TW201026708A - Spiro azepane-oxazolidinones as Kv1.3 potassium channel blockers - Google Patents

Description

201026708 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明涉及藥物和有機化學領域。本發明的實施方案 涉及並且提供了作為電壓門控性Κνΐ·3鉀通道阻斷劑的螺 氮雜環庚烷-喔唑烷酮（1_氧雜_3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮），以及中間體、製劑和方法。

L· Λ* J 發明背景 WO 00/25786(Merck & Co.，2000)、Schmalhofer等人 (Biochemistry，4卜 7781-7794，2002)、Baell(Expert Opin_ Ther. Patents，15(9) ’ 1209-1220，2005)*Harvey(J.Med. Chem· ’ 49(4) ’ 1433-144卜2006)均公開了基於苯甲醯氨基 亞甲基-環己基骨架（scaffold)的電壓門控性Kvl.3鉀通道阻 斷劑。 【發明内容】

公開内容 據發現，取代的螺氮雜環庚烷-噁唑烷酮（1-氧雜-3,8-二 氮雜螺[4·6]Η—烧-2-酮）是新的，並且是電壓門控性Kvl.3 鉀通道阻斷劑。本發明涉及式（1)的化合物，或互變異構體、 立體異構體或前述任一種的藥理學上可接受的鹽， 3 201026708

其中： -R!和R2獨立地為氫、氘、氟、CF3或烷基(Cu)，所述 烧基(Cw)未被取代或被一個或多個氟原子取代， -η為〇(零）、1或2， -R3選自鹵素、烷基(Ci-3)、CF3、CN、NH2、NHAc、 OH、OCH3 或 OCF3， -m為 0(零）、1、2或 3， -R4選自鹵素、烧基(Ci-3)、CF3、CN、NH2、NHAc、 OH、OCH3或OCF3’或(RJm與其所連接的苯環一起形成萘基。 在一些實施方案中’本發明還涉及式（丨）的化合物，或 互變異構體、立體異構體或前述任一種的藥理學上可接受 的鹽’其中Ri和R2獨立地為氫或甲基，η為0(零)或1，化為 鹵素，m為1或2，且R4選自鹵素、CF3、CN、〇CH3或〇CF3， 或(R4)m與其所連接的苯環一起形成萘基。 其他實施方案提供一種或多種式（1)的化合物或互變異 構體、立體異構體或前述任一種的藥理學上可接受的鹽， 其中&和^獨立地為氫、氘、氟、eh或烷基(Ci3)，所述 烧基（Cu)未被取代或被一個或多個氟原子取代；n為 201026708 〇(零）、1 或2 ’ R~3選自—素、烧基(Cw)、cf3、CN、NH2、 NHAc、OH、OCH3或 〇CF3 ; m為 0(零）、！、2或 3 ; R4選自 鹵素、烧基(C】-3)、CF3、CN、NH2、NHAc、OH、OCH3或 OCF3 ’或(R4)m與其所連接的苯環—'起形成茶基。 在一些實施方案中，本發明還涉及式（1)的化合物，或 互變異構體、立體異構體或前述任—種的藥理學上可接受 的鹽，其中^和尺2獨立地為氫或甲基，11為〇(零），心為 函素’ m為1或2，且尺4選自鹵素、CF3、cN、〇CH3或〇CF3， 或(R4)m與其所連接的苯環一起形成萘基。 其他實施方案提供式⑴的化合物或互變異構體、立體 異構體或前述任-制藥理學上可接受的鹽，所述化合物 選自： (5S)-8-[3,5-雙（三a甲基）笨甲醯基]_3_[(1S)小苯基乙 基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]-十—烷_2__， (5R)-8-[3,5-雙（三I甲基）苯甲酿基]-3-[(lS)-l-笨基乙 基]-卜氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]-十一烷_2_嗣， (5R)-8-[3,5-雙（三氟甲基）苯曱酿基]_3[(1R)1笨基乙 基]-1-氧雜-3,8-二氧雜螺[4.6]-十一烷_2_酿j， (5S)-8'[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯基]-3-[(lR)-l-笨基乙 基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]-十一烷_2_酮， (5S)_8-[3-氰基笨曱醯基]刊⑸」·苯基乙基]小氧雜 -3’8-—氮雜螺[46]十一烷_2_酮， (5R)-8-[3-氰基笨甲酿基]_3_[(1S)小苯基乙基H氧雜 -3’8-二氮雜螺[46]十一烷_2綱， 5 201026708 (5RW3_氰基笨甲醯基]·3·[_·1-笨基乙基Η-氧雜 -3,8-二氮雜螺[4·6]十—烷_2酮， (5S)_8_[3_氰基笨甲醜基]-3-[(lRH-笨基乙基Η-氧雜 -3’8-二氮雜螺[4.6]十—烷_2酮。 其他實施方案提供—種或多種式⑴的化合物或其藥理 千上可接_鹽’所述化合物為光學活性的對映異構體或 非對映異構體。 在-些實施方案中，本發明還涉及式⑴的化合物或其 藥理學上可接&的鹽’其中與射院輯中的氣原子相連 的碳原子為(R)或(S)對映異構體。 在一些實施方案中，本發明還涉及式（1)的化合物或其 藥理學上可接受的鹽，其巾中^的季螺·碳原子為(R)或(S) 對映異構體。 本發明的其他實施方案涉及式(V)、（Vi)或(vii)的化合物

其中Ri、R2、η和R3具有上述含義，這樣的化合物可以 用於合成式（1)的化合物。 其他實施方案提供下述化合物： 201026708

另一個實施方案提供製備式（1)的化合物的方法，所述 方法包括如下步驟： (i)用保護基保護六氫（1H)-氮雜環庚三烯-4-酮1，得到 式2的酮：

1 2 (ii)將式2的酮環氧化為式3的螺-環氧化物：

2 3 (iii)用式RNH2的胺4氨解式3的螺-環氧化物，得到式5 的氨基醇，其中R代表如下部分：

其中心和112獨立地為氫、氘、氟、CF3或烷基(C^)，所 述烷基(Cm)未被取代或被一個或多個氟原子取代；η為 0(零）、1 或2 ; R3選自鹵素、烷基(Cm)、CF3、CN、ΝΗ2、 NHAc、OH、OCH3或 OCF3 ; m為 0(零）、1、2或 3， 7 201026708

