JP2012511546A - Ｋｖ１．３カリウムチャンネル遮断薬としてのスピロアゼパン−オキサゾリジノン - Google Patents

Abstract

本発明は、電位依存性Ｋｖ１．３カリウムチャンネル遮断薬としてのスピロアゼパン−オキサゾリジノン、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、これらの化合物を製造する方法、それらの合成に有用な新規中間体を製造する方法および組成物を製造する方法に関する。本発明はまた、そのような化合物および組成物の使用、特に、関節リウマチおよび多発性硬化症のようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患を包含する、糖尿病、乾癬、肥満症、移植拒絶反応および炎症性ニューロパシーの処置において治療効果を得るために患者にそれらを投与することにおけるそれらの使用にも関する。これらの化合物は式（１）：
【化１】

［式中、記号は明細書に示した意味を有する］
を有する。

Description

本発明は、薬化学および有機化学の分野に関する。本発明の態様は、電位依存性Ｋｖ１．３カリウムチャンネル遮断薬としてのスピロアゼパン−オキサゾリジノン（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ−［４．６］ウンデカン−２−オン）、ならびに中間体、製剤および方法に関し、そしてそれらを提供する。

ベンズアミドメチレン−シクロヘキシル骨格に基づく電位依存性Ｋｖ１．３カリウムチャンネルの遮断薬は、特許文献１（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，２０００）において、Ｓｃｈｍａｌｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１）により、Ｂａｅｌｌ（非特許文献２）およびＨａｒｖｅｙ（非特許文献３）により開示された。

ＷＯ ００／２５７８６明細書

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，７７８１−７７９４，２００２ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５（９），１２０９−１２２０，２００５ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９（４），１４３３−１４４１，２００６

［開示］
置換されたスピロアゼパン−オキサゾリジノン（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン）は新規の電位依存性Ｋｖ１．３カリウムチャンネル遮断薬であることが見出された。本発明は、式（１）

［式中：
−Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素、重水素、フッ素、ＣＦ_３あるいは非置換のまたは１個
もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたアルキル（Ｃ_１〜３）であり、
−ｎは０（ゼロ）、１もしくは２であり、
−Ｒ_３はハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択され、
−ｍは０（ゼロ）、１、２もしくは３であり、
−Ｒ_４はハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択されるか、または
（Ｒ_４）_ｍおよびそれが結合しているフェニル環はナフチル基を形成する］
の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩に関する。

本発明はまた、ある態様において、Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素もしくはメチルであり、ｎが０（ゼロ）もしくは１であり、Ｒ_３がハロゲンであり、ｍが１もしくは２であり、そしてＲ_４がハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択されるか、または（Ｒ_４）_ｍおよびそれが結合しているフェニル環がナフチル基を形成する式（１）の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩にも関する。

他の態様は、Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素、重水素、フッ素、ＣＦ_３あるいは非置換のまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたアルキル（Ｃ_１〜３）であり；ｎが０（ゼロ）、１もしくは２であり；Ｒ_３がハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択され；ｍが０（ゼロ）、１、２もしくは３であり；Ｒ_４がハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択されるか、または（Ｒ_４）_ｍおよびそれが結合しているフェニル環がナフチル基を形成する式（１）の１つもしくはそれ以上の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩を提供する。

本発明はまた、ある態様において、Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素もしくはメチルであり、ｎが０（ゼロ）もしくは１であり、Ｒ_３がハロゲンであり、ｍが１もしくは２であり、そしてＲ_４がハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択されるか、または（Ｒ_４）_ｍおよびそれが結合しているフェニル環がナフチル基を形成する式（１）の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩にも関する。

さらなる態様は：
（５Ｓ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
（５Ｒ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
（５Ｒ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
（５Ｓ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
（５Ｓ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
（５Ｒ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
（５Ｒ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
（５Ｓ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
から選択される式（１）の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩を提供する。

他の態様は、式（１）の１つもしくはそれ以上の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を提供し、該化合物は光学活性鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体である。

本発明はまた、ある態様において、オキサゾリノン環の窒素原子に結合している炭素原子が（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体である式（１）の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩にも関する。

本発明はまた、ある態様において、中心第四級スピロ炭素原子が（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体である式（１）の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩にも関する。

本発明の他の態様は、式（ｖ）、（ｖｉ）もしくは（ｖｉｉ）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびＲ_３は上記に示した通りの意味を有する］
の化合物に関し、そのような化合物は式（１）の化合物の合成において有用である。

別の態様は、化合物：

を提供する。

別の態様は：
（ｉ）ヘキサヒドロ（１Ｈ）−アゼピン−４−オン１のアミノ基を保護基で保護し、式２のケトンを生成せしめる段階：

（ｉｉ）式２のケトンを式３のスピロ−エポキシドにエポキシド化する段階：

（ｉｉｉ）Ｒが部分：

［ここで、Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素、重水素、フッ素、ＣＦ_３あるいは非置換のまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたアルキル（Ｃ_１〜３）であり；ｎは０（ゼロ）、１もしくは２であり；Ｒ_３はハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択され；ｍは０（ゼロ）、１、２もしくは３である］
を表す、式ＲＮＨ_２のアミン４で式３のスピロ−エポキシドをアミノ分解して、式５のアミノアルコールを生成せしめる段階：

（ｉｖ）スピロ−オキサゾリジノン誘導体６への、ＤＭＡＰにより触媒される、カルボニル化剤の存在下でのアミノアルコール５の閉環の段階、

（ｖ）式６のスピロ−オキサゾリジノンを脱保護し、式７の化合物を生成せしめる段階を含んでなる式（１）の化合物を製造する方法を提供する。

特定の態様は、該保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基から選択される上記に示した方法を提供する。

