MX2008009414A - Arilsulfonas carbociclicas y heterociclicas como inhibidores de gamma secretasa. - Google Patents

Arilsulfonas carbociclicas y heterociclicas como inhibidores de gamma secretasa.

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Theodros Asberom
Ruo Xu
Li Qiang
Duane A Burnett
John W Clader
Jing Su
Mary Ann Caplen
Dmitri A Pissarnitski
Hubert B Josien
Zhiqiang Zhao
Mark D Mcbriar
Hongmei Li
Haiqun Tang
Chad E Knutson
Wen-Lian Wu
Thomas Bara
Chad E Bennett
David J Cole
Martin S Domalski
Murali Rajagopalan
Thavalakulamgar K Sasikumar
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Abstract

Esta invención describe novedosos inhibidores de gamma secretasa de la fórmula R2 y R3, o R2 y R4, o R3 y R4, que junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo fusionado o heterocicloalquilo fusionado; el anillo cicloalquilo o el anillo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; uno o más compuestos de fórmula (I), o formulaciones que comprenden dichos compuestos, pueden ser útiles, por ejemplo en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. (ver fórmula (I)).

Description

ARILSULFONAS CARBOCICLICAS Y HETEROCICLICAS COMO INHIBIDORES DE GAMMA SECRETASA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La WO 00/50391 , publicada el 13 de Agosto de 2000, describe compuestos que tienen un resto sulfonamida que son útiles para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la deposición de proteína amiloide. McCombie et al, Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 50, pp. 8033-8036 (1993) describe métodos para preparar crómanos y tiocromanos. Sin embargo, los crómanos y tiocromanos descritos allí son bastante diferentes de los compuestos de la presente invención. En vista del interés actual en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, una contribución muy apreciada en la técnica serían los compuestos utilizables en dicho tratamiento o prevención. Esta invención provee dicha contribución.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee compuestos que son inhibidores (es decir, antagonistas) de gamma-secretasa (denominada también "?-secretasa") y que tienen la Fórmula (I): o una sal, solvato o éster de éstos, tarmacéuticamente aceptables, donde L1 , m, n, Ar, X, R2, R3, y R3 son tal como se definen a continuación. Esta invención provee también los compuestos de fórmula (I) en forma pura y aislada. Esta invención provee también los compuestos fórmula (I) en forma pura. Esta invención provee también los compuestos de fórmula (I) en forma aislada. Esta invención provee también los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 1 A-1 V, 2, 3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A- 9D, 10, 10A-10E, 1 1 , 1 1 A-1 1 E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27?, 27?, 28 a 400, y 403 a 447. Esta invención provee también los compuestos finales de los Ejemplos 13A, 14A, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, y 28. Esta invención provee también los compuestos del Cuadro 93. Esta invención provee también los compuestos del Cuadro 94. Esta invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención provee también un método para inhibir gamma-secretasa que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de la fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para inhibir gamma-secretasa que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una o más enfermedades neurodegenerativas que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una o más enfermedades neurodegenerativas que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína amiloide beta) en, o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de la fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína amiloide beta) en o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de fórmula (I), en combinación con una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más inhibidores de colinesterasa (tales como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 /-/-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible bajo la denominación comercial Aricept ® de clorhidrato de donepezil), a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula ( I), en combinación con una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más Inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, uno) (tales como por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]met¡l]-1 /-V-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible bajo la denominación comercial Aricept ® del clorhidrato de donepezil), a un paciente que necesita dicho tratamiento. Esta invención provee también cualquiera de los métodos de tratamiento antes mencionados en los cuales el compuesto de fórmula I está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos del Cuadro 93.
Esta invención provee también cualquiera de los métodos de tratamiento antes mencionados en los cuales el compuesto de fórmula I está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos del Cuadro 94. Esta invención provee también cualquiera de los métodos de tratamiento antes mencionados en los cuales el compuesto de fórmula I está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 1 A-1 V, 2, 3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 1 1 , 1 1 A-1 1 E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 1 8, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 a 400, y 403 a 447. Esta invención provee también cualquiera de los métodos de tratamiento antes mencionados en los cuales el compuesto de fórmula I está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 13A, 14A, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, y 28.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención provee compuestos que son inhibidores (por ejemplo, antagonistas) de gamma-secretasa (denominada también "?-secretasa") y que tienen la Fórmula (I): (I) o una sal, solvato, o éster de estos farmacéuticamente aceptables, donde: X está seleccionado del grupo que consiste en -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR\ y -N(C(O)R1)-; cada R1 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo; R2, R3, y R4 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) -OR5, (4) alquilen-OR5, (5) -alquilen-R6, (6) -C(O)-alquilo, (7) -alquilen-C(O)-alquilo, (8) -C(O)-R6, (9) -alquilen-C(O)-R6, (10) -C(O)O-alquilo, (1 1 ) -alquilen-C(O)O-alquilo, (12) -C(O)NH-alquilo, (13) -alquilen-C(O)NH-alquilo, (14) -C(O)N(alquilo)2, (15) -alquilen-C(O)N(alquilo)2, (16) -R8, (17) -alquilen-R8, (18) -NHR5, (19) -N(R5)2, (20) -alquilen-NHR5, (21 ) -alquilen-N(R5)2, (22) alquenilo, (23) -NH-R8 (por ejemplo, -NH-(dihidro-íuran-2-ona), (24) -NH-CH(C(O)Oalquilo de (C Ce))-alquilen-O-alquilen-R6 (por ejemplo, -NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OCH2fenilo), (25) -NHCH(C(O)Oalquilo(CrC6))-alquilen-OH (por ejemplo, NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OH), (26) -NH-C(O)-alquenilo (por ejemplo, -NHC(O)CH=CH2), y (27) -N(alquilo C C6)C(O)-alquenilo (por ejemplo - N(CH3)C(O)CH=CH2) (donde ejemplos de dichos grupos alquilo (incluyendo la porción alquilo de dichos sustituyentes R2, R3, y R4) incluyen grupos alquilo CrC6, y donde ejemplos de dicha porción alquileno de dichos sustituyentes R2, R3, y R4 incluyen grupos alquílenos de CrC6, y donde ejemplos de dichos grupos alquenilo de dichos sustituyentes R2, R3, y R4 incluyen grupos alquileno de C2-C6); o R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, juntamente con los átomos a los cuales se muestran unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3 (donde ejemplos de dichos grupos cicloalquilo de anillo fusionado incluyen anillos de C3-C10 (incluyendo los átomos de carbono comunes para ambos anillos), y ejemplos de dichos anillos heterocicloalquilo fusionados incluyen anillos de 4 a 8 miembros (incluyendo los átomos de carbono comunes para ambos anillos) que comprenden 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N, S, SO2, SO, Si y P, y en otros ejemplos dichos heteroátomos de dichos anillos heterocicloalquilo están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N, S, SO2, SO, y P, y en otros ejemplos dichos heteroátomos de dichos anillos heterocicloalquilo están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N y S); y donde los expertos en la materia apreciarán que los anillos fusionados sustituidos pueden estar sustituidos con los grupos L3 en los átomos sustituibles seleccionados del grupo que consiste en: carbonos del anillo (incluyendo los átomos de carbono comunes para los dos anillos fusionados) y los heteroátomos (por ejemplo, N o S); y con la condición de que cuando X es -O- y m es 1 , entonces por lo menos uno de R2, R3 o R4 no es H; cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:(1 ) H, (2) alquilo de (CrC6), (3) alquilo hidroxilo-sustituido (tal como, por ejemplo, alquilo sustituido con por lo menos un grupo -OH, tal como por ejemplo, alquilo de (Ci a C6) sustituido con 1 a 3 grupos -OH, y en un ejemplo alquilo de (Ci a C6) sustituido con 1 o 2 grupos -OH, y en otro ejemplo alquilo de (Ci a C6) sustituido con 2 grupos -OH, y en otro ejemplo -CH2CH(OH)CH2CH3 y en otro ejemplo -CH2CH2CH(OH)CH2OH), (4) R6 (en un ejemplo R6 es heteroarilo, tal como, por ejemplo, piridilo), (5) R7, (6) -C(O)-alquilo de (C C6), (7) -C(O)-haloalquilo de (C C6), (8) -C(O)-R6, (9) -C(0)-R7, (10) -C(O)NH-alquilo de (C C6), (1 1 ) -C(O)N(alquilo de (C C6) 2) donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, (12) -S(O)2-alquilo de (CrCe), (13) -S(O)2-haloalquilo de (C C6), (14) -S(O)2-R6, ( 15) -S(O)2-R7, (16) -S(O)2-R8, (17) -alquileno-C(O)-alquilo de (C C6), (18) -alquileno-C(O)-haloalquilo de (C C6), (19) -alquilen-C(O)-R6, (20) -alquilen-C(O)-R7, (21 ) -alquilen-S(O)2-alquilo de (C C6), (22) -alquilen-S(O)2-haloalquilo de (CrC6), (23) -alquilen-S(O)2-R6, (24) -alquilen-S(O)2-R7, (25) -alquilen-S(O)2-R8, (26) -alquilen-NHC(O)-alquilo de (C C6), (27) -alquilen-NHC(O)-haloalquilo de (C C6), (28) -alquilen-NHC(O)-R6, (29) -alquilen-NHC(O)-R7, (30) -alquilen-NHS(O)2-alquilo de (CrCe), (31 ) -alquilen-NHS(O)2-haloalquilo de (C C6), (32) -alquilen-NHS(O)2-R6, (33) -alquilen-NHS(O)2-R7, (34) -alquiien-N(alquilo)C(O)-alquilo de (C C6) (por ejemplo, -alquilen-N(alqu¡lo de (Ci-C6))-C(O)-alqu¡lo de (d-Ce), tal como es, por ejemplo, -CH2N(C2H5)C(O)CH3), (35) -alquilen-N(alquilo)C(0)- haloalquilo de (Ci-C6), (36) -alquilen-N(alquilo)C(0)-R6, (37) -alqu¡len-N(alqu¡lo)C(0)-R7, (38) -alqu¡len-N(alqu¡lo)S(O)2-alquilo de (C C6), (39) -alquilen-N(alquilo)S(0)2-haloalquilo de (Ci -C6), (40)-alquilen-N(alquilo)S(O)2-R6, (41 ) -alquilen-N(alqu¡lo)S(O)2-R7, (42) -alquilen-C(O)-NH-alquilo de (Ci-C6), (43) -alquilen-C(0)-NHR6, (44)-alquilen-C(O)-NHR7, (45) -alquilen-S(O)2NH-alquilo de (C C6), (46) -alqu¡len-S(0)2NH-R6, (47) -alqu¡len-S(O)2NH-R7, (48) -alquilen-C(0)-N( de (C1-C6)alquilo)2 donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, (49) -alquilen-C(O)-N(alquilo)R6, (50) -alquilen-C(O)-N(alquilo)R7, (51 ) -alquilen-S(O)2N(alquilo de (C C6))2 donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, (52) -alquilen-S(O)2N(alquilo)-R6, (53) -alquilen-S(O)2N(alquilo)-R7, (54) -alquilen-OH (por ejemplo, -(CH2)2OH y -CH2OH), (55) -alquilen-OC(O)-NH-alquilo (por ejemplo, -alquilen-OC(0)-NH -alquilo de (d-Ce), (56) -alquilen-OC(O)NH-R8, (57) -alquilen-CN (por ejemplo, -(CH2)2CN), (58) -R8 (por ejemplo, ciclopropilo), (59) -alquilen-SH, (60) -alquilen-S(0)2-NH-R8 (donde ejemplos de dicho grupo R8 en este resto incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo), (61 ) -alquilen-S(O)2-alquilen-R6 (por ejemplo, -alquilen-S(O)2-alquilen-heteroarilo, tal como por ejemplo, -CH2-S(O)2-CH2-furanilo), (62) alquileno-halo sustituido (por ejemplo, -alquilen-halo, tal como, por ejemplo, -CH2I), (63) -C(0)OR8 (por ejemplo, -C(O)O-ciclopentilo), (64) -C(0)O alquilo de (Ci-C6) (por ejemplo, -C(O)OCH3), (65) -C(0)R8 (por ejemplo, -C(O)-ciclopropilo), (66) -C(O)-alquilen-O-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -C(O)-CH2-O-CH3), (67) -C(0)NH2, (68) -alquilen-O-alquilo de (d-C6) (por ejemplo -CH2OCH3), (69) -alquilen-R8 (por ejemplo, -CH2-ciclopropilo), (70) -S(O)2-halo alquilo de (Ci-C6) (por ejemplo, -S(O)2CF3), (71 ) halo alquilo de (Ci-C6) hidroxi- sustituido (por ejemplo, -CH2CH2CH(OH)CF3), (72) -alquilen-NH2 (por ejemplo, -CH2NH2), (73) -alquilen-NH-S(O)2-R8 (por ejemplo, -CH2-NH-S(O)2-ciclopropilo), (74) -alquilen-NH-C(O)-R8, (75) -alquilen-NH-C(O)O-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2), (76) -alquilen-O-C(O)-alquilo de (d~C6) (por ejemplo, -CH2CH2OC(0)CH3), (77) -alquilen-0-S(0)2-alquilo de (d-Ce) (por ejemplo,-CH2CH2OS02CH3), (78) -alquilen-R6 (por ejemplo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-benzotiazolilo, -CH2-benzoimidazolilo, y -CH2-fenilo), (79) -alquilen-R7 (por ejemplo, -CH2-tiazolidinilo), (80) -alquilen-NH-C(O)-NH-alquilo de (Ci-C6) (por ejemplo, -CH2NHC(0)NHC2H5), (81 ) -alquilen-N(S(O)2 halo alquilo de (Ci-C6))2 donde cada resto -S(O)2halo alquilo de (Ci-C6) está seleccionado independientemente, (82) -alquilen-N(alquilo de (d-C6))S(O)2R8 (por ejemplo, -CH2N(C2H5)S(O)2-ciclopropilo), (83) -alquilen-OC(O)-N(alquilo)2 (por ejemplo, -alquilen-OC(O)-N alquilo de (d-C6)2) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (84) -alquilen-NH-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -CH2NHCH3), (85) -C(0)-alquilen-C(0)0-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -C(O)CH2C(O)OC2H5), (86) -C(O)-C(O)-O-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -C(O)C(O)OCH3), (87) -C(O)-alquilen-R6 (por ejemplo, -C(O)-CH2- tienilo), (88) -C(O)-NH-FT (por ejemplo, -C(O)-NH-ciclopentilo), (89) -C(0)-NH-R6 (por ejemplo, -C(O)-NH-tienilo), (90) -C(O)-NH-alquilen-R6 (por ejemplo, -C(0)-NH-(CH2)2-tienilo), (91 ) -C(O)-alquilen-NH-S(O)2-haloalquilo de (Ci-C6) (por ejemplo, -C(O)CH2NHSO2CF3), (92) -C(O)-alquilen-NH-C(O)-O-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -C(O)-CH2-NH-C(0)-O-t-butilo), (93) -C(0)-alquilen-NH2 (por ejemplo, -C(O)CH2NH2), (94) -C(O)-alquilen-NH-S(O)2-R8 (por ejemplo, -C(0)-CH2-NH-S(O)2-ciclopropilo), (95) -C(O)-alquilen-NH-S(0)2-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -C(O)CH2NHS(O)2CH3), (96) -C(O)-alquilen-NH-C(O)-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -C(O)CH2NHC(O)CH3), (97) -C(O)-alquilen-N(S(O)2 alquilo de (d-C6))2 donde cada resto -S(O)2 alquilo de (d-C6) está seleccionado independientemente (por ejemplo, -C(0)CH2N(S(0)2C2H5)2), (98) -C(0)-alquilen-NH-C(0)-NH-alquilo de (Ci-C6) (por ejemplo, -C(O)CH2NHC(O)NH-isopropil), (99) -alquilen-O-R6 (por ejemplo, -(CH2)3OCH2fenilo), (100) -alquilen-R7 (por ejemplo, -CH2-[1 ,3]dioxolanilo), (101 ) -C(O)OH, (102) -alquilen-N(S(O)2 alquilo de (Ci-C6))2 (por ejemplo, -(CH2)2N(S(O)2CH3)2), (103) -alquilen-C(O)-O-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -CH2C(O)OC2H5), (104) haloalquilo (es decir, alquilo halo- sustituido, tal como, por ejemplo, -CF3), (105) halo (por ejemplo, F), (106) -alquileno -C(0)-NH2 (por ejemplo, -CH2C(O)NH2), (107) =N-O-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, =N-O-CH3), (108) =N-O-alquileno-R6 (por ejemplo, =N-O-CH2-fenilo), (109) =N-O-alquenilo (por ejemplo, =N-0-CH2=CH2), (1 10) =N-O-R6 (por ejemplo, =N-O-fenilo), ( 1 ) =N-NH-S(0)2-R6 (por ejemplo, =N-NH-S(O)2-p-metilfenilo), (1 2) alquenilo (por ejemplo, =CH2, es decir, CH2 ligado por enlace doble al resto de la molécula), (1 13) =R (por ejemplo, =ciclopropilo, es decir, ciclopropilo ligado por enlace doble al resto de la molécula), ( 1 14) -alquilen-O-alquilen-Si( de (Ci-C6)alquilo)3 donde cada alquilo está seleccionado independientemente (por ejemplo, -CH2-O-(CH2)2Si(CH3)3), ( 1 15) -alquilen-S(O)2-N(alquilen-R6)2 donde cada resto alquileno-R6 está seleccionada independientemente (por ejemplo, -(CH2)2-S(0)2-N(CH2-p-metoxifenilo)2), (1 16) -alquilen-S(0)2-NH2, (1 17) -0-C(0)-R9, (1 1 8) -0-C(0)-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -O-C(O)-CH3), ( 1 19) -S(O)2NH(alquilo de (C C6)), ( 120) -S(O)2N(alquilo de (C C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente ( 121 ) -S(0)2NHR8 (por ejemplo, -S(O)2N-ciclopropilo), (122) -alquilen-C(O)OH (por ejemplo, -CH2C(0)OH), (123) -alquilen-C(0)NH(haloalquilo de (C^Ce)) (por ejemplo, -CH2-C(0)NHCH2CF3), ( 24) -alquilen-C(0)-NH-alquilen-R8 (por ejemplo, -CH2-C(0)-NH-CH2-ciclopropilo), ( 125) -alquilen-C(O)-NH-alquilen-OH (por ejemplo,-CH2-C(O)-NH-CH2CH2-OH), ( 126) -C(O)O(haloalquilo de (C C6), ( 127) -C(O)OR6, ( 128) -C(O)OR7, (129) -alquilen-NHSO2N(alquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, ( 1 30) -alquilen-NHS02NHalquilo, (131 ) -alquilen-N(alquilo)-SO2N(alquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (132) -alquileno-N(alquilo)-SO2NHalquilo donde cada alquilo está seleccionado independientemente, ( 133) -alquileno-O-SO2-alquilo, ( 134) -alquileno-NH-C(O)-N(alquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, ( 1 35) -alquileno-NH-C(O)-NHalquilo, (1 36) -alquileno-N(alquilo)-C(O)-N-(alquilo)2, donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (137) -alquileno-N(alquilo)- C(O)-NHalquik), (138) -CN, ( 139) -alquileno-P(O)(O alquilo)2 (por ejemplo, -alquilen-P(O)(O(CrC6)alqu¡lo)2) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (140) -alquileno-CH(OH)-P(O)(O alquilo)2 (por ejemplo, -alquileno-CH(OH)-P(O)(O alquilo de (C C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (141 ) -alquileno-OC(O)N alquilo de (C C6)-R8, (142) -alquileno-S(O)2-N alquilo de (C C6)-R8, (143) -alquileno-N alquilo (CrC6)-S(0)2-R8, (144) -alquileno-N alquilo de (C C6)-C(O)-R8, ( 145) -alquileno-N alquilo de (CrC6)-C(O)O-alquilo de (d-Ce) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (146) -alquileno-N alquilo de (CrC6)-C(O)-NH-alquilo de (Ci-C6) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (147) -alquileno-NH-C(0)-N alquilo de (d-C6)2 donde cada alquilo está independientemente seleccionado, (148) -alquileno-N alquilo de (Ci-C6)-C(O)-N alquilo de (Ci-C6)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, ( 149) -C(O)-N alquilo de (d-C6)-R8, (150) -C(O)-N alquilo de (Ci-C6)-R6, (151 ) -C(O)-N alquilo de (CrC6)-alquileno-R6, ( 152) -C(O)-alquileno-N alquilo de (C C6)-S(0)2-halo alquilo de (Ci-C6) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (153) -C(O)-alquileno-N (alquilo de d-C6)-C(O)-O-alquilo de (d-C6) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (154) -C(O)-alquileno-NH alquilo de (C Ce), (155) -C(O)-alquileno-N alquilo de (Ci-C6)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (156) -C(O)-alquileno-N alquilo de (d-C6)-S(O)2-R8, (157) -C(O)-alquileno-N alquilo de (C C6)-S(O)2-alquilo de (d-C6), (158) -C(O)-alquileno-N alquilo de (d-C6)-C(O)-alquilo de (Ci-C6), (159) - C(O)-alquileno-N alquilo de (C C6)-C(0)-NH-alquilo de (Ci-C6) donde cada alquilo está independientemente seleccionado, ( 1 60) -C(O)-alquileno-NH-C(O)-N(alquilo de (Ci-C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, ( 161 ) -C(O)-alquileno-N (alquilo de Ci -C6)-C(O)-N (alquilo de (^-?e)^ donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (1 62) -alquileno -C(O)-NH alquilo de (CrCe), ( 163) -alquileno -C(0)-N alquilo de (CrC6)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (1 64) =N-N alquilo de (CrC6)-S(O)2-R6, ( 165) -S(O)2N alquilo de (CrC6)R8, ( 166) -alquileno-C(O)N alquilo de (C C6) (halo alquilo de (d-C6)) donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, ( 167) -alquileno-C(0)N(halo alquilo de (C C6))2 donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, ( 168) -alquileno-C(O)-N alquilo de (C i -C6)-alquileno-R8, ( 169) -alquileno-C(O)-N alquilo de (Ci -C6)-alquileno-OH, ( 170) -0-C(O)-R7 (por ejemplo, -O-C(O)-(3-OH-pirrolidinilo))¡ y donde los Ejemplos de grupos alquileno de los sustituyentes R5 incluyen los grupos alquileno de Ci -C6, por ejemplo, los grupos alquílenos de Ci a C4, y en otro ejemplo, los grupos alquílenos de CrC3, y en otro ejemplo los grupos alquileno de Ci a C2; y donde Ejemplos de grupos alquilo de los sustituyentes R5 incluyen los grupos alquilo de C1 -C6 ; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: arilo de (C6-C1 ) no sustituido, arilo de (C6-Ci4) sustituido con uno o más grupos L1 , heteroarilo de (C5-C 14) no sustituido, y heteroarilo de (C5-Ci4) sustituido con uno o más grupos L1 ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2 (donde Ejemplos de dichos anillos heterocicloalquilo (no sustituidos o sustituidos) incluyen anillos de 4 a 8 miembros que comprenden 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en:: O, N, S, -S(O)2, -S(O)-, Si y P, y en otros Ejemplos dichos heteroátomos de dichos anillos heterocicloalquilo están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N, S, -S(O)2, -S(O)-, y P, y en otros Ejemplos dichos heteroátomos de dichos anillos heterocicloalquilo están seleccionados independientemente del grupo que consiste en; O, N y S); R8 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 (donde Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo (no sustituidos o sustituidos) incluyen anillos cicloalquilo de C3 -C10); Ar está seleccionado del grupo que consiste en: (a) arilo no sustituido, (b) arilo sustituido con uno o más grupos L1, (c) heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo), y (d) heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido), sustituido con uno o más grupos L1; R9 es un anillo heterocicloalquilo multicíclico unido con enlaces (por ejemplo, un anillo heterocicloalquilo bicíclico unido con enlaces) donde dicho resto R9 está no substituido o dicho resto R9 está substituido con uno o más grupos L2, y donde dichos anillos heterocicloalquilo incluyen anillos de 4 a 8 miembros que comprenden 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N , S, Si y P (y en un ejemplo dichos heteroátomos son N), donde ejemplos de dicho resto R9 incluyen pero están limitados a: cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo de C rC6), -CN , -CF3, -O-alquilo de (C C6) (por ejemplo, -OCH3) , -O-(halo alquilo de (C i -C6) ) (por ejemplo, -OCF3), -C(O)-O-alquik) de (d-C6) (por ejemplo, -C(O)OC H3), -alquileno-OH (-CH2OH), halo alquilo de (C i -C6) (por ejemplo, -C F3), hidroxialcoxi- (por ejemplo, HOCH2CH2O-), y alcoxialcoxi- (por ejemplo, C H3OCH2CH2O-); cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (a) -OH , (b) alquilo (por ejemplo, alquilo de C rC6) , (c) alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci -C6), sustituido con uno o más grupos -OH , (d) halo, (e) haloalquilo (por ejemplo, halo alquilo de (CrC6)) , y (f) heterocicloalquilo (por ejemplo, dichos anillos heterocicloalquilo incluyen anillos heterocicloalquilo no sustituidos o sustituidos que comprenden anillos de 4 a 8 miembros que comprenden 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N , S, y en otros Ejemplos dichos heteroátomos de dichos anillos heterocicloalquilo están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N , S y P, y en otros Ejemplos dichos heteroátomos de dichos anillos heterocicloalquilo están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: O, N y S y P); cada L3 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -CN, =0, R5, -OR5; =N-R5 y -N(R5)2 (por ejemplo, -NHR5); (en un ejemplo L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH alquilo (tal como por ejemplo, -CH2NH alquilo de (C C6)), y -C(0)OH, y en otro ejemplo L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-C(0)NH alquilo de (d a C6), -alquileno-C(O)N (alquilo de (Ci a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, -alquileno-C(O)NH haloalquilo de (C, a C6), y -alquileno-C(O)N(haloalquilo de (d a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente); n es O, 1 , 2 o 3; y m es O, 1 , 2, o 3; y con la condición de que para el sustituyente -OR5, el resto R5 y el átomo de oxígeno al cual está unido no forme un grupo -O-O- (es decir, para el sustituyente-OR5, el resto R5 no está unido a través de un átomo de oxígeno del resto R5 al átomo de oxígeno del sustituyente -OR5); y con la condición de que para los sustituyentes -OR5, =N-R5 y -NHR5, R5 no sea -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2NHarilo o -C(0)OH. En una primera modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de estos farmacéuticamente aceptable, tal como se describió anteriormente.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula (I). Otra modalidad de esta invención está dirigida a sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I). Otra modalidad de esta invención está dirigida a solvatos de los compuestos de fórmula (I). Otra modalidad de esta invención está dirigida a esteres farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA).
