CN113880733A - 一种n-苯基双（三氟甲磺酰）亚胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，属于化工技术领域。所述方法如下：将三氟甲磺酸和有机碱溶解于有机溶剂中，加入HATU进行反应；反应温度大于等于15℃，且保证有机溶剂不沸腾；反应结束后得到含有三氟甲磺酸活性酯的反应液；将苯胺加入至所述反应液中，在25℃±5℃下反应6h～12h；反应结束后，去除有机溶剂，得到含有N‑苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的粗产物，洗涤，然后用碳原子数为1～3的醇类溶剂进行重结晶提纯，得到N‑苯基双(三氟甲磺酰)亚胺。通过所述方法可以制得高纯度和高收率的N‑苯基双(三氟甲磺酰)亚胺，反应条件温和，原料利用率高，且绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，属于化工技术领域。
背景技术
N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺是一种高效的三氟甲磺酰化试剂，能够与脂肪型醛酮(烯醇)、酚类、胺类等基团进行酰基化反应，并且在抗前列腺癌药物活性成分阿比特龙API的合成过程中有应用，因此N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺被广泛应用于农药、医药中间体以及有机材料等方面。
目前，N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的合成路线有以下三种方案：
方案一：中国专利申请CN111269152A公开了采用三氟甲磺酰氟与苯胺为反应原料，以有机碱作为缚酸剂，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，通过分步法更换极性溶剂来制备N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺。但是该方法存在以下几点问题：(1)该方法制得的N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的纯度低。(2)在制备过程中，需要更换溶剂，操作复杂。(3)三氟甲磺酰氟产品中通常夹杂着氟化氢气体，在制备N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的反应中，氟化氢会消耗苯胺和有机碱，同时氟化氢也会与DMAP反应，使DMAP失活，影响反应收率；且氟化氢有强腐蚀性，在反应过程中也需要设计防泄露装置避免氟化氢泄露。
方案二：采用三氟甲磺酸酐与苯胺为反应原料，以二氯甲烷为溶剂，三乙胺作为缚酸剂，制备N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺。但是该方法存在以下几点问题：(1)该反应中三氟甲磺酸酐的基团利用率不高，导致原料的浪费；(2)三氟甲磺酸酐价格贵，反应当中1.0eq苯胺至少消耗2.0eq三氟甲磺酸酐；(3)反应体系由于前期放热剧烈，需要在低温搅拌下滴加三氟甲磺酸酐；(4)该反应会生成大量的三氟甲磺酸盐以及很多有机废液，导致产品的纯度低，且该反应的反应条件苛刻，必须同时满足惰性气体保护、低温控制且缓慢滴加才可保证反应收率。
方案三：采用四氟硼酸重氮苯盐与3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-咪唑鎓双(三氟甲磺酰)亚胺盐的离子液体，在氮气保护下制备N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的方法。该方法由于所述的离子液体在市场上没有售卖厂家，并且制备工艺也比较复杂，制备成本高，且很难工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法。
为实现本发明的目的，提供以下技术方案。
一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，所述方法步骤如下：
(1)将三氟甲磺酸和有机碱溶解于有机溶剂中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)进行反应；反应温度大于等于15℃，且保证有机溶剂不沸腾；反应结束后得到含有三氟甲磺酸活性酯的反应液。
所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三乙烯二胺或六次甲基四胺。
所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或者二氧六环。
优选，所述反应的温度为30℃～40℃，反应时间为4h～8h。
优选，三氟甲磺酸与HATU的物质的量之比为1:(1.5～3)。
优选，三氟甲磺酸与有机碱的物质的量之比为1:(2～4)。
(2)将苯胺加入至所述反应液中，在25℃±5℃下反应6h～12h；反应结束后，去除有机溶剂，得到含有N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的粗产物，洗涤，然后用碳原子数为1～3的醇类溶剂进行重结晶提纯，得到N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺。
优选，苯胺与三氟甲磺酸的物质的量之比为1:(2.1～4)。