他の態様は、式（１）の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩を含んでなる薬剤を提供する。

さらなる態様は、関節リウマチおよび多発性硬化症のようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患を包含する、糖尿病、乾癬、肥満症、移植拒絶反応および炎症性ニューロパシーを処置することにおける使用のための式（１）の化合物を提供する。

本発明はまた、ある態様において、少なくとも１つの製薬学的に許容しうる担体、もしくは少なくとも１つの製薬学的に許容しうる補助物質、またはその２つもしくはそれ以上の組み合わせ；および式（１）の少なくとも１つの化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩の薬理活性量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

さらなる態様は、関節リウマチおよび多発性硬化症のようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患を包含する、糖尿病、乾癬、肥満症、移植拒絶反応および炎症性ニューロパシーを処置するための製薬学的組成物を製造するための式（１）の化合物の使用を提供する。

本発明の他の態様には：
関節リウマチおよび多発性硬化症のようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患を包含する、糖尿病、乾癬、肥満症、移植拒絶反応および炎症性ニューロパシーを処置する方法、該方法は式（１）の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与すること含んでなる、
式（１）の化合物の製薬学的に有効な量を遮断を必要とする患者に投与することを含ん
でなるＫｖ１．３カリウムチャンネルを遮断する方法
が包含される。

本発明はさらに、上記の症状の１つもしくはそれ以上を処置するために、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含んでなる製薬学的組成物もしくは製剤が別の治療薬もしくは複数の治療薬と同時にもしくは逐次もしくは組み合わされた製剤として投与されることを含んでなる併用療法に関する。そのような他の治療薬（１つもしくは複数）は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時にもしくは後に投与することができる。

本発明はまた、関節リウマチおよび多発性硬化症のようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患を包含する、糖尿病、乾癬、肥満症、移植拒絶反応および炎症性ニューロパシーを処置するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、該方法は式（１）の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。

本発明の化合物は、Ｋｖ１．３カリウムチャンネル遮断活性を保有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記述されるかもしくは当該技術分野において既知であるアッセイの１つもしくはそれ以上を用いて、容易に示すことができる。

本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法およびそれらの方法において使用する中間体も提供する。

本明細書に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層（ｔｈｉｃｋ−ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法によりもたらすことができる。適当な分離および単離方法の特定の実例は、製造および実施例から得ることができる。しかしながら、他の同等な分離もしくは単離方法もまたもちろん用いることができる。

本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の不斉中心を含有する可能性があり、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明の全ての化合物は、それらの第四級スピロ炭素原子で少なくとも１つのキラル中心を含有する。未知の絶対キラリティーを有するキラルは「ｃｏｎｆ１」もしくは「立体配置１」と、そしてもう一方の鏡像異性体は「ｃｏｎｆ２」もしくは「立体配置２」と称する。「ｃｏｎｆ（絶対配置）１」および「ｃｏｎｆ（絶対配置）２」はそれぞれ（Ｒ）もしくは（Ｓ）指定と、または逆に（Ｓ）もしくは（Ｒ）と相関し得る。

様々な置換基の性質にsより、分子は追加の不斉中心を有することができる。各々のそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体をもたらす。可能な光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーは全て、混合物においてそして純粋なもしくは部分的に精製された化合物として、本発明に属する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含する。式（Ｉ）は、好ましい立体化学なしに化合物のクラスの構造を示す。これらの光学異性体の独立した合成もしくはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な改変により当該技術分野において既知であるように行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される、結晶生成物もしくは結晶中間体のＸ線結晶学により決定することができる。化合物のラセミ混合物は、ジアステレオマー混合物を生成せしめるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて分別結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離の
ような、当該技術分野において周知である方法により個々の鏡像異性体に分離することができる。化合物のラセミ混合物はまた、当該技術分野において周知である、キラル固定相を利用して クロマトグラフィー方法により直接分離することもできる。あるいはまた、化合物の任意の鏡像異性体は当該技術分野において周知である方法により既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料もしくは試薬を用いて立体選択的合成により得ることができる。

式（Ｉ）の化合物のシスおよびトランス異性体、もしくはその製薬学的に許容しうる塩もまた本発明に属し、そしてこれはまた式（Ｉ）の化合物の互変異性体にも当てはまる。

化合物の結晶形態のあるものは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体で標識された式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の範囲内に入る。同じことが、受容体結合もしくは代謝研究に適当な、［^１３Ｃ］−、［^１４Ｃ］−、［^３Ｈ］−、［^１８Ｆ］−、［^１２５Ｉ］−もしくは他の同位体濃縮原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。

本発明の化合物はまた、神経学的機能、機能不全および疾患の生化学研究における試薬もしくは標準として使用することもできる。

［定義］
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。アルキルという用語は、本明細書において用いる場合、１価の飽和した、分枝状もしくは直線状炭化水素鎖を意味する。他に記載されない限り、そのような鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。「低級」と修飾される場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。同じ炭素含量は親用語「アルカン」に、そして「アルコキシ」のような派生用語に当てはまる。様々な炭化水素含有部分の炭素含量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｘ〜ｙは、包括的に整数「ｘ」から整数「ｙ」まで存在する炭素原子の数を定義する。例えば、「アルキル（Ｃ_１〜３）」にはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルが包含され、そしてアルキル（Ｃ_１〜４）」には「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル」が包含される。

