CN107312007B - 2(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并吡嗪羧酸叔丁酯的制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)‑8‑甲基‑5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1和氨水在高压釜中反应得到化合物2，第二步，化合物2与4‑氧基‑2‑丁烯酸乙酯在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3在甲醇中用钯/碳作为催化剂，氢化反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中，加入Boc酸酐与碳酸钾，室温过夜反应，得到最终化合物5。

Description

2(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并吡嗪羧酸 叔丁酯的制法
技术领域
本发明涉及2(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并吡嗪羧酸叔丁酯的制法，即化合物2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)- 羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H）- 羧酸叔丁酯（无CAS号，将来可能要证明是现有化合物）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H）- 羧酸叔丁酯的合成方法尚无文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H）-羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有文献报道合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H）- 羧酸叔丁酯的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1和氨水在高压釜中反应得到化合物2 ；第二步，化合物2与4-氧代丁-2-烯酸乙酯在乙腈中加热条件下反应得到化合物3 ；第三步，化合物3在甲醇中用钯/碳作为催化剂，通入氢气，过夜反应得到化合物4；第四步，化合物4在乙醇中，同时加入Boc酸酐与碳酸钾，室温过夜反应，得到最终化合物5。反应式如下
第一步反应温度为160℃，反应时间为24-72小时；第二步反应温度70-82℃，反应时间12-24小时；第三步，反应温度50-70℃，催化剂钯/碳含水50%，氢气压力为50 psi。
本发明缩写的中文释义： Boc2O Boc酸酐；TLC 薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 2-氯-3-甲基吡嗪，通过四步合成2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H）- 羧酸叔丁酯，第二步用4-氧代丁-2-烯酸乙酯，由化合物2合成化合物3的方法具有独创性，该方法路线短，总收率可高达 35% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
将化合物 1 (500 g, 1.92 mol)与氨水 (5.5 L)置于10 L高压釜 中，然后160℃反应24小时，TLC 或LCMS 显示反应完毕。将反应液冷却，过滤得到白色固体，剩余反应液乙酸乙酯（1.5 L x 5）萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得白色固体与过滤得到的固体合并，真空干燥得到粗品化合物2（420 g）。
将化合物2 (180.00 g, 1.65 mol,)和4-氧代丁-2-烯酸乙酯(221.91 g, 1.73mol,)溶于无水乙腈 (2L)中，加热到80℃反应12小时。LCMS检测反应完全。反应液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1）得到纯品化合物3 （180 g），收率：49.5%。
1H NMR: MeOD δ7.825-7.741 (m, 2H), 7.608 (s, 1H)，（4.147-4.114（(m,2H)，3.642 (m, 2H), 2.83 (s, 3H)，1.213-1.184（t,3H）。
将化合物3 (90 g, 500.5 mmol) 和Pd/C (20.00 g)溶于2000毫升甲醇中于70℃50psi氢气条件下，搅拌反应12小时，催化剂Pd/C含水50%，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 =5/1) 显示反应完毕，反应液过滤，浓缩得到粗品化合物4（100 g）。
室温下，将Boc2O (97.75 g, 447.89 mmol)和K2CO3 (61.90 g, 447.89 mmol) 加到溶有化合物4(100.00 g, 447.89 mmol) 的乙醇(1 L)溶液中并搅拌12小时,TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)跟踪显示反应完全, 反应液过滤，直接硅胶拌样分离纯化，纯化梯度 （石油醚/乙酸乙酯体积比=100:1～10:1）得到化合物 5(100.00 g, 69.04%yield)
1H NMR: MeOD δ6.899 (s, 1H),5.315 (bs,1H), 4.592-4.558 (dd, 1H)，4.551(bs, 1H)，4.296-4.261 (m, 2H), 3.980-3.948 (m, 1H)，3.247-3.188（m,1H）, 1.562-1.494(m, 3H)，1.460 (s, 9H),1.335-1.299(m, 3H)。
实施例2，第一步反应时间为48小时，第二步反应温度为75℃，反应时间24小时，第三步反应温度为60℃，其余同实施例1。
实施例3，第一步反应时间为72小时，第二步反应温度为70℃，反应时间18小时，第三步反应温度为50℃，其余同实施例1。

Claims (4)

1.一种2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H） - 羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是包括以下步骤： 第一步，首先由化合物1和氨水在高压釜中反应得到化合物2，第二步，化合物2与4-氧代丁-2-烯酸乙酯在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3在甲醇中用钯/碳作为催化剂，通入氢气过夜反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中，同时加入Boc酸酐与碳酸钾，室温过夜反应，得到最终化合物5，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H） - 羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步反应温度为160℃，反应时间24-72小时。
3.根据权利要求1所述的一种2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H） - 羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步反应温度70-82℃，反应时间12-24小时。
4.根据权利要求1所述的一种2-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7（8H） - 羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步，反应温度50-70℃，催化剂钯/碳含水50%，氢气压力为50 psi。
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