3 5 (iv)在羰基化試劑存在下，經DMAP催化使氨基醇5閉 環形成螺-噁唑烷酮衍生物6

5 6 (v)將式6的螺-噁唑烷酮脫保護，得到式7的牝合物。 具體實施方案所提供的上述方法為，其中所述保護基 選自苄氧基羰基(Cbz)或叔丁氧基羰基(t_B〇c)。 其他實施方案提供包含式（1)的化合物或其藥谈學上可 接受的鹽的藥物。 進一步的實施方案提供用於治療糖尿病和炎疼性神經 病，包括T-細胞介導的自身免疫疾病，例如類風濞性關節 炎和多發性硬化的式（1)的化合物。 在些實施方案中，本發明還涉及组合物，所述組合 物包含至少一種藥學上可接受的載體或至少—種藥學上可 接受的輔助物質，或其兩種或更多種的組合；和藥理學活 性量的至少-種式⑴的化合㈣錢理學切接受的费。 進-步的實施方案提供式⑴的化合物用於製備藥物組 201026708 合物的用途，所述組合物用於治療糖尿病和炎症性神經 病，包括T-細胞介導的自身免疫疾病’例如類風濕性關節 炎和多發性硬化。 本發明的其他實施方案包括： 用於治療糠屎病和炎症性神經病，包括T-細胞介導的自 身免疫疾病，例如類風濕性關節炎和多發性硬化的方法， 所述方法包括尚需要這種治療的病人給予式（1)的化合物； 阻斷Kvl.3奸通道的方法，所述方法包括向需要阻斷 Kvl.3鉀通道的受治療者給予藥學上有效量的式（1)的化合物。 本發明進一少涉及聯合治療法，其包括將式（1)的化合 物，或包含式（1)的化合物的藥物組合物或製劑與另外的一 種或多種治療劑同時或依次給藥，或作為與另外的一種或 多種治療劑的聯合制劑給藥，從而用於治療一種或多種所 列的病症。可以在給予本發明的化合物之前、同時或之後 給予所述另外的一種或多種治療劑。 本發明還提供用於治療糖尿病和炎症性神經病’包括 T-細胞介導的自身免疫疾病，例如類風濕性關節炎和多發 性硬化的化合物、藥物組合物、試劑盒和方法，所述方法 包括向需要這種治療的病人給予式（1)的化合物。 本發明化合物具有Kvl.3鉀通道阻斷活性。本發明化合 物的抑制活性可以例如使用本文中描述的或現有技術中已 知的一個或多個試驗而容易地證實。 本發明還提供製備本發明化合物的方法和用於那些方 法中的中間體。 9 201026708 如果希望，可以借助任何適當的分離或純化方法，例 如過渡、萃取、結晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、製 備性低或高-壓液相色譜，或這些方法的組合來實現本文中 描述的化合物和中間體的分離和純化。適當的離析和分離 方法的具體示例可以來自製備和實施例。但是，當然還可 以使用其他等價的離析或分離方法。 本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，並 因此可以為外消旋物和外消旋混合物、單個的對映異構 體、非對映異構體混合物和單個的非對映異構體。本發明 的所有化合物在其季螺-碳原子上都含有至少一個手性中 心。絕對手性未知時的手性被稱作“構型1”，另一個對映異 構體被稱作“構型2”。“構型1”和“構型2”都可以相應地指定 為(R)或(S)。 取決於各種取代基的性質，分子可以具有額外的不對 稱中心。每個這種不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構 體。無論是在混合物中，還是為純的或部分純化的化合物， 所有可能的光學異構體、對映異構體和非對映異構體都屬 於本發明的範圍。本發明包括這些化合物的所有這些異構 形式。式（1)顯示了一類化合物的結構，其沒有顯示優選的 立體化學構型。如所屬領域已知的，可以通過其中公開的 方法的適當變型實現這些光學異構體的單獨合成，或其色 譜分離。對結晶產品或結晶中間體(如果必要，用含有不對 稱中心且絕對構型已知的試劑對其進行衍生化）進行X -射 線結晶法可以確定其絕對立體化學構型。可以通過所屬領 10 201026708 域公知的方法將所述化合物的外消旋混合物分離為單獨的 對映異構體，例如將化合物的外消旋混合物偶合為對映異 構純的化合物以形成非對映異構體混合物，之後用標準方 法’例如分步結晶法或色譜法分離單個的非對映異構體。 還可以借助所屬領域公知的採用手性固定相的色譜法直接 分離所述化合物的外消旋混合物。可選地，通過所屬領域 公知的方法’使用光學純的原料或已知構型的試劑通過立 體選擇性合成可以獲得化合物的任何對映異構體。 式（1)的化合物的順式和反式異構體或其藥學上可接受 的鹽也屬於本發明，這也適用於式(1)的化合物的互變異構體。 所述化合物的一些結晶形式可以作為多晶形物存在， 這些也意圖包括在本發明中。PET或SPECT能夠檢測出來的 同位素-標έ己的式（1)的化合物也落在本發明的範圍内。這也 適用於以Pc]-、[HC]_、[3η]_、[丨8f]_、[⑵卟或其他同位素 富集原子標記的、適用於受體結合或代謝研究的式（1)的化 合物。 本發明的化合物還可以在神經功能、功能障礙和疾病 的生物化學研究中用作試劑或標準物。 L· 爽 ^ 定義 用於描述本發明的化合物的一般術語具有其通用含 義。本文中所用的術語烷基指單價飽和的支鏈或直鏈的烴 鍵。除非另外說明，否則這種鏈可以含有1至18個碳原子。 這樣的烷基的代表是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 11 201026708 異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、 異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、 十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、 十八炫《基等。备限疋為低級”時，所述院基含有1至6個石炭 原子。同樣的碳含義適用於母體術語“烷烴”，並適用於衍 生的術語例如“烧氧基”。各種含烴部分的碳含量以首碼表 示，指出了在所述部分中碳原子的最小和最大數值，即首 碼Cx-y定義的存在的碳原子數為整數“X”至整數“y”，含端 值。“烷基(Ci-3)”例如包括甲基、乙基、正丙基或異丙基，“烷 基(Cm)”包括“曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2_ 丁基、異丁基或叔丁基’’。 “鹵代或鹵素”指氣代、氟代、溴代或蛾代；“雜炫基、 雜芳基”等中使用的“雜”包括含有一個或多個N、〇或5原 子。“雜烷基”包括在任意位置上帶有雜原子的烷基，並因 此包括結合了N的、結合了〇的或結合了^的烷基。 術語“取代的”意指指定的基團或部分含有一個或多個 取代基。其中任何基團可以帶有多個取代基，並且可以提 供多個可能的取代基，所述取代基各自獨立地進行選擇， 不一定相同。術語“未取代的”意指指定的基團不含有取代 基。根據取代基的定義，術語“獨立地，，意指當可能有多於 一個的這種取代基時，其彼此可以相同或不同。 本文中所用的作為另一個基團的一部分的術語“氧 基、硫基和羰基分別指氧原子、硫原子和羰基(c=〇)， 其作為兩個基®例如錄、氧基絲、硫院基、叛基烧基 12 201026708 等的連接基。本文中單獨或作為另一個基團的一部分使用 的術語“氨基”指可以為端基或為兩個其他基團的連接基的 氮原子，其中所述基團可以為伯、仲或叔(分別為兩個氫原 子鍵合在所述氮原子上、一個氫原子鍵合在所述氮原子上 和無氫原子鍵合在所述氮原子上）胺。為了提供更簡明的描 述’術語“化合物或‘多種化合物”包括互變異構體、立體 異構體或藥理學上可接受的鹽，在沒有明確提及的時候也 是如此。 術語“形式”包括所有固體：多晶型物、溶劑合物和無定 形形式。“晶體”指相同化合物的各種固體形式，例如多晶 型物、溶劑合物和無定形形式。“共晶”是指具有獨特晶格 的多組分晶體：由中性化合物製備的新化學物質。“無定形 形式”是指不具有長週期結構的非結晶物質，其通常不會產 生獨特的X-射線衍射圖案。Byrn(Pharmaceutical Research， 12⑺’945-954 ’ 1995)和 Martin(“Remington: The Science and