「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードをさし；「ヘテロアルキル、ヘテロ芳香族」などにおける場合の「ヘテロ」には、１個もしくはそれ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有することが包含される。「ヘテロアルキル」は任意の位置にヘテロ原子を有するアルキル基が包含され、従って、Ｎ−結合、Ｏ−結合もしくはＳ−結合アルキル基が包含される。

「置換された」という用語は、特定の基もしくは部分が１個もしくはそれ以上の置換基を保有することを意味する。任意の基が多数の置換基を保有することができ、そして様々な可能な置換基が提供され得る場合、それらの置換基は独立して選択され、そして同じである必要はない。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を保有しないことを意味する。

置換基に関して、「独立して」という用語は、１個より多くのそのような置換基が可能である場合に、それらが同じであるかもしくは相互に異なり得ることを意味する。

「オキシ」、「チオ」および「カルボ」という用語は、それぞれ別の基の一部として本明細書において用いる場合、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどのような、２つの基の間のリンカーとして働く、酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基をさす。「アミノ」という用語は、単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合、末端のもしくは２つの他の基の間のリンカーのいずれかであり得る窒素原子をさし、ここで、該基は第一級、第二級もしくは第三級（それぞれ、２個の水素原子が窒素原子に結合している、１個の水素原子が窒素原子に結合している、そして窒素原子に結合している水素原子がない）アミンであることができる。より簡潔な記述を提供するために、「化合物」もしくは「複数の化合物」という用語には、明白に記載されない場合にも、互変異性体、立体異性体もしくは薬理学的に許容しうる塩が包含される。

「形態」は、全ての固体：多形体、溶媒和物、非晶形を包含する用語である。「結晶形態」は、同じ化合物の様々な固体形態、例えば多形体、溶媒和物および非晶形をさす。「共結晶」は固有の格子を有する多成分結晶：中性化合物で作られる新規化学種である。「非晶形」は長距離秩序を有さない非結晶物質であり、そして一般に特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを与えない。結晶形態は一般にＢｙｒｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（７），９４５−９５４，１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，Ｖｏｌ ２．，Ｃｈａｐｔｅｒ ８３，１４４７−１４６２，１９９５）により記述されている。「多形体」は、その全てが同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置において化合物が結晶化することができる結晶構造である。多形は温度、過飽和のレベル、不純物の存在、溶媒の極性、冷却の速度のようないくつかの結晶化条件により影響を受ける、頻繁に起こる現象である。異なる多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外もしくはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度および他の因子は、１つの結晶形態を優位にさせ得る。

より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のあるものは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に用いられるかもしくはそうでないにしても、本明細書に示されるあらゆる量は実際の規定値をさすものとし、そしてまたそのような既定値の実験もしくは測定条件に起因する近似を包含する、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推定されるそのような既定値への近似もさすものとすることが理解される。

本明細書の記述および請求項を通して、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような該用語のバリエーションは、他の添加剤、成分、整数もしくは段階を排除するものではない。

式（Ｉ）の化合物を純化学物質（ｒａｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与することは可能であり得るが、「製薬学的組成物」としてそれらを与えることが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、その１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体と一緒に、そして１つもしくはそれ以上の他の治療成分と共にもしくはそれなしに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その少なくとも１つの製薬学的に許容しうる塩、もしくは前述のいずれかの混合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体（１つもしくは複数）は
、製剤の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。「組成物」という用語には、本明細書において用いる場合、既定の量もしくは割合の特定成分を含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分を組み合わせることにより直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の生成物が包含される。製薬学的組成物に関連して、この用語には、１つもしくはそれ以上の有効成分、および不活性成分を含んでなる任意の担体を含んでなる生成物、ならびに成分の任意の２つもしくはそれ以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集によって、または成分の１つもしくはそれ以上の解離によって、または成分の１つもしくはそれ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用によって直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の生成物が包含される。一般に、製薬学的組成物は、有効成分を液状担体もしくは微粉化固形担体もしくは両方と均一にそして密接に会合させ、そして次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。製薬学的組成物は、疾患の進行もしくは症状への所望の効果をもたらすための活性目的化合物の十分な量を含む。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される任意の組成物が包含される。「製薬学的に許容しうる」により、担体、希釈剤もしくは賦形剤は製剤の他の成分と適合しなければならずそしてそのレシピエントに有害であってはならないものとする。

本願の文脈内で、「組み合わせ製剤」という用語は、錠剤もしくは注入液のような１つの製剤において物理的に組み合わされた式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の他の薬剤を意味する真の組み合わせ、ならびに使用説明書と一緒に、成分化合物の投与の順守を容易にするためのさらなる手段、例えばラベルもしくは図面と共にもしくはそれなしに、別個の投与形態物において式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の他の薬剤を含んでなる「部品のキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」の両方を含んでなる。真の組み合わせでは、薬物療法は定義によれば同時である。「部品のキット」の中身は、同時にもしくは異なる時間間隔のいずれかで投与することができる。同時もしくは逐次のいずれかである治療は、使用する他の薬剤の特性、作用の発現および期間、血漿レベル、クリアランスなどのような特性により、ならびに個々の患者の疾患、その段階および特性により決まる。

