CN112961092B - 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法 - Google Patents
一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法,具体地,本发明提供了一种式I化合物的制备方法,包括用邻氟苯甲腈与硫试剂反应,得到式II化合物,然后在光照条件下,用式II化合物与呋喃反应,得到式I化合物。本发明的方法路线简短,反应条件温和,所用起始物料及试剂均价格低廉,生产成本低,非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体地,本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞,化学名:5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐,是日本制药企业武田(Takeda)及合作伙伴大冢(Otsuka)于2015年2月27日在日本推出的新型口服抗胃酸药物,主要用于胃酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的新一类抑制剂,具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用;同时,在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中,通过抑制K+对H+,K+—ATP酶(质子泵)的结合作用,对胃酸分泌也具有提前终止作用。在临床试验中,富马酸沃诺拉赞在治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等疾病方面,表现出了强大的疗效,同时耐受性和安全性良好。
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是制备富马酸沃诺拉赞的重要中间体,其结构式如下:
现有技术报道的中间体Ⅰ合成方法主要有以下三种:专利EP2327692以邻氟苯乙酮为起始物料,经过溴代、取代缩合、钯碳脱氯、DIBAL还原和氧化物后得到中间体Ⅰ。该步骤路线冗长,反应条件苛刻,且所用试剂价格昂贵。
专利WO2010098351同样是以邻氟苯乙酮为起始物料,与上述方法不同的是用氰基代替乙酯基,通过雷尼镍还原直接得到了目标产物。该方法虽然步骤有所减少,但同样具有安全性差,成本高等缺点,不适合放大生产。
专利CN106187852以2-氟苯甲腈为起始物料,只需两步即可得到目标产物。但在第二步中需要用到三氟甲磺酸银或者三氯化金等昂贵试剂,增加了生产成本,不宜进行工业化生产。
综上所述,本领域尚缺乏一种成本低廉、步骤短且适合工业化生产的富马酸沃诺拉赞中间体制备方法。
发明内容
针对上述技术问题,本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法,与已有的文献报道相比,该方法步骤短,成本低,条件温和,收率高,适合工业化生产。
本发明的第一方面,提供了一种式I化合物的制备方法,所述方法包括步骤:
(1)在第一溶剂中,用邻氟苯甲腈与硫试剂反应,得到式II化合物;
(2)在第二溶剂中,在光照条件下,用式II化合物与呋喃反应,得到式I化合物;
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的硫试剂选自下组:硫化铵、硫氢化钠、硫化钠或二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的硫试剂为硫化铵。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的反应在有机碱存在下进行。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的有机碱选自下组:三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇钠,叔丁基锂。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.5~1:2。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.8~1.5。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:1-1.3。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的第一溶剂选自下组:1,4-二氧六环、DMF、乙腈,吡啶、水,或其组合。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的第一溶剂为1,4-二氧六环。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的第二溶剂为醇类溶剂。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的醇类溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇,或其组合。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的醇类溶剂为异丙醇。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的反应温度为0~80℃。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的反应温度为30~40℃。
在另一优选例中,所述的步骤(2)在氮气气氛下进行。
本发明的第二方面,提供了一种式I化合物的制备方法,所述方法包括步骤:
在第二溶剂中,在光照条件下,用式II化合物与呋喃反应,得到式I化合物;
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的第二溶剂为醇类溶剂。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的醇类溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇,或其组合。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的醇类溶剂为异丙醇。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的反应温度为0~80℃。
在另一优选例中,所述的步骤(2)中,所述的反应温度为30~40℃。
在另一优选例中,所述的步骤(2)在氮气气氛下进行。
本发明的第三方面,提供了一种如下式II所示的化合物:
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
与现有技术相比,本发明的优点是:
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的合成方法,与现有技术相比,本发明有如下优点:
1、路线简短,反应条件温和;
2、所用起始物料及试剂均价格低廉,生产成本低;
3、避免使用有毒试剂,且同时无需加氢特种设备,生产安全性高,是一种非常适合工业化生产的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
中间体II的制备
实施例1
向100mL反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、邻氟苯甲腈(3.63g,30mmol)、三乙胺(3.34g,33mmol)和20%硫化铵水溶液(11.2g,33mmol)。反应液升温至55℃并继续搅拌6h后,降至室温。向反应液中加入水,并用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后得到中间体Ⅱ(4.61g,99%)。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.54-8.50(m,1H);7.48-7.44(m,1H);7.24-7.14(m,2H)。
实施例2
向100mL反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、邻氟苯甲腈(3.63g,30mmol)、三乙胺(3.34g,33mmol)、九水硫化钠(7.9g,33mmol)和水(10mL)。反应液升温至55℃并继续搅拌6h后,降至室温。按照实施例1的后处理方法得到中间体Ⅱ(4.52g,97%)。
中间体I的制备
实施例3
向1000mL反应瓶中依次加入中间体Ⅱ(15.5g,100mmol)、呋喃(136.1g,2mol)和甲醇(500mL)。氮气置换三次后,反应液升温至30~40℃,并用汞灯照射5h。蒸馏回收呋喃和甲醇,剩余残留物用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得到中间体Ⅰ(15.3g,81%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.85(s,1H);9.31(brs,1H);7.67-7.62(m,1H);7.56-7.50(m,1H);7.24-7.05(m,4H)。
实施例4
向1000mL反应瓶中依次加入中间体Ⅱ(15.5g,100mmol)、呋喃(136.1g,2mol)和无水乙醇(500mL)。氮气置换三次后,反应液升温至30~40℃,并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体Ⅰ(13.6g,72%)。
实施例5
向1000mL反应瓶中依次加入中间体Ⅱ(15.5g,100mmol)、呋喃(136.1g,2mol)和异丙醇(500mL)。氮气置换三次后,反应液升温至30~40℃,并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体Ⅰ(16.8g,89%)。
结果显示,在使用异丙醇作为该步骤中的反应溶剂情况下,可以取得最高的收率。
实施例6
向1000mL反应瓶中依次加入中间体Ⅱ(15.5g,100mmol)、呋喃(136.1g,2mol)和异丙醇(500mL)。氮气置换三次后,反应液升温至70~80℃,并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体Ⅰ(14.9g,79%)。
实施例7
向1000mL反应瓶中依次加入中间体Ⅱ(15.5g,100mmol)、呋喃(136.1g,2mol)和异丙醇(500mL)。氮气置换三次后,在室温下反应,并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体Ⅰ(12.7g,67%)。
结果显示,在室温条件下进行该步反应时,反应收率出现下降,因此,优选在加热条件下进行反应。
Claims (5)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(1)中,所述的硫试剂为硫化铵。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(1)中,所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.5~1:2。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(2)中,所述的反应温度为30-40℃。
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