Practice of Pharmacy”，Mack Publishing Company，19th版， Easton ’ Pa，第 2卷，第 83章，1447-1462，1995)對晶型進 行了一般性描述。“多晶型物”是指化合物可以以不同的晶 體堆積方式進行結晶的晶體結構，其中所有堆積方式都具 有相同的元素組成。多晶型性是一種常見現象，其受多種 結晶條件例如溫度、過飽和水準、雜質存在、溶劑極性、 冷卻速率的影響。不同的多晶型物通常具有不同的χ_射線 衍射圖案、固態NMR譜圖、紅外或拉曼譜圖、熔點、密度、 硬度、晶形、光學和電學性質、穩定性和溶解性。重結晶 13 201026708 溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可能會導致一種結 晶形式為主要形式。 為了提供更簡明的描述，本文中給出的一些定量描述 沒有用“約”進行限制。應該理解，無論是否明確使用術語 “約”，本文中給出的每個數量都意指實際給出的數值，並 且其還意指所屬領域普通技術人員能夠合理推斷的這種給 定值的近似值，包括這種給定值的試驗或測量條件所導致 的近似值。 在本申請的說明書和申請專利範圍中，措辭“包括”和 所述措辭的變型，例如“包含”和“含有”，並不意圖排除其 他添加劑、組分、整數或步驟。 雖然可以將式（1)的化合物按照原化學品形式給藥，但 是優選其為“藥物組合物”。根據進一步的方面，本發明提 供一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種式（1)的化合 物、至少一種其藥學上可接受的鹽或前述任一種的混合 物，以及一種或多種其藥學上可接受的載體，並且可以含 有或不含有一種或多種其他治療成分。所述載體必須是“可 接受的”，意思是與製劑的其他試劑可相容並且對其受用者 無毒。本文中所用的術語“組合物”包括包含預定量或預定 比例的指定成分的產品，以及指定量的指定成分經組合而 直接或間接產生的任何產品。就藥物組合物而言，該術語 包括包含一種或多種活性成分和任選的包含惰性成分的載 體的產品，以及任意兩種或多種成分經組合、配合或聚集 而直接或間接產生的任何產品。通常，按照下述方式製備 14 201026708 藥物組合物：使活性成分與液體載體或精細分散的固體載 體或二者均勻、密切結合，之後如果必要將所述產品成型 為希望的製劑。所述藥物組合物包括足量的活性目標化合 物’從而對疾病的進展或症狀產生希望的作用。因此，本 發明的藥物組合物包括由本發明的化合物與藥學上可接受 的載體混合而制得的任何組合物。“藥學上可接受的”意指 載體、稀釋劑或赋形劑必須與所述製劑的其他成分相容並 且對其受用者無毒。 在本申請的背景下’術語“聯合制劑，，包括真正的聯 合’意指式（1)的化合物與一種或多種其他藥物被物理結合 在一種製劑，例如片劑或注射液中，以及“多部分試劑盒”， 其包含在分開的劑型中的式（1)的化合物和一種或多種其他 藥物，加上使用說明，並且帶有或不帶有其他有助於組分 化合物給藥的手段，例如標籤或圖樣。對於真正的聯合， 所藥物療法被定義為同時給藥》“多部分試劑盒，，的内容物 可以同時給藥或以不同的時間間隔給藥。是伴隨療法還是 順序療法取決於使用的其他藥物的特性、諸如作用開始和 持續時間的特性、血漿水準、清除性等，並且取決於所述 疾病、其階段和病人個體的特性。 劑量。下面確定本發明化合物作為電壓門控性Kvl 3通 道抑制劑的效力。根據測定的給定的式（1)的化合物的效 力，可以估計出理論的最低有效劑量。當化合物濃度等於 測定的抑制常數的2倍時，所述化合物可以阻斷將近1〇〇% 的1^1.3通道。將該濃度換算為每kg病人的化合物mg數，可 15 201026708 以得到理論的最低有效劑量，其中假定為理想的生物利用 率。藥物代謝動力學、藥效學和其他需要考慮的事項可能 會使實際給藥的劑量改變至更高或更低值。活性成分的常 用曰劑量可以在寬範圍内變化並且取決於多種因素，例如 相關適應症、給藥途徑、病人的年齡、體重和性別，其可 以由内科醫生確定。通常，單次或以多個單獨劑量給藥於 病人時，總劑量可以為例如每曰0.001至10 mg/kg體重，更 通常為每日0.01至1，000 mg活性成分總量。向需要治療的病 人給藥這種劑量，每日1至3次，或按照藥效需要而多次給 藥，給藥時間為至少兩個月，更通常至少六個月，或長期 給藥。 本文中所用的術語“治療有效量”指在治療通過給予本 發明的組合物可以治療的症狀時，治療劑的量。該量包括 在組織體系、動物或人體中足以顯示可檢測的治療或緩解 反應的量。所述效果可以包括例如治療本文中所列的病 症。用於患者的精確的藥學上有效量取決於患者的體型和 健康狀況、待治療的病症的性質和程度、主治醫生（研究人 員、獸醫、醫生或其他臨床醫師）的建議，和所選的給藥療 法或療法組合。因此，提前指定確切的藥學上有效量也沒 有用。“藥物鹽”指在同一結晶結構中含有活性藥物成分 (API)以及另外的非毒性分子物質的酸：鹼配合物。術語“藥 學上可接受的鹽”指下述鹽：在合理的醫學判斷範圍内，適 用於與人和低級動物的組織接觸而不產生過度的毒性、輻 射、過敏反應等並且具有合理的利益/風險比。藥學上可接 201026708 受的鹽是關領域公知的。4祕要分離和減本發明 的化合物則可以就地製述鹽，或通過使…、藥學上可 接受的非毒性驗或酸，包括無機或有機驗和無機或有機酸 反應來製備（8零，^.:“聊__价318浙’，了· Phannaceutical Science，66，1]9(1977)。用在藥學上可接 受的鹽中的常規陰離子包括：氯離子、溴離子、硫酸根、 硝酸根、磷酸根、碳酸氫根、甲磺酸根、乙磺酸根、羥乙 基磺酸鹽(isothianate)、甲苯磺酸根、萘磺酸根、苯續酸鹽、 乙酸根、丙酸根、馬來酸根、苯甲酸根、水楊酸根、富馬 酸根、檸檬酸根、乳酸根、馬來酸根、酒石酸根、雙羥萘 酸根、琥珀酸根、乙醇酸根、己酸根、辛酸根、癸酸根、 硬脂酸根、油酸根、天冬氨酸根和谷氨酸根。在藥學上可 接受的鹽中用作反離子的常規陽離子包括：鈉、鉀、鈣、 鎂、鋰、鋅、鋁、精氨酸、賴氨酸、組胺酸、三乙胺、乙 醇胺、三乙醇胺、亞乙基二胺、甲葡胺、普魯卡因和N，N，-雙苄基-1,2-乙二胺(benzathine)。 使所述鹽與鹼或酸接觸並從常規物質中分離母體化合 物則可以使“游離鹼”形式得以再生。所述化合物母體形式 的某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解性與各種鹽形 式有所不同，但是另外地，用於本發明的目的時所述鹽與 化合物母體形式是等效的。 本文中所用的術語“治療，’指對人類病症或疾病的任何 治療，包括：（1)抑制疾病或病症，即阻止其發展，（2)緩解 疾病或病症’即使病症復原，或(3)終止疾病的症狀。術語“抑 17 201026708 制”包括其普遍接受的含義，包括限制、緩解、改善，和減 緩、終止或逆轉進程、嚴重性或導致的症狀。如本文中所 用的’術§吾醫學療法意圖包括在人體内或體外進行的診 斷和治療法。 實施例1 :分析方法 除非另外說明，否則使用Bruker ARX 400(4 : 400 MHz，13C : 100 MHz)，在300 K下，於指示的溶劑中確定 核磁共振 s普圖（H NMR和 C NMR ’ APT)。在 Varian Inova 500光譜儀上進行19F NMR和13C NMR試驗，其中所述光譜 儀使用 5 mm SW探針於 11.74 7(4-499.9 MHz; 13C，125.7 MHz ; 19F ’ 50.7 Mhz ’ 470.4 MHz)下操作。在得自 Cambridge