用量．電位依存性Ｋｖ１．３チャンネルの阻害剤としての本発明の化合物の効能は、下記の通り決定した。式（Ｉ）の既定化合物について測定される効能から、理論的最小有効用量を概算することができる。測定される阻害定数の２倍に等しい化合物の濃度で、Ｋｖ１．３チャンネルのほぼ１００％が該化合物により遮断される。理想的な生物学的利用能を仮定して、その濃度を患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇに転化することにより理論的最小有効用量が得られる。薬物動態学、薬力学および他の考慮事項により、実際に投与する用量はより高いもしくはより低い値に改変され得る。有効成分の典型的な毎日用量は広い範囲内で異なり、そして関連適応症、投与の経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子より決まり、そして医師により決定され得る。一般に、単回もしくは個々の投与における患者への総毎日用量投与は、例えば毎日０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより通常は１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの総有効成分の量においてであることができる。そのような投薬量は、処置を必要とする患者に毎日１〜３回、もしくは効能に必要とされる頻度で、そして少なくとも２カ月の期間にわたって、より典型的には少なくとも６カ月間、もしくは慢性的に投与される。

「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の組成物を投与することにより処置することができる症状を処置するための治療薬の量をさす。その量は、組織系、動物もしくはヒトにおいて検出可能な治療もしくは改善反応を示すために十分な量を含む。効果には、例えば、本明細書に記載される症状を処置することを包含することができる。患者の正確な製薬学的に有効な量は、患者のサイズおよび健康、処置す
る症状の性質および程度、処置する医師（研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医）の推奨、ならびに投与に選択される治療もしくは治療の組み合わせにより決まる。従って、前もって正確な製薬学的に有効な量を特定することは有用でない。「製薬学的塩」は、同じ結晶構造において追加の無毒の分子種と一緒に医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含有する酸：塩基複合体をさす。「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適当であり、そして妥当な利益／危険比に相応する塩をさす。製薬学的に許容しうる塩は当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離しそして精製する場合にインサイチューで、または無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含する製薬学的に許容しうる無毒の塩基もしくは酸とそれらを反応させることにより別個に製造することができる（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．：“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１−１９（１９７７））。製薬学的に許容しうる塩において使用される一般的な陰イオンには：クロリド、ブロミド、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、バイカーボネート、メシレート、エシレート、イソチアネート（ｉｓｏｔｈｉａｎａｔｅ）、トシレート、ナプシレート、ベシレート、アセテート、プロピオネート、マレエート、ベンゾエート、サリチレート、フマレート、シトレート、ラクテート、マレエート、タルトレート、パモエート、スクシネート、グリコレート、ヘキサノエート、オクタノエート、デカノエート、ステアレート、オレエート、アスパルテートおよびグルタメートが包含される。製薬学的に許容しうる塩における対イオンとして使用される一般的な陽イオンには：ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、亜鉛、アルミニウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカインおよびベンザチンが包含される。

「遊離塩基」形態は、塩を塩基もしくは酸と接触させ、そして常法（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍａｔｔｅｒ）において親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は極性溶媒における溶解性のようなある種の物理的性質において様々な塩形態と異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のために化合物の親形態と同等である。

「処置」という用語は、本明細書において用いる場合、ヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その発症を止めること、（２）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状を後退させること、または（３）疾患の症候を止めることが包含される。「抑制する」という用語には、進行、重症度もしくは結果として起こる症候を抑えること、軽減すること、改善すること、および遅らせること、止めることもしくは回復させることを含むその一般に認められる意味が包含される。本明細書において用いる場合、「医学的治療」という用語には、ヒトに対してインビボでもしくはエクスビボで実施される診断および治療処方計画が包含されるものとする。

分析方法
核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＭＲ，ＡＰＴ）は、他に示されない限り、３００ＫでＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ ４００（^１Ｈ：４００ＭＨｚ、^１３Ｃ：１００ＭＨｚ）を用いて示される溶媒中で決定した。^１９Ｆ ＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＭＲ実験は、５ｍｍ ＳＷプローブを用いて１１．７４Ｔ（^１Ｈでは４９９．９ＭＨｚ；^１３Ｃでは１２５．７ＭＨｚ；^１９Ｆでは５０．７Ｍｈｚ、４７０．４ＭＨｚ）で作動するＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００分光計上で実施した。スペクトルは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄから入手した重水素化クロロホルムもしくはジクロロメタン中で決定した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（
^１Ｈ，^１３Ｃ）もしくはＣＣｌ_３Ｆ（^１９Ｆ）からのダウンフィールドでｐｐｍ単位で（ｉｎ ｐｐｍ ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）示される。カップリング定数Ｊは、Ｈｚ単位で示される。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形状は、記号「ｑ」（カルテット）、「ｄｑ」（ダブルカルテット）、「ｔ」（トリプレット）、「ｄｔ」（ダブルトリプレット）、「ｄ」（ダブレット）、「ｄｄ」（ダブルダブレット）、「ｓ」（シングレット）、「ｂｓ」（ブロードなシングレット）および「ｍ」（マルチプレット）で示される。ＮＨおよびＯＨシグナルは、１滴のＤ_２Ｏとサンプルを混合した後に同定した。

フラッシュクロマトグラフィーは、示される溶離剤およびシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０〜０．０７５ｍｍもしくはＭｅｒｃｋシリカゲル６０：０．０４０〜０．０６３ｍｍのいずれか）を用いる精製をさす。

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を用いて行った。

融点は、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上で記録した。

反応は、示される溶離剤でシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０ Ｆ２５４）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いることによりモニターした。スポットは、ＵＶ光（２５４ｎｍ）もしくはＩ_２により視覚化した。

質量スペクトルおよび正確な質量は、高速原子衝撃（ＦＡＢ）を用いてＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ １０２ Ａタンデム質量分析計で測定した。高分解能ＦＡＢ質量分析のための１０，０００（１０％谷定義）の分解能を使用した。

