CN111574537B - 叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法 - Google Patents

叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种叔丁基‑8‑氧杂‑3,11‑二氮杂螺[5.6]十二烷‑3‑甲酸基酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步：第一步，首先化合物1与溴乙酸乙酯反应得到化合物2；第二步，化合物2加入雷尼镍氢化还原氰基得到化合物3；第三步，化合物3在乙醇中用乙醇钠关环得到化合物4；第四步，化合物4在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚络合物还原酰胺得到化合物5，反应式如下：

Description

叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的 合成方法
技术领域
本发明涉及化合物叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
化合物叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯（CAS: 1824005-85-7）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有其合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，本发明分四步，第一步，首先化合物1与溴乙酸乙酯反应得到化合物2；第二步，化合物2加入雷尼镍氢化还原氰基得到化合物3；第三步，化合物3在乙醇中用乙醇钠关环得到化合物4；第四步，化合物4在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚络合物还原酰胺得到化合物5。反应式如下：
Figure 700298DEST_PATH_IMAGE002
第一步反应需要使用无水四氢呋喃；第一步反应向原料液中加入氢化钠并自然升温至室温后需要加热至66℃回流1小时后降至0℃，第一步反应溴乙酸乙酯需要溶于四氢呋喃中后再向反应液中滴加；第一步反应加料顺序为先将原料溶于四氢呋喃溶液中，再向其中滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，升至室温反应8小时，以防止反应急剧放热，造成冲料等危险后果；第二步反应乙醇作溶剂，氢气压力为50 Psi，温度为40℃，反应8小时；第三步0℃-室温反应8小时；第四步0℃-室温反应12小时，需要用甲醇对反应液进行淬灭。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应路线设计合理，其采用了已有的原料叔丁基-4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸基酯，通过四步合成叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯，该方法路线短，能快速合成叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯，为合成有机药物中间体提供了有效的合成方法。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure 243538DEST_PATH_IMAGE004
实施例：
第一步：将60 g化合物1溶于500 mL无水四氢呋喃溶液中，降温至0℃，分批缓慢加入12 g氢化钠粉末。反应液自然升温至室温后加热至66℃，回流1小时后降温至0℃。将54 g溴乙酸乙酯溶于200 mL无水四氢呋喃中，缓慢加入前面的反应体系中，并使其温度保持0℃。反应液升温至室温并搅拌8小时。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到98 g粗品化合物2。
第二步：将95 g粗品化合物2与55 g雷尼镍置于1 L乙醇中，在氢气压力50 Psi，40℃的条件下搅拌8小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到69 g粗品化合物3，直接用于下一步反应。
第三步：
将68 g粗品化合物3溶于500 mL乙醇中。将14 g乙醇钠粉末溶于100 mL乙醇中制得乙醇钠溶液并于0℃下向化合物3的乙醇溶液中缓慢滴加。反应液缓慢升至室温，并搅拌8小时，用水淬灭后减压浓缩得到13 g粗品化合物4。
第四步：将4.4 g粗品化合物4溶于50 mL四氢呋喃中，降温至0℃滴加2 mL 10M的硼烷二甲硫醚络合物，反应液升温至室温25℃并搅拌12小时。用25 mL甲醇对反应液进行淬灭，升温回流30分钟后减压浓缩。得到的固体用40 mL甲苯/正丁醇体积比 = 6/1的溶剂溶解，加热回流16小时后减压浓缩，得到2.98 g化合物5。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.42~1.45 (s, 9 H), 2.77 (s, 2 H),2.90~2.93 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.30 - 3.39 (m, 4 H) 3.40 (s, 2 H) 3.67 - 3.73(t, J=5.6 Hz, 2 H)。

Claims (9)

1.一种叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，首先化合物1与溴乙酸乙酯反应得到化合物2；第二步，化合物2加入雷尼镍氢化还原氰基得到化合物3；第三步，化合物3在乙醇中用乙醇钠关环得到化合物4；第四步，化合物4在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚络合物还原酰胺得到化合物5，反应式如下：
Figure 255230DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应需要使用无水四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应向原料液中加入氢化钠并自然升温至室温后需要加热至66℃回流1小时后降至0℃。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应溴乙酸乙酯需要溶于四氢呋喃中后再向反应液中滴加。
5.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应加料顺序为先将原料溶于四氢呋喃溶液中，再向其中滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，升至室温反应8小时。
6.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第二步反应乙醇作溶剂，氢气压力为50 Psi，温度为40℃，反应8小时。
7.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第三步0℃-室温反应8小时。
8.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第四步0℃-室温反应12小时。
9.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第四步反应需要用甲醇对反应液进行淬灭。
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