화바륨, 탄산세슘, 트리에틸아민으로부터 선택된 염기의 수용액으로 세척되고; 바람직하게는 디클로로메탄은 수산화칼륨으로 세척되고; 임의로,

b) 생성된 디클로로메탄 용액은 흡착제로 처리되고; 바람직하게는 흡착제는 활성탄이고; 임의로

c) 흡착제, 특히 활성탄은 여과되어;

디클로로메탄 중 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 화합물의 용액이 수득된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않으며, (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)와 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc)의 반응 후 및 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에, 상기 반응의 용매 또는 용매 혼합물, 특히 물 함유/비함유 이소프로필 아세테이트 또는 물 함유/비함유 에틸 아세테이트는 디클로로메탄을 포함하는 또 다른 용매로 대체되고;

a) 생성된 디클로로메탄 용액은 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화바륨, 탄산세슘, 트리에틸아민으로부터 선택된 염기의 수용액으로 세척되고; 바람직하게는 디클로로메탄은 수산화칼륨으로 세척되고/거나;

b) 생성된 디클로로메탄 용액은 흡착제로 처리되고; 바람직하게는 흡착제는 활성탄이고; 흡착제는 여과되어;

디클로로메탄 중 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액 ("디클로로메탄 중 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액")이 수득된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않으며, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물과 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)과 중간체 화합물의 반응 후 및 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에, 상기 반응의 용매, 특히 물 함유/비함유 에틸 아세테이트 또는 물 함유/비함유 이소프로필 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 물은 물로 세척되고/거나, 상기 정의된 흡착제, 특히 활성탄으로 처리되어, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액, 특히 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중 정제된 용액, (하기에서 "에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액")이 수득된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물은 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않으며, 화학식 (IXb)의 중간체 화합물과 화학식 (IIIc)의 화합물의 반응 후 및 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 전에, 상기 반응의 용매, 특히 물 함유/비함유 에틸 아세테이트 또는 물 함유/비함유 이소프로필 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 물은 물로 세척되고/거나, 상기 정의된 흡착제, 특히 활성탄으로 처리되어, 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액 ("화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액"), 특히 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중 (VIIc/VIId)의 용액 (하기에서 "에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액"), 바람직하게는 에틸 아세테이트 중 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 용액 (하기에서 "에틸 아세테이트 중 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액")이 수득된다.

1.2 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴의 제거에 의한 화학식 (I)의 조 화합물의 수득

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 기 R⁴는, 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)의 중간체 화합물을 산, 예컨대 예를 들어 수성 염산, 메탄올 함유 수성 염산, 메탄올 함유 염산, 에탄올 함유 수성 염산, 에탄올 함유 염산, 1-프로판올 함유 수성 염산, 1-프로판올 함유 염산, 이소프로판올 함유 수성 염산, 이소프로판올 함유 염산, 1-부탄올 함유 수성 염산, 1-부탄올 함유 염산, 2-부탄올 함유 수성 염산, 2-부탄올 함유 염산, 수성 황산, 메탄 술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로 아세트산 또는 인산, 또는 1종 이상의 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올과 상기 1종 이상의 산 (염산, 수성 황산, 메탄 술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로 아세트산 및/또는 인산)의 혼합물과 반응시킴으로써 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)의 중간체 화합물로부터 제거된다. 바람직하게는, 산은 메탄올 함유 수성 염산을 포함한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 기 R⁴는 화학식 (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물을 상기 정의된 바와 같은 산과 반응시킴으로써 화학식 (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 제거된다.

0.7 - 10 몰 당량, 바람직하게는 1 - 7.5 몰 당량, 가장 바람직하게는 1.5 - 5 몰 당량의 산이 사용될 수 있다. 수성 염산, 특히 메탄올 함유 수성 염산 또는 에틸 아세테이트와 메탄올 함유 수성 염산이 바람직하다.

특히, 본 발명의 방법에 따라 기 R⁴를 제거하는 경우, pH는 3 미만 (pH <3), 바람직하게는 2 미만 (pH <2), 가장 바람직하게는 1.5 미만 (pH <1.5)이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 용매 중 산을 사용하여 제거하는 경우, 용매는 양성자성 또는 비양성자성 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 (=THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (=2-Me-THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트이거나; 또는 용매는 임의로 물을 추가로 포함하는 상기 용매(들)의 용매 혼합물이다. 바람직한 용매는 디클로로메탄을 포함하고, 바람직한 용매 혼합물은 메탄올과 디클로로메탄, 또는 에틸 아세테이트와 메탄올, 또는 에틸 아세테이트 및 물과 메탄올, 또는 이소프로필 아세테이트와 메탄올, 또는 이소프로필 아세테이트 및 물과 메탄올을 포함한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하는 경우, 산은 염산, 수성 염산, 메탄올 중 수성 염산, 이소프로판올 중 수성 염산, 메탄올 및 디클로로메탄 중 수성 염산, 및 메탄올 및 에틸 아세테이트 중 수성 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하는 경우, 산은 수성 염산이고, 용매 혼합물은 디클로로메탄 및 메탄올, 특히 디클로로메탄, 메탄올 및 물을 포함한다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 디클로로메탄 중 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액으로부터 기 R⁴를 제거하는 경우, 산은 수성 염산이고, 용매 혼합물은 디클로로메탄, 메탄올 및 물을 포함한다.

메탄올 및 디클로로메탄 중 수성 염산을 사용하는 경우, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 화합물 kg당 1 - 20 kg의 메탄올 및 1 - 20 kg의 디클로로메탄 중 1 - 20 kg의 1N 수성 염산이 사용된다. 바람직하게는 2 - 15 kg의 메탄올 및 2 - 15 kg의 디클로로메탄 중 5 - 15 kg의 1N 수성 염산이 사용된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하는 경우, 산은 수성 염산이고, 용매 혼합물은 에틸 아세테이트와 메탄올, 또는 이소프로필 아세테이트와 메탄올을 포함하고, 바람직하게는 용매 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물과 메탄올을 포함한다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물의 정제된 용액으로부터 기 R⁴를 제거하는 경우, 산은 수성 염산, 특히 1N 수성 염산이고, 용매 혼합물은 물 함유/비함유 에틸 아세테이트와 메탄올, 또는 물 함유/비함유 이소프로필 아세테이트와 메탄올을 포함하고, 바람직하게는 용매 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물과 메탄올을 포함한다.

메탄올을 포함하는 용매 혼합물의 사용은 예를 들어 하기와 같은 부산물의 형성을 방지하기 위해 특히 유리하다:

.

메탄올 및 에틸 아세테이트 중 수성 염산을 사용하는 경우, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 화합물 kg 당 1 - 20 kg의 메탄올 및 1 - 20 kg의 에틸 아세테이트 중 1 - 20 kg의 1N 수성 염산이 사용된다. 바람직하게는 2 - 15 kg의 메탄올 및 2 - 15 kg의 에틸 아세테이트 중 5 - 15 kg의 1N 수성 염산이 사용된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)의 중간체 화합물, 바람직하게는 화학식 (VIIc) 또는 (VIId)의 화합물 또는 화학식 (VIIc) 및 (VIId)의 화합물의 혼합물과 산의 반응은 -10 - 40℃, 바람직하게는 0 - 30℃, 가장 바람직하게는 10 - 25℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 2 - 60분, 바람직하게는 2 - 30분, 가장 바람직하게는 5 - 20분이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 위한 반응은 불활성 기체 분위기 하에 수행되며, 여기서 불활성 기체는 질소 또는 아르곤, 바람직하게는 질소이다.

화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물과 산의 반응이 완결된 직후에 화학식 (I)의 조 화합물 (하기에서 "화학식 (I)의 조 화합물")이 수득된다.

디클로로메탄, 메탄올 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중 수성 염산을 사용하여 화학식 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거한 후, 화학식 (I)의 조 화합물을 산성화된 수성 상 (하기에서 "화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액") 중에 용해시키고, 여기서 생성된 산성화된 수용액의 pH는 3 미만 (pH <3), 바람직하게는 2 미만 (pH <2), 가장 바람직하게는 1.5 미만 (pH <1.5)이다.

화학식 (I)의 조 화합물은 추가로 가공 (섹션 1.3) 및/또는 결정화 (섹션 1.4)될 수 있다.

1.3 화학식 (I)의 조 화합물의 추가 가공

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서,

a) 상기 기재된 화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액을 하기 정의된 용매 A로 1회 이상 추출하고/거나, 하기 정의된 Pd 스캐빈저로 1회 이상 처리하고;

b) 이전 단계 a)에 의해 수득된 화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액을 용매 A 및 하기 정의된 염기의 수용액으로 처리하여 2-상 시스템을 수득하고, 여기서 상기 2-상 시스템의 수성 상은 pH >12이고;

c) 상기 2-상 시스템으로부터 수성 상을 분리하여 용매 A 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액을 수득하고; 임의로,

d) 용매 A 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액의 용매 A를 하기 정의된 용매 B로 대체하여, 용매 B 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액을 수득한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서,

a) 상기 기재된 화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액을 디클로로메탄으로 1회 이상 추출하고/거나, 하기 정의된 Pd 스캐빈저로 1회 이상 처리하고;

b) 이전 단계 a)에 의해 수득된 화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액을 디클로로메탄 및 수산화칼륨의 수용액, 특히 수산화칼륨의 5N 수용액으로 처리하여 2-상 시스템을 수득하고, 여기서 상기 2-상 시스템의 수성 상은 pH >12이고;

c) 상기 2-상 시스템으로부터 수성 상을 분리하여 디클로로메탄 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액을 수득하고; 임의로

d) 디클로로메탄 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액의 디클로로메탄을 n-부탄올로 대체하여 n-부탄올 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액을 수득한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 조 화합물을 용매 (하기에서 "용매 A") 중에 용해시키거나 (여기서 용매 A는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 톨루올, 클로로포름으로부터 선택된 용매를 포함함); 또는 상기 용매 A 중 1종 이상의 용매 혼합물 ("용매 혼합물 A") 중에 용해시키고; 바람직한 용매 A는 디클로로메탄이다.

바람직하게는 용매 A는 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하기 위한 반응에 사용된 용매/용매 혼합물과 동일한 용매 또는 용매 혼합물을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 조 화합물을 디클로로메탄 중에 용해시킨다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화바륨, 탄산세슘, 트리에틸아민으로부터 선택된 염기의 수용액으로 처리하고; 바람직하게는 디클로로메탄을 수산화칼륨으로 세척한다. 바람직하게는 용매 A, 특히 디클로로메탄 중에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 수산화칼륨으로 처리한다.

특히, 용매 A 중에, 특히 디클로로메탄 중에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 상기 정의된 염기의 수용액으로 처리하는 경우에, pH는 11 초과 (pH >11), 바람직하게는 12 초과 (pH >12), 가장 바람직하게는 pH= 12 - 14, 특히 pH = 12.5 - 13.5이다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A 중에 용해된, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 하기 정의된 팔라듐 스캐빈저로 처리한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A 중에 용해된, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 상기 정의된 염기의 수용액으로 처리한 다음, 하기 정의된 바와 같은 팔라듐 스캐빈저로 처리한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A 중에 용해된, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 하기 정의된 바와 같은 팔라듐 스캐빈저로 처리한 다음, 상기 정의된 바와 같은 염기의 수용액으로 처리한다.