En otra modalidad de los compuestos de tórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IB). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IB). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IB). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IB). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IC).
En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IC). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IC). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IC). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ID). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ID). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ID). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ID).
En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IE). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IE) En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IE). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IE). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF).
En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF.1A). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF.1 A). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF.1 A). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IF.1 A). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IG). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IG).
En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IG). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IG). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IH). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IH). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, piridilo no sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IH). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I), Ar es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido) y dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IH). En una modalidad de los compuestos de fórmula (I), uno o más grupos L3 son sustituyentes -N(R5)2 donde uno de los grupos R5 es H, es decir, uno o más de los grupos L3 es -NHR5. Por lo tanto, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), cada L3 está seleccionado independientemente entre: =O, R5, -OR5 -NHR5, y -N(R5)2.
En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula (I) cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2-alquilo de (d-C6), -S(O)2-haloalquilo(CrC6), -S(O)2R6, -S(O)2R7, y -S(O)2R8. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (I) cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C C6), R6, R7, -C(O)-alquilo de (CrC6), -C(O)-haloalquilo de (C C6) , -C(O)-R6, y -C(O)-R7. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (I) cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -S(0)2-alquilo(CrC6), -S(0)2-haloalquilo de (CrC6), -S(0)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)-haloalquilo de (Ci-C6), -C(O)-R6, y -C(0)-R7. Por lo tanto, otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables, donde cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2-alquilo de (C C6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(0)2R6, -S(O)2R7, y -S(O)2R8. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo-NHR5 igual o diferente, cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2- alquilo de (d-Ce), -S(O)2-haloalquilo de (CrC6), -S(O)2R6, -S(O)2R7, y -S(O)2R8. Otra modalidad de esta invención está dirigida a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) donde cada L3 es un grupo-NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2-alquilo de (Ci-C6), -S(O)2-haloalquilo de (C,-C6), -S(O)2R6, y -S(O)2R7, y -S(O)2R8. Otra modalidad de esta invención está dirigida a solvatos de los compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2-alquilo de (d-C6), -S(0)2- aloalquilo de (d-C6), -S(0)2R6, y -S(O)2R7 , y -S(O)2R8. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2-alquilo de (Ci-C6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, y -S(O)2R7, y -S(O)2R8. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de fórmula (I), o a sales, solvatos o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables, donde cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (Ci-C6), R6, R7 , -C(O)-alquilo de (d-C6), -C(O)-haloalquilo de (d-C6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (Ci-C6), R6, R7, -C(O)-alquilo de (CrC6), -C(0)-haloalquilo de (d-C6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -C(O)-alqu¡lo de (C C6), -C(O)-haloalquilo de (CrC6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los solvatos de los compuestos de Fórmula (I) donde cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C C6), R6, R7, -C(O)-alquilo de (CrCe), -C(O)-haloalquilo de (CrC6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C Ce), R6, R7, -C(O)-alquilo(CrC6), -C(O)-haloalquilo(CrC6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables, donde cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C C6), R6, R7 , -S(O)2-alquilo de (CrC6), -S(0)2-haloalquilo de (C^Ce), -S(0)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-alquilo de (CrC6), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C C6), R6, R7 , -S(O)2-alquilo de (C C6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-alquilo de (CrC6), -C(O)-haloalquilo de (Ci-C6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) en los cuales cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (d-C6), R6, R7 , -S(O)2-alquilo de (Ci-C6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-alquilo de (CrC6), -C(O)-haloalquilo de (d-Ce), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a solvatos de los compuestos de Fórmula (I) donde cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -S(O)2-alquilo de (C C6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8,-C(O)-alquilo de (CrC6), -C(O)-haloalquilo de (d-Ce), -C(O)-R6, y -C(O)-R7.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) donde cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C1 -C6), R6, R7 , -S(O)2-alquilo de (d-C6), -S(O)2-haloalquilo de (CrC6), -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)-haloalquilo de (C C6) , -C(O)-R6, y -C(O)-R7. En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), o sus sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de estos: R1 está seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (d-C6); R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -alquilo de (d-C6), -alquileno de (d-C6)-OR5, -alquileno de (d-C6)-R6, -alquileno de (C C6)-C(O)O-alquilo de (CrC6) , -alquileno de (C C6) -R8, -C(O)O-alquilo de (C C6), y -alquenilo de (C2-C6); R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -alquilo de (d-Ce), -alquileno de (d-C6)-OR5, -alquenilo de (C2-C6), -C(O)O-alquilo de (Ci -C6) , y -alquileno de (d-C6) -C(O)O-alquilo de (C C6); o R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo de (C3-C10) fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo(C3-C10) está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo de (CrC6), y -alquileno de (d-C6) -R6; y con la condición de que cuando X es -O- y m es 1 , por lo menos uno de R2, R3 o R4 no es H; cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6), R6, -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)-R6, y -C(0)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo de (C6-Ci4) no sustituido y arilo de (C6-Ci4) sustituido con uno o más grupos L1. R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de (C3-C10) no sustituido y heterocicloalquilo de (C3-C10) sustituido con uno o más grupos L2; R8 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-C10) no sustituido y cicloalquilo de (C3-C10) sustituido con uno o más grupos L3; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; cada L está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (Ci-C6), -CN, y -CF3; y cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo de (C C6), alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicloalquilo de (C3-C10).
En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I) o sales, solvatos y/o esteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IA) siguiente: (IA) En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables, tienen la Fórmula (IB) siguiente: (IB) En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I) o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IC) siguiente: (IC) En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (ID) siguiente: En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IE) siguiente: En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IA) siguiente: en la cual R1 es H o alquilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, -alquileno-R6, -alquileno-C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo, y alquenilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, y -alquileno-C(O)O-alquilo; R4 es independientemente H o alquilo; cada R5 es independientemente H o -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L ; cada L es independientemente halógeno o alquilo; cada L2 es independientemente-OH o heterocicloalquilo; y n es 0, 1 , o 2. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IA) siguiente: en la cual: R es H o -CH3; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH(CH3)2, CH3> -CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2-R6, -CH2CH2-OH, -CH2-C(O)O-CH2CH3, C(O)0-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-pirrolidinilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2CH2-O-C(O)-piperidilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2CH=CH2, R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3i -CH2CH3> -CH2-OH, -CH2-O-C(O)-piperidilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2-O-C(O)-pirrolidinilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2-C(O)O-CH3j -CH2-C(O)0-CH2CH3, R4 es H 0 -CH3; R6 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos L1¡ Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1 ; cada L1 es independientemente F, Cl o -CH3; cada L2 es independientemente-OH o piperidilo; y n es 0, 1 o 2. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IB) siguiente: en la cual: R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, -alquileno-R6, -alquileno-C(O)O-alquilo, -alquileno-R8, y alquenilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y alquileno-OR5; o R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales ellos están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y -alquileno-R6; cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2; R8 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 es independientemente halógeno o alquilo; cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH y heterocicloalquilo; cada L3 es -OR5; y n es un número entero de desde 0 a 3. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IB) siguiente: en la cual: R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH2-C(O)O-CH3> -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-R6, -CH2-R8, -CH2CH2-OR5, -CH2CH=CH2, y -CH(CH3)CH2CH2-OH; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2-OH, y -CH2-O-CH3; o R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales se muestran unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, y -CH2-R6; cada R5 está seleccionado independientemente entre H o -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos L1; R7 está seleccionado del grupo que consiste en piperidilo no sustituido, piperidilo sustituido con uno o más grupos L2, piperazinilo no sustituido, piperazinilo sustituido con uno o más grupos L2, pirrolidinilo no sustituido, pirrolidinilo sustituido con uno o más grupos L2; R8 está seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo no sustituido y ciclopropilo sustituido con uno o más grupos L3; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1 ; cada L1 es independientemente F, Cl, o -CH3; cada L2 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -CH2CH2-OH, piperidilo, y -C(CH3)3; cada L3 es independientemente -OH o -C(O)-R7; y n es 0, 1 , 2, o 3.
En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o esteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IC) siguiente: (IC) en la cual: R1 está seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo; R2 es H; R3 es H; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; y n es 0, 1 , o 2. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IC) siguiente: en la cual: R1 está seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3 R2 es H; R3 es H; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno grupos L1 ; cada L1 es independientemente F o Cl; y n es 0, 1 , o 2. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (ID) siguiente: en la cual: R1 es H; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y alquenilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y alquenilo; cada R4 es H; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; y n es 0, 1 , 2 o 3. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (ID) siguiente: en la cual: R es H; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3) -CH(CH3)2, y -CH2CH=CH2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, y - CH2CH=CH2¡ cada R4 es H; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1 ; cada L es independientemente F o Cl; y n es 0, 1 , o 2. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables tienen la Fórmula (IE) siguiente: IE) en la cual: R2 es H o alquilo; R3 es H o alquilo; cada R4 es H; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; cada L está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; y n es 0, 1 , 2 o 3. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables, tienen la Fórmula (IE) siguiente: (IE) en la cual: R2 es H o -CH3; Ft3 es H o -CH3; cada R4 es H; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L ; cada L es independientemente F o Cl; y n es 0, 1 , o 2.
En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), o las sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables, R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos en los cuales R2 y R3 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestra que están unidos, forman un anillo fusionado (Q), y dichos compuestos tienen la fórmula (IF) o (IF.1 A) siguientes: donde Q es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, y donde Y está unido al átomo de carbono que es común para los dos anillos fusionados e Y está seleccionado del grupo que consiste en: -NHR5, -OH, y -OR5. En una modalidad R5 del sustituyeme Y está seleccionado del grupo que consiste en: -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-alquilo de (Ci-C6), -O-alquileno-S(O)2NHC(0)-haloalquilalquilo, -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-R6, -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-R7, -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-alquilo de (Ci-C6), -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-haloalquilo, -0-alquileno-C(O)NH-S(O)2-alquilo de (Ci-C6), -0-alquileno-C(0)NH-S(O)2-R6, y -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-R7. En una modalidad de la invención el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (IF). En otra modalidad de la invención el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (IF.1 A). Otras modalidades de esta invención están dirigidas a compuestos de fórmula (IF.1 A) donde Y es tal como se ha definido anteriormente, y los sustituyentes restantes son tal como se han definido en cualquiera de las modalidades descritas a continuación para los compuestos de fórmula (IF). En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IF), cada L3 es un grupo-NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2-alquilo de (Ci-C6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(0)2R6, -S(0)2R7, y -S(0)2R8. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IF) cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7.
En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IF) cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -S(O)2-alquilo de (d-C6), -S(O)2-haloalquilo de (C,-C6), -S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8.-C(O)-alquilo de (CrC6), -C(0)-haloalquilo de (CrC6), -C(0)-R6, y -C(0)-R7. Compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (IF) en los cuales cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -S(O)2-alquilo de (d-Ce), -S(O)2-haloalquilo de (d-Ce), -S(O)2R6, -S(O)2R7, y -S(0)2R8. Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen también compuestos de fórmula (IF) en los cuales cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen también los compuestos de fórmula (IF) donde cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:: H, alquilo de (CrC6), R6, R7 , S(O)2-alquilo de (C C6), -S(O)2-haloalquilo de (Cr C6), -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-alquilo de (CrC6), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(0)-R6, y -C(0)-R7.
En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), "Q" es un anillo cicloalquilo fusionado. En una modalidad de los compuestos de fórmula (IF) m es 1 . En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) R4 es H. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) X es O. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) L1 es halógeno. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) L1 es halógeno donde cada halógeno está seleccionado individualmente del grupo que consiste en: Cl y F. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I F), el sustituyente Ar es un resto arilo sustituido con uno o más grupos L1. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (I F), el sustituyente Ar es fenilo sustituido con uno o más grupos L . En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), el sustituyente Ar es fenilo sustituido con un grupo L1 donde dicho grupo L1 es halógeno. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), el sustituyente Ar es fenilo sustituido con un grupo L1 donde dicho grupo L1 es Cl (por ejemplo, Ar es p-CI-fenilo). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) n es 1 o 2. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) n es 1 . En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) n es 2.
En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) L1 es halógeno donde cada halógeno está seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl y Br, y n es 2. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) L1 es F y n es 2. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) m es 1 , y X es O. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) m es 1 , X es O y R4 es H. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) m es 1 , X es O y R4 es H, n es 2, y L1 está seleccionado del grupo que consiste en Cl y F. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) m es 1 , X es O y R4 es H, n es 2, L1 está seleccionado del grupo que consiste en Cl y F, y Ar es fenilo sustituido con Cl. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) m es 1 , X es O y R4 es H, n es 2, y L1 es F. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) m es 1 , X es O y R4 es H, n es 2, L1 es F, y Ar es fenilo sustituido con Cl. Otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) está dirigida a compuestos de fórmula (IF.1 ): (IF.1 ) Otras modalidades de los compuestos de fórmula (IF) están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para la fórmula (IF), justo de la misma manera que si cada una de las modalidades fuera descrita en forma individual, donde el compuesto (IF) es un compuesto de fórmula (IF.1 ). Otras modalidades de los compuestos de fórmula (IF), descritas en cualquiera de las modalidades anteriores, está dirigida a compuestos en los cuales Q es tal como se ha descrito en cualquiera de las modalidades que se dan a continuación. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo ciclohexilo no sustituido.
En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q anillo ciciohexilo sustituido En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q anillo ciciohexilo sustituido; En otra modalidad el anillo ciclohexilo Q: es un anillo ciclohexilo de la fórmula: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo ciclohexilo sustituido: donde L3 está seleccionado del grupo que consiste en: =O, -OR5, -NHR5, -SO2R6, -SO2R7, y -SO2R8, donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en: -SO2-haloalquilo de (C C6) (por ejemplo, -SO2CF3), -C(O)-alquilo de (d-C6) (por ejemplo., -C(O)CH3), -C(O)NHalquilo de (C C6) (por ejemplo, C(0)NHC2H5), -S02-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -S02CH3, -S02C2H5, y -S02C3H7), y -alquilo de (C C6) (por ejemplo, metilo), y donde R6 es heteroarilo no sustituido (por ejemplo, tienilo y piridilo), y donde R7 es un anillo heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, azetidinilo) y donde R es un anillo cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo ciclohexilo sustituido: en la cual L está seleccionado del grupo que consiste en: =O, OH, -NH2, -NHSO2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHSO2CH3, NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -OCH3, En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q anillo ciclohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-C(O)NHalquilo de (Ci a C6) (por ejemplo, -CH2C(O)NHC2H5 y -CH2C(O)NHCH3), -alquileno-C(O)N (alquilo de (d a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, -alquileno-C(O)NHhaloalquilo de (Ci a C6) (por ejemplo., -CH2C(O)NHCH2CF3), y -alquileno-C(O)N(haloalquilo de (C^ a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo ciclohexilo sustituido: donde L3 está seleccionado del grupo que consiste CH2C(0)NHC2H5, -CH2C(0)NHCH3, y -CH2C(0)NHCH2CF3. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q anillo ciclohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-NHS(O)2-alquilo de (C C6) (por ejemplo, -CH2NHS(0)2CH2CH3), y -alquileno-NHS(O)2-haloalquilo de (d -C6) (por ejemplo, -CH2NHS(O)2CF3). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo ciclohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilos hidroxilo -sustituidos (tal como, por ejemplo, alquilo sustituido con por lo menos un grupo -OH, tal como, por ejemplo, alquilo de (Ci a C6) sustituido con 1 a 3 grupos-OH, y en un ejemplo alquilo de (Ci a C6) sustituido con 1 o 2 grupos-OH, y en otro ejemplo alquilo de (Ci a Ce) sustituido con 2 grupos-OH, y en otro ejemplo -CH2CH(OH)CH2CH3 y en otro ejemplo -CH2CH2CH(OH)CH2OH). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo ciclohexilo sustituido en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: en el cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-S(O)2-alquilo de (C C6) (por ejemplo, es -CH2CH2SO2CH2CH3). En otra modalidad de los compuestos de tórmula (IF), Q es un anillo ciclohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste alquileno-C(O)-alquik) de (C C6) (por ejemplo., -CH2CH2-C(O)-CH3). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q anillo cicloheptilo no sustituido: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo cicloheptilo sustituido: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q anillo cicloheptilo sustituido: En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (IF), Q es un anillo cicloheptilo sustituido: donde L3 está seleccionado del grupo que consiste en (donde, por ejemplo, R5 es H), y -NHR5 (donde, por ejemplo, R5 es haloalquilo de (CrC6) (tal como, por ejemplo, -SO2CF3)). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q anillo cicloheptilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -OH y -NHSO2CF3.
En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) Q es un anillo heterocicloalquilo no sustituido que comprende un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O- y -NH-. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF) Q es un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 (por ejemplo, un grupo L3), donde dicho anillo heterocicloalquilo comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O- -NH- y -N(L3)- (por ejemplo., donde L3 en dicho N es, por ejemplo, el grupo R5 -C(O)-alquilo de (C C6), tal como, por ejemplo, -C(O)CH3). Ejemplos de dicho grupo L3 cuando, por ejemplo, dicho anillo heterocicloalquilo comprende-O- como heteroátomo incluye metilo y butilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo heterocicloalquilo no sustituido: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo heterocicloalquilo sustituido: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo heteroicicloalquilo sustituido: Ejemplos de L3 incluyen alquilo, tal como, por ejemplo, metilo y butilo. Por lo tanto, ejemplos de estos grupos Q incluyen: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es un anillo heterocicloalquilo sustituido: en el cual L3 está seleccionado del grupo que consiste de: -alquileno-C(0)NHalquilo de (d a C6) (por ejemplo., -CH2C(O)NHC2H5 y -CH2C(O)NHCH3), -alquileno-C(O)N (alquilo de (Ci a C6))2 donde cada alquilo está independientemente seleccionado de, -alquileno-C(O)NHhaloalquilo de (d a C6) (por ejemplo, -CH2C(O)NHCH2CF3), y -alquileno-C(O)N(haloalquilo de (Ci a C6))2 donde cada alquilo está independientemente seleccionado. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es anillo heterocicloalquilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en -alquileno-NHS(0)2-alquilo de (d-C6) (por ejemplo, -CH2NHS(0)2CH2CH3), y -alquileno-NHS(O)2-haloalquilo de (C C6) (por ejemplo,-CH2NHS(0)2CF3). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilos hidroxilo sustituido (tales como, por ejemplo, alquilo sustituido con por lo menos un grupo -OH, tal como, por ejemplo, alquilo de (Ci a C6) sustituido con 1 a 3 grupos -OH, y en un ejemplo alquilo de (Ci a C6) sustituido con 1 o 2 grupos -OH, y en otro ejemplo alquilo de (Ci a C6) sustituido con 2 grupos -OH, y en otro ejemplo -CH2CH(OH)CH2CH3 y en otro ejemplo -CH2CH2CH(OH)CH2OH). En otra modalidad compuestos de la fórmula (IF), Q es un anillo heterocicloalquilo sustituido: en el cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: 3-hidroxibutilo (-CH2CH(OH)CH2CH3) y 2,3-dihidroxibutilo (-CH2CH2CH(OH)CH2OH). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en el cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-S(O)2-alquilo de (C-i-C6). En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en el cual L3 es -CH2CH2S02CH2CH3 o -CH2CH2SO2CH3. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en el cual L es -CH2CH2SOH2CH3. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo no sustituido: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: donde el grupo L unido al N es igual o diferente que el grupo L unido a un carbono del anillo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IF), Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: En un ejemplo L3 es un grupo -C(O)-alquilo, tal como, por ejemplo, -C(O)CH3.
