CN107188891A - 一种5‑(叔丁基羰基)‑1‑甲基‑咪唑并吡啶‑7‑羧酸的合成方法 - Google Patents

一种5‑(叔丁基羰基)‑1‑甲基‑咪唑并吡啶‑7‑羧酸的合成方法 Download PDF

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赵红双
高明飞
于智宇
姚宝元
卢荣昌
白有银
孙春
刘雨雷
韩华欣
付新雨
卢仔倚
李旭东
于凌波
马汝建
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Abstract

本发明涉及一种5‑(叔丁基羰基)‑1‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑7‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，在钯催化下插羰反应得到化合物2，第二步，化合物2在浓盐酸的催化下氢化得到化合物3，第三步，化合物3在三乙胺碱性下与BOC酸酐反应得到化合物4，第四步，化合物4氢氧化钠水解得到化合物5。化学反应式如下：

Description

一种5-(叔丁基羰基)-1-甲基-咪唑并吡啶-7-羧酸的合成 方法
技术领域
本发明涉及化合物5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸(CAS：1823981-06-1) 及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法，本发明分四步，第一步，在钯催化下插羰反应得到化合物2，第二步，化合物2在浓盐酸的催化下氢化得到化合物3，第三步，化合物3在三乙胺碱性下与Boc酸酐反应得到化合物4，第四步，化合物4氢氧化钠水解得到化合物5。反应式如下：
第一步所述钯催化是指在1,1’-二（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯下进行的，一氧化碳的压力是50 psi，50℃ 反应12小时；第二步是钯碳酸性催化下50℃ 反应12小时，氢气压力50 psi；第三步反应温度为0-25℃，反应时间12小时；第四步25℃反应24小时。
本发明缩写的中文释义：Pd(dppf)2Cl2 ：1,1’-二（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯；Pd/C： 钯碳；Boc2O ：Boc酸酐；TEA： 三乙胺；LC-MS： 液相色谱-质谱联用仪；TLC： 薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶，通过四步合成5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步将化合物1 ( 50.0 g, 235.7 mmol ) 溶在甲醇中 ( 800 mL )，加入三乙胺(180 mL) 和Pd(dppf)2Cl2 ( 8.00 g )，在一氧化碳压力50psi，50摄氏度下搅拌12小时，减压除去溶剂后加H2O ( 200 mL ) 溶解，用乙酸乙酯 (500 mL x 4)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩滤液得到黄色油状化合物2 (73.00 g)，粗品直接投下一步。
第二步将化合物2 ( 19.00 g, 99.38 mmol ) 溶在甲醇（500mL）中，加入浓HCl( 40 mL)和 Pd/C (10.00 g)，在氢气压力50psi下，50℃反应12小时，LC-MS监测反应完全，过滤，浓缩滤液得到化合物3 ( 73.00 g ) 的黄色固体。
第三步：将化合物3 ( 10.00 g, 51.22 mmol ) 溶在甲醇 ( 500 mL ) 中，0℃加入三乙胺( 15.55 g, 153.66 mmol ) 和 Boc2O (11.18 g, 51.22 mmol)，25℃反应12小时，TLC ( 二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1 ) 显示反应完全，减压除去溶剂，粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯=100/1到2/1）得到化合物4 (12.00 g, 79.32%) 的黄色固体。
第四步将化合物 4（12.00 g, 40.63 mmol）溶解在MeOH( 50 mL)中，加入氢氧化钠水溶液（8.13 g溶于 50 mLH2O），25摄氏度下搅拌24小时，TLC (二氯甲烷/甲醇=10/1)显示反应完全，用2M的HCl溶液调节 pH=7，用二氯甲烷( 50 mL x 3 ) 萃取, 有机相干燥后浓缩得到化合物5 ( 9.2 g, 80.5% ) 的黄色固体。
1H NMR: MeOD δ7.64 (s, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=11.9 Hz,1H), 4.23 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

Claims (5)

1.一种5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，在钯催化下插羰反应得到化合物2，第二步，化合物2在浓盐酸的催化下氢化得到化合物3，第三步，化合物3在三乙胺碱性下与Boc酸酐反应得到化合物4，第四步，化合物4氢氧化钠水解得到化合物5，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法，其特征是：第一步一氧化碳的压力是50 psi，50℃反应12小时。
3. 根据权利要求1所述的一种5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法，其特征是：第二步在50℃反应12小时，氢气压力50 psi。
4.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法，其特征是：第三步反应温度为0-25℃，反应时间12小时。
5.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸的合成方法，其特征是：第四步25℃反应24小时。
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