分析ＨＰＬＣは、以下の溶出勾配：５分にわたって０．０４％のＨＣＯ_２Ｈを含有する５％〜９５％の水性ＣＨ_３ＣＮの直線勾配、次に０．０４％のＨＣＯ_２Ｈを含有する９５％の水性ＣＨ_３ＣＮを２分間２．０ｍｌ ｍｉｎ^−１で用いてＣ１８カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、粒径３ｍｍ；４．６ｍｍ ５０ｍｍ）上で行った。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：「方法Ｗ」
ＬＣ−ＭＳシステムは、Ｗａｔｅｒｓ ２７７７オートサンプラーに連結した、Ｗａｔｅｒｓ １５２５μポンプからなった。ＬＣ方式は下記の通りであった：

オートサンプラーは１０μｌの注入ループを有し、注入容量は１０μｌであった。２．５ｕｍ粒子を有するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０^＊４．６ｍｍカラムにオートサンプラーを連結した。カラムを室温（約２３℃）で温度自動調節した。カラムをＷａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡに連結した。波長は、２４０〜３２０ｎｍを走査した。分解能は１．２ｎｍであり、そしてサンプリング速度は２０Ｈｚであった。ＰＤＡの後に、フローを１：１に分割し、そして以下のパラメーター：ガス圧：４０ｐｓｉ；データ速度２０ポイント／秒；ゲイン５００；時間定数０．２秒；ネブライザーモード冷却；ドリフト管５０℃を有する、Ｗａｔｅｒｓ ２４２４ ＥＬＳＤに連結した。

サンプルはまた、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量検出器でも測定した。質量分析計は以下のパラメーターを有した：走査範囲：１１７〜９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：ポジティブ；データフォーマット：セントロイド；走査当たりの時間：０．５００秒；走査間時間：０．０５秒；キャピラリー２．５ｋＶ；コーン２５Ｖ；エキストラクタ２Ｖ；ＲＦレンズ０．５Ｖ；ソース温度１２５℃；脱溶媒和温度４００℃；コーンガス１００Ｌ／Ｈｒ；脱溶媒和ガス８００Ｌ／Ｈｒ；ＬＭ１分解能１５；ＨＭ１分解能１５；イオンエネルギー０．５；マルチプライヤー５００Ｖ。全システムをＭａｓｓｌｙｎｘ ４．１により制御した。

薬理学的方法
Ｋｖ１．３カリウムチャンネルのインビトロ阻害：細胞膜において発現したカリウムイオンチャンネルの透過性を決定するためにアッセイを用いた。細胞培養において、匹敵す
る物理化学的特性のためにカリウムの代わりとしてルビジウム（Ｒｂ）を使用することができる。電位依存性カリウムチャンネルＫｖ１．３を過剰発現する接着性ＣＨＯ細胞にＲｂを負荷した。細胞の脱分極はカリウムチャンネルの開口をそしてカリウムチャンネルを通したＲｂの流出をもたらす。従って、上清中のＲｂ濃度はカリウムイオンチャンネル透過性に比例する。カリウムチャンネル遮断薬を同定するために、脱分極の前に細胞を化合物とインキュベーションした。上清中のＲｂの減少は、カリウムイオンチャンネル遮断薬の存在を示唆した。上清中のＲｂ濃度は、原子吸光光度計を用いて測定した。

Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５もしくはｈＥＲＧイオンチャンネルのいずれかを発現するＣＨＯ細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で培養した。実験の前に、細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）にまき、そして２４ｈ培養した。培地を捨て、そしてウェル当たり１００μｌのＲｂバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、５ｍＭ ＲｂＣｌ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４）で置き換えた。４ｈのインキュベーション後に、細胞を低カリウムバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、５ｍＭ ＫＣｌ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４）で３回洗浄した。化合物を７５μｌの低カリウムバッファーに溶解し、そして細胞に加えた。１２分後に、７５μＭ高カリウムバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１４５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４）を加えることにより細胞を脱分極させ、その後にさらに１５分のインキュベーションを続けた。上清を９６ウェルプレート中に移し、そしてＺＥＥｎｉｔ原子吸光光度計（Ａｎａｌｙｔｉｋ Ｊｅｎａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてＲｂ濃度を測定した。コントロール対脱分極ｗ／ｏ化合物を比較することにより、イオンチャンネル阻害を決定した。測定は三重反復で行った。

実験データ（１０^−５Ｍでの％Ｋｖ１．３阻害）は「実施例５」（以下）における表に示される。

合成の一般的態様

ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−アゼピン−４−オン１は、記載の通り（Ｒｏｇｌａｎｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２，１２４９−１２５８，１９９２；Ａｓｈｗｏｏｄ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，６４１−６４４，１９９５）市販されているピペリジン−４−オンから合成することができる。１におけるアミノ基をｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）もしくはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基のような保護基で保護して式２の化合物を生成せしめることができる。好ましくは、そのような保護は、ジクロロメタンもしくはメタノールのような不活性有機溶媒中で水性水酸化ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下で実施される。化合物２におけるカルボニル部分は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムを適用して、エポキシド化してエポキシド３を生成せしめることができる。このようにして、いかなるクロマトグラフィー精製段階も必要とせずに４−ピペリドンから４段階で純粋なエポキシド３を得ることができる。