Asimismo, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos en los cuales m es 1 , y R2 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo fusionado (Q), y dichos compuestos tienen la fórmula (IG): (IG) donde Q es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, grupos heterocicloalquilo no sustituidos, y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente. En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IG), cada L3 es el grupo-NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(0)2-alquilo de (CrC6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, -S(O)2R7 y -S(O)2R8. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IG) cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (d-C6), R6, R7, -C(0)-alquilo de (d-Ce), -C(0)-haloalquilo de (d-C6) , -C(0)-R6, y -C(0)-R7.
En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IG) cada L3 es el grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C C6), R6, R7, S(O)2-alquilo de (C C6), -S(O)2-haloalqu¡lo de (d-Ce), S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R7, -C(O)-alquilo de (C C6), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(O)-R6, y -C(O)-R7. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IG) el anillo "Q" es un anillo cicloalquilo fusionado. Asimismo, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos en los cuales m es 1 , y R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un anillo (Q) fusionado, y dichos compuestos tienen la fórmula (IH): (IH) en la cual Q es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente.
En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IH), cada L3 es el grupo -NHR5 igual o diferente y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(O)2-alquilo de (C^Ce), - S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, -S(O)2R7 y -S(O)2R8. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IH) cada L3 es el grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -C(0)-alquilo de (CrC6), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(0)-R6, y -C(O)-R7. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (IH) cada L3 es el grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (Ci-Ce), R6, R7, S(0)2-alquilo de (C C6), -S(0)2-haloalquilo de (d-C6), S(0)2R6, S(0)2R7, - S(O)2R8, -C(O)-alquilo de (d-Ce), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(O)-R6, y - C(O)-R7. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (IH) el anillo "Q" es un anillo cicloalquilo fusionado. En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos y/o ésteres de estos farmacéuticamente aceptables, dichos compuestos pueden tener la Fórmula (1 F): (IF) en la cual: X es-O-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, alquenilo, -C(O)O-alquilo, y -alquileno-C(O)O-alquilo; o R2 y R3, o R2 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales se muestran unidos forman un anillo cicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y -alquileno-R6; y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, R6, -C(0)-alquilo,-C(0)-R6, y -C(0)-R7¡ R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2 Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1 : cada L está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en-OH, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicloalquilo; L3 es -OR5; n es O, 1 , 2 o 3; y m es 1 . En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos y/o ésteres de estos tarmacéuticamente aceptables, dichos compuestos pueden tener la Fórmula (1 G): en la cual X es-O-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, alquenilo, -C(O)O-alquilo, y -alquileno-C(O)0-alquilo¡ o R2 y R3, o R2 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales se muestran unidos forman un anillo cicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3¡ cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y -alquileno-R6; y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, R6, -C(O)-alquilo,-C(O)-R6, y -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos 1 . L está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; está seleccionado independientemente del grupo que consiste en-OH, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicloalquilo; L3 es -OR5; n es 0, 1 , 2 o 3; y m es 1 . En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I), o de las sales, solvatos y/o ásteres de estos farmacéuticamente aceptables, dichos compuestos pueden tener la Fórmula (1 H): en la cual X es-O; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, alquenilo, -C(0)O-alquilo, y -alquileno-C(O)O-alquilo; o R2 y R3, o R2 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un anillo cicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y -alquileno-R6; y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, R6, -C(O)-alquilo,-C(O)-R6, y -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L1 ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno alquilo, -CN, y -CF3; cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicloalquilo; L3 es -OR5; n es 0, 1 , 2 o 3; y m es 1 . Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IF) donde dicho compuesto es el ácido libre o la base libre. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IF) donde dicho compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.
Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IF) donde dicho compuesto es un éster farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IF) donde dicho compuesto es un solvato. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IG) donde dicho compuesto es el ácido libre o base libre. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IG) donde dicho compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IG) donde dicho compuesto es un éster farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IG) donde dicho compuesto es un solvato. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IH) donde dicho compuesto es un ácido libre o base libre.
Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IH) donde dicho compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IH) donde dicho compuesto es un éster farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para los compuestos de Fórmula (IH) donde dicho compuesto es un solvato. X, para los compuestos de fórmula (I), está seleccionado del grupo que consiste en -C(R1 )2, -O-, -NR -, y -N(C(O)R1), con la condición de que cuando X es -O- y m es 1 , por lo menos uno de R2, R3 o R4 es un grupo distinto de H. Ejemplos no limitativos de -C(R1)2, -NR1-, y -N(C(O)R1) incluyen aquellos grupos en los cuales R1 es tal como se define aquí. Cada R1 , para los compuestos de fórmula (I), es independientemente H y alquilo donde el término "alquilo" incluye, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -C(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, etc. R2, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, -alquileno-R6, -alquileno-C(O)O-alquilo, -alquileno-R8, -C(O)O-alquilo, y alquenilo. Cuando R2 es "alquilo", ejemplos no limitativos de dichos "alquilos" incluyen, por ejemplo, aquellos definidos anteriormente y en otras parles aquí.
Asimismo, cuando R2 es -C(0)0-alquilo o -alquileno-C(0)O-alquilo, la porción alquilo de estos grupos puede incluir por ejemplo los grupos "alquilo" definidos anteriormente o en otra parte aquí. Cuando R2 es -alquileno-OR5, ejemplos no limitativos de -alquileno-OR5 incluyen aquellos grupos en los cuales la porción R5 es tal como se define aquí y la porción "alquileno" incluye por ejemplo -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, donde cada uno de los grupos alquileno precedentes puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, formando de esta manera un alquileno ramificado. Dichos alquílenos ramificados incluyen, por ejemplo, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, etc.. Asimismo, cuando R2 es -alquileno-R6, -alquíleno-C(0)0-alquilo, y -alquileno-R8, las porciones "alquileno" de estos grupos pueden incluir los grupos alquileno no ramificados o ramificados definidos anteriormente o en otra parte aquí. Cuando R2 es "alquenílo", ejemplos no limitativos de "alquenílo" incluyen aquellos que se describen aquí, incluyendo -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, etc.. R3, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, alquenílo, -C(O)O-alquílo, y -alquíleno-C(O)O-alquilo. Cuando R3 es alquilo, ejemplos no limitativos de alquilo incluyen aquellos descritos anteriormente y en otras partes aquí. Cuando R3 es -C(O)O-alquilo o -alquileno-C(O)O-alquilo, ejemplos no limitativos incluyen grupos en los cuales la porción alquilo de estos puede incluir, por ejemplo grupos alquilo descritos anteriormente o en otra parte aquí. Asimismo, cuando R3 es alquileno-OR5 o -alquileno-C(O)O-alquilo, ejemplos no limitativos de estos incluyen grupos en los cuales la porción alquileno incluye aquellos descritos anteriormente o en otra parte aquí. R4, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y -alquileno-R6. Cuando un R4 es alquilo, ejemplos no limitativos de dichos grupos incluyen los grupos alquilo descritos anteriormente o en otra parte aquí. Asimismo, cuando un R4 es -alquileno-R6, ejemplos no limitativos de dichos grupos incluyen aquellos en los cuales la porción R6 es tal como se define aquí y la porción alquileno incluye aquellos alquílenos descritos anteriormente o en otra parte aquí. Los grupos R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales se muestran unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3. Un experto en la materia comprenderá que cuando R2 y un R4, o R3 y un R4 forman un anillo cicloalquilo fusionado, se forma únicamente un anillo cicloalquilo fusionado. Por lo tanto, cuando m es 2 o más, únicamente un R4 forma parte del anillo cicloalquilo fusionado, y los otros grupos R4 son independientemente uno de los grupos definidos aquí para R4. Cada R5, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, R6, -C(0)-alquilo, -C(O)-R6, y -C(O)-R7. Ejemplos no limitativos de dichos grupos incluyen aquellos en los cuales alquilo, o R6, R7 y la porción alquilo de estos, son tal como se han definido anteriormente y aquí. Cuando los compuestos de Fórmula (I) incluyen un grupo R6, o uno de los sustituyentes de dicho compuesto incluyen una porción R6, dicho R6, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), incluye cualquier grupo arilo químicamente estable, opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitativos de dichos grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, antracenilo, etc.. Cuando los compuestos de Fórmula (I) incluyen un grupo R7, o uno de los sustituyentes de dicho compuesto incluye una porción R7, dicho R7 incluye cualquier grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido químicamente estable. Ejemplos no limitativos de dichos grupos heterocicloalquilo incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolinilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, etc.. Cuando los compuestos de Fórmula (I) incluyen un grupo R8, o uno de los sustituyentes de dicho compuesto incluyen una porción R8, dicho R8 incluye cualquier grupo cicloalquilo químicamente estable, opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitativos de estos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, etc..
Ar incluye cualquier grupo arilo químicamente estable, opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitativos de dichos grupos arilo incluyen íenilo, naftilo, bifenilo, antracenilo, etc.. Cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3. Cuando un L1 es halógeno, cada halógeno es independientemente F, Cl, Cr, o I. Cuando un L1 es alquilo, un ejemplo no limitativo de dicho alquilo incluye aquellos descritos anteriormente y en otras partes aquí. Cada L2, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicloalquilo. Cuando un L2 es alquilo o heterocicloalquilo, ejemplos no limitativos de dicho alquilo o heterocicloalquilo incluyen aquellos descritos anteriormente y en otra parte aquí. Cuando un L2 es alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, ejemplos no limitativos de dichos compuestos incluyen -CH2 OH, -CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2-OH, -CH2CH(OH)CH3, etc.. L3, en una modalidad de los compuestos de fórmula (I), es -OR5. Ejemplos no limitativos de estos incluyen -OH, -O-alquilo (donde dicha porción alquilo incluye los grupos alquilo descritos anteriormente y en otras partes aquí), -O-arilo (donde dicha porción arilo incluye los grupos arilo descritos anteriormente y en otras partes aquí), -O-acilo, -O-aroílo, -O-C(O)-R7, donde el acilo, aroílo y las porciones R7 de estos han sido definidos anteriormente y en otras partes aquí.
Tal como se usó anteriormente, y a través de toda esta descripción, los términos siguientes, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los significados siguientes: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Uno o más" significa por lo menos uno, por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , por lo tanto, por ejemplo, "uno o más grupos L3" significa por lo menos un grupo L3, y ejemplos incluyen 1 -3 grupos L3, 1 o 2 grupos L3, y un grupo L3. "Por lo menos uno" significa que hay por lo menos uno y ejemplos de estos incluyen 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 . "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático, que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo (a menos que se defina expresamente lo contrario). Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquileno" significa un radical hidrocarbonado alifático divalente derivado de un grupo alquilo tal como se definió anteriormente. Ambas valencias "abiertas" pueden estar en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono diferentes. Ejemplos de grupos alquileno incluyen grupos alquileno de CrC6, por ejemplo, grupos alquileno de Ci a C4, y en otro ejemplo, grupos alquileno de C1 -C3, y en otro ejemplo grupos alquileno de Ci a C2. Ejemplos no limitativos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, etc.. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1 5 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de un alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se definen aquí. Ejemplos no limitativos de los grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo " que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se definen aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, ¡midazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere también a restos heteroarilo saturados parcialmente, tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definen aquí. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos saturados apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, y ejemplos no limitativos de cicloalquilos no aromáticos, monocíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como también especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Halógeno" o "halo" signitica flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema de anillo " significa un sustituyeme unido a un sistema de anillo aromático o no aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, y cada uno está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo (sustituido o no sustituido, heteroarilo (sustituido o no sustituido, alquilen-arilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxi arilo sustituido, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio, heteroárilalquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquilo), YiY2N-, Y^N-alquilo-, Y^N^O)-, Y^NSO?- y -SOsNY^, donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y -alquilen-arilo (a menos que se defina expresamente lo contrario). El término "sustituyeme del sistema de anillo" puede significar también una porción única en la cual dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes son reemplazados simultáneamente (por ejemplo, un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicho resto son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como por ejemplo "Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay ningún átomo presente de oxígeno y/o azufre presente en el sistema de anillo. Los heterocicloalquilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterocicloalquilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterocicloalquilo puede existir en forma protegida, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas formas protegidas se consideran también parte de esta invención. El heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se definen aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos heterocicloalquilo monocíclicos apropiados incluyen, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. Ejemplos no limitativos de anillos heterocicloalquilo no aromáticos monocíclicos insaturados incluyen tiazolinilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, etc. Cabe observar que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de esta invención, no hay ningún grupo hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, y tampoco hay ningún grupo N o S en los átomos de carbono adyacentes a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5.
Cabe observar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos se consideran equivalentes en esta invención. "Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el alquilo es tal como se ha definido previamente. Los hidroxialquilo preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el cual los varios grupos son tal como se han descrito previamente El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoílo y 1 - naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo -O-alquilo; en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo -O-arilo en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen íenoxi y naftoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo -S-alquilo en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo -S-arilo en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre. "Arilalquiltio" significa un grupo -S-alquilen-arilo en el cual los grupos alquileno y arilo son tal como se han descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo arilalquiltio apropiado es benciltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo.
"Arilalcoxicarbonilo" significa un grupo -C(O)-O-alquilen-arilo. Un ejemplo no limitativo de un grupo arilalcoxiarbonilo apropiado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es un alquilo inferior. El enlace con el resto principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace con el resto principal es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de no exceder la valencia normal del átomo designada bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son únicamente permisibles si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura estable" se indica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir a la aislación hasta un grado de pureza útil, desde una mezcla de reacción, o su formulación en un agente terapéutico eficaz. Cuando un grupo está sustituido con "uno o más" sustituyentes, los grupos indicados pueden estar sustituidos con un sustituyente, dos sustituyentes, etc., con la condición de que el grupo sustituido resultante forme una estructura estable tal como se describió anteriormente.
El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos radicales o restos especificados. Por ejemplo, un arilo opcionalmente sustituido con un grupo de sustituyentes indicado incluye arilo no sustituido así como también arilo sustituido con cualquiera de los sustituyentes indicados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido aislado de un proceso de síntesis o de una fuente natural o combinación de ambos. El término "purificado" o en forma purificada para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido obtenido por un procedimiento o procedimiento de purificación descritos aquí o bien conocidos por un experto en la materia, con una pureza suficiente para que sea caracterizable mediante técnicas analíticas convencionales como las que se describen aquí o que son bien conocidas por los expertos en la materia. Cabe observar que cualquier átomo de carbono así como también cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, Tablas, etc. aquí se considera que tiene la cantidad de átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", significa que el grupo está presente en forma modificada para excluir cualquier reacción indeseable en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por los expertos en la material así como también por la referencia en los libros de texto, convencionales tales como por ejemplo T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo arilo, heterocicloalquilo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (I), su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cada vez que vuelve a ocurrir (a menos que se indique expresamente lo contrario). Tal como se usa aquí el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificada así como también cualquier producto que es el resultado directo o indirecto de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. También se contemplan aquí profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" tal como se emplea aquí denota un compuesto que es un precursor de un fármaco que, mediante administración a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal y/o solvato de éste. Una discusión de profármacos ha sido provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, y ambas se incorporan aquí como referencia.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo la unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la solución en fase como los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato en el cual la molécula o moléculas de solvente es/son H2O. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene el significado de describir una cantidad de compuesto o composición de la presente invención que es eficaz para prevenir la formación y/o de posición de la proteína amiloide, y producir por lo tanto el efecto terapéutico, mejorador inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales, las cuales están también dentro del alcance de esta invención, la referencia a un compuesto de Fórmula (I) que se da aquí se interpreta incluyendo la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sales" tal como se emplea aquí denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene una porción básica tal como pero sin limitarla a una piridina o imidazol, y también una porción ácida, tal como, pero sin limitarla a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sales" tal como se usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse por ejemplo por reacción de un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos) y similares. Adicionalmente los ácidos que generalmente se consideran apropiados para la formación de las sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos han sido discutidos por ejemplo por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de la red). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de sales básicas incluyen las sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio líquido y potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con amino ácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, halurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales ácidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula (I), y las sales, solvatos y profármacos de éstos pueden existir en sus formas tautoméricas (por ejemplo en forma de una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presente compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y proíármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos) tal como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes incluyendo las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros y las formas diasteroméricas, están contempladas dentro del alcance de esta invención, así como también los isómeros posiciónales (tales como por ejemplo 4-piridílo y 3-piridilo). Los esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar por ejemplo sustancialmente libres de otros isómeros o pueden estar mezclados por ejemplo como racematos o con todos los otros o bien otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, tal como ha sido definida por las recomendaciones IUPAC 1974, El uso de los términos "sal" "solvato" "profármaco" y similares se aplica igualmente a la sal, al solvato y a los profármacos de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posiciónales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula (I), y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de Fórmula (I), se incluirán en la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir la gamma secretasa y por lo tanto son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Compuestos representativos de la invención incluyen pero no están limitados a los compuestos y ejemplos que se describen aquí. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más de los compuestos de Fórmula (I). Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en esta invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos díspersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de compuesto activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la materia por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse tabletas, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólida apropiada para administración oral. Los ejemplos de portadores de métodos farmacéuticamente aceptables para la manufactura de varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí en su totalidad. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de éstas son agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte por ejemplo nitrógeno. Asimismo se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidas poco tiempo antes de su uso a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser también liberables por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un patch transdérmico del tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que contiene las cantidades apropiadas de compuesto activo por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
El término "composición farmacéutica" abarca también tanto la composición en masa como las unidades de dosificación individual constituidas por más de un (por ejemplo dos) agentes farmacéuticamente activos tales como por ejemplo un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de la lista de agentes adicionales que se describen aquí, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición en masa y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" antes mencionados. La composición en masa es material que no ha sido todavía formado en unidades de dosificación individual. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como tabletas, pastillas y similares. De manera similar, el método que se describe aquí para el tratamiento de un paciente mediante administración de una composición farmacéutica de la presente invención, se propone para abarcar también la administración de la composición en masa y las unidades de dosificación individual antes mencionadas. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 750 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 500 mg, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente de la gravedad del trastorno que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la material. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día de acuerdo a lo que se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, estarán reguladas de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores varios como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diario típico recomendado para administración oral puede estar en un rango comprendido entre desde aproximadamente 0.04 mg/día hasta aproximadamente 4000 mg/día, en una a cuatro dosis divididas.
EJEMPLOS La invención descrita aquí está ejemplificada por las preparaciones y ejemplos siguientes, que no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán aparentes para los expertos en la materia. Cuando se presentan los datos de RMN, la espectrografía 1 H se obtuvo en cualquiera de VXR-200 (200 MHz, 1 H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm campo abajo desde Me4S¡ con el número de protones, las multiplicidades y las constantes acoplamiento en Hertz indicado. Cuando se presentan los datos LC/EM, los análisis se llevan a cabo usando un espectrómetro de masa de Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 micrones, 33mm x 7mm ID; gradiente de flujo: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.5 min - 10% CH3CN, 9 min - paro. Se provee el tiempo de retención y el ión principal observado. Los siguientes solventes, reactivos y condiciones pueden denominarse por sus abreviaturas entre paréntesis: Acetilo (Ac), es decir, CH3C(O)- Butilo (Bu) Ciclopropilo (Pr-c) Diclorometano (DCE) Diclorometano (DCM) Eter dietílico (Et2O) Hidruro diisobutilaluminio (DIBAL-H) Dimetil formamida (DMF) Etanol (EtOH) Etilo (Et) Acetato de etilo (EtOAc) Espectrometría de masa de alta resolución (HREM) Diisopropil amida de litio (LDA) Cromatografía líquida/espectrometría de masa (LCEM) Acido m-Cloroperoxibenzóico (mCPBA) Mesilo (Ms), es decir, -S(O)2CH3 Metanol (MeOH) Metilo (Me) Espectroscopio de resonancia magnética nuclear (RMN) Cromatografía de capa delgada preparativa (PTLC) Piridina (Pyr) Temperatura ambiente (RT) Ter-butildimetilsililo (TBS) Fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF) Tetrahidrofurano (THF) Acido trifluoracético (TFA) Trimetilsililo (TMS) Cloruro de trimetilsililo (TMSCI) Trietilamina (NEt3 o Et3N) Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por varios métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia y mediante los métodos que se describen aquí. Los métodos siguientes son típicos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento señalado en el Procedimiento General 1 .
PROCEDIMIENTO GENERAL 1 v Una cetona cíclica tal como (i) se trata con un tiol en presencia de una agente redactor apropiado tal como borano opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido trifluoracético. El sulfuro resultante se oxida de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo usando un perácido u oxona para obtener la sulfona (ii). Los compuestos de Fórmula (I), en los cuales R3 es H y R2 no es H, pueden prepararse por tratamiento de sulfona (ii) con una base apropiada tal como LDA o n-butillitio seguido por alquilacion con un grupo R2Z, donde Z es un grupo saliente tal como halo o sulfonato u otro grupo funcional que causa que el R3 sea electrofílico. Los compuestos de Fórmula (I) en los cuales R3 no es H pueden prepararse mediante tratamiento del compuesto (i) con una base apropiada tal como LDA seguido de alquilacion con un grupo R3Z, donde Z es un grupo saliente tal como halo o sulfonato u otro grupo funcional que causa que R3 sea electrofílico. La cetona resultante (iv) se convierte a la sulfona (v) tal como se describió para la conversión de (i) a (iii). Los compuestos de Fórmula (I), especialmente cuando X es -O-, S, -NR1-, y -N(C(O)R1), pueden prepararse de acuerdo con el Procedimiento General 2, PROCEDIMIENTO GENERAL 2 La sulfona (vi), en la cual Z1 se define tal como Z anterior, se trata con una base apropiada tal como hidruro de sodio o LDA. El anión resultante se trata con un agente alquilante (vii), donde Z es tal como se ha definido anteriormente, y P es un grupo protector opcional tal como trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butoxicarbonilo, o benciloxicarbonilo. Después de remover el grupo protector opcional, la ciclización opcionalmente en presencia de base tal como hidruro de sodio, tal como carbonato de potasio o LDA, provee el compuesto (iv). El compuesto (iv) puede ser transformado a otros compuestos de Fórmula (I) tal como se describe en otra parte. Los compuestos de fórmula (I), especialmente cuando R3 no es H, pueden prepararse también mediante el Procedimiento General 3, PROCEDIMIENTO GENERAL 3 Se trata vinilsulfona (ix) con un nucleófilo R3-M, donde M es un metal tal como sodio, litio, potasio, magnesio, cobre o zinc, opcionalmente seguido de tratamiento con un electrofilo R22, donde Z es tal como se ha definido anteriormente. Los compuestos de fórmula (IF) pueden prepararse por los dos seguimientos generales 1 .2, o 3 uniendo conjuntamente dos grupos R2 y R3, Alternativamente, los compuestos de fórmula (IF) en los cuales Q es una anillo ciclohexilo sustituido o no sustituido pueden prepararse de acuerdo con el Procedimiento General 4, PROCEDIMIENTO GENERAL 4 Se trató vinilsutona (ix) con un dieno (x) opcionalmente en presencia de un catalizador ácido tal como cloruro de zinc o tritluoruro de boro en un solvente tal como tolueno o trifluortolueno para proporcionar los compuestos de fórmula (IF). Además los compuestos de fórmula (IF) en los cuales Q es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y en particular donde dicho anillo heterocíclico sustituido o no sustituido es un anillo pirano tal como en XI, pueden prepararse de acuerdo con el Procedimiento General 5, PROCEDIMIENTO GENERAL 5 Los procedimientos 1 -5 ilustran los procedimientos generales para preparar los compuestos de esta invención. Algunos compuestos de esta invención pueden transformarse en otros compuestos de esta invención mediante manipulaciones del grupo funcional tal como se describe a continuación.