Isotope Laboratories Ltd的氘代氣仿或二氣甲烷中確定譜 圖。化學位移（δ)從四曱基碎烧向低磁場方向以ppm表示 (4，13C)或CC13F(19F)。偶合常數J以Hz表示。NMR譜的峰 形標記為符號“q”（四重峰）、“dq”（兩個四重峰）、“t”（三重 峰）、“dt”(兩個三重峰）、“d”(雙重峰）、“dd”(兩個雙重峰）、 “s”(單峰）、“bs”(寬的單峰)和“m”(多重峰）。將樣品與一滴 D20混合後鑒別出NH和OH信號。 快速色譜法指使用指示的洗脫劑和矽膠（Acros : 0.030-0.075 mm，或Merck石夕膠60: 0.040-0.063 mm)進行純化。 使用矽膠60(0.063-0.200 mm，Merck)實施柱色譜法。 在BtichiB-545溶點儀上記錄炫點。 使用薄層色譜法(TLC)，用指定的洗脫液在矽膠塗敷的 塑膠片（Merck預塗布矽膠60 F254)上監測反應。使用UV光 201026708 (254 nm)或12使點顯現。 採用JEOL JMS-SX/SX 102 A串聯質譜儀測量質譜和精 確的品質，其中所述質譜儀使用快原子轟擊（Fast Atom Bombardement)(FAB)。使用分辨能力為1〇,〇〇〇(1〇%峰谷定 義）的高解析度FAB質譜分析法。 在C18柱（Inertsil ODS-3，粒度3 mm ; 4.6 mm 50 mm) 上進行分析性HPLC，使用下列洗脫梯度：5%至95%CH3CN 水溶液的線性梯度，歷時5分鐘，其中所述的95%CH3CN含 有0.04%HC02H，然後以2.0 ml min-1的速率使含有 0.04%HC02H的95%CH3CN水溶液流過2分鐘。在λ = 254 rim 處檢測產品。 液相色譜-質譜(LC-MS): “方法W” LC-MS系統由Waters 15 25 μ泵及與其相連的waters 2777自動採樣器組成。LC方法為： 步驟 總時間 流速(μΐ/min) A(%) B(%) 0 0.2 1600 90 10 1 2.5 1600 0 100 2 2.8 1600 0 100 3 2.9 1600 90 10 4 3.10 1600 90 10 5 3.11 500 90 10

A= 100%的水和0.2%HCOOH ; B = 100% 乙腈和〇 2%HCOOH 所述自動採樣器具有1〇μ1的注射回路，注射體積為 1 Ομί。所述自動採樣器與帶有2.5 um顆粒的Waters Sunfire C18 30*4.6 mm柱連接。所述柱恒溫至室溫（約23。〇。所述 柱與Waters 2996 PDA連接。波長從240掃描至320 nm。解 析度為1.2腿’取樣速率為2〇 Hz。經過PDA之後，將物流 19 201026708 分為1 : 1並連接至Waters 2424 ELSD，其具有下列參數： 氣體壓力：40 psi ;資料速率20點/秒；放大500 ;時間常數 〇.2秒；以喷霧器方式冷卻；漂移管50°C。 樣品還採用Waters ZQ品質檢測器測量。所述質譜儀具 有下列參數：掃描範圍：117-900 a.m.u.;極性：正；資料 格式：質心；每次掃描的時間：0.500秒；中間掃描的時間： 〇·〇5秒；毛細管2.5 kV ;錐心25 V ;提取器2 V ; RF鏡頭0.5 v ;源溫125°C ;去溶劑溫度400°C ;錐心氣體100L/Hr;去 溶劑氣體800 L/Hr ; LM 1解析度15 ; HM 1解析度15 ;離子 月巨量0.5 ;倍增器500 V。整個系統由Masslynx 4.1控制。 液相色譜-質譜分析法(LC-MS): “方法H” 儀器： Alliance HT 2795，Waters 光電二極體陣列檢測器2996，Waters ZQ Single Quad » Waters/micromass PL-ELS 1000光散射檢測器，Polymer Labs LC參數： 柱 XTerra MS C18，2.5μηι，50 x 4.6 mm，Waters 保 s蔓-柱 XTerra MS C18，3.5μιη，10 x 2.1 mm，Waters 溶劑 A 0.01 M NH4Ac pH 5.0 + 5% 乙腈 溶劑B 乙腈 梯度特徵：100%A lmin恒溶劑 100%A…6 min —> 1〇〇%Β(線性或非線性 梯度，曲線4) 100%B 2 min恒溶劑 20 201026708 100%A < —1 min---- 100% A 1 min恒溶劑 10 1.0 3 100%B(線性梯度)