表題化合物は、一般式４のアミンでスピロ−エポキシド３をアミノ分解し、続いて形成されるアミノアルコール５をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボニル化剤を用いて閉環することにより製造することができる。少量のＤＭＡＰ（例えば５ｍｏｌ％）の存在は、一般式６のスピロオキサゾリジノン誘導体への転化を触媒するためにこの特定の反応において好ましい。［４，６］ジアザスピロ−ウンデカンスピロ環が形成されるこの閉環反応は、一般に、［４．５］ジアザスピロデカンの形成のための同様の反応と比較してより緩慢に進む（Ｃａｒｏｏｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，１３２０−１３２８）。好ましくは、６への５の転化の収率を上げるために微量の残留する出発材料４をアミノアルコール５から除く。得られるスピロオキサゾリジノン６は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基の酸加水分解により脱保護され、一般式７の化合物を生成せしめることができる。一般式７の化合物を一般式８の酸塩化物誘導体のようなアセチル化剤と反応させて一般式９の化合物を生成せしめることができる。その
ような反応は、好ましくは、遊離した塩酸を除去するためにＤＩＰＥＡもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下でアセトニトリルのような不活性有機溶媒中で実施される。

特定の合成方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性ならびに製造している最終化合物に存在する最終的な構造特性のような当業者に既知である因子により決まる。

製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である方法を用いて、例えば適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と本発明の化合物を混合することにより得ることができる。

中間体の合成
ヘキサヒドロ−４−オキソ−（４Ｈ）−アゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２）：ヘキサヒドロ−（４Ｈ）−アゼピン−４−オン１塩酸塩（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、そして０℃に冷却した。水（２０ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（８．０２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ無水物）（４３．７６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして得られる溶液を１６時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテル（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮し、粗物質（ｃｒｕｄｅ）２を褐色の油として生成せしめた。次のフラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／石油エーテル）により純粋な２（４２グラム、９３％）を淡黄色の油として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ）。

１−オキサ−６−アザスピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（３）：無水ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５６．１ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下でＮａＨ（１８．５グラム １．５当量、鉱油中６０％）の混合物を加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌し、その後で化合物２（３２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の溶液として加えた。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。溶液を室温に到達させ、水を加え、そして混合物をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。Ｅｔ_２Ｏを蒸発させて８２．１グラム（３２ｇ、９５％）の化合物３を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（ｓ，９Ｈ，ＢＯＣ）；１．５０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６０（ｍ，２Ｈ）。

４−ヒドロキシ−４−［（Ｒ−１−フェニルエチルアミノ）メチル］−１−アゼパンカルボン酸ｔ−ブチル（５ａ）：スピロ−エポキシド３（５１．５グラム、２２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（４ａ、５７．６８ｍｌ、４５３ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、１／１ ｖ／ｖに溶解した。溶液を６０℃で４８ｈｒ攪拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ ９／１；Ｒｆ ５ａ ０．４）によりモニターした。反応混合物をシリカ上で真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ ９５／５）により精製して純粋な化合物５ａ（７２ｇ、９０％）を油として生成せしめた。

３［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−２−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（６ａ）：１４００ｍＬの無水ＭｅＣＮ中の５ａ
（７２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液を５０．２５グラム（１．５当量）のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理し、そして窒素雰囲気下で７０℃で４０ｈｒ攪拌した。溶液を周囲温度まで冷却させ、そして反応混合物をシリカゲル上で真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ ９８／２）により精製した。これにより６６．０グラム（８５．９％）の化合物６ａを生成せしめた。

３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン（７ａ）：水（１０ｍｌ）中の化合物６ａ（２１．１ｇ、５６ｍｍｏｌ）の懸濁液にジオキサン（７０ｍｌ）中の塩酸の４Ｍ溶液を加えた。混合物を４０℃で、そして次に室温で１６ｈｒ攪拌した。混合物にジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、そして溶液をＮａＨＣＯ３溶液（５％、１００ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１（６ｘ１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を蒸発乾固させて化合物７ａ−ＨＣｌ（１２．２ｇ、７６％）を白色の固体として生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１．５５（ｄ，３Ｈ），１．６−２．３（ｍ，６Ｈ），２．９−３．２５（ｍ，６Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ−原子）。

３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン７ｂは：スピロエポキシド３および（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン４ｂから出発して７ａと同様にして製造した。

７ａおよび７ｂの光学的に純粋なジアステレオ異性体の製造
化合物６ａおよび６ｂは２つのジアステレオ異性体の混合物であり、これらはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離された。Ｒ−混合物６ａのためのプロトコル（「方法Ａ」）は、Ｓ−混合物６ｂに使用したプロトコル（「方法Ｂ」）と異なった。

混合物６ａのための方法Ａ
分取ＨＰＬＣシステムを用いて、アセトニトリル中の化合物６ａの３３ｇ／Ｌ溶液をジアステレオマー６ａ（Ｒ、ｃｏｎｆ１）および６ａ（Ｒ、ｃｏｎｆ２）に分離した。分取ＨＰＬＣカラム（２５０^＊１１０ｍｍ）に固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ Ｔ５０４（登録商標）、２０μｍを充填し、室温で平衡化し、そして移動相としてアセトニトリルを用いて溶出した（５７０ｍｌ／分）。ＰｒｅｐＨＰＬＣ−カラムの充填は０．０７％ｍ／ｍ、そして実行時間は約１０分であった。検出は２２０ｎｍのλでＵＶを用いて行った。分離は、室温でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（登録商標）、５μ（２５０^＊４．６ｍｍ）およびメチル−ｔ−ブチル−エーテル／エタノール混合物（９５／５ ％Ｖ／Ｖ、１ｍｌ／分）に基づくキラル分析システムにより調べた。検出：ＵＶ、λ２１０ｎｍ）。分析システムからの保持時間は、それぞれ９．７および１１．８分であった。