EJEMPLOS 1 Y 2 1-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-d¡fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y 1-(4- Cloro-bencensulfoniD-S^-difluor-l-metil-l ^^^-tetrahidro-naftaleno ESQUEMA 1-A Etapa 1 A una solución de LiCI (3.39 g, 80 mmoles) y acetato de paladio (II) (450 mg, 2.0 mmoles) en DMF (75 mL) en un tubo sellado se agregó bromuro de 2,5-difluorbencilo (9.65 mL, 75 mmoles), acrilato de ter-butilo (1 1 .9 mL, 82 mmoles) y tributilamina (19.5 mL, 82 mmoles). La reacción se agitó luego durante 2 hs a 45°C y durante la noche a 120°C. La solución enfriada se recogió en Et2O, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/DCM 75:25 a DCM) para obtener 9.26 g (49%) de alqueno.
Etapa 2 Una mezcla del producto alqueno de la Etapa 1 (6.36 g, 25 mmoles) y 10% Pd/C (650 mg) en EtOH (20 mL) y EtOAc (20 mL) se hidrogenó a 172 kPa (25 psi) durante 90 minutos y luego se filtró sobre CELITE y se concentró para proporcionar 6.34 g (99%) de éster de ter-butilo.
Etapa 3 Una solución del producto éster ter-butílico de la Etapa 2 (5.00 g, 19.5 mmoles) en DCM (10 mL) y TFA (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El producto crudo (3.95 g) se disolvió en DCM (20 mL) y se trató con cluroro de oxalilo (3.35 mL, 39 mmoles) y una gota de DMF. La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. A una solución de este crudo en DCM ( 15 mL) se agregó AICI3 (5.20 g, 39 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla final se vertió en HCI 0.1 N enfriado con hielo se extrajo con DCM, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/DCM 7:3 a DCM) para proporcionar 3.17 g (89%) de cetona.
Etapa 4 A una solución del producto cetona de la Etapa 3 (67 mg, 0.37 mmoles) y 4-clorotiofenol (56 mg, 0.39 mmoles) en DCM (0.4 ml_) a 0°C se agregó TFA (0.5 ml_) seguido de 10 minutos más tarde, un complejo de piridina borano (40 µ?_). La solución se dejó luego bajo agitación durante 40 minutos a 0°C y luego se concentró. El residuo se recogió en Et20 y 1 N NaOH, se extrajo con Et2O, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se recogió en DCM ( 1 mL) y se trató con mCPBA 57 ( 172 mg, 1 .0 mmoles). Después de reacción durante la noche, el producto crudo se lavó con una solución de carbonato de sodio, se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/DCM 1 : 1 ) para proporcionar 45.5 mg del Ejemplo 1 : 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.67 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 4.61 (d, 1 H), 3.92 (m, H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 1 .90 (m, 1 H), 1 .78 (m, 1 H)¡ LCEM (MH+) = 343.2; tiempo de retención = 4.71 min.
Etapa 5 A una solución del producto del Ejemplo 1 de la Etapa 4 (21 .9 mg, 0.064 mmoles) en THF (0.3 mL) a -78°C se agregó BuLi 2.5 N en hexanos (30 L, 0.07 mmoles) seguido, 2 minutos más tarde, de yodometano (30 \ L) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 10 minutos la mezcla de reacción se vertió en NH4CI saturado, se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 9:1 ) para proporcionar 12.6 mg del Ejemplo 2: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 1 .75-1 .85 (m, 2H), .80 (s, 3H); LCEM (2MH+) = 7 3.4; tiempo de retención = 4.90 min.
Siguiendo procedimientos similares a los que se usaron en el Esquema 1 -A para preparar los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo los electrofilos apropiados y sustituyendo también las cetonas fácilmente obtenibles para el producto cetona de la Etapa 4, se prepararon los compuestos del Cuadro 1 -A.
CUADRO A Ejemplo No. Espec. de masa (ÍVT excepto si se indica ESTRUCTURA lo contrario); tiempo de retención (min) 585.3 (2MH+); 3.44 1-A 621 .3 (2MH+); 7.52 1-B 1 -C 31 1 .2; 4.56 a EJEMPLO 1-T Ester 2-? -(4-cloro-bencensulfonil)-7-f luor-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 — i ?— etílico de ácido (3R)-3-Hidrox¡-pirrolidin-1-carboxílico ESQUEMA 1-B Etapa 1 A una solución del Ejemplo 1 -1 (100 mg, 0.30 mmoles) a -78°C se agregó n-BuLi 2.5 N en hexanos (0.12 mL, 0.30 mmoles) en THF (2 mL) y la solución resultante se agitó durante 10 minutos, se calentó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se enfrió nuevamente a -78°C. Se apagó con bromoetanol protegido por TBS (0.32 mL, 1 .50 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla final se vertió en agua se extrajo con DCM, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 90:10) para proporcionar 90 mg del alcohol TBS-protegido.
Etapa 2 Una solución del producto alcohol TBS-protegido de la Etapa 1 (90 mg; 0.186 mmoles) en THF (5 mL) se trató con TBAF 1 N en THF (0.20 mL, 0.20 mmoles) y se agitó durante 2 horas. Luego la reacción se concentró y purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 80:20) para proporcionar 54 mg del alcohol.
Etapa 3 A una solución del producto alcohol de la Etapa 2 (55 mg, 0.149 mmoles) en THF (1 mL) y acetonitrilo (0.5 mL) se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (60 mg, 0.298 mmoles) y piridina (0.08 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla final se lavó con HCI 1 N, luego se extrajo con DCM. Después de la concentración, el crudo se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 80:20) para proporcionar 70 mg de carbonato de nitrofenilo.
Etapa 4 Una solución del producto carbonato de nitrofenilo de la Etapa 3 (15 mg) y (S)-3-hidroxipirrolidina (15 mg) en DCE (1 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua, se extrajo con DCM y se secó. Después de concentración el crudo se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 50:50) para proporcionar 6.0 mg del Ejemplo 1 -T: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35 (br s, 4H), 6.95 (d, J = 7.2, 2H), 4.42 (br s, 1 H), 4.10-4.25 (m, 1 H), 3.90-4.05 (m, 1 H), 3.10-3.50 (m, 3H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1 H), 1 .75-1 .95 (m, 2H), 1.40-1 .70 (m, 3H), 1 .25 (br s, 1 H); LCE (MH+) = 482.3; tiempo de retención = 3.98 min. Siguiendo procedimientos similares a los que se usaron en el Esquema 1 -B para preparar el Ejemplo 1 -T, se prepararon los compuestos del Cuadro 1 -B.
CUADRO 1 -B EJEMPLOS 3 Y 4 Cis-1-(4-cloro-bencensulfonil)-2-etil-5,8-difluor-1 ,2,3,4-tetrahidro- naftaleno y Trans-1-(4-cloro-bencensulfonilo)-2-etil-5,8-difluor-1 , 2,3,4- tetrahidro-naftaleno ESQUEMA 2-A Etapa 1 A una solución del producto cetona del Esquema 1 -A, Etapa 3 (398 mg, 2.18 mmoles) en THF (2 mL) a -78°C se agregó LDA 1 .8 N en hexanos (1 .20 mL, 2.19 mmoles). La reacción se calentó a -30°C, se enfrió nuevamente a -78°C y se agregó lentamente Etl (175 uL, 2.18 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en NH4CI saturado y se extrajo con DCM. Después de concentración, el crudo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 95:5 a 7:3) para proporcionar, en orden de elución, 32.7 mg de de etilcetona seguido de 314 mg de la cetona de partida.
Etapa 2 El producto etilcetona de la Etapa 1, se dejó reaccionar con 4-clorotiofenol siguiendo condiciones similares a las descritas en la Etapa 4 del Esquema 1-A, para proporcionar después de la separación sobre gel de sílice, el compuesto cis es decir Ejemplo 3, y el compuesto trans Ejemplo 4. Ejemplo 3: H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.80-2.15 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCEM (MH+) = 371.2; tiempo de retención = 5.27 min. Ejemplo 4: 1H-RMN (CDCI3400 Mhz) d 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 2.70-2.80 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCEM (MH+) = 371.2; tiempo de retención = 5.21 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Esquema 1-A, 1-B y 2-A, se prepararon los compuestos del Cuadro 2-A.
CUADRO 2-A EJEMPLO 3-G Ester 1 -(4-cloro-bencensulf onil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metilico de ácido (3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico ESQUEMA 2-B Etapa 1 A una mezcla de NaH 60% (700 mg, 17.5 mmoles) en THF (35 mL) se agregó alfa-tetralona (0.665 mL, 5.0 mmoles) seguido de carbonato de dimetilo (1 .20 mL, 14.3 mmoles) y la reacción se reflujo durante la noche. Luego se concentró, se recogió en Et2O y semi-salmuera, se lavó dos veces con semi-salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/DCM 80:20 a DCM) para proporcionar 936 mg del éster cetona.
Etapa 2 El producto éster cetona de la Etapa 1 (408 mg, 2.00 mmoles) se dejó reaccionar con 4-clorotiofenol siguiendo condiciones similares a la descritas en la Etapa 4 del Esquema 1 -A, para proporcionar, después de la separación sobre gel de sílice 85 mg del éster sulfona.
Etapa 3 A una solución del producto éster sulfona de la Etapa 2 (100 mg, 0.27 mmoles) en THF (2.5 mL) se agregó borohidruro de litio (120 mg, 5.84 mmoles) y la reacción se reflujo durante 3 horas. La mezcla final se apagó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con EtOAc, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/ EtOAc 60:40) para proporcionar 65 mg del alcohol: H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.35-7.45 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 3H), 6.87 (m, 1 H), 6.37 (d, 1H), 4.60 y 4.51 (d, 1H), 4.22 (m,1H), 3.92 y 3.80 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.25 (br s, 1H); LCEM (MH+) = 337.2; tiempo de retención = 3.10 min.
Etapa 4 El producto alcohol de la Etapa 3 se sometió a condiciones similares a las que se han descrito en las Etapas 3 y 4 del Esquema 1-B, para proporcionar, después de la separación sobre gel de sílice, el Ejemplo 3-G: 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.35-7.45 (m, 3H), 7.00-7.30 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.30-3.60 (m, 3H), 2.80-3.05 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.55-2.10 (m, 5H), 1.25 (br s, 1H); LCEM (MH+) = 450..2; tiempo de retención = 3.87 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Esquema 2-B, se preparó el compuesto del Cuadro 2-B.
CUADRO 2-B EJEMPLO 5 -(4-Cloro-bencensulfonil)-518-difluor-4-metil-112,3,4-tetrahiclro-nattaleno ESQUEMA 3 Etapa 1 A una solución de 1 ,4-difluorbenceno (9.75 mL, 100 mmoles) y gamma-valerolactona (1 .90 mL, 20 mmoles) en un baño de acetona se agregó lentamente AICI3 (13.4 g, 100 mmoles) y luego la reacción se agitó bajo reflujo durante la noche. Luego la mezcla se vertió lentamente en HCI 1 N enfriado con hielo, se extrajo con DCM, se lavó con agua y con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 3.92 g (100%) de cetona.
Etapa 2 El producto cetona de la Etapa 1 se dejó reaccionar con 4-clorotiofenol siguiendo condiciones similares a las que se han descrito en la Etapa 4 del Esquema 1 -A, para proporcionar el Ejemplo 5, en forma de una mezcla de aproximadamente 65:35 trans is de diasterómeros: 1H-RMN (CDCI3 400 Hz) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H cis), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H trans), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H cis+trans), 6.97 (m, 1 H cis+trans), 6.72 (m, 1 H cis+trans), 4.60 (br s, 1 H cis), 4.56 (d, 1 H trans), 3.37 (m, 1 H trans), 3.17 (1 H cis), 2.55-2.75 (m, 2H cis+trans), 2.00-2.20 (m, H cis+trans), 1 .83 (m, 1 H cis), 1 .60 (br d, 1 H trans), 1 .44 (d, J = 6.8 Hz, 3H cis), 1 .18 (d, J = 7.2 Hz, 3H trans); LCEM (MH+) = 357.2; tiempo de retención = 3.79 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Esquemas 1 -A y 3, se prepararon los compuestos del Cuadro 3 usando los reactivos electrófilo y lactona apropiados.
CUADRO 3 EJEMPLO 6 1-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-3-metll-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno ESQUEMA 4 Etapa 1 A una solución de doladuras de magnesio (7.0 g; 290 mmoles) en Et2O (40 mL) se agregó una solución de hexano que contenía una cantidad catalítica de yodo y dibromoetano (1 mL). La reacción se calentó a 40°C y se agregó en el término de una hora una solución de bromuro de 2, 5-difluorbencilo (15.0 g, 72.4 mmoles) en Et2O (40 mL). La mezcla de reacción se agitó luego durante una hora más a 40° C y después se enfrió y diluyó con Et2O hasta 100 mL para proporcionar una solución reactiva de bencilo Grignard (16.7 g). A una solución de yoduro de Cu (I) (4.6 g, 24.1 mmoles) en THF (80 mL) se agregó ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (4.0 mL, 26.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió luego a -78° C y la solución bencilo Grignard preparada anteriormente (5 g, 21 .6 mmoles) en Et20 (30 mL) se agregó a la mezcla, seguido de 15 minutos de agitación. Luego se agregó una solución de TMSCI (6.0 mL, 60.4 mmoles) y crotonato de trans-metilo (2.0 mL, 21 .7 mmoles) en THF (30 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar a -50° C y se agitó a -50°C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de NH4OH y NH4CI, se extrajo con Et2O, se la lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 95:5) para proporcionar 2.5 g (45%) de éster.
Etapa 2 A una solución del éster de la Etapa 1 (200 mg, 0.88 mmoles) en MeOH (4 mL) se agregó NaOH 1 N (4 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua, se lavó con EtOAc y luego se acidificó con HCI 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 173 mg (92%) de ácido.
Etapa 3 A una solución del ácido de la 2 (170 mg, 0.79 mmoles) en DCM (2 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.14 mL, 1 .60 mmoles) y una gota de DMF y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo resultante se recogió en DCM (3 mL), se trató con AICI3 (213 mg, 1 .60 mmoles) y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se vertió en HCI 0.1 N, se extrajo con DCM y EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hexanos/DCM 1 : 1 ) para proporcionar 1 12 mg (70) de cetona.
Etapa 4 El producto cetona de la Etapa 3 se dejó reaccionar con 4-clorotiofenol siguiendo condiciones similares a las que se describen en la Etapa 4 del Esquema 1 -A, para proporcionar el Ejemplo 6, en forma de una mezcla de 55:45 de diaéstereoisómeros 1 y 2: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H diast 1 ), 7.45-7.55 (m, 2H diast 1 y 2), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, diast 2), 6.90-7.00 (m, 1 H diast 1 y 2), 6.60-6.75 (m, 1 H diast 1 y 2), 4.81 (dd, 1 H diast 2), 4.60 (br s, 1 H diast 1 ), 3.45-3.50 (m, 1 H diast 2), 3.15 (dd, 1 H diast 1 ), 2.87 (br d, 1 H diast 2), 2.60-2.80 (m), 2.38 (m, 1 H diast 2), 2.10-2.30 (m), 1 .50-1 .60 (m), 1 .18 (d, J = 6.4 Hz, 3H diast 2), 1 .1 1 (d, J = 6.4 Hz, 3H diast 1 ); LCEM (2MH+) = 713.4; tiempo de retención = 5.00. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Esquema 1 , se preparó el compuesto del Cuadro 4.
CUADRO 4 EJEMPLO 7 benzociclohepteno ESQUEMA 5 Ejemplo 7 Etapa 1 A una solución de 2,5-ditluorbenzaldehído (8.65 g, 60.9 mmoles) en THF (150 mL) se agregó lentamente bromuro de vinilmagnesio 1 N en THF (85 mL, 85 mmoles) a -40°C y la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C durante 45 minutos. Luego se apagó en NH4CI saturado, se extrajo con DCM y EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 95:5 a 70:30) para proporcionar 5.37 g (37%) de alcohol.
Etapa 2 Una solución del producto alcohol de la Etapa 1 (5.35 g, 31 .4 mmoles), ortoacetato de trietilo (41.3 ml_, 220 mmoles) y ácido propiónico (155 mg) se agitó a 180°C bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 95:5 a 70:30) para proporcionar 6.42 g (85%) de alqueno.
Etapa 3 Una solución del producto alqueno de la Etapa 2 (6.42 g, 26.7 mmoles) y Pd/C al 10% (720 mg) en EtOH (20 ml_) y EtOAc (20 ml_) se hidrogenó a 207 kPa (30 psi) durante 60 minutos y luego se filtró sobre CELITE y se concentró para proporcionar 6.19 g (96%) de éster.
Etapa 4 Una solución del producto de éster de la Etapa 3 (5.35 g, 31 .4 mmoles) en EtOH (50 mL) se trató con NaOH 1 N (50 mL) y se agitó a 50°C y luego el solvente orgánico se concentró. Después de lavar con Et20, las capas acuosas se acidificaron con 1 N HCI, se extrajeron con EtOAc y DCM, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 4.76 g (87%) de ácido.
Etapa 5 A una solución del producto ácido de la Etapa 4 (3.05 g, 14.2 mmoles) en DCM (30 mL) a 0°C se agregó cloruro de oxalilo (2.45 mL, 28.4 mmoles) seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió inmediatamente en DCE (8 mL), se trató con AICI3 (3.79 g, 28.4 mmoles) y se agitó durante la noche a 60°C. Luego se vertió en HCI diluido, se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 95:5 a EtOAc) para proporcionar 1.20 g (43%) de cetona.
Etapa 6 El producto cetona de la Etapa 5 se hizo reaccionar con 4-clorotiofenol siguiendo condiciones similares a las que se han descrito en la Etapa 4 del Esquema 1 -A, para proporcionar el Ejemplo 7: 1 H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 3.20-3.35 (m, 2H), 2.72 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 1 .90-2.10 (m, 2H), 1 .70 (m, 1 H), 1 .40 (m, 1 H); LCEM(MhT) = 357.2; tiempo de retención = 5.04 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Esquemas 1 -A, 1 -B, 2-A, 2-B, y 5, se prepararon los compuestos del Cuadro 5.
CUADRO 5 EJEMPLO 8 -(4-Cloro-bencensulfonil)-4-etil-5,8-difluor-cromano Etapa 1 : 2-(4-Cloro-fenilsulfanilmetil)-1 ,3,4-trifluor-benceno Se disolvieron bromuro de 2,3,6-triíluorbenzilo (9.79 g, 43.3 mmoles) y 4-clorotiofenol (6.23 g, 43.3 mmoles) en 300 mL de THF. Se agregó trietilamina (4.59g, 45.4 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 300 mL de EtOAc y 300 mL de agua. Las capas orgánicas se lavaron con 200 mL de una solución de HCI 1 N, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo tue el producto puro ( 12.5 g, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.30 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 4.08 (s, 2H).
Etapa 2: 2-(4-Cloro-bencensulfonilmetil)- ,3,4-trifluor-benceno 2-(4-Cloro-fenilsultanilmetil)-1 ,3>4-trifluor-benceno( 2.5 g, 43.3 mmoles) se disolvieron en 600 mL de DCM, se agregó mCPBA (77%, 1 9.3 g, 86.4 mmoles) lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó el exceso de mCPBA con 10.2 g de Na2S03 en 300 mL de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH 1 N (2x200 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (14.8 g, rendimiento cuantitativo). 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.70 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.17 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H).
Etapa 3: ter-Butil-[3-(4-cloro-bencensulfonin-3-(2,3,6-trifluof-feniQ-propoxil-dimetil-silano Se disolvió 2-(4-Cloro-bencensulfonilmetil)-1 ,3,4-triíluor-benceno (4.0 g, 12.5 mmoles) en 40 mL de DMF seco. Se agregaron respectivamente (2-Bromo-etoxi)-ter-butil-dimetilsilano (4.1 g, 17.1 mmoles) y NaH (2.28 g, 95.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 200 mL de agua y 200 mL de EtOAc. La capa acuosa se lavó con 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO y se concentraron. El producto se purificó usando cromatografía en columna (hex./EtOAc 100/0 a 90/10 en 45 minutos, 1 .7 g, 28%). 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.14(m, 1 H), 6.84(m, 0.5), 6.73 (m, 0.5H), 4.87 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.37(m, 1 H), 2.55(m, 2H), 2.04(s, 9H), -0.13 (d, J= 22.7 Hz, 6H).
Etapa 4: 3-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-(2,3,6-trifluor-fenil)-DroDan- 1 -ol Se disolvió Ter-butil-[3-(4-cloro-bencensulfonil)-3-(2,3,6-trifluor-fenil)-propoxi]-dimetil-silano (2.62 g, 5.47 mmoles) en 80 mL de THF y se agregó a temperatura ambiente fluoruro de tetrabutilamonio (1 .96 g, 7.51 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 200 mL de EtOAc y 200 mL de agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hex./EtOAc como eluyente (gradiente de 0/100 a 75/25 en 45 minutos, 1 .38 g, 69%). 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 1 H), 6.82 (m, 0.5H), 6.71 (m, 0.5H), 4.91 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 2.60 (m, 2H).
Etapa 5: 4-f(4-Clorofenil)sulfonil1-5,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1 - SCH 791 199 Se disolvió 3-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-(2,3,6-trifluor-fenil)- propan-1 -ol ( 1 .28 g, 3.51 mmoles) en 40 mL THF y se agregó NaH (60% en aceite, 0.5 g en exceso). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL), la capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó usando cromatografía en columna (hex./EtOAc 100/0 a 85/15 en 40 minutos, y luego hasta 70/30 en 60 minutos, 0.81 g, 67%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (m, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.51 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H).