停止時間（min) 流速(ml/min) 注射體積（μΐ) PDA參數： 起始波長(nm) 終止波長(nm) 解析度(nm) 取樣速率（光譜/s) 探測停止時間（min) MS參數： 極性 毛細管(kV) 錐心(V) 提取器（V) RF鏡頭(V) 源溫（°C) 去溶劑溫度（°C) 錐心氣體流速(L/Hr) 去溶劑氣體流速(L/Hr) LM解析度 HM解析度 離子能量 205 350 1.2 1.000 9.00 函數1 函數 ES+ ES- 3.50 3.50 25.0 25.0 5.00 5.00 0.1 0.1 13 130 250 250 50 50 400 400 15.0 15.0 15.0 15.0 0.5 0.5 21 201026708 倍增器（V) 375 450 掃描 150-1200 150-1200 掃描持續時間（sec) 0.5 0.5 中間掃描延遲(sec) 0.3 0.3 ELSD參數： 蒸發器（°c) 80 喷霧器（°c) 80 氣體流速(SLM) 0.8 時間常數(sec) 3 實施例2 :藥理學方法 對Kvl.3鉀通道的體外抑制率：所述試驗用於確定鉀離 子通道在細胞膜内的透過性。在細胞培養中，由於錄》(Rb) 具有類似的物理-化學形式，因此其可以用作鉀的代替物。 向由附著的CHO細胞過表達的電壓門控性鉀通道Κν1·3上 負載Rb。對細胞進行去極化作用，從而使鉀通道打開，而 Rb流過所述鉀通道。這樣，上清液中的Rb濃度與鉀離子通 道透過性成正比。為了鑒定鉀通道阻斷劑，在去極化作用 之前用化合物培養細胞。上清液中Rb的減少表明存在鉀離 子通道阻斷劑。使用原子吸收光譜儀測量上清液中的Rb濃度。 在37°C/5%C02中培養CHO細胞表達的Kvl.3、Kvl.5或 hERG離子通道。在試驗之前，將細胞接種在96孔板中 (Coming，New York，USA)並培養24 h。棄去介質，並用 ΙΟΟμΙ Rb緩衝液代替介質（10 mM HEPES pH 7.4,5 mM葡萄

糖 ’ 5 mM RbCl ’ 140 mM NaCl，2 mM CaCl2，1 mM 201026708

MgSCU)。培養4 h之後，用低鉀緩衝液洗滌細胞3次（1〇 mM HEPES pH 7.4，5 mM 葡萄糖 ’ 5 mM KC卜 140 mM NaCl， 2 mM CaCl2，1 mM MgS04)。將化合物溶解在750低鉀緩 衝液中並將其加入到細胞中。12分鐘之後，加入75μΜ高卸 緩衝液對細胞進行去極性處理（1〇 HEPES pH 7.4，5 mM葡萄糖，145 mM Kd，2 mM CaCl2，1 mM MgS04)，

之後再培養15分鐘。將上清液轉移至96孔板中，使用zEEnit 原子吸收光譜儀(Analytik Jena，德國）測量Rb濃度。將對照 與去極性的w/o化合物進行比較，從而確定所述離子通道抑 制率。測量進行三次。 試驗資料（1CT5厘下的％1^1.3抑制率）列在“實施例5”的 表格中（下面）。 實施例3 :通用的合成情況 ❹ ό

(t-Boc)2〇,鹼 0°C-^20°C t_Bo〆 ό

RNH2(4) MeOH MeCN 70°C HN‘

,R t-Boc’ β

GDI DMAP "MeC?T 70°C HCI, Et20

t-Bo〆 HN-/ (.HCI) 7 N- °k" 化合物9·40 可以按照描述的方法由可商購獲得的呱啶-4-酮 (piperidin-4-one)合成六氫-(1Η)-氮雜環庚三稀-4-酮 l(Roglans，Α.等，Synth. Commun. 22，1249-1258 ’ 1992; 23 201026708

Ashwood ’ M.S.專，j· chem. Soc· Perkin Trans. I， 641-644 ’ 1995)。可以用保護基，例如叔丁氧基羰基(t_B〇c) 或苄氧基羰基(Cbz)保護1中的氨基，生成式2化合物。優 選，在驗例如氫氧化鈉水溶液或三乙胺存在下，於惰性有 機溶劑如二氣甲烷或甲醇中進行這種保護。在鹼例如氫化 納存在下使用三甲基氧化錡碘化物可以將化合物2中的羰 基部分環氧化，從而得到環氧化物3。以此方式 ，可以經4 個步驟由4-呱啶酮獲得純的環氧化物3，無需任何色譜純化 步驟。 可以按照下述方式製備標題化合物：用通式4的胺氨解 螺-環氧化物3，之後使用羰基化劑，例如羰二咪唾(CDI)使 形成的氨基醇5閉環。在該特定反應中，優選存在少量 DMAP(例如，5 mol%)，用以催化至通式6的螺噁唑烷酮衍 生物的轉化。與形成[4.5]二氮雜螺癸烷(Car〇〇n，JM等， J· Med· Chem. 1981，24，1320-1328)的類似反應相比，該 閉環反應一其中形成了 [4,6]二氮雜螺-十一烷螺環—通常進 行得更緩慢。為了提高5至6的轉化率，優選從氨基醇5中除 去剩餘的痕量原料4。對叔丁氧基羰基進行酸解可以使所得 的螺噁唑烷酮6脫保護，得到通式7的化合物。通式7的化合 物可以與羰基化試劑，例如通式8的醯氣衍生物反應，生成 式9化合物。為了清除釋放出的鹽酸，這種反應優選在驗， 例如DIPEA或三乙胺存在下，於惰性有機溶劑，例如乙腈 中進行。 特定合成方法的選擇要取決於所屬領域熟練技術人員 201026708 已知的因素，例如官能團與所用試劑的相容性、使用保護 基的可能性、催化劑、活化和偶合試劑，以及在製備的最 終化合物中存在的基本結構特徵。 使用所屬領域公知的方法，例如將本發明的化合物與適 當的酸’如無機酸或有機酸混合可以獲得藥學上可接受的鹽。 實施例3 :中間體的合成 虱4-氧代-(4H)-氮雜環庚二稀_ι_曱酸叔丁醋（2):將 φ 六氫_(4H)_氮雜環庚三烯-4-酮單鹽酸鹽(30 g，200 mmol)懸 浮在甲醇(20〇mL)中並冷卻至〇°C。滴加溶解在水(2〇ml)中 的氫氧化鈉（8.02 g，200 mmol)。逐份加入重碳酸二叔丁酯 (Boc酸酥)(43.76 g，200 mmol)，攪拌所得溶液16小時。蒸 除甲醉’將剩餘物溶解在乙謎(400 ml)和水(200 ml)中。用 水洗滌有機層、乾燥(MgS〇4)、過濾並真空濃縮，得到為棕 色油的粗2。隨後經快速色譜純化（乙酸乙酯/石油醚)得到為 淺黃色油的純2(42g，93%)。i-NMRMOOMHz，CDC13): 6 1.45(s ’ 9H ’ tBu)，1.70-1.82(m ’ 2H) ’ 2.54-2,66(m，4H)， 3.55-3.65(m，4H)。 1-氧雜-6-氮雜螺[2.6]壬烷-6-曱酸叔丁酯（3):在氮氣 氣、授拌下向三甲基氧化疏埃化物(56.1 g，255 mmol)在無 水DMSO(150 ml)的溶液中加入NaH混合物（18.5 g，1.5當 量，60%，在礦物油中）。65°C下攪拌混合物1小時，之後加 入溶於DMSO(10 ml)中的化合物2(32 g，150 mmol)的溶 液。在氮氣氛下使所述混合物回流整夜。使所述溶液達到 室溫，加入水，用乙醚(3 X 200 ml)萃取混合物。用H2〇、 25 201026708 鹽水洗務合併的有機層，並在Na2S〇4上乾燥。蒸除Et20， 得到 82.1 g(32 g，95%)化合物 3。Α-ΝΜίΐρΟΟ MHz， CDC13) : δ(ρρηι) = 1.45(s，9H，BOC) ; 1.50-2.10(m，6H)， 2.60-2.70(m，2H)，3.5-3.60(m，2H)。 4-經基-4-[(R-l -苯基乙基氨基）甲基]-1-氮雜環庚烧曱 酸叔丁酯（5a):將螺-環氧化物3(51.5 g，226 mmol)和 (R)-(+)-l-苯基乙基胺(4a，57.68 ml，453 mmol)溶解在300 mLMeOH/MeCN，1/1 v/v中。在60°C下授拌所述溶液48小 時。用 TLC(CH2Cl2/EtOH 9/1; Rf 5a 0.4)監測反應。在二氧化 矽上真空濃縮反應混合物並用矽膠柱色譜純化（洗脫液： CH2Cl2/EtOH 95/5) ’得到為油的純的化合物5a(72 g，90%)。 3[(R)-1-苯基-乙基]-2-氧雜-3,8-二氣雜螺[4,6] Η--院 -8-甲酸叔丁酯（6a):用50.25 g(1.5當量）羰基二咪唑(CDI)處 理5a(72 g，206 mmol)在1400 mL無水MeCN中所形成的溶 液’並在70°C、氮氣氛下擾拌40小時。使溶液冷卻至室溫， 在矽膠上真空濃縮反應混合物。剩餘物用矽膠色譜純化 (CH2Cl2/EtOH 98/2)。經該操作後得到 66.0 g(85.9%)化合物6a。 3-[(11)-1-笨基-乙基]-1-氧雜_3,8-二氮雜螺[4.6]-1 烧 -2-酮(7a):向化合物6a(21.1 g，56 mmol)在水（1〇 ml)中的懸 浮液中加入4^4的鹽酸二氧己環溶液(7()1111)。4〇°(：下攪拌所 述混合物，隨後在室溫下攪拌16小時。向所述混合物中加 入二氣曱烷(200 ml) ’並用NaHC03溶液(5%，ml)洗滌 所述溶液。用DCM/MeOH，9/1(6x100 ml)洗滌水層，用水 洗條合併的有機層。將有機層蒸發至乾，得到為白色固體 201026708 的化合物7a-HCl(12.2 g，76%)，其不經進一步純化即用在 下一步驟中。^-NMRQOO MHz ’（CDC13): δ(ρρπι) = 1.55(d， 3H)，1.6-2.3(m，6H)，2.9-3.25(m，6H)，5.25(m，1H，CH)， 7.2-7.4(m，5H，H-芳族）。 按照與7a類似的方式，以螺環氧化物3和（S)-(-)-l-苯基 乙基胺朴為原料製備3-[(5)-1-苯基-乙基]-1-氧雜-3,8-二氮 雜螺[4.6] Ί--烧-2-酮7b。 光學純的非對映異構體7a和7b的製備 化合物6a和6b是兩個非對映異構體的混合物，用手性 柱色譜將其分離。用於R-混合物6a的方案（“方法A”)與用於 S-混合物6b的方案（“方法B”)不同。