优选，重结晶提纯时，含有N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的粗产物与碳原子数为1～3的醇类溶剂的质量比为1:(2～10)。
优选，所述碳原子数为1～3的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种以上。
有益效果
(1)本发明提供了一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，所述方法以三氟甲磺酸为反应原料，以有机碱为缚酸剂，首先将三氟甲磺酸与HATU反应生成中间产物，即三氟甲磺酸活性酯；三氟甲磺酸活性酯再与苯胺发生胺酯交换反应得到N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺。由于采用三氟甲磺酸为反应原料，因此反应的成本低，且针对原料三氟甲磺酸的利用率高，不会造成原料的浪费；所述方法主要分为2个步骤进行，仅通过针对反应的温度和时间去把控反应的进程，操作简单；另外，由于没有高温和高压的限制，因此反应条件温和；反应产生的三废少，绿色环保；仅通过重结晶就能够得到高纯度的终产物，且反应收率高；因此所述方法适合于工业化生产。
(2)本发明提供了一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，所述方法的优选方案中，通过对三氟甲磺酸、HATU、有机碱以及苯胺的用量控制，实现了N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的高纯度、高收率的制备。
(3)本发明提供了一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，所述方法的优选方案中，通过对步骤(1)反应温度和时间的控制，提高了N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的收率。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，其中，所述方法如无特别说明均为常规方法，所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得或根据文献制备而得。
以下实施例中，采用液相色谱分析所制备的终产物纯度时，具体检测条件如下：色谱柱Insetsil SIL 100A，洗脱剂是由乙酸乙酯和正己烷按照1:4的体积比组成的，柱流量1mL/min，检测波长254nm，柱温40℃，面积归一法记录各组分百分含量。
实施例1
一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，所述方法步骤如下：
(1)向插有温度计、蒸馏装置、磁力搅拌器的反应器中加入77.5g(0.50mol)三氟甲磺酸、129g(1.00mol)DIPEA和2L二氯甲烷，搅拌至完全溶解，然后缓慢加入285g(0.75mol)的HATU，将反应器的温度升至30℃，搅拌反应8h，得到含有三氟甲磺酸活性酯的反应液。
(2)维持反应器的温度为30℃，将22.3g(0.24mol)苯胺缓慢加入至所述反应液中，搅拌反应12h，反应结束后；将反应器的温度升至40℃，用真空泵对反应器抽真空，待反应器的压力为-0.02MPa～-0.06MPa时，进行减压蒸馏，以除去二氯甲烷，待反应器中的产物没有液体时，蒸馏结束，得到淡黄色固体112g，用乙醇将固体洗涤两遍，用224g乙醇重结晶，得到79g的终产物。
将本实施例制得的终产物进行如下测试：
(1)核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3)测试：
测试结果为：在δ＝7.56ppm(m，3H)以及7.40ppm(d,J＝8.0Hz,2H)处出现N-苯基双(三氟甲基磺酰)亚胺中苯环上的氢信号，说明所述终产物为N-苯基双(三氟甲基磺酰)亚胺。
(2)液相色谱测试：
测试结果为：所述终产物的纯度为99.95％，收率为92.2％。
实施例2
一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，所述方法步骤如下：
(1)向插有温度计、蒸馏装置、磁力搅拌器的反应器中加入77.5g(0.50mol)三氟甲磺酸、258.5g(2.00mol)DIPEA和2L二氯甲烷，搅拌至完全溶解，然后缓慢加入380g(1mol)的HATU，将反应器的温度升至30℃，搅拌反应4h，得到含有三氟甲磺酸活性酯的反应液。
(2)维持反应器的温度为30℃，将11.6g(0.125mol)苯胺缓慢加入至所述反应液中，搅拌反应6h，反应结束后；将反应器的温度升至40℃，用真空泵对反应器抽真空，待反应器的压力为-0.02MPa～-0.06MPa时，进行减压蒸馏，以除去二氯甲烷，待反应器中的产物没有液体时，蒸馏结束，得到淡黄色固体63g，用乙醇将固体洗涤两遍，用126g乙醇重结晶，得到40g的终产物。
将本实施例制得的终产物进行如下测试：
(1)核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3)测试：
测试结果为：在δ＝7.56ppm(m，3H)以及7.41ppm(d,J＝8.0Hz,2H)处出现N-苯基双(三氟甲基磺酰)亚胺中苯环上的氢信号，说明所述终产物为N-苯基双(三氟甲基磺酰)亚胺。
(2)液相色谱测试：
测试结果为：所述终产物的纯度为99.92％，收率为89.7％。