Etapa 6: 4-f(4-Clorofenil)sulfonill-4-etil-5,8-difluor-3,4-dihidro-2H- SCH 796492 Se disolvió 4-[(4-Clorofenil)sulfonil]-5,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirano (101.1 mg, 0.294 mmoles) en 10 mL de THF. Se agregó bromuro de etilo (600 mg, 4.88 mmoles), seguido de ter-butóxido de potasio (1 M en THF, 3.05 mL, 3.05 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó usando cromatografía en columna (Hex./EtOAc 100/0 a 70/30 en 60 minutos, 55 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 1 .89 (m, 1 H), 0.74 (t, J=7.3 Hz, 3H). Siguiendo procedimientos similares a los descritos para preparar el Ejemplo 8, se prepararon los compuestos en el Cuadro 6.
CUADRO 6 EJEMPLO 9 4-(4-cloro-bencensulfonil)-6-fluoro-cromano Etapa 1 : 4-[(4-Clorofenil)sullonill-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirano Se disolvieron en 5 mL DCM 6-Fluorcroman-4-ona (352 mg, 2.12 mmoles) y 4-clorotiofenol (320 mg, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregaron 2.4 mL de ácido trifluoracético. Después de 5 minutos a 0°C, se agregó lentamente el complejo piridina-borano (0.20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Se agregaron Et20 (100 mL) y solución de NaHCO3 saturada (100 mL). La capa de éter se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 10 mL de DCM, se agregó mCPBA (77%, 1 .01 g, 4.50 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 2 g de Na2SO3 en 20 mL de agua y la reacción se agitó durante 1 hora y luego se filtró. Las capas se separaron, luego la capa orgánica se lavó con una solución de NaOH 1 N (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hex./EtOAc como eluyente (gradiente desde 100/0 a 30/70 en 60 minutos, 0.37g, 53%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.77 (m, 1 H), 4.24 (m, 2H), 4.10 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H). Siguiendo procedimientos similares a los descritos en la preparación del Ejemplo 9, se prepararon los compuestos del Cuadro 7.
CUADRO 7 Ejemplo No ESTRUCTURA LCEM HRE ( in. E ) 9-A 4.73 Min. 341.9885 9-B 4.72 Min. 341.2 (M+1 ) 9-C 4.88 Min. 9-D 4.63 Min.
EJEMPLO 10 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-3-metil-cromano Etapa 1 : Ester Dimetílico de ácido 2-[Hidrox¡-(2,3,6-trifluor-feniD-metill-malónico Se disolvieron 2,3,6-trifluorbenzaldehído (10.2 g, 63.8 mmoles) y malonato de dimetilo (8.41 g, 63.8 mmoles) en 50 mL de DMF. Se agregaron 3g de K2C03 y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Se agregaron 500 mL de EtOAc y 500 mL de agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NH4CI (200 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatograf ía en columna usando EtOAc/hex como eluyente (gradiente de 0/100 a 40/60 en 40 minutos, 13g, 70%). H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.12 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 5.72 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
Etapa 2: Ester dimetílico de ácido 2-(2,3,6-trifluor-benzil¡den)-malónico Se disolvieron éster dimetílico de ácido 2-[Hidroxi-(2,3,6-trifluor-fenil)-metil]-malónico ( 13g, 44.5 mmoles) y NEt3 (9g, 89 mmoles) en 300 mL CH2CI2. Luego se agregó MsCI ( 10.3 g, 89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución de HCI 1 N (200 mL x 2), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/Hexano como eluyente (gradiente de 0/100 a 25/75 en 40 min, 6.5g, 53%). 'H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.71 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
Etapa 3: Ester dimetílico de ácido 2-í(4-Cloro-fenilsulfanilH2,3.6-trifluor-tenil)-metill-malónico Ester dimetílico de ácido 2-(2,3,6-Trifluor-benziliden)-malónico (6.5 g, 23.7 mmoles) y 4-clorotiofenol (5.1 g, 35.5 mmoles) se disolvieron en 100 mL de THF. Se agregó K2CO3 (5 g, exceso), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante tres horas. Se agregaron 300 mL de EtOAc y 300 mL de agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/hexano como eluyente. (Gradiente desde 0/100 a 25/75 en 45 min, 7.1 g, 72%). 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.26 (m, 4H), 7.03 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 5.08 (d, J=1 1 .7Hz, 1 H), 4.34 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
Etapa 4: 2-[(4-Cloro-bencensulfonil)-(2,3,6-trifluor-fenil)-metill-propan-1 ,3-diol Ester dimetílico de ácido 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-trifluor-fenil)-metil]-malónico (7.1 g, 17 mmoles) se disolvió en 50 mL de THF y se agregó DIBAL-H (1 M en hexano, 68 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 100 mL de agua para apagar la reacción y se agregaron 100 mL de EtOAc para extraer el producto. La capa orgánica se usó con una solución de HCI 1 N (2x50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 200 mL de DCM y se agregó mCPBA (77%, 7.6g, 34 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregaron 8 g de Na2SO3 en 50 mL de agua para apagar el exceso de mCPBA. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaOH 1 N, salmuera, se secó sobre Ná2SO4 y se concentró. El producto se purificó por columna usando EtOAc/hex como eluyente (gradiente desde 0/100 hasta 75/25 en 40 min, 2.7g, 40%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 1 H), 6.81 (m, 0.5H), 6.57 (m, 0.5H), 5.26 (d, J=1 1 .0 Hz, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.20 (dt, J=1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H).
Etapa 5: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil)1-5,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-3-metanol SCH 795753 Se disolvió 2-[(4-Cloro-bencensulfonil)-(2,3,6-trifluor-íenil)-metil]-propan-1 ,3-diol (2.7 g, 6.9 mmoles) en 70 ml_ de THF y se agregó NaH (2 g, exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/hex como eluyente (gradiente desde 0/100 hasta 50/50 en 40 min, 2.3g, 90%). Unicamente se aisló de la reacción el isómero trans. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 4.93 (dd, J=1 1 .7 y 3.7 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.41 (d, J=1 1 .7 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J=1 1 .0 y 6.6 Hz, 1 H), 3.43 (t, J=1 1 .0 Hz, 1 H), 3.02 (m, 1 H).
Etapa 6: Ester O-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-3.4-dihidro-2H-1 -benzopiran-3-¡l-metílico] de ácido metansulfónico Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil)]-5,8-diíluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-3-metanol (1 .0g, 2.54 mmoles), cloruro de mesilo (0.87g, 7.6 mmoles) y trietilamina (0.77g, 7.6 mmoles) se agitaron en 50ml de CH2CI2 a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 50ml de agua. La capa orgánica se lavó con una solución de HCI 1 N (50ml x 2), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hexano como eluyente (gradiente desde 0/100 a 50/50 en 40 minutos, 1 .1 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.98 (dd, J=12.4 y 2.9Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.44 (d, J=12.4Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=10.3 y 6.6Hz, 1 H), 4.00 (dd, J=10.3 y 8.7Hz, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H).
Etapa 7: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil)l-5,8-difluor-3,4-clihidro-3-metil-2H-1 -benzopirano Ester O-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-3-il-metílico] de ácido metansulfónico (0.5g, 1 .1 mmoles), Nal (0.83g, 5.5 mmoles) zinc en polvo (0.71 g, 1 1 moles) y 0.1 mL de ácido acético se retlujaron en 15 mL de éter dimetílico de etilenglicol durante 6 horas. El sólido se filtró y el filtrado se dividió entre 100 mL de una solución de Na2SO3 0.1 N y 100 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una sólución de NaOH 0,5N (2x50ml), salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recristalizo a partir de EtOAc/Hexano para obtener el producto puro (0.33g, 83%) H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 4.92 (dd, J=1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.21 (m, 2H), 3.02 (m, 1 H), 1 .07(d, J = 7.3Hz, 3H). Siguiendo procedimientos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 10, se prepararon los compuestos del Cuadro 8.
CUADRO 8 EJEMPLO 11 4-(4-Cloro-bencensulfonin-5.8-difluor-2.4-dimetil-cromano Etapa 1 : 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-butan-2-ol Se disolvió 2-(4-Cloro-bencensulíonilmetil)-1 ,3,4-trifluor-benceno (Ejemplo 8, etapa 2, 305 mg, 0.95 mmoles) en 4 mL de THF. La solución se enfrió a -78°C y se agregó lentamente butil litio (2.5M en hexano, 0.4 mL). La solución se agitó a -78°C durante 2 horas y luego se calentó a 0°C y se agitó durante 0.5 horas. La solución se enfrió luego a -78°C nuevamente y se agregó lentamente óxido de propileno (178.0 mg, 3.1 mmoles) en 3.25 mL de THF, y la mezcla de reacción se dejó bajo agitación y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (50 mL). La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc (50 mL cada vez) y los orgánicos combinados se lavaron con agua ( 100 mL) y salmuera ( 100 mL). La capa orgánica se secó luego sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó usando cromatografía en columna (hex./EtOAc 100/0 a 70/30 en 60 min. 0.19 g, 52%), H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 1 H), 6.81 (m, 0.5H), 6.66 (m, 0.5H), 4.83-4.99 (m, 1 H), 4.06 (m, 0.5H), 3.51 (m, 0.5H), 2.50- 2.74 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1 .03-2.24 (m, 3H). El producto es una mezcla de diaestereómeros.
Etapa 2: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfon¡n-5,8-difluor-3,4-dihidro-2-metil-2H- 1 -benzopirano Se preparó el intermediario anterior usando el procedimiento del Ejemplo 8, etapa 5. Se obtuvo únicamente de la reacción el isómero trans. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (m, 1 H), 6.36 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 2.79 (dt, J=15.4 y 2.2 Hz, 1 H), 1 .85 (m, 1 H), 1 .50 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Etapa 3: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonill-5,8-ditluor-3,4-dihidro-2,4-dimetil-2H-1 -benzopirano Se disolvió Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-5,8-difluor-3,4-dihidro-2-metil-2H-1 -benzopiran (57 mg, 0.16 mmoles) en 10 mL de THF. Se agregó yodometano (720 mg, 5.1 1 mmoles), seguido de ter-butóxido de potasio (1 M en THF, 0.5 mL, 0.5 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 50 mL de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO y se concentró. El producto se purificó usando cromatografía en columna (hex./EtOAc 100/0 a 70/30 en 60 min, 39 mg, 65%). Se aisló únicamente el isómero trans a partir de la mezcla de reacción. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (m, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 2.79 (dt, J=15.4 y 2.2 Hz, 1 H), 1 .72-1 .81 (m, 4H), 1 .47 (d, J=6.6 Hz, 3H). Siguiendo procedimientos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 1 1 , se prepararon los compuestos del Cuadro 9.
CUADRO 9 Ejemplo No ESTRUCTURA LCEM (Min. HREM EM) -A 5.18 Min. 457.3 (M+23) -B 4.86 Min. 373.2 373.0475 (M+1 ) -C 4.77 Min. 355.2 (M+1 ) -D 5.37 Min.
-E 4.93 Min.
EJEMPLO 12 5-(4-Cloro-bencensulfonil)-6,9-difluor-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo [bloxepina Etapa 1 : Ester metílico de ácido 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-butírico 2-(4-Cloro-fenilsulfanilmetil)-1 ,3,4-trifluor-benceno (Ejemplo 8, etapa 2, 1 .0 g, 3.1 mmoles) y crotonato de metilo (1 .55 g, 15.5 mmoles) se disolvieron en 50 mL de THF y se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 6.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. Se agregaron 100 mL de agua y 100 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/hexano como eluyente (gradiente desde 0/ 00 a 50/50 en 40 min, 0.79 g, 60%). El producto es una mezcla de diaestereómeros. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.07 (m, 1 H), 6.83 (m, 0.5H), 6.63 (m, 0.5H), 5.03 (t, J=10.2 Hz, 0.5H), 4.80 (d, J=10.2 Hz, 0.5H), 3.71 (s, 1 .5H), 3.60 (s, 1 .5H), 3.33 (m, 1 H), 3.10 (m, 0.5H), 2.89 (m, 0.5H), 2.42 (m, 0.5H), 2.15 (m, 0.5H), 1 .49(t, J=6.6 Hz, 1 .5H), 0.95 (dd, J=8.8 y 7.3 Hz, 1 .5H).
Etapa 2: 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)- butan-1 -ol Ester metílico de ácido 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-metil-4- (2,3,6-trifluor-fenil)-butírico (0.79 g, 1 .88 mmoles) se disolvió en 10 mL de THF y se agregó borohidruro de litio (0.5 g, en exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación (0.71 g, 96%). 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 1 H), 6.82 (m, 0.5H), 6.60 (m, 0.5H), 4.79 (m, 0.5H), 4.56 (m, 0.5H), 3.85 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.39 (m, 0.5H), 1 .95 (m, 0.5H), 1 .57 (m, 0.5H), 1 .46 (dd, J=4.4 y 5.9 Hz, 1 .5H), 1 .32 (m, 0.5H), 0.92 (dd, J=7.3 y 9.5 Hz, 1 .5H).
Etapa 3: Trans-5-f(4-clorofenil)sulfoniH-6,9-difluor-2.3,4,5-tetrahidro-4-metil-1 -benzoxepina y Cis-5-[(4-clorofenil)sulfonin-6,9-ditluor-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-1 -benzoxepina Se disolvió 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-metil-4-(2,3,6-trifluor-fenil)-butan-1 -ol (0.71 g, 1 .8 mmoles) en 50 mL de THF y se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0.5 g, en exceso). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCI (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/hex como eluyente (gradiente desde 0/100 a 25/75 en 40 min). Se aislaron dos productos. Isómero Cis (31 mg, 4.6%). 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.66 (dt, J=12.4 y 3.7 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (d, J=7.3 Hz, 3H), Trans isómero (0.46 g, 68%), 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.3 Hz, 3H). Se aislaron dos enantiómeros del isómero trans mediante columna Chiral-AS® usando hexano/isopropanol (75/25) como fase móvil.
EJEMPLOS 13-15 5.4% 0.8% 23% 13 14 15 Etapa 1 : [7-(4-cloro-bencensulfoniO-7-(2,3,6- trifluor-fenin- -hepteno 2-(4-Cloro-bencensulfon¡lmetil)-1 ,3,4-trifluor-benceno (1 .0 g, 3.1 mmoles, del ejemplo 8, etapa 2) y 6-bromo-1 -hexeno (1 .5g, 6.3 mmoles) se disolvieron en 20 ml_ de THF y se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 6.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregaron 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/Hexano como eluyente (gradiente desde 0/100 a 25/75 en 40 minutos, 0.65 g, 52%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.63 (d, j = 8.05 Hz, 2H), 7.45 (d, j = 8.05 Hz, 2H), 7.14(m, 1 H), 6.83(m, 0.5), 6.74 (m, 0.5H), 5.70 (m, 1 H), 4.93 (m, 2H), 4.58(d, j = 5.1 y 6.5 Hz, 1 H), 2.43(m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 1 .99 (m, 2H), 1 .39 (m, 2H), 1 .25 (m, 2H).
Etapa 2: 2-f5-(4-Cloro-bencensulfoniO-5-(2,3,6-trifluorfeniO-pentil -oxirano [7-(4-cloro-bencensulfonil)-7-(2,3,6-trifluor-fenil)-1 -hepteno (0.65g, 1 .6 mmoles) y mCPBA (77%, 0.71 g, 3.2 mmoles) se agitaron en 50 mL de DCM durante 5 horas. Se agregaron 2g de Na2S203 en 100 mL agua para apagar el exceso de mCPBA. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaOH 1 N (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/Hexano como eluyente (Gradiente desde 0/100 a 40/60 en 40 minutos, 0.52 g, 77%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.63 (d, j = 8.05 Hz, 2H), 7.45 (d, j = 8.05 Hz, 2H), 7.15 (m, 1 H), 6.83(m, 0.5), 6.74 (m, 0.5H), 4.58 (dd, j = 5.1 y 6.5 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.71 (t, j = 4.4Hz, 1 H), 2.41 (dd, j = 2.9 y 5.1 Hz), 2.45(m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 1 .25-1 .55 (m, 6H).
Etapa 3: (6aR)-10aS-f(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahidro-6H-d¡benzof b,dlpiran(racémico) y 7(S)-[(4-Cloro-bencensulfonil)-8,1 1 -difluor-2,3,4,5,6,7-hexahidro-2(S),7-metano-1 -benzoxonina (racémico) 13 14 15 2-[5-(4-Cloro-bencensulfonil)-5-(2,3,6-trifluor-íenil)-pentil]-ox¡rano (0.52 g, 1 .24 mmoles) se disolvió en 25 mL de THF y se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 3.72 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se calentó a 50°C durante cuatro horas, y se agregaron 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/Hexano como eluyente (gradiente desde 0/100 a 25/75 en 40 minutos). Se aislaron dos productos principales. Ejemplo 13: (6aR)-10aS-[(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9, 10, 10a-hexahidro-6H-dibenzo [b,d] piran (racémico, que contenía aproximadamente 13% de 14, 31 mg, 5.4%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.59 (d, j = 8.05 Hz, 2H), 7.47 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.23 (dd,j= 11.7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.14 (d, j = 11.7Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.90 (tt, j = 13.9 y 2.9 Hz, 1H), 1.65-1.81(m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.02 (m, 1H). Compuesto 15: 7(S)-[(4-cloro-bencensulfonil)-8,11-difluor-2,3,4,5,6,7-hexah¡dro-2(S),7-metano-1-benzoxonina (racémico, 112 mg, 23%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.53 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.39 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.12 (d, j = 13.9Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.29 (dd, j = 14.6 y 1.5 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.09-1.37 (m, 3H).
EJEMPLOS 13A, 14A Y 15A Siguiendo procedimientos similares a los descritos para la preparación de los Ejemplos 13 a 15, se prepararon los compuestos del CuadrolO.
CUADRO 10 EJEMPLO 16 Etapa 1 : 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3.6-trifluor-fenin-metin-propano-1 ,3-diol Ester dimetílico de ácido 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-trifluor-fenil)-metil]-malónico (Ejemplo 10, etapa 3, 1 1 g, 26.3 mmoles) se disolvió en 200 mL de THF y se agregó DIBAL-H (1 M en hexano, 105 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. Se agregó DIBAL-H adicional (1 M en hexano, 100 mL) y la reacción se agitó a 60°C durante tres horas. Se agregaron 300 mL de agua y 300 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución de HCI 1 N (2x100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 50/50 en 45 minutos). Rendimiento: 6.2g, 65%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 4.85 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 7.3 y 3.7 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 8.1 y 2.9 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 8.8 y 2.9 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.22 (br, 1 H), 2.10 (br, 1 H).
Etapa 2: Trans-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-croman-3-in-metanol Se disolvió 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-trifluor-fenil)-metil]-propan-1 ,3-diol (6.2 g, 14.8 mmoles) en 150 mL de THF y se agregó NaH (60% en aceite, 2 g). La reacción se agitó a 60°C durante cuatro horas. Se agregaron 300 ml_ de agua y 400 ml_ de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 50/50 en 45 minutos). Rendimiento: 5.0g, 85%. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 4.62 (dd, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 4.50 (br, 1 H), 4.43 (td, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 3.67(m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1 .50 (t, J = 5.1 Hz, 1 H).
Etapa 3: 3-(2-Benziloxi-etoximetil)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-cromano Trans-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-croman-3-il]-metanol (0.6 g, 1 .65 mmoles) y (2-bromo-etoximetil)-benceno (0.71 g, 3.3 mmoles) se disolvieron en 30 mi de THF y se agregó NaH (0.5 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron (2-Bromo-etoximetil)-benceno (0.71 g, 3.3 mmoles) y NaH (0.5g) y la reacción se reflujo durante la noche. Se agregaron 50 mi de agua y 50 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución de NaCI saturada (50 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/Hex. a partir 0/100 a 25/75 en 40 minutos). Rendimiento: 0.42 g, 53%. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 7H), 6.96 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 4.60 (dd, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 4.52 (bs, 3H), 4.40 (t, J = 1 1 .0, 1 H), 3.3-3.56(m, 6H), 2.38 (m, 1 H).
Etapa 4: 3-(2-Benziloxi-etoximetil)-4-(4-cloro-bencensultonil)-5,8-difluor-cromano Se disolvió 3-(2-Benziloxi-etoximetil)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-cromano (0.42 g, 0.88 mmoles) en 15 mi de DCM y se agregó MCPBA (77%, 0.6 g, 2.6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 0.5 g de tiosulfato de sodio en 50 mi de agua y 50 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución de NaOH 1 N (50 mi), salmuera (50ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna (EtOAc/hexano a partir de 0/100 hasta 50/50 en 45 minutos). Rendimiento: 0.40 g, 89%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.02 (m, 1 H), 6.42 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 11.7 y 2.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (t, J = 11.0, 1H), 3.45-3.62(m, 5H), 3.30 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H).
Etapa 5: 2-[trans-4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilmetoxil-etanol Se disolvió 3-(2-Benziloxi-etoximetil)-4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-cromano (0.4 g, 0.79 mmoles) en 10 mi de EtOAc y se agregó Pd(OH)2. Se introdujo hidrógeno desde un balón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El catalizador se filtró y el residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación. Rendimiento: 0.32 g, 97%. H RMN (CDCI3400 MHz d 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8 y 2.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.39 (td, J = 11.7 y 1.5 Hz, 1H), 3.68(br, 2H), 3.41-3.54 (m, 3H), 2.30 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H).
Etapa 6: Trans-10b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,1 Q-difluor- ^a.S Ob-tetrahidro^H^H-piranofS clcromeno El compuesto se sintetizó de acuerdo al método previamente descrito. La mezcla racémica puede separarse en dos enantiómeros puros usando una columna OJ Quiral con etanol como solvente. Primera fracción: [a] = -138.4 grados (c = 1 .00 en DCM) EJEMPLO 17 Etapa 1 : Oxido de 5,8-Difluor-2H-cromeno Se disolvió 5,8-Ditluor-2H-cromeno (35 g, 0.21 moles) en 500 mi DCM y se agregó MCPBA (77%, 93 g, 0.42 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 50 g de Na2S203 en 500 mi de agua para apagar la reacción. La capa orgánica se lavó con una solución de NaOH 2N (2 x 500ml), salmuera (200ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de una solución de EtOAc/Hexano para dar lugar a 21 .6 g de producto puro. El residuo del licor madre se purificó por cromatogratía en columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 25/75 en 55 minutos, obteniéndose 1 .4 g adicionales). Rendimiento Total: 23 g, 60%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.00 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.27 (m, 2H), 3.84 (d, J = 4.4Hz, 1 H).
Etapa 2: 4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5,8-d¡fluor-croman-3-ol Se disolvieron óxido de 5,8-Difluor-2H-cromeno (23 g, 0.125moles) y 4-Cloro-bencentiol (18.1 g, 0.125 mmoles) en 500ml de DCM y se agregó lnCI3 (2.9 g, 0.013moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 200ml de DCM y 200ml de agua. La capa orgánica se lavó salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 50/50 en 55 minutos). Rendimiento: 23.2 g, 57%. 1 H RMN (CDCI3 00 MHz d 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 1 1 .7 Hz, 1 H), 4.32-4.41 (m, 2H), 4.12 (m, 1 H).