팔라듐 스캐빈저는 화학식 (I)의 조 화합물로부터 팔라듐 촉매의 팔라듐을 분리하는데 사용될 수 있는 시약이다. 다양한 팔라듐 스캐빈저가 예를 들어 문헌 [Garret and Prasad (Advanced Synthesis & Catalysis (2004), 346 (8), 889-900CODEN: ASCAF7; ISSN:1615-4150, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA)]에 추가로 기재되어 있다. 이들은, 예를 들어, 트리메르캅토트리아진 (TMT), 폴리스티렌-결합된 TMT, MP-TMT (고도로 가교된 거대-다공성 폴리스티렌-결합된 트리메르캅토트리아진 수지), 폴리스티렌-결합된 에틸렌디아민, 활성탄, 유리 비드 스폰지, 스모펙스(smopex) (= 금속의 착물화를 위한 적절한 관능기를 갖는 그라프트된 측쇄를 함유하는 폴리에틸렌 또는 셀룰로스 기재 섬유), 중합체-결합된 리간드, 및 실리카-결합된 리간드를 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서 팔라듐 스캐빈저는 N-아세틸 시스테인, 쿼드라실 메르캅토프로필(Quadrasil Mercaptopropyl) (CAS 번호 1225327-73-0) 및 이솔루트(Isolute) Si-TMT (바이오타지 아베(Biotage AB, 스웨덴)로부터의 Pd 스캐빈저, 파트 번호 9538-1000) 2,4,6-트리메르캅토트리아진의 실리카 결합된 등가물, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서 팔라듐 스캐빈저는 N-아세틸 시스테인과 쿼드라실 메르캅토프로필의 혼합물, N-아세틸 시스테인과 이솔루트 Si-TMT의 혼합물, 또는 이솔루트 Si-TMT와 쿼드라실 메르캅토프로필의 혼합물을 포함한다.

가장 바람직한 팔라듐 스캐빈저는 N-아세틸 시스테인, 쿼드라실 메르캅토프로필 및 이솔루트 Si-TMT의 혼합물을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 정의된 용매 A는 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 이소프로판올로부터 선택된 용매 (하기에서 "용매 B")로 대체되고, 바람직하게는 용매 A는 n-부탄올로 대체된다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 디클로로메탄 (용매 A)은 n-부탄올 (용매 B)로 대체된다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A는 용매 A를 Pd 스캐빈저로 처리한 후 및/또는 용매 A를 염기의 수용액으로 처리한 후에 용매 B로 대체된다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 디클로로메탄은 디클로로메탄을 Pd 스캐빈저로 처리한 후 및/또는 디클로로메탄을 염기의 수용액으로 처리한 후에 n-부탄올로 대체된다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A는 용매 A를 Pd 스캐빈저로 처리한 후 및/또는 용매 A를 염기의 수용액으로 처리한 후에 용매 B로 대체되고; 이어서 용매 B를 Pd 스캐빈저로 처리한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 디클로로메탄은 디클로로메탄을 Pd 스캐빈저로 처리한 후 및/또는 디클로로메탄을 염기의 수용액으로 처리한 후에 n-부탄올로 대체되고; 이어서 n-부탄올을 Pd 스캐빈저로 처리한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A는 용매 A를 Pd 스캐빈저로 처리하기 전에 용매 B로 대체되고, 이어서 용매 B를 Pd 스캐빈저로 처리한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 디클로로메탄은 디클로로메탄을 Pd 스캐빈저로 처리하기 전에 n-부탄올로 대체되고, 이어서 n-부탄올을 Pd 스캐빈저로 처리한다.

1.4 화학식 (I)의 조 화합물의 결정화에 의한 그의 다형체 형태 B의 수득

결정화 단계는 재현가능하고 강건한 공정을 통해 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B (= Mod B)를 제공하며, 이는 첫번째로 용매 A로부터 용매 B로의 용매 전환, 및 두번째로 후속 결정화 단계를 특징으로 할 수 있다.

1.4.1 용매 전환

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 용매 B 중에서 결정화하여 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 수득한다.

화학식 (I)의 화합물을 그의 다형체 형태 B로 결정화하기 위해, 먼저 용매 A를 용매 B로 대체해야 한다 ("용매 전환"). 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A, 바람직하게는 디클로로메탄은 용매 B, 바람직하게는 n-부탄올로 대체된다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A, 바람직하게는 디클로로메탄은, 먼저 용매 A 및 용매 B를 혼합하고; 두번째로 표준 압력 또는 감압 하에 용매 A를 증류시킴으로써 용매 B, 바람직하게는 n-부탄올로 대체된다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 A는, 먼저 용매 A 및 용매 B를 혼합하여 공비 혼합물을 형성하고; 두번째로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 용매 B로부터 용매 A를 분리함으로써 용매 B로 대체되어 "용매 B 중에 용해된 화학식 (I)의 화합물"을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 "용매 B 중에 용해된 화학식 (I)의 화합물"을 가열하여 "가열된 용매 B 중에 용해된 화학식 (I)의 화합물"을 제공한다. 특히 용매 B를 적어도 40℃의 온도, 바람직하게는 60 - 120℃의 온도, 바람직하게는 90 - 110℃의 온도로 가열하여 "가열된 용매 B 중에 용해된 화학식 (I)의 화합물"을 수득한다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 디클로로메탄 (용매 A)는, 먼저 디클로로메탄 및 n-부탄올을 혼합하고, 두번째로 용매 A를 증류시킴으로써 n-부탄올 (용매 B)로 대체된다.

디클로로메탄을 증류시키기 위해, 디클로로메탄 및 n-부탄올의 혼합물을 적어도 60℃의 온도, 특히 60 - 120℃의 온도, 바람직하게는 90 - 110℃의 온도로 가열하여 "가열된 n-부탄올 중에 용해된 화학식 (I)의 화합물"을 수득한다.

1.4.2 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 결정화

화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 제공하기 위해, 용매 B, 특히 가열된 용매 B, 바람직하게는 가열된 n-부탄올 중에 용해된 화학식 (I)의 화합물을 냉각시킨다.

화합물 (I)의 다형체 형태 B의 X선 분말 회절도를 도 1에 도시하였다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용매 A 및 용매 B의 혼합물의 가열 후, 및 용매 A, 바람직하게는 디클로로메탄의 가열된 용매 B, 바람직하게는 가열된 n-부탄올로의 대체 후에, 가열된 용매 B, 바람직하게는 가열된 n-부탄올을 0 - 30℃로 냉각시킨다.

표현 "용매 A, 바람직하게는 디클로로메탄의 용매 B, 바람직하게는 n-부탄올로의 대체 후"는 특히, 용매 B, 바람직하게는 n-부탄올을 냉각시킬 때 용매 A, 바람직하게는 디클로로메탄이 남아 있지 않음을 의미한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용매 A, 바람직하게는 디클로로메탄의 용매 B, 바람직하게는 n-부탄올로의 대체 후에, 용매 B를 적어도 60℃의 온도, 특히 60 - 120℃의 온도, 바람직하게는 90 - 110℃의 온도로 가열한 다음, 0 - 30℃로 냉각시킨다.

바람직하게는 제1 단계에서 용매 B를 15 - 30℃, 바람직하게는 20 - 30℃로 냉각시키고, 이어서 제2 단계에서 0 - 5℃, 바람직하게는 2 - 4℃로 추가로 냉각시킨다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 용매 B를 0 - 30℃, 바람직하게는 20 - 30℃로, 2 - 36시간, 특히 3 - 24시간, 바람직하게는 4 - 12시간, 가장 바람직하게는 6 - 10시간 내에 냉각시킨다.

바람직하게는, 먼저 용매 B를 2 - 36시간 내에, 특히 3 - 24시간 내에, 바람직하게는 4 - 12시간 내에, 가장 바람직하게는 6 - 10시간 내에, 60 - 120℃의 온도, 바람직하게는 90 - 110℃의 온도로부터, 15 - 30℃, 바람직하게는 20 - 30℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 두번째로 용매 B를 0 - 5℃, 바람직하게는 2 - 4℃로 추가로 냉각시키고, 온도를 적어도 0.5시간 동안, 특히 0.5 - 12시간 동안, 바람직하게는 1 - 8시간 동안 일정하게 유지한다.

바람직하게는 용매 B를,

a) 먼저, 2 - 36시간 내에, 특히 3 - 24시간 내에, 바람직하게는 4 - 12시간 내에, 가장 바람직하게는 6 - 10시간 내에, 15 - 30℃, 바람직하게는 20 - 30℃로 냉각시키고;

b) 두번째로, 용매 B의 온도를 적어도 0.5시간, 특히 1 - 12시간, 바람직하게는 1 - 8시간, 가장 바람직하게는 1 - 2시간 동안 일정하게 유지하고;

c) 세번째로, 용매 B를 2 - 36시간 내에, 특히 3 - 24시간 내에, 바람직하게는 4 - 12시간 내에, 가장 바람직하게는 6 - 10시간 내에, 0 - 5℃, 바람직하게는 2 - 4℃로 추가로 냉각시키고;

d) 네번째로, 용매 B의 온도를 적어도 0.5시간 동안, 특히 0.5 - 12시간 동안, 바람직하게는 0.5 - 8시간 동안, 가장 바람직하게는 0.5 - 2시간 동안 일정하게 유지한다.

또 다른 실시양태에서, 예를 들어 현탁액의 여과 거동을 개선시키기 위해, 용매 B를 냉각시킨 후, 특히 상기 정의된 온도로 냉각시킨 후, 용매 B를 다시 적어도 40℃의 온도로, 바람직하게는 60 - 120℃의 온도로, 바람직하게는 90 - 110℃의 온도로, 60 - 100℃에서, 특히 0.5 - 10시간, 바람직하게는 1 - 4시간 동안 가열한 다음, 다시 0 - 30℃, 바람직하게는 20 - 30℃로 2 - 36시간 내에, 특히 3 - 24시간 내에, 바람직하게는 4 - 12시간 내에, 가장 바람직하게는 6 - 10시간 내에 냉각시킨다.

용매 B, 바람직하게는 n-부탄올 중에서의 화학식 (I)의 화합물의 결정화는 화학식 (I)의 화합물 kg당 2 - 10 kg, 바람직하게는 3 - 6 kg, 가장 바람직하게는 3.5 - 5 kg의 용매 B, 바람직하게는 n-부탄올 중에서 수행된다.

용매 B를 냉각시킨 후, 특히 상기 기재된 냉각 절차에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 결정질 형태로 수득한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 결정을 단리하고, 특히 이들을 여과에 의해 단리한다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 단리된 결정은, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 단리된 결정을 용매 A 중에, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 섹션 1.4.1에 기재된 용매 전환을 1회 이상, 특히 1회 반복하고/거나 섹션 1.4.2에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 결정화를 1회 이상, 특히 1회 반복함으로써 추가로 정제될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 단리된 다형체 형태 B는 추가로 정제될 수 있고, 특히 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 kg당 1 - 10 kg, 특히 1 - 7 kg, 바람직하게는 1 - 3 kg의 n-부탄올, 바람직하게는 -5 - 10℃, 바람직하게는 -3 - 5℃의 온도를 갖는 차가운 n-부탄올로 세척될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 35 - 75℃, 바람직하게는 50 - 75℃, 가장 바람직하게는 40 - 60℃에서 건조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 진공 하에 20 - 100 mbar, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서, 및 진공 하에 20 - 100 mbar, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서 및 35 - 75℃의 온도에서, 바람직하게는 진공 하에 20 - 100 mbar, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서 및 50 - 75℃에서, 가장 바람직하게는 진공 하에 20 - 100 mbar, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서 및 40 - 60℃에서 건조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 수득하기 위한 결정화 공정은 화학식 (I)의 화합물의 순도와 관련하여 매우 효율적이다.

2. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물과 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 반응에 의한 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 중간체 화합물의 합성

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IXa)의 중간체 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:

여기서

R⁵는 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서

또는

R² 및 R³은 함께 기

여기서

R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 (화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 중간체 화합물과 화학식 (IIIa) (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물의 반응 전에)

(a) 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IXa)의 중간체 화합물을 수득하는 단계

를 추가로 포함한다:

여기서

여기서

또는

R² 및 R³은 함께 기

여기서

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물의 R¹은 염소 또는 브로민 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물의 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시 및 (p-톨루엔술포닐)옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물의 R⁵는 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa)의 화합물의 R⁵는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물의 R⁵는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물의 R¹은 염소 또는 브로민 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고, R⁵는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시, 바람직하게는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시 기로부터 선택된 기를 나타낸다.

R¹이 염소 원자를 나타내고, R⁵가 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시 기를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 화합물은 하기 화학식 (VIIIb)의 바람직한 화합물인 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트이다:

.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물의 R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₃ 알킬 기, 특히 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기를 나타내고, 여기서 상기 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된 기로 1, 2, 3 또는 4회 임의로 치환된다.

화학식 (VIa)의 화합물의 R² 및 R³이 함께 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기를 나타내는 경우에, 상기 -CH₂-CH₂- 기 또는 상기 -CH₂-CH₂-CH₂-기는 상기 기가 부착되어 있는 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 기

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- 또는 -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- 기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물의 R² 및 R³은 함께 -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- 기를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물은 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIa)의 화합물은 (화학식 (VIb)의) 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르이다:

화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물은 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)이고, 화학식 (VIa)의 화합물은 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 0.7 - 2.0 몰 당량의 화학식 (VIa)의 화합물, 바람직하게는 0.8 - 1.5 몰 당량의 화학식 (VIa)의 화합물, 가장 바람직하게는 0.9 - 1.2 몰 당량의 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시킨다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (VIIIb)의 중간체 화합물을 0.7 - 2.0 몰 당량의 화학식 (VIb)의 화합물, 바람직하게는 0.8 - 1.5 몰 당량의 화학식 (VIb)의 화합물, 가장 바람직하게는 0.9 - 1.2 몰 당량의 화학식 (VIb)의 화합물과 반응시킨다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)를 용매, 예를 들어 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (=DMF), 1,2-디메톡시에탄 (=DME), 테트라히드로푸란 (=THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (=2-Me-THF) 또는 이소프로판올 중에 용해시킨다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)를 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물을 용매, 예를 들어 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (=DMF), 1,2-디메톡시에탄 (=DME), 테트라히드로푸란 (=THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (=2-Me-THF) 또는 이소프로판올 중에 용해시킨다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물, 특히 (VIIIa)를 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 유기 용매 중에서; 또는 상기 유기 용매 중 1종 이상 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트를 포함하는 용매 중에서, 또는 에틸 아세테이트 및 물 또는 이소프로필 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행되고, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 1 - 12시간 동안, 특히 1 - 5시간 동안, 바람직하게는 1 - 3시간 동안, 가장 바람직하게는 60 - 90분 동안 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 적합한 촉매 시스템, 예컨대 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II), 아세트산팔라듐 (II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀) 팔라듐(II), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)] 팔라듐(II)클로라이드, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스[트리스(2-메틸페닐)포스핀]팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은, 0.001- 0.1 몰 당량, 바람직하게는 0.005 - 0.05 몰 당량, 가장 바람직하게는 0.0 - 0.03 몰 당량의 팔라듐 촉매, 바람직하게는 [1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)의 존재 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화바륨, 탄산바륨, 탄산세슘 또는 탄산리튬과 같은 염기가 사용될 수 있다. 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨이 바람직하고, 탄산수소칼륨이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 1 - 15 몰 당량, 바람직하게는 2 - 8 몰 당량, 가장 바람직하게는 3 - 5 또는 3.5 - 4.5 몰 당량의 염기의 존재 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 비점 초과의 온도에서 압력 하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)와의 반응은 35 - 75℃, 바람직하게는 40 - 60℃, 가장 바람직하게는 45 - 55℃의 온도에서 이소프로필 아세테이트 중에서 또는 이소프로필 아세테이트 및 물 중에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 30 - 60℃, 바람직하게는 35 - 50℃, 가장 바람직하게는 38 - 45℃의 온도에서 에틸 아세테이트 중에서 또는 에틸 아세테이트 및 물 중에서, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 물 중에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응은 불활성 기체 분위기 하에 수행되며, 여기서 불활성 기체는 질소 또는 아르곤, 바람직하게는 질소이다.

2.1 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 조 화합물의 추가 가공 및 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 결정화

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물, 특히 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)와 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 특히 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 반응에서, 유기 용매 또는 용매 혼합물, 특히 물 함유/비함유 에틸 아세테이트, 또는 물 함유/비함유 이소프로필 아세테이트는 임의로

a) 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화바륨, 탄산세슘, 트리에틸아민으로부터 선택된 염기의 수용액으로; 바람직하게는 수산화칼륨으로; 바람직하게는 수산화칼륨으로 세척되고/거나; 임의로,

b) 물로 세척되고/거나; 임의로

c) 흡착제로 처리되고; 바람직하게는 흡착제는 활성탄이고/거나; 임의로

d) 흡착제, 특히 활성탄은 여과되어;

상기 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 용액, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중 또는 이소프로필 아세테이트 중, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트 중 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 용액이 수득된다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 상기 용액의 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트는 또 다른 용매 (하기에서 용매 C)로 대체된다. 용매 C는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 이소프로판올로부터 선택된 용매를 포함하고, 바람직하게는 용매는 이소프로판올로 대체된다.

화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 결정화는 바람직하게는 용매 C, 바람직하게는 이소프로판올 중에서 수행된다.

용매 C, 바람직하게는 이소프로판올 중에서의 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 결정화는 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물 kg당 2 - 20 kg, 바람직하게는 2.5 - 10 kg, 가장 바람직하게는 2.5 - 6 kg의 용매 C, 바람직하게는 이소프로판올 중에서 수행되고, 이어서 단리될 수 있다.

단리된 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물은 35 - 75℃, 바람직하게는 40 - 65℃, 가장 바람직하게는 45 - 55℃에서 건조될 수 있다.

화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 단리된 화합물은 진공 하에 20 - 100 mbar에서, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서, 및 진공 하에 20 - 100 mbar에서, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서 및 35 - 75℃의 온도에서, 바람직하게는 진공 하에 20 - 100 mbar에서, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서 및 50 - 75℃에서, 가장 바람직하게는 진공 하에 20 - 100 mbar에서, 바람직하게는 30 - 50 mbar에서 및 40 - 60℃에서 건조될 수 있다.

3. 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물로부터 출발하는 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물의 합성

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 (II)의 중간체 화합물을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (=2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물과 반응시켜 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는 화학식 (VIIIa)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:

여기서

여기서

R⁵는 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 (화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물과 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 반응 전에)

화학식 (II)의 중간체 화합물을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (=2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물과 반응시켜 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 수득하는 단계

를 추가로 포함한다:

여기서

여기서

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 R¹은 염소 또는 브로민 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다. R¹이 염소 원자를 나타내는 것인 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 바람직한 화합물 (= (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-올)이다:

.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시 및 (p-톨루엔술포닐)옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물의 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-올 (IIa)이고, 화학식 (VIIIa)의 화합물은 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb)이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (II)의 중간체 화합물, 바람직하게는 화학식 (IIa)의 화합물은 0.8 - 2.0, 바람직하게는 0.9 - 1.7, 가장 바람직하게는 1.0 - 1.5 몰 당량의, N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (=2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물과 반응한다.

바람직하게는 화학식 (IIa)의 화합물은 0.8 - 2.0, 바람직하게는 0.9 - 1.7, 가장 바람직하게는 1.0 - 1.5 몰 당량의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드, 가장 바람직하게는 0.8 - 2.0, 바람직하게는 0.9 - 1.7, 가장 바람직하게는 1.0 - 1.5 몰 당량의 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응한다.

방법의 또 다른 실시양태에서 상기 언급된 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 피리딘, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세토니트릴, 2-메틸-테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세톤, 2-부타논, 부틸 아세테이트, 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 tert.-부틸에테르, 톨루엔, 프로피오니트릴, 클로로벤젠, 아니솔, 클로로포름 중에서 수행되며, 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.

화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 kg당 4 - 20 kg의 용매, 바람직하게는 6 - 15 kg의 용매, 가장 바람직하게는 7 - 9 kg의 용매, 바람직하게는 디클로로메탄이 사용된다.

또 다른 실시양태에서 화학식 (II)의 중간체 화합물과 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (=2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드)의 반응은 염기, 특히 유기 염기 또는 무기 염기 또는 1종 이상의 유기 염기(들)와 1종 이상의 무기 염기(들)의 혼합물의 존재 하에 수행된다.

유기 염기, 예컨대 피리딘, N,N-디에틸에탄아민 (= 트리에틸아민), N,N-디 (프로판-2-일) 프로판-2-아민 (= 트리이소프로필아민), N,N-디부틸부탄-1-아민 (= 트리부틸아민), 2,6-디메틸피리딘 (= 2,6 루티딘), N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (= N,N-디이소프로필에틸아민 또는 휘니그 염기), N-메틸 모르폴린이 상기 언급된 반응에 사용될 수 있다. 바람직한 염기는 N,N-디에틸에탄아민 (= 트리에틸아민) 및 피리딘이고, 피리딘이 가장 바람직하다.

화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물의 원치않는 변색을 피하기 위해 피리딘을 사용하는 것이 특히 유리하다.

상기 언급된 반응에 사용될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘, 또는 탄산세슘이다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 중간체 화합물, 바람직하게는 화학식 (IIa)의 화합물과 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (= 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드)를 0.7 - 4.0, 바람직하게는 0.9 - 3.0, 가장 바람직하게는 1.0 - 2.0 몰 당량의 염기, 바람직하게는 N,N-디에틸에탄아민 또는 피리딘, 가장 바람직하게는 피리딘의 존재 하에 반응시킨다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 중간체 화합물, 바람직하게는 화학식 (IIa)의 화합물과 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0.7 - 4.0, 바람직하게는 0.9 - 3.0, 가장 바람직하게는 1.0 - 2.0 몰 당량의 피리딘의 존재 하에 반응시킨다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 중간체 화합물과 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (= 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드)의 반응은 -30 - 30℃, 바람직하게는 -20 - 20℃, 가장 바람직하게는 -15 - 0℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 1 내지 24시간일 수 있고, 바람직한 시간은 1 - 4시간이다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 중간체 화합물, 바람직하게는 화학식 (IIa)의 화합물과 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0.7 - 4.0, 바람직하게는 0.9 - 3.0, 가장 바람직하게는 1.0 - 2.0 몰 당량의 피리딘의 존재 하에 -30 - 30℃, 바람직하게는 -20 - 5℃, 가장 바람직하게는 -15 내지 -5℃의 온도에서 반응시킨다. 반응 시간은 1 내지 24시간일 수 있고, 바람직한 시간은 1 - 4시간이다.

3.1 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 조 화합물의 추가 가공 및 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물의 결정화

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 중간체 화합물과 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (= 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드의 반응에서, 유기 용매 또는 용매 혼합물, 특히 디클로로메탄은 임의로

a) 물로 세척되고/거나; 임의로

b) 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 인산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화바륨, 탄산세슘, 트리에틸아민으로부터 선택된 염기; 바람직하게는 수성 탄산칼륨의 수용액으로 세척되고/거나; 임의로

c) 염기의 수용액으로 세척한 후 다시 물로 세척되고;

d) 흡착제로 처리되고; 바람직하게는 흡착제는 활성탄이고/거나; 임의로

e) 흡착제, 특히 활성탄은 여과되어;

상기 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물의 용액, 바람직하게는 디클로로메탄 중 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물의 용액이 수득된다.