实施例3
一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，所述方法步骤如下：
(1)向插有温度计、蒸馏装置、磁力搅拌器的反应器中加入77.5g(0.50mol)三氟甲磺酸、258.5g(2.00mol)DIPEA和2L二氯甲烷，搅拌至完全溶解，然后缓慢加入570g(1.5mol)的HATU，将反应器的温度升至30℃，搅拌反应6h，得到含有三氟甲磺酸活性酯的反应液。
(2)维持反应器的温度为30℃，将22.3g(0.24mol)苯胺缓慢加入至所述反应液中，搅拌反应6h，反应结束后；将反应器的温度升至40℃，用真空泵对反应器抽真空，待反应器的压力为-0.02MPa～-0.06MPa时，进行减压蒸馏，以除去二氯甲烷，待反应器中的产物没有液体时，蒸馏结束，得到淡黄色固体128g，用乙醇将固体洗涤两遍，用256g乙醇重结晶，得到73g的终产物。
将本实施例制得的终产物进行如下测试：
(1)核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3)测试：
测试结果为：在δ＝7.55ppm(m，3H)以及7.40ppm(d,J＝8.0Hz,2H)处出现N-苯基双(三氟甲基磺酰)亚胺中苯环上的氢信号，说明所述终产物为N-苯基双(三氟甲基磺酰)亚胺。
(2)液相色谱测试：
测试结果为：所述终产物的纯度为99.99％，收率为85.7％。
本发明包括但不限于以上实施例，凡是在本发明精神的原则之下进行的任何等同替换或局部改进，都将视为本发明保护范围之内。
Claims (8)
1.一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：所述方法步骤如下：
(1)将三氟甲磺酸和有机碱溶解于有机溶剂中，加入HATU进行反应；反应温度大于等于15℃，且保证有机溶剂不沸腾；反应结束后得到含有三氟甲磺酸活性酯的反应液；
(2)将苯胺加入至所述反应液中，在25℃±5℃下反应6h～12h；反应结束后，去除有机溶剂，得到含有N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的粗产物，洗涤，然后用碳原子数为1～3的醇类溶剂进行重结晶提纯，得到N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺；
所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三乙烯二胺或六次甲基四胺；
所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或者二氧六环。
2.根据权利要求1所述的一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的温度为30℃～40℃，反应时间为4h～8h。
3.根据权利要求1所述的一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：
三氟甲磺酸、HATU以及有机碱的物质的量之比为1:(1.5～3):(2～4)；
苯胺与三氟甲磺酸的物质的量之比为1:(2.1～4)。
4.根据权利要求1所述的一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的温度为30℃～40℃，反应时间为4h～8h；
三氟甲磺酸、HATU以及有机碱的物质的量之比为1:(1.5～3):(2～4)；
苯胺与三氟甲磺酸的物质的量之比为1:(2.1～4)。
5.根据权利要求1所述的一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：重结晶提纯时，含有N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的粗产物与碳原子数为1～3的醇类溶剂的质量比为1:(2～10)。
6.根据权利要求1所述的一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：所述碳原子数为1～3的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：重结晶提纯时，含有N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的粗产物与碳原子数为1～3的醇类溶剂的质量比为1:(2～10)；
所述碳原子数为1～3的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种以上。
8.根据权利要求1所述的一种N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的温度为30℃～40℃，反应时间为4h～8h；
三氟甲磺酸、HATU以及有机碱的物质的量之比为1:(1.5～3):(2～4)；
苯胺与三氟甲磺酸的物质的量之比为1:(2.1～4)；
重结晶提纯时，含有N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺的粗产物与碳原子数为1～3的醇类溶剂的质量比为1:(2～10)；
所述碳原子数为1～3的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种以上。
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