混合物６ｂのための方法Ｂ
分取ＨＰＬＣシステムを用いて、ヘプタン／エタノール混合物（７０／３０ ％Ｖ／Ｖ）中の６ｂの３７ｇ／Ｌ溶液をジアステレオマー６ｂ（Ｓ、ｃｏｎｆ１）および６ｂ（Ｓ
、ｃｏｎｆ２）に分離した。分取ＨＰＬＣカラム（２５０^＊７６ｍｍ）に固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）、２０μｍを充填し、平衡化し、そして移動相ヘプタン／エタノール（７０／３０ ％Ｖ／Ｖ、２７０ｍｌ／分）を用いて室温で溶出した。ＰｒｅｐＨＰＬＣ−カラムの充填は０．２％ｍ／ｍ、そして実行時間は約１２分であった。検出は、２２０ｎｍのλでＵＶを用いて行った。分離は、１ｍｌ／分および室温でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（登録商標）、５μ（２５０^＊４．６ｍｍ）および同じ移動相に基づくキラル分析システムにより調べた（検出ＵＶ、λ２１０ｎｍ）。分析システムからの保持時間は、それぞれ５．２および８．２分であった。

最後に、中間体６ａ（Ｒ、ｃｏｎｆ１）および（Ｒ、ｃｏｎｆ２）ならびに６ｂ（Ｓ、ｃｏｎｆ１）および（Ｓ、ｃｏｎｆ２）の脱保護は、ジアステレオ異性体混合物６ａおよび６ｂの合成について上に記述したのと同様に確立して化合物７ａ（Ｒ、ｃｏｎｆ１）および（Ｒ、ｃｏｎｆ２）ならびに７ｂ（Ｓ、ｃｏｎｆ１）および（Ｓ、ｃｏｎｆ２）を生成せしめた。この段階において、７，５縮合環系の絶対立体配置は明らかにされなかった。従って、キラリティーはｃｏｎｆ１もしくはｃｏｎｆ２のいずれかと称した。

特定の化合物の合成
以下にその合成を記述する特定の化合物は、より詳細に本発明をさらに説明するものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明の他の態様は、本明細書の検討および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。本明細書および実施例は、実例にすぎないと考えられるべきである。１つの具体例の合成が全詳細において記述される。化合物９の全ての他の製造は、適切な試薬８（酸塩化物）および対応する中間体７から出発して同様に行われる。

８−（３，５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン３１（１Ｒ、ｃｏｎｆ１））．酢酸エチル（８０ｍｌ）中の化合物７ａ（１Ｒ、ｃｏｎｆ１）（４．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３，４４ｍｌ、１９．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１６ｈｒ攪拌し、この期間の後にＴＬＣ分析により１つの生成物への完全な反応が示された（ＴＬＣ溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１、ｖ／ｖ）。水を加え（５０ｍｌ）、そして水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１、ｖ／ｖ）により精製して化合物３１を油（７．７ｇ、９１％）として生成せしめた。ＬＣ−ＭＳ：室温 ２．２分、［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５．１

絶対キラリティーの決定
化合物２９〜３２および３７〜４０の絶対キラリティーを振動円二色性により決定した。ＶＣＤは、左および右円偏光赤外線放射の分子の吸光度の違いに依存する振動分光法の一種である。該技術はＩＲ分光法の構造特異性を立体化学的感度と組み合わせる。鏡像異性体は同一のＩＲスペクトルしかし反対符号のＶＣＤスペクトルをもたらす。化合物のＶＣＤスペクトルは、密度汎関数理論、ＤＦＴを用いて計算した。実験および計算スペクトルを比較することにより、絶対立体配置を指定することができる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，Ｊｕｌｙ １８，２００５，３２−３３）。

製薬学的製剤
臨床用途のために、式（１）の化合物は製薬学的組成物に調合され、それらは化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物を含有するので本発明の新規の態様である。使用することができる製薬学的組成物のタイプには：錠剤、チュアブル錠、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、液剤、非経口液剤、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁剤、および本明細書に開示される他のタイプが包含され、もしくは本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者に明らかである。例えば有効成分はまた、シクロデキストリン、それらのエーテルもしくはそれらのエステルにおける包接錯体の形態においてであることもできる。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻腔内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口もしくは投与するための他の方法に使用される。製薬学的製剤は、少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤および／もしくは担体と混合した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する。本発明の態様において、有効成分の総量は製剤の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、例えば０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）そして好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲においてであることができる。ある態様において、有効成分の量は約９５％（ｗ／ｗ）より多いかもしくは約０．１％（ｗ／ｗ）未満であることができる。

本発明の化合物は、製薬学的に慣例の液体もしくは固体充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／もしくは緩衝物質のような、液体もしくは固体、粉末成分のような補助物質を用いて通常の方法によって投与に適当な形態にすることができる。よく使用される補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイもしくはゴマ油、ポリエチレングリコールならびに例えば滅菌水および１価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールのような溶媒、ならびに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスが包含される。次に、混合物を顆粒に加工するかもしくは錠剤に圧縮することができる。錠剤は、以下の成分を用いて製造することができる：

成分を混合し、そして圧縮して各々２３０ｍｇの重さの錠剤を生成せしめる。

有効成分を他の非有効成分と別個に前もって混合し、その後で混合して製剤を生成せしめることができる。有効成分はまた相互に混合し、その後で非有効成分と混合して製剤を生成せしめることもできる。

ソフトゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、脂肪、もしくはソフトゼラチンカプセル剤用の他の適当な賦形剤の混合物を含有するカプセルで製造することができる。ハードゼラチンカプセル剤は、有効成分の顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンのような固形粉末成分と一緒に有効成分を含有することもできる。