27 201026708 用於混合物6a的方法A。 使用製備性HPLC系統將33 g/L化合物6a的乙腈溶液分 離為非對映異構體6a(R，構型1)和6a(R，構型2)。用20μιη 的Chiralpak Τ504®作為固定相填充所述製備性HPLC柱 (250*110 mm) ’在室溫下達到平衡並用乙腈作為流動相 (570 ml/min)來洗脫。所述製備性HPLC-柱的載荷為 0.07%m/m ’流程時間約為1〇分鐘。使用UV在λ 220 nm處進 行檢測。室溫下’用基於Chiralpak 1C®，5μ(250*4.6 mm) 和甲基叔丁基Μ/乙醇混合物(95/5%V/V，lml/min)的手性分 春 析系統檢測所述分離。檢測：UV，λ 210 nm)。分析體系的 保留時間分別為9.7和11.8分鐘。 用於6b的方法B。 使用製備性HPLC系統，將6b在庚烷/乙醇混合物 (70/30%V/V)中所形成的37 g/L溶液分離為非對映異構體 6b(S ’ 構型 1)和6b(S，構型 2)。用 Chiralpak AD®，20μιη作 為固定相填充HPLC柱(250*76 mm)，在室溫下使用庚燒/乙 醇流動相（70/30%V/V ’ 270 ml/min)進行平衡和洗脫。製備 ® 性HPLC-柱的載荷為〇.2%m/m ’流過時間為約分鐘。使用 UV在λ 220 nm處進行檢測。室溫、！ ml/min的速率下，用 基於Chiralpak AD-H®，5μ(250*4.ό mm)和相同流動相的手 性分析系統檢測所述分離(檢測UV，λ 210 nm)。分析系統 的保留時間分別為5.2和8.2分鐘。 最後，與上述合成非對映異構體混合物如和北的方法 類似，對中間體6a(R，構型1)和(R，構型2)和6b(s，構型丄） 28 201026708 和（S，構型2)進行脫保護，從而得到化合物7a(R，構型1} 和(R，構型2)和7b(S，構型1)和(S ’構型2)。在該步驟中， 沒有闡明7,5稠合環系的絕對構螌。因此，將手性命名為構 型1或構型2。 實施例4 :具體化合物的合成 下面針對具體化合物的合成進行描述，其意圖進一步 詳細地說明本發明，並不意圖以任何方式限制本發明的範 圍。考慮到說明書和本文中公開的本發明的試驗，本發明 的其他實施方案對所屬領域熟練技術人員來說也將是顯而 易見的。說明書和實施例僅僅作為示例。充分詳細地描述 了一個合成的具體實施例。化合物9的所有其他製備過程都 按照類似的方式，以適當的試劑8(醯氯)和相應的中間體7 為原料來進行。 8-(3,5-三氟甲基-苯曱醯基)-3-[(R)-l-苯基-乙基]小氧 雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮31(1R，構型1}):向化合 物7a(lR，構型 1)(4.5 g ’ 15.9 mmol)和三乙胺（3.3 ml，23.9 mmol)的乙酸乙酯（80 ml)溶液中緩慢加入3,5-(雙三氟甲基) 苯甲醯氣(3,44 ml，19.01 mmol)。室溫下攪拌混合物16小 時，之後TLC分析顯示完全反應生成一種產物（TLc洗脫