단계 a) (물로의 세척), b) (염기의 수용액으로의 세척), c) (염기의 수용액으로의 세척 후 물로의 세척), d) (흡착제로의 처리) 및/또는 e) (흡착제의 여과)에 따른 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 조 화합물의 추가 가공의 순서는 변경될 수 있다. 예를 들어 단계 d) 및 e)를 단계 a), b) 및 c) 전에 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물의 상기 용액의 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 디클로로메탄은 또 다른 용매 (하기에서 용매 D)로 대체된다. 용매 D는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 이소프로판올로부터 선택된 용매를 포함하고, 바람직하게는 용매는 이소프로판올로 대체된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 중간체 화합물과 N-페닐-비스 (트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (=2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물의 반응은 불활성 기체 분위기 하에 수행되며, 여기서 불활성 기체는 질소 또는 아르곤, 바람직하게는 질소이다.

화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물의 결정화는 바람직하게는 용매 D 중에서, 바람직하게는 이소프로판올 중에서 수행된다.

화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물 kg당 2 - 6 kg의 유기 용매, 바람직하게는 3 - 5 kg의 유기 용매, 가장 바람직하게는 3 - 4 kg의 유기 용매, 바람직하게는 이소프로판올을 사용한다.

생성물은 예를 들어 여과에 의해 또는 원심분리에 의해 단리될 수 있다. 이는 25 - 60℃, 바람직하게는 40 - 50℃에서 건조될 수 있다. 1 - 24시간, 바람직하게는 8 - 15시간, 가장 바람직하게는 10 - 14시간 동안 건조될 수 있다.

화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 조 화합물의 가공 및 그의 이소프로판올로부터의 후속 결정화로, 임의의 크로마토그래피 정제 단계를 사용하지 않고, 고순도 및 이론적 수율의 64 - 87.7%로 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물이 수득되었다.

화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물을 제공하는 반응은 보다 큰 규모 (예를 들어, 다수-kg 규모)로 수행될 수 있다. 수득된 생성물의 순도는 매우 높았다 (예를 들어 > 98% (UHPLC, 면적 %)).

4. 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 중간체 화합물

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (IXa)의 중간체 화합물을 포함한다:

여기서

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹은 염소 또는 브로민 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내는 것인 화학식 (IXa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (IXa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시 및 (p-톨루엔술포닐)옥시로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (IXa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IXb)의 화합물에 관한 것이다:

.

5. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 중간체 화합물

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 포함한다:

여기서

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹은 염소 또는 브로민 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹은 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시 및 (p-톨루엔술포닐)옥시로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁵는 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁵는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서 본 발명은 R⁵는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시 기를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹은 염소 또는 브로민 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고, R⁵는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시, 바람직하게는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시 기로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 염소 원자를 나타내고, R⁵가 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시 기를 나타내는 것인 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물인 화학식 (VIIIb)의 화합물 (= (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트)에 관한 것이다:

.

6. 고순도의 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B

WO2016020320A1에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 생성한다. 그러나, 제약 용도에 허용되는 순도 등급을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 수득하기 위한 이러한 방법을 대규모화하려는 몇몇 시도는 성공적이지 않았다. 추가로, WO2016020320A1에 기재된 방법을 대규모화하려고 시도하는 경우, 화학식 (I)의 화합물의 수득된 생성물은 0.15% 초과의 1종 이상의 부산물을 함유하였으며, 예를 들어 이는 0.15% 초과의 하기 화합물을 함유하였다:

.

대조적으로, 본 발명에 이르러 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 충분히 높은 순도 등급을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 제공한다. 수득된 배치 (실험실, kg 실험실 및 파일럿 플랜트)의 순도는 매우 높다. 모든 개별 부산물은 공지되어 있으며, 구체화되고 독성학적으로 특징화되었다. 최종 약물 물질 중 팔라듐 (Pd)은 항상 < 10 ppm인 것으로 밝혀졌다. 또한 붕소 (B)는 10 ppm 미만이었다.

따라서, 추가 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 의해, 특히 섹션 1.3에 기재된 가공 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 포함한다. ("화학식 (I)의 조 화합물의 추가 가공")은 섹션 1.4에 기재된 결정화 방법과 조합된다. ("화학식 (I)의 조 화합물의 결정화에 의한 그의 다형체 형태 B의 수득").

또 다른 실시양태에서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 UHPLC에 의해 측정된 적어도 99.6% (= 면적 %), 특히 적어도 99.7% (= 면적 %), 바람직하게는 적어도 99.8% (= 면적 %), 가장 바람직하게는 적어도 99.9% (= 면적 %)의 순도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 UHPLC에 의해 측정된 적어도 99.6% (= 면적 %), 특히 적어도 99.7% (= 면적 %), 바람직하게는 적어도 99.8% (= 면적 %), 가장 바람직하게는 적어도 99.9% (= 면적 %)의 순도를 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B (=2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘)를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 순도는 UHPLC에 의해, 바람직하게는 실험 섹션 - 일반적 파트에 기재된 방법 ("UHPLC - 화학식 (I)의 화합물의 화학적 순도의 측정 및 검정 방법")에 의해 결정된다.

"면적 %"의 순도는 모든 UHPLC 피크의 총 피크 면적에 대한 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 UHPLC 피크 하의 UHPLC 피크 면적의 백분율로서 계산된다.

화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 또한 2θ 값으로서 나타낸 하기 반사: 8.3, 9.3, 13.8, 14.0, 18.0, 18.7, 19.6, 19.9, 20.1, 22.1, 23.9, 27.4 중 적어도 3개, 특히 적어도 5개, 바람직하게는 적어도 7개, 보다 바람직하게는 적어도 10개, 가장 바람직하게는 적어도 12개를 나타내는 X선 분말 회절도 (XRPD)를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 또한 2θ 값으로 나타낸 하기 반사: 8.3, 18.0, 19.9를 포함하는 X선 분말 회절도 (XRPD)를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 또한 2θ 값으로 나타낸 하기 반사: 8.3, 9.3, 18.0, 19.9, 20.1을 포함하는 X선 분말 회절도 (XRPD)를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 또한 2θ 값으로 나타낸 하기 반사: 8.3, 9.3, 13.8, 14.0, 18.0, 19.9, 20.1을 포함하는 X선 분말 회절도 (XRPD)를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 또한 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절도 (XRPD)를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 형태 B는 표 A1에 기재된 X선 분말 회절도 (XRPD)를 특징으로 한다 (실험 섹션 - 일반적 파트 참조).

또 다른 실시양태에서 본 발명은 2θ 값으로 나타낸 상기 정의된 반사를 포함하는 X선 분말 회절도 (XRPD)를 특징으로 하고, UHPLC에 의해 측정된 적어도 99.6%이상 (= 면적 %), 특히 적어도 99.7% (= 면적 %), 바람직하게는 적어도 99.8% (= 면적 %), 가장 바람직하게는 적어도 99.9% (= 면적 %)의 순도를 또한 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 포함한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 UHPLC에 의해 측정된 적어도 99.6% (= 면적 %), 특히 적어도 99.7% (= 면적 %), 바람직하게는 적어도 99.8% (= 면적 %), 가장 바람직하게는 적어도 99.9% (= 면적 %)의 순도를 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B는 하기를 포함한다:

a) 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B의 kg당, ICP-MS에 의해 측정된 붕소 15 mg 미만, 바람직하게는 붕소 10 mg 미만; 및/또는

b) ICP-MS에 의해 측정된 팔라듐 0.4 mg 미만, 바람직하게는 팔라듐 0.3 mg 또는 팔라듐 0.3 mg 미만; 및/또는

c) UHPLC에 의해 측정된 화학식 (IXb)의 화합물 0.05% 미만 (= 면적 %); 및/또는

d) UHPLC에 의해 측정된 화학식 (VIb)의 화합물 0.05% 미만 (= 면적 %); 및/또는

e) UHPLC에 의해 측정된 디히드로피란 0.05% 미만 (= 면적 %); 및/또는

f) UHPLC에 의해 측정된 화학식 (IIIc)의 화합물 0.05% 미만 (= 면적 %); 및/또는

g) GC에 의해 측정된 피나콜 0.05% 미만 (= 면적 %); 및/또는

h) UHPLC에 의해 측정된 화학식 (VIIc/VIId)의 화합물 0.05% 미만 (= 면적 %); 및/또는

i) UHPLC에 의해 측정된 하기 화학식의 화합물 0.05% 미만 (= 면적 %):

; 및/또는

j) UHPLC에 의해 측정된 하기 화학식의 화합물 0.05% 미만 (= 면적 %):

.

화학식 (I)의 화합물의 붕소 및/또는 팔라듐 함량은 ICP-MS에 의해, 바람직하게는 실험 섹션 - 일반적 파트 ("ICP-MS - 원소, 붕소, 팔라듐, 철, 칼륨, 나트륨의 합의 측정 방법")에 기재된 방법에 의해 결정된다.

화학식 (IXb), (VIb), (IIIc), (VIIc/VIId), 디히드로피란,

의 화합물 또는

의 화합물의 함량은

UHPLC에 의해, 바람직하게는 실험 섹션 - 일반적 파트 ("UHPLC - 화학식 (I)의 화합물의 화학적 순도의 측정 및 검정 방법")에 기재된 방법에 의해 결정된다.

피나콜 함량은 GC에 의해, 바람직하게는 실험 섹션 - 일반적 파트 ("GC - 피나콜의 측정 방법")에 기재된 방법에 의해 결정된다.

추가 측면에 따르면, 본 발명은 UHPLC에 의해 측정된 적어도 99.6% (= 면적 %), 특히 적어도 99.7 (= 면적 %), 바람직하게는 적어도 99.8% (= 면적 %), 가장 바람직하게는 적어도 99.9% (= 면적 %)의 순도를 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B, 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)을 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포함한다.

이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 전신 및/또는 국부 활성을 가질 수 있다. 이를 위해, 이를 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여할 수 있다.

이들 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 적합한 투여 형태로 투여하는 것이 가능하다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제 (비코팅되거나, 또는 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅으로 코팅된 정제), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태인 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.

비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.

다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 눈 배스, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 이루어질 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히, 하기를 포함한다:

· 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)^®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)^®),

· 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),

· 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),

· 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드, 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),

· 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)^®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스팬(Span)^®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)^®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)^®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)^®),

· 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),

· 등장화제 (예를 들어, 글루코스, 염화나트륨),

· 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),

· 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)^®); 알기네이트, 젤라틴),

· 붕해제 (예를 들어 변형 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)^®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)^®),

· 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)^®),

· 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속 방식으로 또는 변형된 방식으로 용해하는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)^®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)^®),

· 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),

· 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),

· 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),

· 침투 증진제,

· 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),

· 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),

· 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),

· 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.

실험 섹션

NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 대로 명시되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려되지 않았다.

화학 명칭은 ACD/랩스(ACD/Labs)로부터 ACD/명칭 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD/명칭 생성명 대신 사용하였다.

하기 표 1은 본문에서 설명되지 않는, 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.

표 1: 약어

하기 표는 본원에서 사용된 약어를 열거한다.

다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.

본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 제공된 실시예에 제한되지 않는다.