Etapa 3: 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2H-cromeno Se disolvió 4-(4-Cloro-fenilsulíanil)-5,8-difluor-croman-3-ol (23.2, 71 mmoles) en 200 mi de DCM y se agregó MCPBA (77%, 31 .7 g, 142 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron 10 g de Na2S2O3 en 50 mi de agua para apagar la reacción. La capa orgánica se lavó con una solución de NaOH 1 N (2x100ml), salmuera (100ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 200 mi de DCM, y se agregaron cloruro de mesilo (16.1 g, 142 mmoles) y trietilamina (14.3 g, 142 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se lavó con salmuera (100ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de una solución de EtOAc/Hexano para dar lugar a 8.4 g del producto puro. El residuo del licor madre se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 25/75 en 55 minutos, 7.1 g). Rendimiento Total: 15.5 g, 64%. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.84 (dd, J = 8.8 y 2.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 4.4Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
Etapa 4: 4-Benciloxi-1 -[4-(4-cloro-bencensul{onil)-5,8-difluor-croman-3-ill-butan-2-ona Se disolvió diisopropilamina (1 .23 g, 12.2 mmoles) en 150 mi de THF seco y la reacción se enfrió a 0o C. Se agregó n-Butillitio (2.5 mi en Hexano, 4.5ml, 1 1 .2 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. La reacción se enfrió a -100° C y se agregó 4-benciloxi-2-butanona (1 .83 g, 10.3 mmoles) en 50 mi de THF seco (pre-enfriado a -78°C). La reación se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se agregó 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2H-cromeno (3.2 g, 9.36 mmoles) en 20 mi de THF (pre-enfriado a -78°C). La reacción se agitó a -78° C durante 1 hora. Se agregaron 20ml de agua a -78°C para apagar la reacción. Después de calentar la reacción a temperatura ambiente se agregaron 200 mi EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x100 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 40/60 en 45 minutos). Rendimiento, 2.6 g, 53%. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 4.89 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.42 (s, 3H), 4.24 (dt, J = 12.4 y 2.2 Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.31 (m, 1 H), 2.33-2.67 (m, 4H).
Etapa 5: 3-í2-(2-Benciloxi-etil)-[1 ,31dioxolan-2-ilmetill-4-(4-cloro-bencen-sulfonil)-5,8-difluor-cromano 4-Benciloxi-1 -[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-butan-2-ona (10 g, 19.2 mmoles), etilenglicol (20ml) y ácido toluensulfónico (1 g) se disolvieron en 300 mi de tolueno. La reacción se reflujo durante cuatro horas con una trampa Dean-Stark. La reación se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 200 mi de agua y 200 mi EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x50ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 50/50 en 55 minutos). Rendimiento: 6.3 g, 58%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 11.0 y 2.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.46 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.54-1.61 (m, 1H).
Etapa 6: Trans-1 Oa-f (4-clorofenil)sulfonil1-1 ,4-di†luor-6a,9, 10,10a-tetrahidrospiro [6H-dibenzo[b,d1piran-8(7H),2'-[ 1 ,3ldioxolanol 3-[2-(2-Benciloxi-etil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]-4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman (6.3 g, 11.2 mmoles) se disolvieron en 200 mi EtOAc y se agregó Pd(OH)2 (0.5 g). Se introdujo hidrógeno a través de un balón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en 200 mi DCM y se agregaron MsCI (1.4 g, 12 mmoles) y NEt3 (1.7 g, 17 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. Se agregaron 200 mi de agua y 100 mi de DCM. La capa orgánica se lavó con HCI 1N (100ml), agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 200 mi de THF y se agregó KOt-Bu (1M en THF, 14 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante veinte minutos. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por columna (EtOAc/hexano a partir de 0/100 a 25/75 en 45 minutos). Rendimiento: 3.1 g, 61 %. H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.23 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 3.88-4.01 (m, 4H), 2.97 (dt, J = 13.2 y 2.9 Hz, 1 H), 2.53 (dt, J = 13.1 y 2.9Hz, 1 H), 2.33 (tt, J = 13.2 y 2.9 Hz, 1 H), 1.62-1 .81 (m, 3H), 1 .23-1 .35 (m, 1 H).
Etapa 7: Trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,9,10, 10a-tetrahidro-6H,7H-benzolc1cromen-8-ona Se disolvió trans-10a-[(4-clorofenil)sulfonil]- ,4-difluor-6a,9,10,10a-tetrahidrospiro[6H-dibenzo[b,d]piran-8(7H),2'-[1 ,3]dioxolano] (3.1 g, 6.8 mmoles) en 200 mi de acetona y 10ml de agua. Se agregó cloruro de toluensulíonilo (1 g) y la mezcla se reflujo durante la noche. Se extrajo acetona. Se agregaron 100 water y 100 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo fue suficientemente puro para la etapa siguiente. Rendimiento: 2.8 g, 100%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 5.27 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 1 1 .7 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.79 (dt, J = 12.4 y 3.7Hz, 1 H), 2.4-2.57 (m, 4H), 2.04-2.17 (m, 1 H).
EJEMPLO 18 10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1.4-dif luor-6a.7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- benzo rclcromen-8-ol Se disolvió trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (1 .0 g, 2.4 mmolés) en 50 mi de THF y se agregó hidruro de sodio (0.3 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron 100 mi de agua y se 100 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/hexano a partir de 0/100 hasta 50/50 en 35 minutos). Rendimiento: 0.81 g de 18A y 60 mg de 18B 18A: H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 8.8 y 2.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 13.2 y 2.9Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 13.2 y 2.9Hz, 1H), 1.90-2.06 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 1H). 18B: 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.63 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H, J=2.8 Hz), 4.10 (d, 1H, J=11.6 Hz), 4.04 (dd, 1H, J=2.8 Hz), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.85-1.59 (m, 3H), 1.49 (br s, 1H), 1.33-1.26 (m, 1H).
EJEMPLO 19 Etapa 1 : Cis-8-Azido-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor- a,7,8,9, 0, 0a-hexahidro-6H-benzo[c1cromeno Se disolvió en 10ml de DCM, trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)- 1 ,4-d¡fluor-6a,7,8,9, 10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (0.81 g, 2.0 mmoles). Se agregaron cloruro de mesilo (0.23 g, 2.0 mmoles) y trietilamina (0.5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron 50ml de salmuera y 50 mi de DCM. La capa orgánica se lavó con una solución de HCI 1 N (50 mi), agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 20 mi de DMF. Se agregaron azida de sodio (0.5 g, 7.4 mmoles) y 50 mg de 18-corona-6. La reacción se calentó a 80°C durante el fin de semana. Se agregaron 50 mi de EtOAc y 50 mi de hexano. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo fue un producto puro que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 0.68g, 79%. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (m, H), 6.42 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 11.7 y 2.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), .87 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 11.7 y 2.9Hz, 1H), 2.27-2.42 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.23-1.31 (m, 1H).
Etapa 2: (6aR)-10aS-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor- a,718,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[b,dlpiran-8(R)-amina (racémico) Cis-8-Azido-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor- 6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromeno (0.63g, 1.43 mmoles) se disolvió en 25 mi de THF y se agregó trifenilfosfina (0.45 g, 1.72 mmoles). Se agregaron 2 mi de agua y la reacción se reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 10 mi de una solución de NaOH 1N y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 50 mi de agua y 50 mi EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/2.5N NH3 en MeOH a partir de 100/0 a 80/20 en 45 minutos).
Rendimiento: 0.46g, 78%. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.24 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 3.24 (bs, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.52 (tt, J = 13.9 y 2.9 Hz, 1 H), 2.27 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 1 .49-1 .31 (m, 3H),1 .30 (m, 1 H).
EJEMPLO 20 N-f(6aR)-10aS-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a- hexahidro-6H-benzo[b,d1piran-8(R)-iH-1 ,1 ,1 -trifluor-metansulfonarnida 19A 20A Se disolvió (6aR)-10aS-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9, 10, 10a-hexahidro-6H-benzo[b,d]piran-8(R)-amina (150 mg, 0.36 mmoles) en 25 mi de DCM y se agregó cloruro de trifluormetansulfonilo (0.15 g, 0.54 mmoles) en 5 mi de DCM, seguido de trietilamina (0.2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron 50ml de agua y 50 mi de DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/hexano a partir de 0/100 hasta 25/75 en 35 minutos). Rendimiento: 0.18 g, 91 % de compuesto racémico 20A. H RMN (CDCI3400 MHz d 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.07 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.7 y 2.9 Hz, 1H), 4.13 (d,J= 12.4 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (dt, J = 13.2 y 2.9 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 13.9 y 2.9 Hz, 1H), 2.25 (tt, J = 13.9 y 2.2 Hz, 1H), 1.81-2.01 (m, 3H),1.41 (tt, J = 14.6 y 2.9 Hz, 1H). La mezcla racémica puede separarse en dos enantiómeros puros 20B y 20C usando columna Chiral OJ con hexano/isopropanol (65/35) como solvente. Primera fracción: [a] = -72.2 grado (c = 0.90 in DCM)-Compuestos 20B. Segunda fracción: [a] = 67.2 deg. (c = 0.95 in DCM)-Compuestos 20C Usando métodos similares a los del Ejemplo 20 (es decir métodos similares a los que se usaron para la preparación del compuesto 20A) y sustituyendo un aluro de acilo o sultonilo apropiado, se preparon los compuestos del Cuadro 11.
CUADRO 11 EJEMPLO 21 21 Etapa 1 : 3-[4-(4-Cloro-bencensulfonl)-5,8-difluor-croman-3-ilaminol-propan-1 -ol 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2H-cromeno (0.3g, 0.88 mmoles) se disolvió en 15ml de THF y se agregó 3-aminopropanol (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 50 mi de una solución saturada Na2CO3 y 50 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por columna (EtOAc/hexano a partir de 50/50 hasta 00/0 en 45 minutos). Rendimiento: 0.31 g, 84%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz), 6.99 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1 H), 6.38 (td, J = 9.5, 3.7 HZ, 1 H), 4.80 (dd, J = 12.5, 2.9 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.43 (d, J = 1 1 .8 Hz, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.25 (bs, 1 H), 1 .57 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
Etapa 2: Ester 3-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilaminol-propílico de ácido metansulfónico Se disolvió éster 4-(4-cloro-bencensulíonil)-5,8-difluor-croman-3-ílico de ácido mentansulfónico (0.29g, 0.69mmoles) en 50ml de diclorometano. Se agregaron respectivamente cloruro de metansulíonilo (64 pL, 0.83 mmoles) y trietilamina (1 17 pL, 0.83 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se apagó con agua (40 mi) y diclorometano (40 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó condiclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacío. El producto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento crudo: 280 mg, 81 %. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (td, J = 10.3, 5.1 Hz), 6.41 (td, 8.8, 3.7 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 1 1 .8, 2.2 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.48 (d, J = 1 1 .8 Hz, 1 H), 4.22 (t, 5.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82-2.67 (m, 2H), 1 .79 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
Etapa 3: 4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a, 1 O, 10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno Se disolvió éster 3-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilamino]-propílico de ácido metansulfonico (0.28 g, 0.57 mmoles) en 25 mi de tetrahidrofurano y luego se agregó una solución de ter-butóxido de potasio 1 M (2.40 mi, 2.40 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La reacción se apagó con 50 mi de agua y se lavó con 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por TLC preparativo (EtOAc/Hex. 50/50). Rendimiento: 140mg, 60%.1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (td, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.21(dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 12.4 Hz, 2.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.17(tt, J = 13.2, 2.9 Hz 1H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.21-1.07(m, 1H).
EJEMPLOS 22 Y 23 a-f^Cloro-bencensulfonil^l-etil-S^-difluor^.S^^a O Oa-hexahidro- 1 H-9-oxa-1 -aza-f enanf reno y 1 -f 4a-(4-Cloro-bencensulf onil)-5,8-dif tuor- 2, 3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenanf ren-1 -ill-etanona 22 23 Se disolvió 4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1-aza-fenantreno (73 mg, 0.18 mmoles) en 5 mi de tetrahidroturano y luego se agregó anhídrido acétido (182 mg, 1.78 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregó borohidruro de litio (64 mg, 2.91 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con 25 mi de agua y luego se agregaron 25 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hex. Como eluyente (gradiente desde 0/100 a 50/50 en 40 minutos). Se aislaron dos compuestos. 4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1-etil-5,8-difluor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1H-9-oxa-1-aza-fenantreno (22): Rendimiento: 20.8 mg, 26%. 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.43-6.35 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 13.2, 1.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.2, 1.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1 H), 1.66-1.58 (m, 1 H), 1.39-1.27 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 1 -[4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5, 8-difluor-2, 3,4,4a, 10, 10a-hexahidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1-il]-etanona(23): Rendimiento: 36.6 mg, 46%.1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 6.60-6.51 (m, 1H), 5.40 (bs, 1H), 4.50 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.62 (bs, 1H), 2.90 (bs, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 1H).
EJEMPLO 24 EJEMPLO 24A Y 24B Trans-10b-(4-cloro-bencensulfonil)-7110-difluor-cis-4-metil-1 ,4a,5,1 Ob- tetrahidro -2H,4H-pirano[3,4-c1cromeno y trans-10b-(4-cloro- bencensuifoniQ-y O-difluor-trans^-metil-l ^a^ Ob-tetrahidro^H^H- pirano[3,4-clcromeno Etapa 1 Una solución del producto del Ejemplo 16 Etapa 2 (500 mg, 1 .46 mmoles) en DCM (3 ml_) se trató con periodinano de Dess-Martin (732 mg, 1 .72 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar tiosulfato de sodio en exceso. La suspensión se diluyó con EtOAc y NaHCO3 semi-saturado, se lavó con NaHCO3 semi-saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aldehido resultante (500 mg) pudo usarse como tal en la Etapa siguiente.
Etapa 2 Una solución de cloruro de cerio anhidro (1 .23 g, 5.00 mmoles) en THF (6 mL) se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego se agregó bromuro de metilmagnesio 3N en Et20 (1 .66 mmoles, 5.00 mmoles) a 0°C. La suspensión se agitó a 0°C durante una hora más y luego se trató con una solución de aldehido de la Etapa 1 (500 mg) en THF (3 mL), y se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla final se vertió en NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99: 1 hasta AcOEt) para proporcionar, en orden de elusión, 217 mg (42%) del isómero A seguido de 140 mg (27%) del isómero B.
Etapa 3 El producto de isómero A de la Etapa 2 (217 mg, 0.61 mmoles) se sometió a condiciones similares a las que se describen en la Etapa 3 del Ejemplo16 para obtener 153 mg (51 %) de un intermediario. Este intermediario (153 mg, 0.31 mmoles) se oxidó con MCPBA de acuerdo con condiciones similares en la Etapa 4 del Ejemplo 16 y luego se hidrogenó con 20% Pd(OH)2 sobre carbón vegetal en AcOEt a 1 atmósfera durante 1 hora para proporcionar 1 16 mg de alcohol intermediario. Este alcohol intermediario (1 16 mg, 0.27 mmoles) se sometió a condiciones similares a las que se han descrito en las Etapas 6 y 7 del Ejemplo 16 para proporcionar 64 mg del Ejemplo 24A: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 5.17 (dd, 1 H), 4.43 (d, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.18 (t, 1 H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H), 1 .38 (d, J = 6 Hz, 3H); LCEM (MH+) = 415.2; tiempo de retención = 4.86 min. El producto isómero B de la Etapa 2 (140 mg, 0.40 mmoles) se sometió a condiciones similares a las que se han descrito anteriormente para obtener 26.5 mg del Ejemplo 24B: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 4.88 (dd, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1 .17 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCEM(MH+) = 415.2; tiempo de retención = 4.73 min.
Siguiendo procedimientos similares a los descritos para la preparación de los Ejemplos 24A y 24B, se preparó el compuesto del Cuadro 12. CUADRO 12 EJEMPLO 25 EJEMPLO 25A Y 25B Trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro- 6H-benzo[c|cromen-trans-7-ol y trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1.4- dif luor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzof clcromen-cis-7-ol 25A 25B Etapa 1 Una solución del producto del Ejemplo 16 Etapa 2 (7.0, 20.0 mmoles) se sometió a condiciones similares a las que se describen en las Etapas 1 y 2 de los Ejemplos 24a y 24b, pero usando bromuro de alilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio para proporcionar después de cromatografía evaporativa similar y en el mismo orden de elusión, 1 .40 g (21 %) del isómero A seguido de 850 mg (1 1 %) del isómero B.
Etapa 2 A una solución del producto isómero A de la Etapa 1 ( 1 .62 g, 4.23 mmoles) en THF (50 mL) se agregó NaH 60% (540 mg, 13.4 mmoles) seguido de bromuro de bencilo (1 .5 mL, 13.4 mmoles) y la reacción se agitó a 55° C durante la noche. La mezcla enfriada se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluidos con Hexanos/AcOEt 99: 1 hasta 50:50) para proporcionar 1 .07g (53%) del isómero A de alilbenciléter. El producto isómero B de la Etapa 1 (950 mg, 2.48 mmoles) se sometió a condiciones similares a las que se han descrito anteriormente para la preparación del isómero A de alilbenciléter para proporcionar 700 mg (59%) del isómero B alilbenciléter.
Etapa 3 A una solución del producto isómero A de alilbenciléter de la Etapa 2 (900 mg, 1 .90 mmoles) en THF(2 mL) se agregó dimetilsulíuro de borano 2N en THF (4.7 mL, 9.4 mmoles) y la reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 55°C. La reacción se apagó luego con NaOH 3N (4 mL) seguido de 30% H2O2 (4 mL) y se agitó durante 1 hora. La mezcla final se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1 .52 g del isómero A de alcohol crudo. El producto isómero B de alilbenciléter de la Etapa 2 (550 mg, 1 .16 mmoles) se sometió a condiciones similares a las descritas anteriormente para la preparación del isómero A de alcohol para proporcionar 800 mg del isómero B de alcohol crudo.
Etapa 4 El producto e isómero A de alcohol crudo de la Etapa 3 (1 .52 g) se oxidó con MCPBA de acuerdo con condiciones similares a las que se han descrito en la Etapa 4 del Ejemplo16 y luego el intermediario resultante se sometió a condiciones similares a las descritas en las Etapas 6 y 7 del Ejemplo16 para proveer 320 mg del precursor directo el isómero A O-bencilado del Ejemplo 25A: 1 H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.40-7.60 (m, 4H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (m, 1 H), 6.24 (m, 1 H), 5.18 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 3.94 (br s, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (rn, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), .40-1.65 (m, 3H). El producto de isómero B de alcohol crudo de la Etapa 3 (800 mg) se oxidó con MCPBA de acuerdo con condiciones similares a las descritas en la Etapa 4 del Ejemplo 16 y luego el intermediario resultante se sometió a condiciones similares a las descritas en las Etapas 6 y 7 del Ejemplo 16 para proporcionar 223 mg del precursor directo del isómero B O-bencilado del Ejemplo 25B: 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.63 (br d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.00-1.45 (m, 2H)¡ LCEM (MH4) - 505.3; tiempo de retención = 5.31 min.
Etapa 5 El producto de isómero A O-bencilado de la Etapa 4 (320 mg) en EtOAc se hidrogenó a 1 atmósfera con más del 20% de Pd(OH)2 sobre carbón vegetal durante 1 hora y luego se filtró sobre Celite y se concentró para proporcionar 220 mg del Ejemplo 25A: 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.40-7.55 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.27 (br s, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 3H); LCEM (MH+) = 415.2; tiempo de retención = 4.12 min. El producto de isómero A O-bencilado de la Etapa 4 (223 mg) en EtOAc (5 ml_) se hidrogenó a 101.3 KPa (1 atmósfera) con más del 20% de Pd(OH)2 sobre carbón vegetal (30 mg) durante 1 hora y luego se filtró sobre Celite y se concentró para proporcionar 146 mg del Ejemplo 25B: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 2.59 (br d, 1 H), 2.40 (d, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 1 .85-2.05 (m, 2H), 1 .76 (m, 1 H), 1 .38 (m, 1 H), 1 .08 (m, 1 H); LCEM (MH+) = 415.2; tiempo de retención = 4.13 min.
EJEMPLO 26 Trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-cis-7-metox¡- 6a,7,8,9,10,10a-hexa idro-6H-benzo[c1cromeno Etapa 1 A una solución del Ejemplo 25 A (15 mg, 0.036 mmoles) en THF (1 mL) se agregó 60% NaH (3 mg, 0.072 mmoles) seguido por Mel (22 uL, 0.36 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se elaboró en agua y EtOAc. La mezcla se sometió a cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 99:1 a 50:50) para proporcionar 13.5 mg del Ejemplo 26: 1 H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.62 (br d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.89 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.06 (m, 1 H); LCEM (MH+) = 429.2; tiempo de retención = 5.15 min.
EJEMPLO 27 A Y 27B Trans-11 a-(4-cloro-bencensulf onil)-1 ,4-dif luor-6,6a,7, 8,9,10,11.11 a- octahidro-cicloheptafclcromen-cis-8-ol y trans-11a-(4-cloro- bencensulfoniD-1 ,4-difluor-6.6a.7,8,9,10,11 ,11 a-octahidro- cicloheptafclcromen-trans-8-ol isómero A isómero B Etapa 1 A una solución del producto del Ejemplo 8 Etapa 2 (35.0 g, 109 mmoles) en THF (500 mL) se enfrió a -78°C y se agregó nBuLi 2.5N en hexanos (45.3 mL, 1 13.2 mmoles) durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 10 minutos a -78°C y se agregó 2(5H) furanona (8.2 mL, 120 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla se dejó calendar lentamente hasta -45°C durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante una hora más. La mezcla final se apagó con NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc y DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 90: 0 a EtOAc) para proporcionar, en orden de elusión 17.9 g del material de partida y 10.4 g del producto lactona.
Etapa 2 A una solución del producto lactona de la Etapa 1 (17.5 g, 43.2 mmoles) en THF (500 mL) se agregó borohidruro de litio (3.74 g, 172 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla final se vertió lentamente en HCI 0.1 N, se extrajo con EtOAc y DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con DCM/EtOAc 99:1 a EtOAc) para proporcionar 18.0 g (100%) de diol.
Etapa 3 Una solución del producto diol de la Etapa 2 (18.0 g, 43.2 mmoles) e imidazol (7.5 g, 1 10 mmoles) en DMF (150 mL) se trató con TBDPSCI (1 1 .4 mL, 44.0 mmoles) y la reacción se calentó durante la noche a 45°C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 99:1 a 50:50) para proporcionar 28.7 g (100%) de diol monoprotegido en forma de una mezcla de isómeros.
Etapa 4 Una solución del producto diol monoprotegido de la Etapa 3 (5.5 g, 8.5 mmoles) en THF (50 mL) se trató con NaH 60% en hexanos (375 mg, 9.4 mmoles) y la reacción se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla final se vertió en 10% de ácido cítrico, se extrajo con DC , se secó sobre Na2SO4 y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 99:1 a 50:50) para proveer 4.8 g (90%) de cromeno O-protegido.