直腸投与用の投与単位は、（ｉ）中性脂肪ベースと混合した活性物質を含有する座薬の形態において；（ｉｉ）植物油、パラフィン油もしくはゼラチン直腸カプセル剤用の他の適当な賦形剤との混合物において活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態において；（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤（ｍｉｃｒｏ ｅｎｅｍａ）の形態において；または（ｉｖ）投与の直前に適当な溶媒において再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態において製造することができる。

液状製剤はシロップ剤、エリキシル剤、濃縮ドロップもしくは懸濁液、例えば有効成分ならびに例えば糖もしくは糖アルコールならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残りを含有する液剤もしくは懸濁剤の形態において製造することができる。所望に応じて、そのような液状製剤は着色剤、香料、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースもしくは他の増粘剤を含有することができる。液状製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態において製造することもできる。非経口投与用の液剤は、製薬学的に許容しうる溶媒における本発明の製剤の液剤として製造することができる。これらの液剤はまた安定化成分、防腐剤および／もしくは緩衝成分を含有することもできる。非経口投与用の液剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥製剤として製造することもできる。

また、本発明に従って提供されるのは、医学的治療における使用のための、製剤および本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる「部品のキット」である。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により指示される形態における通知のような様々な資料であることができ、この通知はヒトもしくは動物投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を示す。電位依存性Ｋｖ１．３カリウムチャンネルの遮断が必要とされるかもしくは所望される症状を処
置することにおける使用のための薬剤の製造における本発明の製剤の使用、および医学的処置の方法は、電位依存性Ｋｖ１．３カリウムチャンネルの遮断が必要とされるかもしくは所望される症状を患っているかもしくは起こしやすい患者への式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な総量の投与を含んでなる。

Claims (15)

1. 式（１）
   ［式中：
   −Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素、重水素、フッ素、ＣＦ_３あるいは非置換のまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたアルキル（Ｃ_１〜３）であり、
   −ｎは０（ゼロ）、１もしくは２であり、
   −Ｒ_３はハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択され、
   −ｍは０（ゼロ）、１、２もしくは３であり、
   −Ｒ_４はハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択されるか、または
   （Ｒ_４）_ｍおよびそれが結合しているフェニル環はナフチル基を形成する］
   の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
2. Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素もしくはメチルであり、ｎが０（ゼロ）もしくは１であり、Ｒ_３がハロゲンであり、ｍが１もしくは２であり、そしてＲ_４がハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択されるか、または（Ｒ_４）_ｍおよびそれが結合しているフェニル環がナフチル基を形成する請求項１に記載の化合物、もしくは互変異性体，立体異性体，または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
3. （５Ｓ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
   （５Ｒ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
   （５Ｒ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
   （５Ｓ）−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］−ウンデカン−２−オン
   （５Ｓ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
   （５Ｒ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
   （５Ｒ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
   （５Ｓ）−８−［３−シアノベンゾイル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
   から選択される請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
4. 該化合物が光学活性鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体である請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容しうる塩。
5. オキサゾリノン環の窒素原子に結合している炭素原子が（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体である請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容しうる塩。
6. 中心第四級スピロ炭素原子が（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体である請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容しうる塩。
7. 式（１）の化合物の合成において有用である、式（ｖ）
   ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびＲ_３は請求項１に示した通りの意味を有する］
   の化合物。
8. 式（１）の化合物の合成において有用である、式（ｖｉ）
   ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびＲ_３は請求項１に示した通りの意味を有する］
   の化合物。
9. 式（１）の化合物の合成において有用である、式（ｖｉｉ）
   ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびＲ_３は請求項１に示した通りの意味を有する］
   の化合物。
10. である請求項９に記載の化合物。
11. （ｉ）ヘキサヒドロ（１Ｈ）−アゼピン−４−オン１のアミノ基を保護基で保護し、式２のケトンを生成せしめる段階：
    （ｉｉ）式２のケトンを式３のスピロ−エポキシドにエポキシド化する段階：
    （ｉｉｉ）Ｒが部分：
    ［ここで、Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素、重水素、フッ素、ＣＦ_３あるいは非置換のまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたアルキル（Ｃ_１〜３）であり；ｎは０（ゼロ）、１もしくは２であり；Ｒ_３はハロゲン、アルキル（Ｃ_１〜３）、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３から選択され；ｍは０（ゼロ）、１、２もしくは３である］
    を表す、式ＲＮＨ_２のアミン４で式３のスピロ−エポキシドをアミノ分解して、式５のアミノアルコールを生成せしめる段階：
    （ｉｖ）スピロ−オキサゾリジノン誘導体６への、ＤＭＡＰにより触媒される、カルボニル化剤の存在下でのアミノアルコール５の閉環の段階、
    （ｖ）式６のスピロ−オキサゾリジノンを脱保護し、式７の化合物を生成せしめる段階を含んでなる請求項１に記載の化合物を製造する方法。
12. 該保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基から選択される請求項１１に記載の方法。
13. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩を含んでなる薬剤。
14. 関節リウマチおよび多発性硬化症のようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患を包含する、糖尿病、乾癬、肥満症、移植拒絶反応および炎症性ニューロパシーを処置するための製薬学的組成物を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
15. 少なくとも１つの製薬学的に許容しうる担体、もしくは少なくとも１つの製薬学的に許容しうる補助物質、またはその２つもしくはそれ以上の組み合わせ；および請求項１〜１１のいずれか１項の少なくとも１つの化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩の薬理活性量を含んでなる製薬学的組成物。