실험 섹션 - 일반적 파트

실험 부분에 합성에 대하여 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 기지의 화합물이거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 기지의 화합물로부터 형성될 수 있다.

분석 방법 및 장비

¹H NMR 스펙트럼을 400 MHz 자석을 갖는 브루커 바이오스핀(Bruker Biospin) NMR 장치를 사용하여 CDCl₃, DMSO-d6 또는 D₂O에서 기록하였고, 화학적 이동 (δ)은 내부 표준물로서의 TMS에 대해 보고하였다.

HPLC 크로마토그램

HPLC 방법 스캔 염기: 애질런트(Agilent) 시스템 (1260 2원 펌프, G1312B, 탈기기; 오토샘플러, 콜컴(ColCom), DAD 검출기: 애질런트 G1315C, 220-320 nm) 칼럼: 워터스 엑스셀렉트(Waters XSelect)^TM CSH (50x2.1mm 3.5μm); 칼럼 온도 35℃; 유량 0.8 mL/min; 주입 부피 1 μL; 구배 t₌₀ = min 2% B, t_3.5min = 98% B, t_6min = 98% B, 후속 시간 3 min, 2% B. 용리액 A: 물 중 10 mM 중탄산암모늄 pH 9.5; 용리액 B: 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10 mM 중탄산암모늄 (pH 9.5);

HPLC 방법 스캔 산: 애질런트 시스템 (1100 2원 펌프, G1312A, 탈기기; 오토샘플러, 콜컴, DAD 검출기: 애질런트 G1315B, 220-320 nm) 칼럼: 워터스 엑스셀렉트^TM CSH (50x2.1mm 3.5μm); 칼럼 온도 35℃; 유량 0.8 mL/min; 주입 부피 1 μL; 구배: t₀ = 2% B, t_3.5min = 98% B, t_6min = 98% B, 후속 시간: 3 min.; 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산. 용리액 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산.

HPLC 방법 스캔 산: 애질런트 시스템 (1100 2원 펌프, G1312A, 탈기기; 오토샘플러, 콜컴, DAD 검출기: 애질런트 G1315B, 220-320 nm) 칼럼: 페노멕스 키네텍스(Phenomex Kinetex) C18 100A (100*4.6mm 2.6μm); 칼럼 온도 35℃; 유량 1.5 mL/min; 주입 부피 1 μL; 구배: t₀ = 2% D, t_8min = 98% D, t_11min = 98% D, 후속 시간: 3 min.; 용리액 C: 물 중 0.1% 포름산. 용리액 D: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산.

LC-MS 크로마토그램

LC-MS 방법 스캔 염기

애질런트 1100 2원 펌프: G1312A, 탈기기; 오토샘플러, 콜컴, DAD: 애질런트 G1315B, 220-320 nm, MSD: 애질런트 LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-800; 칼럼: 워터스 엑스셀렉트^TM C18, 30x2.1mm, 3.5μ, 온도: 25℃, 유량: 1 mL/min, 구배: t₀ = 2% A, t_1.6min = 98% A, t_3min = 98% A, 후속 시간: 1.3 min, 용리액 A: 95% 아세토니트릴 + 5% 아세토니트릴 중 물 중 10mM 중탄산암모늄, 용리액 B: 물 중 10mM 중탄산암모늄 (pH=9.5).

LC-MS 방법 스캔 산

장치: 애질런트 1260 2원 펌프: G1312B, 탈기기; 오토샘플러, 콜컴, DAD: 애질런트 G1315C, 220-320 nm, MSD: 애질런트 LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-800, 칼럼: 워터스 엑스셀렉트^TM CSH C18, 30x2.1mm, 3.5 μ, 온도: 35℃, 유량: 1 mL/min, 구배: t₀ = 5% A, t_1.6min = 98% A, t_3min = 98% A, 후속 시간: 1.3 min, 용리액 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 물 중 0.1% 포름산

HPLC - 거울상이성질체 순도의 측정 방법

UHPLC - 화학식 (I)의 화합물의 화학적 순도의 측정 및 검정 방법

UHPLC - N-아세틸-시스테인의 측정 방법

GC - 피나콜의 측정 방법

GC - 1-부탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 메탄올의 측정 방법: 문헌 [GC-Headspace USP, version 41, chapter <467> "residual solvents"]

이온 크로마토그래피 (IC) - 클로라이드, 포스페이트, 술페이트의 측정 방법: 문헌 [USP, version 41, chapter <1065> "ion chromatography"]

ICP-MS - 원소, 붕소, 팔라듐, 철, 칼륨, 나트륨의 합의 측정 방법: 문헌 [USP, version 41, chapter <233> "elemental impurities"] 또는 [Ph.Eur. (9^th edition including supplements 9.1 to 9.5), chapter 2.2.58]

물의 측정을 위한 전기량 적정: 문헌 [Karl-Fischer, Coulometric titration Ph.Eur. (9^th edition including supplements 9.1 to 9.5), chapter 2.5.32]

X선 분말 회절 (XRPD)

XRPD 분석을 Cu X선 튜브 방출 (방사선 Cu K 알파 1, 파장 1.5406 Å) 및 픽셀 (Pixcel) 검출기 시스템이 장착된 "엑스퍼트 프로(X'Pert Pro)" 회절계 (패널리티컬 비.브이.(PANalytical B.V.), 네덜란드)를 사용하여 수행하였다. 샘플을 25℃에서 투과 모드로 분석하였고, 저밀도 폴리에틸렌 필름 사이에 유지하였다. 하이스코어 플러스(HighScore Plus) 소프트웨어, 버전 2.2c (패널리티컬 비.브이.)를 사용하며 하기 파라미터를 적용하였다: 범위 3 - 40° 2θ, 스텝 크기 0.013°, 카운팅 시간 99초, ~ 22분 실행 시간. 모든 X선 반사는 ± 0.1°의 해상도를 갖는 ° 2θ(세타) 값으로서 제시한다.

화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B (= Mod B)의 XRPD 반사 목록 (2θ 값)

표 A1

실험 섹션 - 실시예

반응은 달리 언급되지 않는 한 질소 분위기 하에 수행되었다.

실시예 1a

(R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (VIIIb)

디클로로메탄 (100 mL) 중 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-올 (IIa) (20 g, 71.5 mmol) 및 트리에틸아민 (19.88 mL, 143 mmol, 2 당량)의 혼합물에 디클로로메탄 (160 mL) 중 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (25.5 g, 71.5 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 하였으며, 이후 샘플의 HPLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 아세트산 (110 mL)으로 pH~3.5까지 산성화시켰다. 분리 후, 유기 층을 수성 아세트산 (100 ml, pH~3)와 함께 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 유기 층의 LCMS 분석이 모든 술폰아미드가 제거되었음을 나타낼때까지 물 (200 mL)에 이어서 2M 탄산칼륨 (5 x 200 mL 포함)으로 세척하였다. 다음에, 유기 층을 후속적으로 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (23 g)을 뜨거운 2-프로판올 (2 부피, 46 mL)로부터 재결정화하였다. 다음 날 아침 고체를 여과하고, 2-프로판올 (5 mL)로 헹구어 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일트리플루오로메탄-술포네이트 (VIIIb))를 황색 고체로서 수득하였다. 18.91 g (64% 이론적 수율).

¹H NMR (클로로포름-d) δ: 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS (방법: 스캔 염기): Rt 2.33분;

MS (ESI pos) m/z = 412.1 [M+H]⁺.

HPLC (방법: 스캔 염기): Rt 3.88분.

실시예 1 b

(R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)

탈기된 이소프로필 아세테이트 300 mL 중 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb) (125.0 g, 304 mmol)의 용액에 PdCl₂(dppf) (6.66 g, 9.1 mmol, 3 mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 이후 물 (750 mL) 중 탄산수소칼륨 (122 g, 4 당량)의 탈기된 용액을 50℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 직후에 탈기된 이소프로필 아세테이트 750 mL 중 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb) (63.2 g, 304 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, HPLC 분석에서 완전한 전환이 관찰되었다.

반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (300 mL)로 헹구었다. 이 여과 후, 2개의 층을 분리하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트 (1x600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 1 N 수산화나트륨 (4x600 mL)으로 세척하여 미량의 가수분해된 트리플레이트를 제거하였다 (HPLC에 따라 단지 ~1 면적%가 형성됨). 유기 상을 후속적으로 물 (600 mL) 및 염수 (600 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 40분 후 활성탄 (출발 물질 100 g당 ~10 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침 고체를 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (200 mL)로 헹구고, 여과물을 농축시켜 조 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸모르폴린 (중간체 (IXb))을 갈색 발포체 (100.5 g, 96%)로서 수득하였다. 조 생성물을 결정화에 의해 정제하였다:

2 L 둥근 바닥 플라스크에 조 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸모르폴린 (IXb) (98 g, 268 mmol) 및 이소프로판올 (500 ml)을 채웠다. 82℃로 가열시 투명한 갈색 용액이 형성되었다. 활성탄 (10 g, 833 mmol)을 첨가하고, 흑색 현탁액을 82℃에서 3시간 동안 교반하였다. 탄소를 예열된 여과 설비를 사용하여 규조토를 통해 여과에 의해 제거하였다. 필터를 50 ml 이소프로판올로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 담갈색 고체 92.87 g을 수득하였다. 활성탄의 제거를 위해 사용된 필터를 DCM으로 세척하고, 황색 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 물질을 83℃에서 이소프로판올 400 ml 중에 재용해시켜 투명한 암갈색 용액을 수득하였다. 냉각시킨 후, 담갈색 고체가 침전되었다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 필터 상에서 이소프로판올 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 건조시킨 후, 정제된 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (중간체 (IXb)) 72.5 g을 수집하였다 (72.5 g, 79% 이론적 수율).

모액은 여전히 다량의 목적 생성물을 함유하였으며, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체 20.8 g을 수득하였다.

¹H NMR (클로로포름-d) δ: 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 13.6, 12.4, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS (방법: 스캔 염기): Rt 2.02분; MS (ESI pos) m/z = 344.2 [M+H]⁺.

HPLC (방법: 스캔 염기): Rt 3.24분.

실시예 1 c

(3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린 (VIIc/VIId)

100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 (IXb) (3.0 g, 8.73 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (0.192 g, 0.262 mmol)을 채웠다. 탈기된 에틸 아세테이트 (12 mL)를 첨가하고, 이어서 탈기수 (6.0 mL) 및 무수 인산칼륨 (5.56 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 2-상 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 이후 탈기된 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc) (2.91 g, 10.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 1시간 (첨가를 위해 시린지 펌프를 사용함)에 걸쳐 적가하였다. 모든 보론산 에스테르를 첨가한 후 거의 완전한 전환이 달성되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 에틸 아세테이트를 제거하였다. 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고, 이어서 물 (30 mL, 10.0 부피)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 2 M 탄산칼륨 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 다음에, 유기 상을 물 (4 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 조 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린 (중간체 VIIc/VIId)을 갈색 고체 4.16 g로서 수득하였다.

¹H NMR에 따르면 조 생성물은 부분입체이성질체 VIIc 및 VIId의 1:1 혼합물로 이루어졌다.

¹H NMR (클로로포름-d) δ: 8.41 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 0.5H), 4.34 (dd, J = 7.4, 2.7 Hz, 0.5H), 4.23 (dd, J = 13.4, 2.8 Hz, 0.5H), 4.09 - 4.01 (m, 1.5H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.59 (tdd, J = 11.5, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 3.47 (tdd, J = 11.1, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.34 (dtd, J = 21.7, 12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.11 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 3H), 1.35 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H).