液.DCM/MeOH，99/1，v/v)。加入水(5〇 ml)，用 DCM(2 X 100 ml)萃取水層。用水（1〇〇 ml)洗滌合併的有機層，在 MgS〇4上乾燥並蒸發至乾。剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫 液：DCM/MeOH，99/1 ’ v/v)，得到為油的化合物31(7.7 g， 91%)。1^-厘8:室溫2.2分鐘，[河+11]+515.1 29 201026708 絕對手性的確定。 通過振動圓二色性法球定化合物29-32和37-40的絕對 構型。VCD是一種振動光譜類型，其依賴於左和右迴圈極 化紅外輻射之間的分子吸收差別。所述技術將IR光譜學的 結構特性與立體化學的靈敏度相結合。對映異構體產生相 同的IR光譜，但卻產生符號相反的VCD光譜。使用密度函 數理論DFT計算化合物的VCD光譜。通過比較試驗和計算 光譜可以標記出絕對構型（Chemical and Engineering News，7月，18，2005，32-33)

C* : R^R2所連接的碳原子的構型（尺或5) C** :季螺-碳原子的構型：± =非對映異構體混合物； 1 =構型1; 2 =構型2，R = R且S = S。 使用上面給出的方案獲得物理化學和藥理學資料。

Rt = LC-MS保留時間；MH+ = MH+實測值，μ = LC-MS 方法(Η或W) ’ ％ =在1〇·5μ下Κν1.3抑制率百分數 201026708

N R. r2 c* n Rj c** m R4 R. MH+ Μ % 9 H H - 0 - 1 α-萘基 5.75 415.35 Η 37 10 H H - 0 - 2 α-萘基 5.75 415.35 Η 89 11 H H - 1 4-C1 土 α-萘基 5.94 449.11 Η 84 12 H H - 1 4-C1 1 α-萘基 5.94 449.11 Η 80 13 H H - 1 4-C1 2 α-萘基 5.94 449.11 Η 54 14 ch3 ch3 - 0 - 土 α-萘基 5.91 443.30 Η 41 15 ch3 H S 0 - 土 2 3,5-二 CF3 2.32 515.20 W 81 16 ch3 H R 0 - 土 2 3,5-二 CF3 2.20 515.10 W 77 17 ch3 H S 0 - 土 1 3-C1 5.62 413.14 Η 75 18 ch3 H S 0 - 土 1 3-CF3 2.06 447.27 W 75 19 ch3 H s 0 - 士 1 4-CF3 5.83 447.09 Η 100 20 ch3 H s 0 - 士 α-萘基 5.73 429.20 Η 82 21 ch3 H s 0 - 土 1 3-OCF3 2.12 463.22 W 98 22 ch3 H R 0 - 土 1 3-C1 5.64 413.19 Η 68 23 ch3 H R 0 - 士 1 4-CF3 5.83 447.21 Η 72 24 ch3 H R 0 - 土 α-萘基 5.75 429.25 Η 79 25 ch3 H R 0 - 土 1 3-OCF3 2.13 463.22 W 78 26 ch3 H S 1 4-C1 土 2 3,5·二 CF3 7.49 535.07 Η 55 27 ch3 H R 1 4-C1 1 2 3,5-二 CF3 6.55 548.13 Η 80 28 ch3 H R 1 4-C1 2 2 3,5-二 CF3 6.60 549.10 Η 79 29 ch3 H S 0 - S 2 3,5-二 CF3 2.21 515.10 W 100 30 ch3 H S 0 - R 2 CF3 2.26 515.10 W 75 31 ch3 H R 0 - R 2 3,5-二 CF3 2.19 515.10 W 64 32 ch3 H R 0 - S 2 3,5-:CF3 2.23 515.10 W 99 33 ch3 ch3 - 1 4-C1 土 2 3,5-二 CF3 6.69 562.15 Η 6 34 ch3 H S 1 4-C1 1 2 3,5-二 CF3 6.55 549.18 Η 87 35 ch3 H s 1 4-C1 2 2 3,5-二 CF3 6.61 549.19 Η 6 36 H H - 0 - 土 α-蔡基 5.75 415.35 Η 92 37 ch3 H R 0 - R 1 3-氰基 1.75-78 404.20 W - 38 ch3 H R 0 - S 1 3-氰基 1.77 404.20 W - 39 ch3 H S 0 - S 1 3-氰基 1.75 404.20 W - 40 ch3 H S 0 - R 1 3-氰基 1.75 404.20 W - 31 201026708 實施例6 :藥物製劑 為了臨床應用，將式（1)的化合物製成藥物組合物，其 為本發明的新實施方案，因為其含有本文中公開的化合物、 更特殊的具體化合物。可以使用的藥物組合物的類型包括： 片劑、呕嚼片、膠囊（包括微膠囊）、溶液、腸道外溶液、軟 膏(乳霜和凝膠）、栓劑和本文中公開的其他類型，或所屬々貝 域熟練技術人員由說明書和所屬領域普通知識可以 見的形式。活性成分例如還可以為混於環糊精、其鰱 内的包含配合物形式。所述組合物可以用於口服、靜脒a 皮下、氣管内、支氣管内、鼻内、肺内、經皮、經〇 腸、腸道外或其他方式給藥。所述藥物製劑含有至少 憋、

直 (1)的化合物，並混有至少一種藥學上可接受的助劑、 劑和/或載體。在本發明的實施方案中，活性成分的絲稀釋 以為製劑的約0.1%(w/w)-約95%(w/w)， 重 0.5%-50%(w/w) ’ 優選1%-25%(W/W)。在一些實施方 活性成分的量可以大於約95%(w/w)或小於約〇1%以、中， 通過常用方法，使用輔助物質，例如液體或固 末成分，例如藥用常規液體或固體填料和膨脹劑、々、泰 乳液、潤滑劑、調味劑、著色劑和/或緩衝物質，可f劑、 發明的化合物製成適於給藥的形式。常用的輔助物W將4 碳酸鎮、二氧化鈦、乳糖、蔗糖 '山梨糖醇、甘露:包丰 和其他糖類或糖醇、滑石、乳蛋白、明膠、丨殿粉、醇’ 粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油，例如:犴支鍵活 花軒油、花生或芝麻油、聚乙二醇，和溶劑如無^ 1 可 例如

32 201026708 單-或多羥基醇例如甘油，以及崩解劑和潤滑劑，例如硬脂 酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯基富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然後 將所述混合物加工成顆粒或壓制成片劑。可以使用下列成 分製備片劑： 量(mg/片劑) To~~ 200 10 10 230 成分 化合物10 纖維素，微晶 二氧化硬，熱解 硬脂酸

