CN111606905B - 二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3h-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法 - Google Patents

二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3h-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二叔丁基‑2‑(2‑乙氧基‑2‑氧亚基乙基)二氢‑3H‑咪唑并吡啶二甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在通有饱和盐酸气的甲基叔丁基醚中加入乙醇反应得到化合物2，第二步，化合物2与3,4‑二氨基吡啶在乙醇中反应，然后浓缩后粗品在冰乙酸中反应得到化合物3，第三步，化合物3与钯碳，Boc酸酐在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：

Description

二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3H-咪唑并吡啶 二甲酸基酯制法
技术领域
本发明涉及化合物二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法，简称：二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3H-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法。
背景技术
化合物二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸基酯（CAS: 2007915-96-8）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在通有饱和盐酸气的甲基叔丁基醚中加入乙醇反应得到化合物2，第二步，化合物2与3,4-二氨基吡啶在乙醇中反应， 然后浓缩后粗品在冰乙酸中反应得到化合物3，第三步，化合物3与钯碳，Boc酸酐在乙醇中反应得到最终化合物4。反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
第一步反应温度为0℃-20℃，反应12.5小时；第二步先在80℃反应12小时， 然后在120℃，反应8小时；第三步反应温度为75℃反应12小时。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料氰乙酸乙酯，通过三步合成二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸基酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
实施例：
第一步：将化合物1 (250 g, 2.21 mol, 1.00 eq)和乙醇 (101 g, 2.21 mol,128 mL, 1.00 eq)溶于通有饱和盐酸气的甲基叔丁基醚(2.00 L)中，在0℃下，搅拌0.5小时。然后在20℃下搅拌12小时。混合物在减压下过滤和浓缩，得到白色固体化合物2 (240g，粗，HCl)。
1H NMR:(400 M; CDCl3)
δ 4.533-4.480 (m, 2 H), 4.164-4.112 (m, 2 H) , 3.176 (s, 2 H), 1.342-1.307 (m, 3 H), 1.208-1.178 (m, 3 H)。
第二步：将化合物2 (240 g, 1.23 mol, 1.00 eq, HCl)溶于乙醇中，将吡啶-3,4-二胺(80.5 g, 738 mmol, 0.60 eq)加入到反应体系中，在80℃下搅拌8小时。然后减压浓缩，得到粗品，然后加入冰乙酸 (2.00 L)，在120℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷:甲醇体积比=10:1,Rf=0.2)显示生成了一个新点。反应混合物在减压下浓缩，得到粗品，然后用二氯甲烷 (700 mL x 3)萃取。混合有机相，减压浓缩，得到的粗品采用柱层析法(二氯甲烷/甲醇体积比=50/1 – 5/1)进行纯化，得到黄色油状化合物3(24.8 g, 121 mmol, 收率：9.85%)。
第三步：将化合物3 (24.8 g, 121 mmol, 1.00 eq)、Boc酸酐(79.2 g, 363mmol, 83.3 mL, 3.00 eq)和钯碳(25.0 g)溶于乙醇(500 mL)中，然后反应体系在75℃，氢气（50 Psi）下搅拌12小时。LC-MS显示化合物3被完全消耗，并检测到一个主峰。反应液过滤，减压浓缩，得到的粗品经柱层析法(石油醚/乙酸乙酯体积比=60/1 - 1:1)进行纯化，得到黄色油状化合物4 (9.00 g, 21.9 mmol, 收率：18.1%)。
1H NMR:(400 M; CDCl3)
δ4.59 (br s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H),2.64 (br s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (br t, J = 6.5 Hz, 3H)。

Claims (4)

1.一种二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3H-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在通有饱和盐酸气的甲基叔丁基醚中加入乙醇反应得到化合物2，第二步，化合物2与3，4-二氨基吡啶在乙醇中反应， 然后浓缩后粗品在冰乙酸中反应得到化合物3，第三步，化合物3与钯碳，Boc酸酐在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：
Figure 578488DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3H-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法，其特征是：第一步反应温度为0℃-20℃，反应12.5小时。
3.根据权利要求1所述的二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3H-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法，其特征是：第二步，先在80℃反应12小时， 然后在120℃，反应8小时。
4.根据权利要求1所述的二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3H-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法，其特征是：第三步75℃反应12小时。
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