LC-MS (방법: 스캔 염기): Rt 1.98분;

MS (ESI pos) m/z = 460.3 [M+H]⁺.

HPLC (방법: 스캔 염기): Rt 3.16분.

부분입체이성질체 VIIc 및 VIId의 조 혼합물을 목적 화합물 (I)로 직접 전환시켰다 (참조: 실시예 1d).

실시예 1 d

2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (I)

디클로로메탄 (1.50 mL) 및 메탄올 (0.15 mL)의 혼합물 중 조 중간체 (VIIc/VIId) (503 mg, 1.095 mmol)의 용액에 수성 염산 (1N, 1.50 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 암갈색 2 상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이때 유기 및 수성 상 둘 다의 HPLC 분석은 완전한 전환이 달성되었음을 나타내었다. 2 상 혼합물을 수성 염산 (1N, 10 mL) 및 디클로로메탄 (10 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 격렬한 진탕 후, 수성 층을 분리하였다. 유기 상을 추가로 수성 염산 (1N, 10 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 세척한 다음 10% 탄산칼륨 25 mL에 부어 청색-녹색 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 디클로로메탄 (4x10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 밝은 황색 취성 발포체 337 mg을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (~8 mL)에 녹이고, n-부탄올 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 감압 하에 40℃에서 농축시켜 대략 6 mL의 녹색빛 황색 용액이 플라스크에 남을 때까지 저비등 디클로로메탄을 제거하였다. 나머지 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, 결정화된 생성물을 유리 필터를 사용하여 여과하고, 밝은 황색 고체를 1-부탄올 (3 x 2 mL)로 세척하고, 공기의 스트림으로 건조시켜 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (화합물 (I)) 203 mg을 밝은 황색 (미세)-결정질 분말로서 수득하였다. 여과물을 농축시켜 또 다른 화합물 (I) 67 mg을 황갈색 분말로서 수득하였다.

수율: 203 mg + 67 mg = 270 mg (65.70% 이론적, 총 수율)

¹H NMR (클로로포름-d) δ: 12.81 (s, 1H, 넓은 신호), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (tt, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.57 (td, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS (방법: 스캔 염기): Rt 1.88분;

MS (ESI pos) m/z = 376.2 [M+H]⁺.

LC-MS (방법: 스캔 산): Rt 1.65분;

MS (ESI pos) m/z = 376.2 [M+H]⁺. HPLC (방법: 스캔 산): Rt 2.46분. HPLC (방법: 산): Rt 3.41분.

실시예 1 e

100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 (IXb) (3.0 g, 8.73 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (0.192 g, 0.262 mmol)을 채웠다. 탈기된 이소프로필 아세테이트 (12 mL)를 첨가하고, 이어서 탈기수 (6.0 mL) 및 무수 인산칼륨 (2.86 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 2-상 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 이후 탈기된 이소프로필 아세테이트 (15 mL) 중 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (IIIc) (2.91 g, 10.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 1시간 (첨가를 위해 시린지 펌프를 사용함)에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 (16시간) 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하여 계면 물질을 제거하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 2 M 탄산칼륨 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 물 (30 mL)을 유기 상에 첨가하고, 층이 분리되도록 하였다. 2 상의 완전한 분리 전에, 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하여 계면 물질을 제거하였다. 유기 상을 물 (3 x 30 mL)로 3회 이상 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 조 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린 (중간체 VIIc/VIId) 2.88 g을 갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR에 따르면, 조 생성물은 부분입체이성질체의 1 : 1 혼합물로 이루어졌다.

실시예 2a

100 g (357.49 mmol) (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-올 (IIa)을 800 ml 디클로로메탄 중에 현탁시켰다. 실온 (~22℃)에서. 이어서, 40.48 ml (500.485 mmol) 피리딘을 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. -10℃에서 250 ml 디클로로메탄 중에 용해된 84.2 ml (500.485)트리플루오로메탄술폰산 무수물을 혼합물에 첨가하였다 (30분, 온도는 -6℃로 상승함). 첨가 완료 후, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 0 내지 4℃로 유지하면서 400 ml 물을 천천히 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 400 ml 물로 세척하였다. 유기 상을 각각 200 ml 수성 0.5 M 탄산칼륨 용액으로 2회 및 150 ml 물로 1회 세척하였다. 유기 상을 목탄 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 디클로로메탄을 증류시킴으로써 부피를 ~100 ml로 줄였다. 400 ml 이소프로판올을 첨가하고, 다시 감압 하에 ~ 100 ml 부피로 증류시켰다 (50℃에서). 이를 다시 수행하였다. 최종적으로, 240 ml 이소프로판올을 첨가하고, 50℃로 가열하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하고, 최종적으로 0-3℃로 냉각시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 100 ml 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 (20 mbar) 하에 밤새 건조시켰다.

수율: 황색 결정 113.87 g (77.35% 이론적).

HPLC: 100% (면적 %) 7.4분에서.

실시예 2b

100 g (242.842 mmol) (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트 (VIIIb) 및 5.3 g (7.285 mmol) PdCl₂(dppf)을 400 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 50℃로 가열하였다. 이 혼합물에 600 ml 물 중에 용해된 97.2 g (971.370 mmol) 탄산수소칼륨의 용액을 첨가하고, 온도를 40℃에서 유지하였다. 이 혼합물에 300 ml 에틸 아세테이트 중에 용해된 48.00 g (230.70 mmol) 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (VIb)의 용액을 3시간에 걸쳐 첨가하였다 (40℃ 내부 온도에서). 반응 혼합물을 실온 (+ 22℃)으로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 수상을 300 ml 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 각각 750 ml의 수성 1N 수산화칼륨 용액으로 2회 및 각각 500 ml의 물로 2회 세척하였다. 보다 우수한 상 분리를 위해 마지막 세척액에 염수 10 ml를 첨가하였다. 유기 상을 100 g 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 200 ml 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 활성탄 70 g을 여과물에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목탄을 규조토 (50 g)를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터를 100 ml 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이소프로판올을 첨가하고, 85℃에서 에틸 아세테이트를 증류시킴으로써 용매 전환을 수행하였다. ~ 200 ml 이소프로필아세테이트의 부피에 도달하였을 때 (내부 온도 85℃). 이것을 (밤새 교반에 의해) 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 20 ml 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 (20 mbar) 하에 밤새 건조시켰다.

수율: 황색 결정 63.2 g (75.7% 이론적).

HPLC: 99.7% (면적 %) 11.9분에서

실시예 2c

조 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린 (VIIc/VIId) 120 g을 480 ml 디클로로메탄 및 480 ml 메탄올 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서, 수성 1N 염산 용액 1200 ml를 첨가하고, 온도를 20℃로 증가시켰다. 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반한 다음, 상을 분리하고, 수상을 각각 480 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수상에 46.6 g N-아세틸 시스테인을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 960 ml 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. pH를 수성 5N 수산화칼륨 용액 480 ml를 첨가하여 pH=13으로 조정하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 252 ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 디클로로메탄으로부터 n-부탄올로의 용매 전환을 수행하였다: 110℃에서 631.5 ml n-부탄올에 여과물을 천천히 첨가하고, 디클로로메탄을 증류시켰다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 밤새 교반하고, 이어서 0-3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 결정을 각각 160 ml의 차가운 n-부탄올로 2회 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 (20 mbar) 하에 밤새 건조시켰다.

수율: 황색 결정 62.87 g (64.13% 이론적).

HPLC: 99.48% (면적 %) 4.3분에서.

실시예 2 d

질소 분위기 하에, 30 g (87.255 mmol) (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)을 105.8 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1.91 g (2.618 mmol) PdCl₂(dppf)을 첨가하였다. 이어서, 53.1 ml 물 및 55.56 g 인산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 내부 온도를 55℃로 증가시켰다. 55℃에서, 162.2 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 31.55 g (113.43 mmol) 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 용액 (IIIc)을 온도를 55℃에서 일정하게 유지하면서 120분에 걸쳐 첨가하였다. 이것을 35℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 진공 하에 증류시켰다 (110 mbar에서, ~ 100 ml 에틸 아세테이트). 이어서, 164.4 ml 디클로로메탄 및 255.6 ml 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 84.5 ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 각각 147 ml의 수성 1N 수산화칼륨 용액으로 2회 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 활성탄으로 처리하였다 (21 g 활성탄을 첨가하고, 현탁액을 밤새 22℃에서 교반함). 목탄을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 40 ml 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물에 217.1 ml 물 중에 용해된 14.23 g N-아세틸 시스테인 및 7.8 g 수산화칼륨의 혼합물을 첨가하였다 (pH=9). 2 상 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 35.3 g 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 이것을 여과하고, 각각 35 ml의 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 용액을 냉장고에 유지시키고, 이어서 이것을 다음에 공정 단계에 사용하였다. 이 용액 (~ 350 ml)에 160 ml 메탄올을 첨가하고, 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서, 수성 1N 염산 용액 400 ml를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 각각 160 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수상 (pH=1)에 14.2 g N-아세틸 시스테인을 첨가하고, 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 320 ml 디클로로메탄을 첨가하고, pH를 수성 5N 수산화칼륨 용액 160 ml를 첨가하여 pH=13으로 조정하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 84 ml 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄으로부터 n-부탄올로의 용매 전환을 수행하였다: 212 ml n-부탄올에 110℃에서 여과물을 천천히 첨가하고, 디클로로메탄을 증류시켰다. 혼합물을 22℃로 밤새 냉각시키고, 이어서 0-3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 결정을 차가운 n-부탄올 20 ml로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 (20 mbar) 하에 밤새 건조시켰다.

수율: 황색 결정 25.60 g (78.34% 이론적).

HPLC: 99.48% (면적 %) 4.3분에서.

실시예 2 e

실시예 2d의 22.5 g (59.93 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (I)을 156.4 ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 6.75 g 쿼드라실 메르캅토프로필 (존슨 매티로부터의 Pd 스캐빈저, CAS 번호 1225327-73-0) 및 6.75 g 이솔루트 Si-TMT (바이오타지 아베 (스웨덴)으로부터의 Pd 스캐빈저 2,4,6-트리메르캅토트리아진 (TMT)의 실리카 결합된 등가물, 파트 번호 9538-1000)을 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 22시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 각각 46.8 ml의 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 디클로르메탄으로부터 n-부탄올로의 용매 전환을 수행하였다: 85 ml n-부탄올에 105℃에서 여과물을 천천히 첨가하고, 디클로로메탄을 증류시켰다. 최종적으로, 온도를 105℃ (내부 온도)로 증가시키고, 이어서 모든 디클로로메탄을 제거하였다. 혼합물을 22℃로 밤새 냉각시키고, 이어서 0-3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 결정을 차가운 n-부탄올 24 ml로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 (20 mbar) 하에 밤새 건조시켰다.

수율: 황색 결정 19.50 g (86.67% 이론적).

HPLC: 99.97% (면적 %)

붕소-함량: < 1 ppm

팔라듐-함량: < 1 ppm

화합물 (I): B의 다형체 형태

실시예 3a

실온에서 디클로로메탄 (1.00 L) 중 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-올 (IIa) (100 g, qNMR-순도 90wt%)의 현탁액에 트리에틸아민 (63 mL, 450 mmol)을 첨가하였으며, 투명한 갈색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 얼음-염 조를 사용하여 0℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 격렬히 교반시키면서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.076 L, 450 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였으며, 10℃ 온도가 상승되었다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 마지막 양을 첨가할 때, 내부 온도는 이미 감소되었다. 샘플 (s1, 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 첨가 완료 후 5분 소요)의 HPLC에 의한 분석은 출발 물질의 거의 완전한 전환이 일어났음을 나타내었다. 얼음-염 조를 제거하고, 물 (500 mL)을 첨가하였다. 생성된 2 상 혼합물을 1분 동안 격렬히 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 물 (2x 500 mL)로 추가로 세척하여 모든 트리에틸아민 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 잔류물을 제거하였다. 이어서, 유기 층을 포화 수성 탄산칼륨 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 250 mL의 부피까지 농축시켰다. 이소프로판올 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 ~300 mL의 부피까지 추가로 농축시켰다 (290 g의 생성물 용액 칭량됨). 추가의 이소프로판올을 첨가하고 (100 mL, 추정으로 2 부피까지), 생성된 혼합물을 밤새 정치시켜 생성물을 결정화하였다.