Etapa 5 Una solución del producto cromeno O-protegido de la Etapa 4 (15.7 g, 25.0 mmoles) en THF (100 mL) se trató con TBAF 1 N en THF (30 mL, 30.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas a 60°C. La mezcla final se elaboró en agua en EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 99:1 a EtOAc) para proporcionar 9.91 g (100%) del alcohol.
Etapa 6 A una solución del producto alcohol de la Etapa 5 (3.0 g, 7.7 mmoles) en DCM (50 ml_) se agregó periodinano de Dess-Martin (6.5 g, 15.4 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con tiosulfato de sodio saturado, se diluyó con NaHCO3 saturado, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 3.25 g (100%) de aldehido crudo.
Etapa 7 A una solución del producto aldehido crudo de la Etapa 6 (3.25 g, 8.4 mmoles) en THF (60 mL) a -78° C se agregó lentamente bromuro de alilmagnesio 1 N en Et2O (12.6 mL, 12.6 mmoles) y la reacción se agitó 2 horas a -50° C y luego se calentó a 0° C durante 2 horas más. La mezcla final se vertió en NH4CI, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 99:1 a EtOAc) para proporcionar 1 .50 g (50%) del alcohol alílico en forma de una mezcla de isómeros A y B.
Etapa 8 La mezcla alcohol alílico del producto de isómeros de la Etapa 7 se sometió a condiciones similares a las que se han descrito en las Etapas 2 a 5 de los Ejemplos 25A y 25B para proveer, después de separación mediante cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 99:1 a EtOAc), Ejemplo 27A seguido del Ejemplo 27B. Ejemplo 27A: 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.65 (br d, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.35-1.65 (m, 3H); LCEM (MH+) = 429.2; tiempo de retención = 4.19 min. Ejemplo 27B: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.99 (br d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.16 (m, 1H); LCEM (MH+) = 429.2; tiempo de retención = 4.03 min.
EJEMPLO 28 Trans-11 a-(4-cloro-bencensulfoniQ-1 ,4-difluor-6,6a,7,8,9,10,1 ,11a- octahidro-cicloheptafc1cromen-cis-8-trifluormetansulfonarhida Ejemplo 27A Ejemplo 28 Etapa 1 El Ejemplo 27A se sometió a condiciones similares a las descritas en los Ejemplos 19 y 20 SCH 1372731 para proveer el Ejemplo 28: 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.27 (br d, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 1H)¡ LCEM (MH+) = 560.3; tiempo de retención = 4.78 min.
EJEMPLO 29 a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-4,4a,10,10a-tetrahidro-1 H.3H-9- oxa-2-tia-fenantreno El éster 4-(4-cloro-bencensulíonil)-5,8-difluor-croman-3-ilmetílico de ácido metansulfónico descrito en el Ejemplo 10, Etapa 6 (230 mg, 0.51 mmoles) se disolvió en 7.0 ml_ de metanol y se trató con 992 mg (12.7 mmoles) de 2- mercaptoetanol y 2.0 ml_ de NaOH acuoso 1 M. La mezcla se calentó con un condensador de reflujo a 77° C durante la noche. La mezcla se enfrió y dividió entre agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando 20% de EtOAc en hexanos como eluyente (1 0 mg, 63%).
Etapa 2: Ester 2-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilmetilsulfanill-etílico de ácido metansulfónico El producto de la Etapa 1 fue mesilado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10, Etapa 6, excepto que la reacción se llevó a cabo a 0°C.
Etapa 3: (4aS)-10bS-f(4-Clorofenil)sulfonill-7,10-difluor- 1 ,4a,5,10b-tetrahidro-2H14H-tiopirano[3,4-c1f1 ]benzopirano (racémico) El producto de la Etapa 2 (140 mg, 0.273 mmoles) se disolvió en 2.7 mL de THF, se enfrió a 0o C, y se trató con 0.273 mL (0.273 mmoles) de una solución 1 M de ter-butóxido de potasio en THF. La mezcla se agitó a 0° C durante 10 minutos, se apagó con agua, se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando 10% de EtOAc en hexanos como eluyente (50 mg, 44%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) 6 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.32 (dd, J=2.8 y 1 1 .7 Hz, 1 H), 4.21 (d, J=1 1 .7 Hz, 1 H), 2.94-2.86 (m, 2 H), 2.77 (2, J=12.0 Hz, 1 H), 2.6-2.28 (ser. m., 4 H).
Oxona acetona: agua Una solución de 30 mg (0.072 mmoles) del Ejemplo 29 en 0.38 mL de acetona se trató con 0.095 mL de agua y 48.7 mg (0.079 mmoles) de Oxone™. Después de 4 horas de agitación, la mezcla se dividió entre agua y DCM. La lase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. Los tres productos siguientes se separaron por TLC preparativa usando 30% de EtOAc en hexanos como eluyente.
EJEMPLO 30 (4aS)-10bS-r(4-Clorofenil)sulfonil1-7.10-difluor-1 ,4a,5,10b-tetrahidro- 2H,4H-tiopirano[3,4-c1ínbenzopiran, 3-óxido (racémico) (sulfóxido diastereómero A) LCEM m/z=433.2 (M+H)+, tiempo de retención 3.65 min, 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 5.44 (dd, J=2.7 y 12.0 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.17 (tt, J=14.8 y 3.2 Hz, 1 H), 3.02 (dt, J=14.0 y 2.9 Hz, 1 H), 2.91 (dm, J=14.5 Hz, 1 H), 2.60 (dm, J=14.3 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J=12.0 y 14.0 Hz, 1 H), 2.24 (td, J=14.0 y 2.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 31 (4aS)-10bS-r(4-Cíorofeninsulfonin-7,10-difluor-114a,5,10b-tetrahidro- 2H14H-tiopirano[3,4-c1[nbenzopiran, 3-óxido (racémico) (sulfóxido diastereómero B) LCEM m/z=433.2 (M+H)+, tiempo de retención 3.57 min, 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 5.31 (dd, J=3.1 y 9.0 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J=1 1 .9 y 1 .5 Hz, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.39 (tt, J=13.0 y 3.0 Hz, 1 H), 3.34-3.28 (ser. m, 1 H), 3.13 (dm, J=12.2 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J=13.5 y 6.9 Hz, 1 H), 2.69 (t, J=13.0 Hz, 1 H), 2.37 (t, J=12.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 32 (4aS)-10bS-í(4-Clorofenil)sulfonil1-7110-dif luor-1 ,4a,5,1 Ob-tetrahidro- 2H,4H-tiopirano[3,4-c1[11benzopiranl 3,3-dióxido (racémico) LCEM m/z=449.1 (M+H)+, tiempo de retención 4.10 min, 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 5.38 (dd, J=2.7 y 12.2 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.46 (dm, J=12.6 Hz, 1 H), 3.13-2.69 (ser. m, 6 H). EJEMPLO 33 Ejemplo 33 Etapa : ter-Butil-((R)-3-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilox¡1-butoxi)-dimetilsilano A una solución de 1 .80 g (8.77 mmoles) de (R)-4-(ter-butil-dimetil-silan¡loxi)-butan-2-ol en THF (10 mL) a 0°C se agregaron por goteo 0.28 mL (0.96 mmoles) de n-BuLi 2.5 M en hexanos. La mezcla se agitó durante unos minutos y se agregaron 300 mg del producto del Ejemplo 17, etapa 3. Se continuó la agitación a 0°C durante 30 minutos. La reacción se apagó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto (550 mg) se aisló mediante cromatografía evaporativa usando un gradiente de 0% a 40% de EtOAc en hexanos como eluyente.
Etapa 2: (R)-3-[4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-iloxil-butan-1 -ol El producto de la Etapa 1 (95 mg, 0.174 mmoles) se disolvió en 2.0 mL de solución de DCM al 3% de TFA. La mezcla se agitó durante 40 minutos. La reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto (60 mg) se aisló mediante TLC preparativa usando 40% EtOAc en hexanos como eluyente.
Etapa 3: (4aR)-10bR-[(4-Clorofenil)sulfonill-7.10-difluor- 1 ,2,3,4a,5,10b-hexahidro-3(R)-metilpirano[2,3-cl[ lbenzopiran El producto de la Etapa 2 fue mesilado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 10, Etapa 6 seguido de ciclación de acuerdo al Ejemplo 29, Etapa 3. El compuesto deseado se aisló a partir de la mezcla diastereomérica mediante TLC prep. usando 15% de EtOAc en hexanos como eluyente. 1H R N (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 5.05 (dd, J=12.2 y 2.0 Hz, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.40 (dd, J=12.2 y 1 .6 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 2.58 (tt, J=13.0 y 3.1 Hz, 1 H), 2.44 (tt, J=13.7 y 4.0 Hz, 1 H), 1 .71 -1 .62 (ser. m, 1 H), 4.53-1 .46 (ser. m, 1 H), 1 .37 (d, J=6.7 Hz, 3 H).
Etapa 1 : 3-[4-(4-Cloro-bencensuHonil)-5,8-difluor-croman-3-iloxi]-propan-1 -ol Este compuesto se preparó de manera similar al procedimiento del Ejemplo 33 usando 1 ,3-propanodiol como el material de partida.
Etapa 2: (4aS)-10bS-f(4-Clorofenil)suHonin-7, 0-ditluor-1 ,2,3,4a,5,10b-hexahidropirano[2,3-cl[1 lbenzopiran (racémico) El producto de la Etapa 1 fue mesilado de acuerdo al Ejemplo 10, Etapa 6 y ciclado de acuerdo al Ejemplo 29, Etapa 3. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 5.07 (dd, J=12.2 y 1.8 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 3.94 (dd, J=1 1.2 y 4.7 Hz, 1 H), 3.59 (td, J=1 1.9 y 2.5 Hz, 1 H), 3.49 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 2.72 (dm, J=13.0 Hz, 1 H), 2.30 (tt, J=13.0 y 3.3 Hz, 1 H), 1 .53-1 .40 (ser. m, 1 H).
EJEMPLO 35 Este compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 33, Etapa 1 , excepto que se usó 3-mercapto-propan-1 -ol como el reactivo y carbonato de potasio como la base.
Etapa 2: (4aS)-10bS-[(4-cloro<eninsulfonin-7, 0-difluor- 1 ,2,3,4a,5,10b-hexahidrotiopirano [2,3-clM lbenzopiran (racémico) El producto de la Etapa 1 fue mesilado de acuerdo al Ejemplo 10, Etapa 6 y se cicló de acuerdo al Ejemplo 29, Etapa 3. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.44 (dd, J=12.2 y 1 .8 Hz, 1 H), 4.25 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 2.86 (td, J=12.5 y 2.7 Hz, 1 H), 2.67 (d, J=1 1.2 Hz, 1 H), 2.46 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 2.04-1 .90 (ser. m, 2 H), 1 .53-1 .40 (ser. m, 1 H).
EJEMPLOS 36 Y 37 Ejemplo 36 Ejemplo 37 El producto obtenido en el Ejemplo 35 se trató con oxona de acuerdo al procedimiento descrito en los Ejemplos 30-32. Los dos productos, sulfóxido (Ejemplo 36) y sulfona (Ejemplo 37), se separaron mediante TLC prep. usando 30% de EtOAc en hexanos como eluyente.
EJEMPLO 36 (4aR)-10bR-r(4-clorofenil)sulfon¡n-7,10-dif luor-1 ,2,3,4a,5,10b- hexahidrotiopirano[2,3-c1f11benzopiran, 4-óxido (racémico) LCEM m/z=433.2 (M+H)+, tiempo de retención 3.65 min. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.43 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 5.16 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.51 (s, 1 H), 3.45 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.83 (td, J=13.0 y 3.3 Hz, 1 H), 2.70 (d, J=1 1 .0 Hz, 1 H), 2.23-2.08 (ser, m, 2 H), 1.5-1 .43 (ser. m, 1 H).
EJEMPLO 37 (4aR)-10R-f(4-clorofenil)sulfonil1-7,10-difluor-1 ,2,3,4a,5,10b- hexahidrotiopirano[2,3-clf1 lbenzopiran, 4,4-dióxido (racémico) LCEM m/z=449.2 (M+H)+, tiempo de retención 4.19 min. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) 7.53-7.49 (m, 4 H), 7.12 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.99 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 3.19-3.05 (ser. m, 2 H), 2.85 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.32-2.16 (ser. m, 2 H), 1 .96 (m, 1 H).
EJEMPLO 38 O-metil-oxima de 1 ,4-dif luor-10a-(4-trifluormetil-bencensulfonil)- 6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzofc1cromen-8-ona A una solución de trans-10a-(4-trifluormetil-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona (40 mg, 0.10 mmoles) en EtOH (2mL) se agregó clorhidrato de O-metil hidroxilamina (20 mg, 0.23 mmoles), y NEt3 (20 uL, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se agregó resina de PS-dimetilaminoetilo, se continuó la agitación durante 2 horas y luego la resina se removió por filtración. El solvente se removió bajo una corriente de N2 y el residuo se purificó mediante TLC prep. eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexanos (22 mg, 47 %).
CUADRO 14 Los compuestos en los ejemplos en el cuadro 15 se prepararon mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 38.
CUADRO 15 EJEMPLO 39 [(E)(6aR)-10aS-f(4-clorofenil)sulfon¡n-1 ,4-difluor-6a,9,10,10a-tetrahidro- 6H-dibenzo[b,dlpiran-8(7H)-ilidinalh¡drazida del ácido 4- metilbencensulfónico A una solución de trans-10a-(4-trifluormetil-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,9,10, 10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona en (160 mg, 0.38 mmoles) en THF (1 .5 mL) se agregó p-tolilsulfonil hidrazina (80 mg, 0.43 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar un sólido blanco mezcla de isómeros - 1 : 1 (205 mg, 96 %). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.77 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H, isómero B) 7.34 (s, 1 H, isómero A), 7.30 (dd, 2H), 7.10-7.04 (m, 1 H), 6.46-6.4 (m, 2H), 5.23 (dd, 3H, isómero B), 5.15 (s, 3H, isómero A), 4.10 (dd, 1 H), 2.91 -2.77 (m, 1 H), 2.71 -2.44 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 5H); LCEM(MH+) 581 au.
EJEMPLO 40 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4,7-trif luor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H- benzofclcromen-8-ona A una solución de trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,9, 10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona en DMF (4 mL) se agregó Selectfluor®. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua para precipitar el producto deseado. El producto se aisló mediante filtración se lavó con agua y luego se secó al vacío para proporcionar un sólido incoloro. 1H RMN CDCI3 400 MHz) d 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.74 (dd, 2JH-F= 46.7 Hz, 3JH-F= 11.8 Hz, 1H) 4.66 (d, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.18 (m, 1H); LCEM (MH+) 431. Usando un procedimiento similar, se preparó el compuesto del Ejemplo 40B: 1H RMN CDCI3 400 MHz) d : 7.84 (s,4H), 7.22-7.16 (m, 6.56-6.50 (dt 1H), 4.75 (dd, 2JH-F= 45.7 Hz, 3JH-F= 10.8 Hz, 1H), 4.67 (d, 3.23 (t, 1H), 2.88 (dt, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.45 (tt,1H), 2.18 (td, 1H).
EJEMPLOS 41 A Y 41 B Los compuestos de los Ejemplos 41 A y 41 B (Cuadro 6) se prepararon de acuerdo al protocolo descrito para la preparación del Ejemplo 18.
CUADRO 16 EJEMPLOS 42A, 42B Y 42C Los compuestos de los Ejemplos 42A, 42B y 42C se prepararon al procedimiento del Ejemplo 20.
CUADRO 17 A una solución de trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor- 6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona (100 mg, 0.24 mmoles) a 0°C se agregó MeMgBr (500 µ?_, 1 M en THF), el baño se dejó expirar y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se trató con HCI 1 N seguido de NH4CI (ac. sat.).
La parte acuosa se extrajo con 2 porciones adicionales de acetato de etilo. Los orgánicos secos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Los productos se purificaron y se separaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol.
CUADRO 18 Usando un procedimiento similar al de los Ejemplos 43A y 43B, n los compuestos de los Ejemplos 43C y 43D (Cuadro 19).
CUADRO 19 EJEMPLO 44 10b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-difluor-1 ,4a,5,10b-tetrahidro-2H.4H- cromeno[3,4-c1piridin-3-ilamina A una solución agitada de 0.09 g (0.22 mmoles) de la amina y 0.035 g (0.5 mmoles) de nitrito de sodio en 3 mL de agua y 5 mL de THF se agregó lentamente 0.024 g (0.4 mmoles) de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se apagó con 15 mL de bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con dos porciones de 40 mL de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se concentraron, el residuo se disolvió en 5 mL de THF y se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó 0.6 mL (0.6 mmoles) de hidruro de litio aluminio THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se apagó con 15 mL de agua. Se extrajo con dos porciones de 40 mL de cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar 0.089 g del compuesto del título.
CUADRO 20 EJEMPLOS 45 Y 46 Usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, se prepararon los compuestos del cuadro 21 a partir de la hidrazina de Ejemplo 44.
CUADRO 21 EJEMPLO 47 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-8-trimetilsilanil-6a,7.8,9.10.10a- A una solución de 0.06 g (0.145 mmoles) de la cetona y 1 mL (0.5 mmoles) de trifluortrimetilsilano en THF se agregó 0.005 g (cat.) de CsF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se apagó con 3 mL de HCI 3N. La mezcla se agitó durante la noche, y luego se diluyó con 40 mL de cloruro de metileno. Se lavó con 20 mL de salmuera. La capa acuosa se extrajo con 20 mL de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar un producto crudo, el cual se disolvió en 5 mL de metanol. La cetona no reaccionada se redujo con 0.01 g (0.25 mmoles) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título, Ejemplo 47 en el cuadro 22.
CUADRO 22 EJEMPLO 48 a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4,8-trif luor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- A una solución de 0.054 g (0.13 mmoles) del alcohol y 0.06 g (0.4 mmoles) de DBU en 5 mL de tolueno se agregó 0.06 g (0.2 mmoles) de fluoruro de perfluorbutansulfonilo en 1 mL de tolueno a 0°C. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 hora y se dejó en el refrigerador (4°C) durante la noche. Se concentró, el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.036 g del producto.
CUADRO 23 EJEMPLO 49 Síntesis alternativa del producto del Ejemplo 17 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H.7H- benzo [clcromen-8-ona Una mezcla de 10.8 g (31 .5 mmoles) del producto vinilsulfona de la etapa 3 del Ejemplo 17 y 24 g (165 mmoles) de 3-tr¡metilsiloxi-1 ,3-butadieno en 100 mL de trifluortolueno en un tubo sellado se calentó a 150°C durante 15 horas. Se concentró, el residuo se disolvió en 50 mL de THF. A esta solución se agregaron 3 mL de HCI 1 N, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó con 300 mL de cloruro de metileno, se lavó con 50 mL de salmuera, y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 6.8 g de la cetona. La cromatografía del líquido madre proporcionó 3.4 g adicionales de cetona.
EJEMPLO 50 2-? 0a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-8-oxo-6aJ,8,9,10;10a- hexahidro-6H-ben2o[clcromen-7-in-acetamida A una solución agitada de 3.0 g (7.27 mmoles) de la cetona en 40 mL de THF se agregaron 10 mL (10 mmoles) de LiHMDS a -78°C. Después de 45 min., se agregó una solución de 1 .83 g (1 1 mmoles) de iodoacetonitrilo. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas, y luego se calentó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se apagó con 15 mL de agua, y la mezcla se agitó durante la noche. Se diluyó con 100 mL de agua, el precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (Cuadro 24).
CUADRO 24 EJEMPLO 51 -? 0a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-8-hidroxi-6a,7, 8,9,10,1 Oa- hexahidro-6H-benzofc1cromen-7-in-propionitrilo Etapa 1 A una suspensión de 0.41 g (1 mmoles) de la cetona en 15 mL de t-BuOH se agregaron 0.08 g (1 .5 mmoles) de acrilonitrilo y 0.03 g (0.265 mmoles) de ter-butóxido de potasio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, y se agregaron 0.03 g adicionales de ter-butóxido de potasio y 5 mL de THF. Se agitó durante 2 horas, se apagó con 30 mL de salmuera, y se extrajo con tres porciones de 40 mL de cloruro de metileno. Se concentró para proporcionar un producto crudo, el cual se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2 El producto de la etapa 1 se disolvió en 4 mL de THF. Se enfrió a -78°C, y se agregaron 3 mL (3 mmoles) de L-Selectride en THF. Después de 2 horas, se apagó con 15 mL de salmuera, y se extrajo con tres porciones de 40 mL de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 15% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (Ejemplo 51 Cuadro 25). Usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 2, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 52 y 53 (Cuadro 25).
CUADRO 25 EJEMPLOS 54 Y 55 Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 54 y 55 (Cuadro ) usando el método descrito para el Ejemplo 18.
CUADRO 26 EJEMPLO 56 ^(l ^-difluor-S-oxo-e^a ^^ O-hexahidro-benzofclcromeno-I Oa- sulfoniQ-benzonitrilo Una mezcla de 1.5 g (3.63 mmoles) de la cloro cetona, 0.19 g (0.2 mmoles) de Pd2(dba)3, 0.23 g (0.4 mmoles) de dppf, 0.3 g (2.5 mmoles) de cianuro de zinc y 0.065 g (1 mmoles) de zinc en polvo 18 mL de DMA en un tubo sellado se calentó a 150°C durante 1 hora en microondas (Biotage). Se diluyó con 100 mL de agua, y se extrajo con tres porciones de 80 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 10% a 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.8 g del compuesto del titulo.
CUADRO 27 EJEMPLO 57 Se preparó el compuesto del Ejemplo 57 (Cuadro 28) usando los métodos del Ejemplo 19.
CUADRO 28 EJEMPLOS 58 Y 59 Los compuestos de los Ejemplos 58 y 59 (Cuadro 29) se prepararon usando los métodos del Ejemplo 20 EJEMPLO 60 1 ,4-difluor-7J-dimetil-10a-(4-trifluormetil-bencensulfoniQ-6a,9,10,10a- tetrahidro-6HJH-benzorc1cromen-8-ona Ejemplo 60 1 ,4-Difluor-7-metil-10a-(4-trifluormet¡l-bencensulfonil)-ea^ OJ Oa-tetrahidro-eHyH-benzotcjcromen-e-ona (48 mg, 0.104 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL). Esta solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona, y luego se agregó una solución 1.0 M de L-Selectride en tetrahidrofurano (0.16 mL). La reacción se dejó calentar lentamente a medida que se calentaba el baño refrigerante. Después de 2 horas, se agregó acetona a la reacción. El baño refrigerante se removió, y luego se agregó 10% de NH4OH acuoso. Después de agitar durante 1 hora, esta mezcla se extrajo con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (0/100 a 40/60 en 20 min.) para proporcionar el Ejemplo 60 (32 mg, 66%).
Ejemplo 60: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.86 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.75 (br s, 1H), 2.78 (br d, 1H), 2.54 (dddd, 1H), 2.26 (br d, 1H), 1.79 (dq, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.32 (br t, 1H), 1.18 (d, 3H). LCEM: (M+1) = 463.3, tiempo de retención = 4.46 min.