總計 混合各組分並將其壓縮成片劑，每片重230 mg。 在將活性成分混合成製劑之前可以使活性成分與其他 非活性成分單獨預混合。在將所述活性成分與非活性成分 混合成製劑之前還可以使其彼此混合。 軟明膠膠囊可以用含有本發明的活性成分、植物油、 脂肪或用於軟明膠膠囊的其他適當載體的混合物來製備。 硬明膠膠囊可以含有活性成分顆粒。硬明膠膠囊還可以含 有所述活性成分以及固體粉末成分，例如乳糖、蔗糖、山 梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、 纖維素衍生物或明膠。 用於直腸給藥的劑量單位可以製成⑴栓劑形式，其含 有混合了脂肪基質的活性物質；（ii)明膠直腸膠囊，其含有 活性物質並與植物油、石蠟油或其他適當的用於明膠^腸 膠囊的载體混合，·（iii)製成的微灌腸劑形式；或(iv)乾燥的 微灌腸劑形式，其在待給藥之前於適當的溶劑中復原。^ 液體製劑可以製成如下形式：糖漿、酏劑、濃滴劑或 33 201026708 懸浮液，例如含有活性成分和餘料的溶液或懸浮液，其中 所述餘料由例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚 乙二醇的混合物組成。如果希望，這種液體製劑可以含有 著色劑、調味劑、防腐劑、糖精和羧甲基纖維素或其他增 稠劑。還可以將液體製劑製成乾燥粉末形式，在使用前用 適當的溶劑將其復原。可以將用於腸道外給藥的溶液製成 如下溶液：本發明的製劑溶於藥學上可接受的溶劑中而形 成的溶液。這些溶液還可以含有穩定化成分、防腐劑和/或 緩衝成分。用於腸道外給藥的溶液還可以製成乾燥製劑， 使用前再用適當的溶劑復原。 本發明還提供可用於醫學治療的製劑和包含一個或多 個容器的“多部分試劑盒”，所述容器填充了本發明的藥物 組合物的一種或多種成分。與這種容器相關的可以是各種 書面材料，例如使用說明，或由政府機構規定的用以調節 藥品製備、使用或銷售的注意事項，該注意事項反映了該 機構許可的向人或畜給藥的製備、使用或銷售。本發明製 劑的制藥用途（其中所述藥物用於治療其中需要或希望阻 斷電壓門控性Kvl.3鉀通道的病症）和醫學治療方法包括將 治療有效總量的至少一種式（1)的化合物給予患有或易患有 其中需要或希望阻斷電壓門控性Kvl.3鉀通道的病症的病人。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 34

Claims (1)

1. 201026708 七、申請專利範圍： 1. -種式⑴的化合物，或互變異構體、立體異構體，或前 述任一種的藥理學上可接受的鹽，

   其中： -RjaR2獨立地為氫、氘、氟、CF3或烷基(Cu)， 所述烧基(Cw)未被取代或被一個或多個氟原子取代， -η為〇(零）、1或2， -R3選自鹵素、烷基(U、CF3、CN、NH2、NHAc、 OH、OCH3 或 〇CF3， -m為 0(零）、1、2或 3， -R4選自鹵素、烷基(Cu)、CF3、CN、NH2、NHAc、 OH、OCH3或OCF3，或(R4)m與其所連接的苯環—起形成 萘基。 2.如申請專利範圍第1項的化合物，或互變異構體、立體 異構體’或前述任一種的藥理學上可接受的鹽，其中心 和R2獨立地為氫或甲基，η為0(零）或1，r3為氫，111為1 或 2 ’ 且R4選自齒素、CF3、CN、〇CH3 或 〇CF3，或(R4)m 與其所連接的苯環·一起形成蔡基。 35 201026708 檨I*，月專Γ範圍第1項的化合物或互變異構鱧、立體異 ’或則述任一種的藥理學上可接受 物選自： ()8 [3,5-雙(二氟甲基)苯甲醯基]小苯基 基]1氧雜-3,8-二氮雜螺[4 6]十一烧_2酮， (5办8-[3’5-雙(三氟甲基)苯甲酿基] 3 [(is)小苯基 乙基H-氧雜-3,8-二氮雜螺[46]_十—烧_2酮， (5R) 8-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酿基]·3_[(1R)小苯基 乙基η-氧雜_3,8_二氮雜螺[46]_十一烧_2_嗣， φ (5S)_8_[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-3-[(lR)-l-苯基 乙基]-1-氧雜_3,8-二氮雜螺[4.6]-十一烷_2_酮， (5S)-8-[3-氰基苯甲醯基ρίκα)」·苯基乙基]^氧 雜—3,8_二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮， (5R)-8-[3-氰基苯甲酿基]_3-[(lS)-l-笨基乙基]小氧 雜-3,8-二氮雜螺μ.6]十一烷-2-酮， (5R)-8-[3-氰基苯甲酿基]-3-[(lR)-l-苯基乙基]小氧 雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷_2-酮， ® (5S)_8-[3-氰基苯甲醯基]-3-[(lR)-l-苯基乙基]-1-氧 雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮。 4. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，或其藥理學上 可接受的鹽，所述化合物為光學活性的對映異構體或非 對映異構體。 5. 如申請專利範圍第丨或2項所述的化合物，或其藥理學上 可接受的鹽，其中與噁唑烷酮環上的氮原子相連的碳原 36 201026708 子是(R)或(S)對映異構體。 6. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，或其藥理學上 可接受的鹽，其中所述中心季螺-碳原子為(R)或(S)對映 異構體。 7. —種式(v)的化合物，

   其中Ri、R2、η和R3具有如中請專利範圍第1項中給 出的含義，這種化合物可用於合成式（1)的化合物。 8. —種式(vi)的化合物，

   其中R!、R2、η和R3具有如申請專利範圍第1項中給出 的含義，這種化合物可用於合成式（1)的化合物。 9. 一種式(vii)的化合物， 37 201026708

   其中I、R2、η和R3具有如申請專利範圍第1項中給 出的含義，這種化合物可用於合成式（1)的化合物。 10.如申請專利範圍第9項所述的化合物，所述化合物為：

   11. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的化合物的方法， 包括下述步驟： (i)用保護基保護六氫（1H)-氮雜環庚三烯-4-酮1的 氨基，得到式2的酮：

   (ii)將式2的酮環氧化為式3的螺-環氧化物：

   2 3 (vi)用式RNH2的胺4氨解式3的螺-環氧化物，得到 式5的氨基醇，其中R代表如下部分： 38 201026708

   其中Rj〇R2獨立地為氫、氘、氟、CF3或烧基(Cw)， 所述烷基(C^)未被取代或被一個或多個氟原子取代；^ 為〇(零）、1或2 ; R3選自鹵素、烷基(Q.3)、CF3、CN、 NH2、NHAc、OH、OCH3 或 OCF3 ; m為 0(零）、卜 2或 3，

   (vii)在羰基化試劑存在下，經DMAP催化使氨基醇 5閉環形成螺-噁唑烷酮衍生物6

   (viii)將式6的螺惡嗤院酮脫保護，得到式7的化合物。 12·如申請專利範圍第11項使述的方法，其中所述保護基選 自苄氧基羰基(Cbz)或叔丁氧基羰基(t_B〇c)。 13. —種藥物，所述藥物包含如申請專利範圍第1裘11項中 任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽。 14. 一種如申請專利範圍第Μ1中任一項的化合物用於製 39 201026708 備藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物用於治療糖 尿病和炎症性神經病，包括T-細胞介導的自身免疫疾 病，例如類風濕性關節炎和多發性硬化。 15. —種藥物組合物，所述組合物包含至少一種藥學上可接 受的載體，或至少一種藥學上可接受的輔助物質，或其 兩種或更多種的組合；和藥理學活性量的至少一種如申 請專利範圍第1-11項中任一項的化合物或其藥理學上 可接受的鹽。

   40 201026708 四、指定代表圖·· 、 (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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