다음 날 아침 결정질 물질의 고체 케이크가 형성되었다. 고체를 스패튤라로 살살 긁어내고, 이후 혼합물을 자기 교반 막대로 교반하여 보다 큰 덩어리를 보다 작은 입자로 부수었다 (2시간). 고체를 여과하고, 공기의 스트림 상에서 건조시켜 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 (VIIIb)) 110.3 g (83%)을 암황색 결정질 분말로서 수득하였으며, 이는 여전히 약간의 보다 큰 덩어리를 함유하였다. HPLC 순도 98 면적%. 모액을 80 g의 용액이 플라스크에 남을 때까지 농축시키고, 제2 부분의 생성물 6.26 g (4.7%)을 단리할 수 있었다.

실시예 3b

반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (300 mL)로 헹구었다. 이 여과 후, 2개의 층을 분리하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트 (1*600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 1 N 수산화나트륨 (4 x600 mL)으로 세척하여 미량의 가수분해된 트리플레이트 (HPLC에 따르면 단지 ~1 면적%가 형성됨)을 제거하였다. 유기 상을 후속적으로 물 (600 mL) 및 염수 (600 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 40분 후에 활성탄 (출발 물질 100 g당 ~10 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침 고체를 규조토 상에서 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (200 mL)로 헹구고, 여과물을 농축시켜 조 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸모르폴린 (IXb)을 갈색 발포체 (100.5 g, 96%)로서 수득하였다.

조 중간체 (IXb)의 정제

2 L 둥근 바닥 플라스크에 조 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸모르폴린 (IXb) (98 g, 268 mmol) 및 이소프로판올 (500 ml)을 채웠다. 82℃로 가열시 투명한 갈색 용액이 형성되었다. 활성탄 (10 g, 833 mmol)을 첨가하고, 흑색 현탁액을 82℃에서 3시간 동안 교반하였다. 탄소를 예열된 여과 설비를 사용하여 규조토를 통해 여과에 의해 제거하였다. 필터를 50 ml 이소프로판올로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 담갈색 고체 92.87 g을 수득하였다. 목탄의 제거를 위해 필터를 디클로로메탄으로 세척하고, 황색 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 물질을 400 ml 이소프로판올 중에 83℃에서 재용해시켜 투명한 암갈색 용액을 수득하였다. 냉각시킨 후, 담갈색 고체가 침전되었다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 필터 상에서 이소프로판올 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 건조시킨 후, 정제된 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb) 72.5 g을 수집하였다 (72.5 g, 79% 수율). 모액은 여전히 다량의 목적 생성물을 함유하였으며, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체 20.8 g을 수득하였다.

실시예 4 a

(R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일-트리플루오로메탄술포네이트 (VIIIb)

3.00 kg (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-올 (IIa)을 20℃에서 31.9 kg 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이어서, 1190 g 피리딘을 첨가하였다. 용액을 -10℃ (내부 온도)로 냉각시키고, 10 kg 디클로로메탄 중에 용해된 4.236 kg 비스(트리플루오로-메탄술폰산 무수물)의 용액을 내부 온도를 -10℃에서 유지하면서 첨가하였다. 첨가 시간은 대략 1시간이었다. 반응 완결 후 12.0 kg 물을 내부 온도를 0℃ 내지 15℃에서 유지하면서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 12.0 kg 물로 세척하였다. 유기 상을 각각 6 kg의 수성 0.5 N 탄산칼륨 용액으로 2회 및 최종적으로 4.5 kg의 물로 세척하였다. 유기 상을 활성탄 (자이츠(Seitz) 목탄 필터 플레이트) 상에서 여과하고, 여과물을 증류시켜 이소프로판올로 (용매 전환)하였다. 먼저 디클로로메탄을 진공 하에 (100 mbar) 증류시켜 용액을 농축시키고 (이것이 교반가능할 때까지), 이어서 9.5 kg 이소프로판올을 첨가하고, 증류시켰다 (100 mbar) (이것이 교반가능할 때까지). 추가의 9.5 kg 이소프로판올을 첨가하고, 증류시키고 (이것이 교반가능할 때까지), 최종적으로 1 kg 이소프로판올을 첨가하였다 (총 ~ 8- 9 kg 이소프로판올).

결정화를 위해 온도를 90분 동안 50℃로부터 18℃까지 (경사) 냉각시켰다. 이것을 12분 동안 18℃에서 조정하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다 (경사, 180분에 걸침). 이어서, 이것을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 단리시키고, 2.4 kg 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 45℃에서 적어도 12시간 동안 (일정한 중량까지) 건조시켰다.

4개의 배치를 이 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 4 b

질소 하에, 2.1 kg (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일-트리플루오로메탄-술포네이트 (VIIIb)을 8.4 리터 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 112 g PdCl₂(dppf)을 첨가하였다. 용액을 50℃ (내부 온도)로 가온하고, 이어서 11.0 리터 물 중에 용해된 2.042 kg 탄산수소칼륨 (KHCO₃)을 첨가하고, 이어서 1.6 리터 물을 첨가하였다 (파이프 세정을 위해). 내부 온도를 43℃로 설정하고, 이어서 6.0 리터 에틸 아세테이트 중에 용해된 1.061 kg 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 43℃에서 3시간에 걸쳐 내부 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 이것을 43℃에서 75분 동안 교반하였다.

후처리: 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 유기 상을 분리하였다 (~ 15.4 l). 수상을 6.3 리터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 10℃로 냉각시킨 다음, 5.3% 수성 수산화칼륨 용액 (10℃에서 15분 교반) 15.75 리터로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 다시 10℃에서 5.3% 수성 수산화칼륨 용액 15.75 리터로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 분리하고, 각각 10.5 리터의 물로 2회 세척하였다. 유기 상에 2.10 kg 황산마그네슘을 첨가하고, 70분 동안 22℃에서 교반하였다. 이어서, 황산마그네슘을 여과하고, 각각 4.2 리터의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 여과물에 1.47 활성탄을 첨가하고, 현탁액을 22℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 목탄을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 (2회, 각각 4.2 리터)로 세척하였다. 27.0 kg 여과물을 수득하였다 (에틸 아세테이트 중 생성물).

5개의 배치를 이 프로토콜에 따라 제조하였다:

이소프로판올로부터의 결정화:

에틸 아세테이트 중 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb) 27.0 kg (번호 1) 및 32.0 kg (번호 2)을 합하고 (총: 59.0 kg), 이소프로판올로의 용매 전환을 수행하였다. 에틸 아세테이트를 정상 압력에서 증류시키고 (내부 온도: 73℃에서 시작 78℃에서 종료). 57.5 리터를 증류시키는 경우, 10.5 kg 이소프로판올을 첨가하고, 13.5 리터를 증류시켰다 (정상 압력에서, (내부 온도: 81℃에서 시작 83℃에서 종료). 추가의 10.5 kg 이소프로판올을 첨가하고, 13.5 리터를 증류시켰다 (정상 압력, (내부 온도: 80℃에서 시작 83℃에서 종료). 이어서, 추가의 10.5 kg 이소프로판올을 첨가하고, 14.0 리터를 증류시켰다 (정상 압력, (내부 온도: 82℃에서 시작 84-85℃에서 종료). 용액을 18℃ (경사, 420분에 걸침)로 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 이소프로판올로 세척하였다 (총 2.4 kg). 생성물을 진공 하에 50℃에서 적어도 12시간 동안 (일정한 중량까지) 건조시켰다.

수율: 2.69 kg (77% 이론적)

유사한 방식으로, 배치 번호 3 내지 5를 합하고 (총 78.2 kg), 동일한 용매 전환을 수행하여 4.042 kg (77% 이론적)을 수득하였다.

결과를 하기 표에 요약한다:

2개의 배치 (2.69 kg 배치 IXb 및 4.042 kg 배치 IXb)의 분석 결과를 하기 표에 요약한다:

실시예 4 c

질소 분위기 하에, 3.40 kg (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)을 10.8 kg 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 221 g PdCl₂(dppf)을 첨가하였다. 이어서, 6.0 kg 물 및 6.2 kg 인산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 내부 온도를 55℃로 증가시켰다. 55℃에서, 16.4 kg 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 3.58 kg 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 용액 (IIIc)을 120분에 걸쳐 온도를 55℃에서 일정하게 유지하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 200 rpm으로 교반하였다. 2 kg 에틸 아세테이트를 첨가하였다 (파이프 세척을 위해 사용됨). 첨가 후, 혼합물을 55℃에서 10분 동안 교반하였다.

후처리를 위해, 온도를 35℃로 감소시키고, 26.6 kg 에틸 아세테이트를 진공 하에 증류시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 24.7 kg 디클로로메탄 및 29.0 kg 물을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 12.8 kg 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 1N 수산화칼륨 용액 17.7 kg로 (10분 동안 교반하면서) 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 수성 1N 수산화칼륨 용액 17.7 kg로 (10분 동안 교반하면서) 다시 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 활성탄 (자이츠 목탄 필터 플레이트) 상에서 3시간 동안 여과하였다 (원형으로 여과물을 흘려줌). 목탄을 각각 13.3 kg의 디클로로메탄으로 2회, 6.6 kg의 디클로로메탄으로 1회 세척하였다. 합한 여과물을 9.0 kg 수성 수산화칼륨 용액 (8.0 kg 물 중에 용해된 1099 g 수산화칼륨) 중 1.61 N-아세틸-시스테인의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기 상 35.72 kg을 수득하였다.

유사한 방식으로, 총 3개의 배치에서, 3.40 kg (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)으로부터 출발하여 디클로로메탄 중 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린 (VIIc/VIId)으로 전환시켰다:

3개 배치를 6개의 부분으로 분배하고 (각각의 배치의 절반으로 2회분), 각각의 배치를 후속 반응 단계에서 가공하였다.

디클로로메탄 중 17.8 kg (VIIc/VIId)의 분배된 배치에 대해 주로 기재한다.

디클로로메탄 중 (VIIc/VIId)의 17.8 kg를 배럴로부터 취하고, 배럴을 800 g 디클로로메탄으로 세척하였다. 이어서, 9 L 디클로로메탄을 정상 압력 (60℃)에서 증류시켰다. 용액을 22℃로 냉각시키고, 3.3 kg 디클로로메탄 및 7.2 kg 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 수성 염산 용액 16.8 kg를 온도를 0-20℃로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 20-22℃에서 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 각각 8.8 kg의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수상을 분리하고, 800 g N-아세틸 시스테인을 첨가하고, 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 17.6 kg 디클로로메탄을 첨가하고, 수성 5N 수산화칼륨 용액 8246 g을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 상의 최종 pH는 pH = 13.6이었다 (이때 pH는 12-14이어야 함). 상을 분리하고, 수상을 5.2 kg 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하였다. 디클로로메탄 중 화합물 (I) 22.7 kg를 수득하였다.

기재된 방식으로 제조된 6개의 배치의 결과를 하기 표에 요약한다:

다음 공정 단계를 위해, 이전에 제조된 배치 중 3개의 배치 2회분을 합하고, 최종 생성물로 전환하였다:

디클로로메탄의 n-부탄올로의 용매 전환: 23.9 kg, 23.6 kg 및 23.0 kg의 화합물 (I)을 합하고 (총 70.5 kg + 세척을 위해 5.0 kg), 98℃로 예열된 n-부탄올 16.6 kg에 천천히 첨가하였다. 59 리터 디클로로메탄을 정상 압력에서 증류시켰다. 증류 동안의 내부 온도는 81 내지 90℃이었다. 이어서, 5.0 kg 디클로로메탄 (이는 파이프 세척을 위해 사용됨)을 또한 증류시켰다 (5 리터). 15.5 kg n 부탄올을 첨가하고, 10 l을 정상 압력에서 증류시켰다 (88 내지 93℃). 온도를 108℃로 증가시켰다 (내부 온도, 100 ml n-부탄올이 증류됨). 이때, 디클로로메탄은 전혀 남아있지 않았다. 용액을 20-22℃ (7시간에 걸쳐 (경사))로 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-3℃로 냉각시키고, 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해 단리시키고, 8.0 kg 차가운 n-부탄올로 세척하였다. 생성물 (I)을 함유하는 습윤 필터 케이크를 30℃의 따뜻한 디클로로메탄 47.5 kg을 사용하여 필터로부터 직접 (단리 없이) 용해시켰다 (이 양이 충분하지 않은 경우에, 추가의 디클로로메탄을 사용하고 이후에 증류시킬 수 있음). 용액을 20℃로 냉각시키고, 1020 g 쿼드라실 메르캅토프로필 (존슨 매티로부터의 Pd 스캐빈저, CAS 번호 1225327-73-0) 및 1020 g 이솔루트 Si-TMT (2,4,6-트리메르캅토트리아진 (TMT)의 실리카 결합된 등가물, 바이오타지 아베 (스웨덴)로부터의 Pd 스캐빈저, 파트 번호 9538-1000)을 첨가하였다. 현탁액을 20-21℃에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 각각 13.3 kg의 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과물을 다시 여과하였다 (GMP 입자 여과).

최종 결정화 공정

디클로로메탄의 n-부탄올로의 용매 전환 형태: 화합물 (I)의 여과물을 98℃로 예열된 n-부탄올 16.5 kg에 천천히 첨가하였다. 53 리터 디클로로메탄을 정상 압력에서 증류시켰다. 증류 동안의 내부 온도는 93 내지 98℃이었다. 이어서, 5.0 kg 디클로로메탄 (이는 파이프 세척을 위해 사용됨)을 또한 증류시켰다 (4 리터). 9.0 kg n-부탄올을 첨가하고, 10,5 l을 정상 압력에서 증류시켰다 (90 내지 91℃). 온도를 109℃로 증가시켰다 (내부 온도, 100 ml n-부탄올이 증류됨). 이때, 디클로로메탄은 전혀 남아있지 않았다. 용액을 20-22℃ (7시간에 걸쳐 (경사))로 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-3℃로 냉각시키고, 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해 단리시키고, 8.0 kg 차가운 n-부탄올로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 (30 mbar) 50℃에서 적어도 12시간 동안 (일정한 중량까지) 건조시켰다.

황색 결정 3.753 kg (67% 이론적)을 수득하였다.

수율 계산: 3 곱하기 3.4 kg (IXb) = 10.2 kg로부터 : 목적 생성물 (I) 7.819 kg을 70.25% 이론적 수율로 수득하였다:

분석 결과:

실시예 5

파일럿 플랜트 캠페인(Pilot Plant Campaign)

파일럿 플랜트 캠페인을 수행하였다. 6개의 배치 (각각 16.3 kg)를 실시예 4c에 기재된 것과 동일한 방식으로 전환하였다 (캠페인 동안 반응기 및 필터 유닛의 세정 없었음). 총 97.8 kg (IXb)에서 목적 화합물 (I) 75.4 kg을 수득하였다.

분석 결과를 하기 표에 요약한다:

이들 배치 중 2개 (번호 1 10.40 kg I 및 번호 2 13.50 kg I)를 합하고 분석하였다.

분석 데이터를 하기 표에 제시한다:

실시예 6

질소 분위기 하에, 30 g (87.255 mmol) (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린 (IXb)을 105.8 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1.91 g (2.618 mmol) PdCl₂(dppf)을 첨가하였다. 이어서, 53.1 ml 물 및 55.56 g 인산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 내부 온도를 55℃로 증가시켰다. 55℃에서, 162.2 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 31.55 g (113.43 mmol) 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 용액 (IIIc)을 온도를 55℃에서 일정하게 유지하면서 120분에 걸쳐 첨가하였다. 이것을 실온 (~ 22℃)으로 냉각시키고, 150 ml 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 100 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 활성탄으로 처리하였다 (21 g 활성탄을 첨가하고, 현탁액을 22℃에서 밤새 교반함). 목탄을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 30 ml 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물에 100 ml의 메탄올 및 300 ml의 수성 1N 염산 용액을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 100 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상 (pH=1)에 14.82 g N-아세틸 시스테인을 첨가하고, 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 300 ml 디클로로메탄을 첨가하고, pH를 수성 5N 수산화칼륨 용액 190 ml를 첨가하여 pH=13으로 조정하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 150 ml 물로 세척하였다. 유기 상에 6 g의 쿼드라실 메르캅토프로필 (존슨 매티로부터의 Pd 스캐빈저, CAS 번호 1225327-73-0) 및 6 g의 이솔루트 Si-TMT (2,4,6-트리메르캅토트리아진 (TMT)의 실리카 결합된 등가물 바이오타지 아베 (스웨덴)로부터의 Pd 스캐빈저, 파트 번호 9538-1000)을 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 각각 25 ml의 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 디클로로메탄으로부터 n-부탄올로의 용매 전환을 수행하였다: 60 ml n-부탄올에 85℃에서 여과물을 천천히 첨가하고, 디클로로메탄을 증류시켰다. 최종적으로, 온도를 105℃로 증가시키고 (내부 온도), 이어서 모든 디클로로메탄이 제거되었다. 혼합물을 22℃로 밤새 냉각시키고, 이어서 0-3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 결정을 차가운 n-부탄올 20 ml로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 (20 mbar) 하에 밤새 건조시켰다.

수율: 황색 결정 21.27 g (64.93% 이론적).

HPLC: 99.19% (면적 %)

붕소-함량: < 1 ppm

팔라듐-함량: < 1 ppm

변형 (Mod): B

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia)의 호변이성질체 또는 그의 혼합물을 제조하는 방법이며:

상기 방법은 하기 연속적 단계:
(a) 화학식 (IXa)의 중간체 화합물을 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물 또는 그의 혼합물과 반응시켜 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물 또는 그의 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia)의 호변이성질체 또는 그의 혼합물을 제공하는 단계
를 포함하는 것인 방법:

여기서
R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서
R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬 기를 나타내거나;
또는
R² 및 R³은 함께 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기를 나타내고, 여기서 상기 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된 기로 1, 2, 3 또는 4회 임의로 치환되거나;
또는
R² 및 R³은 함께 기
를 나타내고, 여기서 "*"는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고;
R⁴는 테트라히드로-2H-피란-2-일, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서
R⁴는 테트라히드로-2H-피란-2-일, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸로부터 선택된 기를 나타낸다.
제1항에 있어서,
화학식 (IXa)의 화합물이 (R)-4-(8-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)-3-메틸-모르폴린이고/거나;
화학식 (IIIa)의 화합물이 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르이고/거나;
화학식 (VIIa)의 화합물이 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-2-일)모르폴린인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물과 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)의 화합물의 반응이 팔라듐 촉매 및/또는 염기의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IXa)의 중간체 화합물과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 반응이 유기 용매 중에서 수행되고, 여기서 용매가 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올을 포함하거나; 또는 상기 반응이 상기 용매 중 1종 이상 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기 R⁴가, 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물을 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산과 반응시킴으로써 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물로부터 제거되는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물이 화학식 (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 화합물인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물이, 화학식 (VIIa), VII(b), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIc/VIId)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하는 단계 전에 단리되지 않고/거나 정제되지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물을 디클로로메탄, 메탄올 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수성 염산과 반응시킴으로써 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 중간체 화합물로부터 기 R⁴를 제거하여, 산성화된 수성 상 중에 용해된 화학식 (I)의 조 화합물을 수득하고, 여기서 생성된 산성화된 수용액의 pH는 3 미만 (pH <3)인 방법.
제8항에 있어서,
(a) 화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액을 용매 A로 1회 이상 추출하고/거나, 화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액을 Pd 스캐빈저로 1회 이상 처리하고, 여기서 용매 A는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 톨루올, 또는 클로로포름을 포함하고;
(b) 이전 단계 (a)에 의해 수득된 화학식 (I)의 조 화합물의 산성화된 수용액을 용매 A 및 염기의 수용액으로 처리하여 2-상 시스템을 제공하고, 여기서 상기 2-상 시스템의 수성 상은 pH >12이고;
(c) 단계 (b)에 의해 수득된 pH > 12인 수성 상을 2-상 시스템으로부터 분리하여 용매 A 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액을 수득하고; 임의로
(d) 용매 A 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액의 용매 A를 용매 B로 대체하여 용매 B 중 화학식 (I)의 조 화합물의 용액을 수득하고, 여기서 용매 B는 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올 또는 이소프로판올을 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 용매 A가 디클로로메탄을 포함하고, 염기의 수용액이 수산화칼륨의 수용액을 포함하고, 용매 B가 n-부탄올을 포함하는 것인 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 조 화합물을 용매 B 중에서, 바람직하게는 n-부탄올 중에서 결정화하여 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 B를 수득하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 따른 단계 (a) 전에,
(a) 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IXa)의 중간체 화합물을 수득하는 단계
를 추가로 포함하는 방법:

여기서
R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;
R⁵는 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서
R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬 기를 나타내거나;
또는
R² 및 R³은 함께 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기를 나타내고, 여기서 상기 -CH₂-CH₂- 기 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된 기로 1, 2, 3 또는 4회 임의로 치환되거나;
또는
R² 및 R³은 함께 기
를 나타내고, 여기서 "*"는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고;

여기서
R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.
제12항에 있어서, 화학식 (VIIIa)의 화합물이 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로-메탄술포네이트이고/거나; 화학식 (VIa)의 화합물이 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물과 화학식 (VIa)의 화합물의 반응이 팔라듐 촉매 및/또는 염기의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
하기 화학식 (IXa)의 중간체 화합물:

여기서
R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.
제15항에 있어서, 하기 화학식 (IXb)의 화합물인 중간체 화합물:

.
하기 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물:

여기서
R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;
R⁵는 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.
제17항에 있어서, 하기 화학식 (VIIIb)의 화합물인 중간체 화합물:

.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항에 따른 단계 (a) 전에,
화학식 (II)의 중간체 화합물을, N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (=2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드), 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 선택된 화합물과 반응시켜 화학식 (VIIIa)의 중간체 화합물을 수득하는 단계
를 추가로 포함하는 방법:

여기서
R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서
R¹은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타내고;
R⁵는 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내거나, 또는 [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (메틸술포닐)옥시, (p-톨루엔술포닐)옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.
제19항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리노)-1,7-나프티리딘-4-올이고, 이를 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 화학식 (VIIIb)의 중간체 화합물을 수득하는 방법:

.