EJEMPLO 61 2-? , 4-dif luor-10a-(4-trif luormetil-bencensulfoniQ-eaJ.B.ÍU 0,1 Oa- hexahidro-6H-benzorc1cromen-8-in-etilamina F F Ejemplo Etapa 1 : ? ,4-difluor- 0a-(4-tritluormetil-bencensulfonil)- 6a.9 0 0a-tetrahidro-6H7H-benzo[c1cromen-8-ilidenl-acetonitrilo A una mezcla a 0°C de 60% de NaH en dispersión en aceite (60 mg) en tetrahidrofurano (1 1 mL) se agregó cianometilfosfonato de dietilo (0.235 mL). Después de agitar durante 10 minutos a 0°C, se agregó a la solución clara e incolora resultante 1 ,4-difluor-10a-(4-trifluormetil-bencensulfonil)-6a,9, 10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona (0.50 g, 1 .12 mmoles). Después de 1 hora, se agregó NH4CI acuso saturado a la solución de reacción. Esta mezcla se extrajo luego con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo crudo resultante (0.574 g) se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: [1 ,4-difluor-10a-(4-trifluormetil-bencensulfonil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-il1-acetonitrilo Ejemplo 61A A una solución a -78°C de [1 ,4-difluor-10a-(4-trifluormetil-bencensulfonil)-6a,9, 10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-iliden]-acetonitrilo crudo (0.574 g) en tetrahidrofurano (22 mL) se agregó L-Selectride 1 .0 M en tetrahidrofurano (1.8 mL). La reacción se dejó calentar lentamente a medida que se calentaba el baño refrigerante. Después de 1 .5 horas, se agregaron a la reacción salmuera (1.8 mL), NaOH acuoso 1 M (1 .8 mL), y luego H2O2 acuso al 30% (0.75 mL). Después de agitar durante 0.5 horas más, se agregó Na2SO3 acuoso al 25% (5 mL). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se absorbieron sobre gel de sílice (5 g). Este material crudo absorbido se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (0/100 a 50/50 en 25 min.) para proporcionar Ejemplo 61 A (0.330 g, 62% en dos etapas). Ejemplo 61 A: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.79 (br s, 4H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 6.45-6.39 (m, 1 H), 5.26 (dd, 1 H), 4.14 (d, 1 H), 2.81 (ddd, 1 H), 2.58 (d, 2H), 2.40 (ddd, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.12 (dddd, 1 H), 1 .82-1 .73 (m, 3H), 1 .42 (dddd, 1 H). LCEM: (M+1 ) = 472.3, tiempo de retención = 4.53 min. Etapa 3: 2-Í1 ,4-difluor-10a-(4-trifluormetil-bencensulfon¡n-6a,7,8,9, 10,10a-hexahidro-6H-benzo[clcromen-8-ill-etilamina Ejemplo 61 A una mezcla a temperatura ambiente de [1 ,4-difluor-10a-(4-trifluormetil-bencensulfoni -eaJ.e.g.l O.I Oa-hexahidro-eH-benzolclcromen-e-il]-acetonitrilo. (Ejemplo 61.1 ) (23 mg) en NH3 7M en MeOH (1 ml_) se agregó Nickel Raney 2800. Luego el recipiente de reacción fue provisto de un balón de H2. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, esta mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CH2CI2 (1 :1 ) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. Este material crudo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice con MeOH/NH4OH/CH2CI2 (0/0/100 a 10/1/89 durante 15 min.) y luego por HPLC de fase inversa usando CH3CN/H20 con 0.1 % de ácido fórmico (5/95 a 95/5 en 10 min.) para proporcionar la sal de formiato del Ejemplo 61 (13.6 mg).
Ejemplo 61 : 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.98 (br s, 2H), 7.77 (br s, 4H), 7.10-7.04 (m, 1 H), 6.40-6.34 (m, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 4.07 (d, 1 H), 3.25-2.95 (m, 4H), 2.82 (br d, 1 H), 2.30 (br d, 1 H), 2.19 (br t, 1 H), 1 .93 (br s, 2H), 1 .76 (br s, 1 H), 1 .70-1 .61 (m, 2H), 1 .51 (br d, 1 H), 1 .25 (br t, 1 H). LCEM: (M+1 ) = 476.3, tiempo de retención = 3.12 min.
EJEMPLOS 62 Y 63 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 20, se prepararon los compuestos del Cuadro 30.
CUADRO 30 EJEMPLO 64 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 61 , se prepararon los compuestos del Ejemplo 64A y 64B (Cuadro 31 ).
CUADRO 31 EJEMPLOS 65-108 Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 23 se prepararon los compuestos del cuadro 32 CUADRO 32 66 456.3, 4.18 Min. 5 Cl 10 67 470.3, 4.39 Min.
Cl 15 68 484.3, 4.62 Min. 20 Cl 519.3, 4.80 Min. 510.3, 4.44 Min. 505.3, 4.14 Min.
EJEMPLOS 109-116 Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 Etapa 1, se prepararon los compuestos del Cuadro 33.
CUADRO 33 EJEMPLOS 117 Y 118 Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, se prepararon los compuestos del cuadro 34.
CUADRO 34 EJEMPLO 119 (4as)-10bs-í(4-clorofeninsulfonil1-7,10-difluor-1 ,4a,5J0b-tetrahidro-2h- [nbenzopiranof314-b1pir¡din-3(4h)-ona (racemico) 4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-d¡fluor-2,3,4,4a, 10,10a-hexah¡dro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno (96.8mg, 0.242 mmoles) se disolvió en 2.35 mi de agua, 1 1 .5 mg de acetonitrilo, y 1 .5 mi de acetato de etilo. Luego se agregaron respectivamente periodato de sodio (399 mg, 1 .86 mmoles) y dióxido de rutenio (20.5 mg, 0.154 mmoles) y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con 50 mi de agua y se lavó con 75 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se trató con 50 mi de isopropanol y se dejó durante 2.5 horas. La solución se filtró a través de celite, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hex. Como eluyente (gradiente desde 50/50 hasta 100/0 en 60 minutos). Rendimiento: 30.0mg, 30%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1 H), 7.01 (bs, 1H), 6.50-6.41 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.41 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.68 (bs, 1H). Se prepararon los compuestos del Cuadro 35 por un procedimiento similar al del Ejemplo 119.
CUADRO 35 EJEMPLO 122 TR ANS-9-CLORO-10b-[(4-CLOROFENIL)SlJLFONILl-7,10-dif luor- 1 ,3,4,4a,5,10b-HEXAHlDRO-2H-niBENZOPIRANO[3,4-blPIRIDINA (RACEMICO) 6-Cloro-4a-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2, 3, 4,4a, 10,10a- hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-íenantreno Se disolvió 4a-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor- 2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno (1 .0190g, 2.5475 mmoles) en 75 mi de diclorometano y se enfrió a 0°C y luego se agregó trietilamina (1.1 mL). La solución se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agregó lentamente II y la solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Luego la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se apagó con 50 mi de agua helada. La capa orgánica se lavo con 50 mi de una solución de HCI 1 N y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hex. como eluyente (gradiente desde 0/100 a 50/50 en 45 minutos). Rendimiento: 124.0mg, 1 1 %. H RMN (CDCI3 400 ???) d 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 13.1, 2,9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.62 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.19-1.06 (m, 1H).
CUADRO 36 EJEMPLO 123 Etapa 1 : Ester ter-butílico de ácido (2-f4a-(4-cloro- bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fer antren- 1 -¡?-2-oxo-etill-carbámico Se disolvió BOC-Glicina en 150 mi de DMF. Se agregó 0.5 mi de diisopropilamina seguido de HATU (2.54 g, 6.68 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y luego se agregó 4a-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1-aza-fenantreno (541 mg, 1.35 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua y se lavó con una mezcla de 1:1 de una solución de acetato de etilo y hexanos. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hex. como eluyente (0/100 a 25/75 en 35 minutos). Rendimiento: 594.6mg, 79%. 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.49 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.54 (bs, H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 2: 2-Amino-1-f4a-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor- 2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1-ill-etanona Se disolvió ácido trifluoracético (2mL, 27.0 mmoles) en 16 mi de diclorometano. La solución se agregó a éster ter-butílico de ácido {2-[4a-(4- cloro-bencensulfoni -S.e-difluor^.S^^a O.IOa-hexahidro-S-oxa-l-aza- fenantren-1-il]-2-oxo-etil}-carbámico (260mg, 0.467 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó lavando con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Rendimiento: 20.0mg, 9%. %. 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.52 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.75-1.44 (m, 4H).
Etapa 3: N-{2-[4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenantren-1-¡n-2-oxo-etil)-C,C,C-trifluor-metansultonamida Se disolvió 2-amino-1 -[4a-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor- 2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenantren-1 -il]-etanona (40.0mg, 0.0875 mmoles) en 1 mi de diclorometano y se agregaron respectivamente trietilamina (1 mi) y anhídrido trifluorsulfónico (343 mg, 1 .54 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 50 mi de HCI 1 N y luego se lavaron con 50 mi de diclorometano. La capa acuosa se lavó con 50 mi adicional de diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hex. Como eluyente (0/100 a 100/0 en 35 minutos). Rendimiento: 35.2mg, 68%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.07 (td, J = 9.50, 4.4 Hz, 1 H), 6.62-6.53 (m, 2H), 5.40 (bs, 1 H), 4.52 (dd, J = 1 1 .7, 3.7 Hz, 1 H), 4.26-4.12 (m, 2 H), 3.44 (bs, 1 H), 2.95 (bs, 1 H), 2.71 -2.59 (m, 1 H), 2.61 -2.50 (m, 1 H), 2.20-2.06 (m, 1 H), 1 .70 (bs, 2H), 1 .61 -1 .49 (m, 1 H).
Los compuestos del Cuadro 37 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 123, CUADRO 37 Etapa 1 : 3-((3-Benciloxi-propil)-f4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8- difluor-croman-3-ill-amino)-propan-1 -ol Se disolvió éter bencil 3-bromopropílico (7.8475g, 34.27 mmoles) en 50 mi de THF y luego se agregó 3-aminopropanol (2.56 g, 34.13 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La reacción se apagó con 100 mi de solución saturada de carbonato de potasio y la solución se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de carbonato de potasio (2x100 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Esta solución amina se usó sin ninguna purificación adicional.
La solución amina (3.91 g, 17.5 mmoles) se disolvió en 100 mi de THF. Se agregó 4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2H-cromeno (2.0486 g, 5.97 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó trietilamina (3 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se agregó una solución adicional de amina (2.85 g, 12.8 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua (100 mi) y se lavó con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hex. como eluyente (gradiente desde 0/100 a 100/0 en 45 minutos). Rendimiento: 570 mg, 17%. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.64-7.59 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.00 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1 H), 6.42 (td, J = 8.8, 3.7 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.42 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 4.06-4.01 (m, 1 H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (bs, 1 H), 2.71 -2.53 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 1 H), 1 .74-1 .62 (m, 3H), 1 .60-1 .50 (m, 1 H).
Etapa 2: 1 -(3-Benciloxi-propil)-4a-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a,1 Q,10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno Se disolvió 3-{(3-benciloxi-propil)-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-amino}-propan-1 -ol (570mg, 1 .01 mmoles) en 50 mi de DCM y se agregaron respectivamente cloruro de metansulfonilo (439µ?_, 5.68 mmoles) y trietilamina (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con 50 mi de agua y se lavó con 50 mi de DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El éster 3-{(3-benciloxi-propil)-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-aminoj-propílico de ácido metansulfónico se usó sin purificación adicional. El éster 3-{(3-benciloxi-propil)-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-amino}-propílico de ácido metansulfónico se disolvió en 60 mL de THF y luego se agregó ter-butóxido de potasio (solución 1 M en ter-butanol, 3.27 mi, 3.27 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con 100 mi de salmuera y 100 mi de acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El producto se purificó por columna usando EtOAc/Hex. como eluyente (gradiente desde 0/100 a 100/0 en 35 minutos). Rendimiento: 438.8 mg, 80, 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.04 (td, 9.5, 5.1 Hz, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 28.5, 11.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.57 (d, 12.4 Hz, 1H), 2.45 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 1H).
Etapa 3j 3-[4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-ditluor- 2,3,4,4a, 0,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenantren-1 -ill-propan-1 -ol Se disolvió 1 -(3-benciloxi-propil)-4a-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1H-9-oxa-1-aza-fenantreno (399.1 mg, 0.728 mmoles) en 20 mi de acetato de etilo. Se agregó hidróxido de paladio (20 % sobre carbón, 105 mg) y el sistema se purgó con gas hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó más hidróxido de paladio sobre carbón (203 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agregaron nuevamente hidróxido de paladio (307mg) y se agitó durante 1 hora. La reacción se filtró a través de una torta de celite y se concentró. El producto se purificó por columna usando Hex./EtOAc como eluyente (gradiente desde 100/0 a 50/50 en 35 minutos, y luego a 0/100). Esto dio como resultado tres productos del producto deseado y dos productos de descloración. 3-[4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1-il]-propan-1-ol: Rendimiento: 14.8mg, 4.4%. H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (td, 9.5, 4.4 Hz, 1H), 6.46-6.38 (m, 1H), 5.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2:25(td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 2.02 (tt, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 1H). 4a-Bencensulfonil-1-(3-benciloxi-propil)-5,8-difluor- 2,3,4,4a, 10, 10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno: Rendimiento: 7.1 mg, 1.9%. H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 3 H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.02 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J - 28.6, 11.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.78 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.45 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1 H), 1.99 (tt, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 1.82-1.64 (m, 2 H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 1H). 3-(4a-Bencensulfonil-5,8-difluor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-9-oxa-1-aza-íenantren-1-il)-propan-1-ol: Rendimiento: 17.9mg, 1.9%. 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.68 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 6.44-6.34 (m, 1H), 5.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.25 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.02 (tt, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 1H). Los compuestos del cuadro 38 se prepararon a través de un procedimiento similar al del Ejemplo 133, CUADRO 38 10 EJEMPL0139 Etapa 1 : í4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-1 -il1-metanol (+) y (-) enantiómeros Se disolvió una mezcla racémica de [4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-1 -il]-metanol (1 .1 1 g, 2.59 mmoles) en isopropanol se separó por una columna OD usando Hexanos/isopropanol en un radio de 80/20 como eluyente. [4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-1 -il]-metanol (-): Rendimiento: 470 mg, 42%. [a] = -153.4 (c = 1 .035 en DCM). 98.3% enantioméricamente puro por columna OJ analítica. [4a-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-diíluor-1 , 2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-íenantren-1 -il]-metanol (+): Rendimiento: 450mg, 41 %. [a] = +158.6 (c = 0.955 en DCM). 97.9% enantioméricamente puro por columna OJ analítica.
CUADRO 39 EJEMPLOS 140-148 Se prepararon los compuestos del Cuadro 40 usando procedimiento similar al del Ejemplo 139.
CUADRO 40 LCEM (M+1, EJEMPL0 149 -(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-tíocromano Etapa 1 A una solución agitada de 2,3,6-trifluorbencillaldehído (10 g, 60.6 mmoles) en tolueno (100 ml_) se agregó 1 -trifenil-fosíoraniliden-2-propanona (24.3 g, 72.7 mmoles, 1 .2 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas. Se apagó con agua, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x100 ml_), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano: 10% y luego 20%) para proporcionar un producto de reacción de Wittig (1 1 .47 g, rendimiento 85%). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.74 (d, J = 16.84 Hz, 1 H), 7.22-7.06 (m, 1 H), 6.82-6.67 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 16.84 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H).
Etapa 2 A la cetona a, ß- insaturada (1 .948 g, 9.01 mmoles) de la etapa 1 en THF (20 ml_) se agregó 4-clorotiofenol (1 .303 g, 9.01 mmoles, 1 .0 equiv.) y K2C03 (1 .1 g, 7.96 mmoles, 0.88 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y material de partida no se consumió completamente. Después de la adición de un exceso de 4-clorotiofenol (0.65 g, 0.5 equiv.) y K2CO3 (0.6 g, 0.5 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante una hora. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml_), se lavó con agua, 1 N NaOH, y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano: 5% a 50%), y el producto se estaba aún contaminado con algo de tiofenol. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.20 (2H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.75-6.73 (m, 1 H), 4.95 (t, J = 8.05 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.13 (d, J = 8.05 Hz, 2H). Al producto de aducto de Michael de la etapa anterior en DCM (150 mL) se agregó m-cpba, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se apagó con Na2S2O3 saturado para reducir el exceso de m-cpba. La mezcla de reacción se lavó luego con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 10% a 100%), y se obtuvo sulfóxido (1 .443 g, 3.67 mmoles, 41 % para dos etapas.) 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 6.90-6.70 (ancho s, 1 H), 5.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 6.0, 17.6 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J = 8.8, 17.6 Hz, 1 H).
Etapa 3 Al sulfóxido de la etapa 2 (1 .35 g, 3.44 mmoles) en THF (15 mL) se agregó LAH en Et2O (1 .0 M, 6.9 mL, 2.0 equiv.) por goteo a 0°C, se agitó durante una hora a esta temperatura. La reacción se apagó con NaHC03 saturado, se extrajo con EtOAc (3X100 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se evaporaron. Se obtuvo la mezcla de reacción cruda (1 .289 g, cuantitativo.). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 6.90-6.68 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 5.6, 9.4 Hz, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 2.70-2.50 (m, 2H).
Etapa 4 Al alcohol de la etapa 3 (0.849 g, 2.33 mmoles) en DCM (50 mL) a 0°C se le agregó Et3N (0.65 mL, 0.471 g, 4.65 mmoles, 2.0 equiv.) y MsCI (0.27 mL, 0.399 g, 3.49 mmoles, 1.5 equiv.) respectivamente en presencia de tamices moleculares. Se agitó a 0°C durante 50 minutos, y se apagó con .0 mL de CH3OH. Se filtró a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se diluyó con DCM (100 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO.i , se filtró y evaporó. Se obtuvo una mezcla de reacción cruda (1 .215 g, cuantitativo.). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 6.96-6.67 (m, 1 H), 4.81 (dd, J = 5.6, 9.6 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 1 H). El mesilato (2.33 mmoles) de la etapa previa y KSAc (1 .064g, 9.32 mmoles, 4.0 equiv.) en DMF se agitaron a 90°C durante 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna. (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 50%), y se obtuvo el tioacetato (0.848 g, 2.00 mmoles, 86% para las dos etapas). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 -7.10 (m, 1 H), 6.90-6.70 (m, 1 H), 4.74-4.68 (m, 1 H), 3.04-2.94 (m, 1 H), 2.85-2.50 (m, 3H), 2.29 (s, 3H). Al tioacetato (0.542 g) en CH3OH (10 mL) se agregó NaOH 1 N (10 mL) a 0°C, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), y se acidiíició con HCI 1 N (12 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo de reacción crudo se sometió directamente a la ciclación de anillo siguiente. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.10 (m, 1 H), 6.90-6.70 (m, 1 H), 4.85-4.76 (m, H), 2.86-2.64 (m, 3H), 2.55-2.40 (m, 1 H).
Etapa 5 Al tiol (0.5 g) de la etapa 4 en THF (30 mL) se agregó NaH (0.2 g, exceso), y se agitó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NH4CI saturado, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 2% a 50%), y se obtuvo 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-tiocromano (0.176 g, 0.49 mmoles, 38% para dos etapas). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00-6.92 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.87 (dt, J = 3.6, 13.2 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.04 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.04 (t, J = 12.8 Hz, 1 H).
EJEMPLO 150 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-4-etil-5,8-difluor-tiocromano A 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-tiocromano (0.246 g, 0.68 mmoles) en THF (20 ml_) se agregó K-tOBu (1 .0 M, 2 ml_, 3.0 equiv.) y Etl (0.318 g, 0.16 mmoles, 3.0 equiv.) por separado. Después de 20 minutos de agitación, la TLC mostró el completamiento de la reacción. Se apagó con NH4CI saturado, se diluyó con EtOAc, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 mL), la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 2% a 50%), y se obtuvo tiocromano etilado (0.143 g, 0.37 mmoles, 54%). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.60-6.52 (m, 1 H), 3.93 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 4.2, 12.6 Hz, 1 H), 2.82 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 2.70-2.48 (m, 1 H), 2.33 (dt, J = 4.0, 14.4 Hz, 1 H), 1 .92-1.80 (m, 1 H), 0.775 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 151 1-óxido de 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-4-etil-5,8-difluor-tiocromano y 1 ,1- dióxido de y 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-4-et¡l-5,8-difluor-tiocromano A 4-(4-cloro-bencensulfonil)-4-et¡l-5,8-difluor-tiocromano (0.1 19 g, 0.31 mmoles) en DCM (20 mL) se agregó m-cpba (0.137 g, 0.61 mmoles, 2.0 equiv.), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la TLC mostró el consumo del material de partida. La reacción se apagó con NasS203 saturado, se diluyó con DCM (100 mL), se lavó con NaOH 1 N (20 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/hexano = 25% a 75%), se obtuvieron ambos, sulfona (0.063 g, 0.15 mmoles, 48%) y sulfóxido (0.028 g, 0.07 mmoles, 22%). H-RMN (CDCI3 400 MHz) para sulfona d: 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1 H), 7.16-7.08 (m, 1 H), 4.70 (td, J = 2.9, 14.3 Hz, 1 H), 3.40-3.32 (m, 1 H), 3.10-3.00 (m, 1 H), 2.87 (dt, J = 4.1 , 8.2 Hz, 1 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 1 .90-1 .76 (m, 1 H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para sulfóxido d: 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 4.05 (td, J = 2.8, 14.8 Hz, 1 H), 3.30-3.12 (m, 2 H), 2.76-2.64 (m, 1 H), 2.53 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 1 .89-1 .77 (m, 1 H), 0.85 (t, J = 7.00 Hz, 3H).
EJEMPLO 152 11 b-(4-Cloro-bencensulf onil)-8,11 -dif luor-1 ,4,48,5,6,11 b-hexahidro-2H-3,7- dioxa-dibenzofa.clciclohepteno Etapa 1 Bajo -78°C, a 2-(4-cloro-bencensulfon¡lmetil)-1 ,3,4-trifluor-benceno (6.51 g, 20.3 mmoles) en THF (100 mL) se agregó por goteo n-Buü (2.0 M en pentano 12.2 mL, 24.4 mmoles, 1 .2 equiv.), y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, seguido de adición de éster metílico de a,ß-insaturado. La reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente durante la noche. Luego se apagó con agua, se extrajo con EtOAc (3x150 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 75%), se obtuvo el aducto Michael (2.637 g, 4.78 mmoles, 24%) en forma de una mezcla de diastereómeros, y se recuperó el material de partida (29%). El éster (2.637 g, 4.78 mmoles) en THF se trató con LAH (1 .0 M en Et2O, 9.6 mL, 2.0 equiv.) a 0°C, se agitó durante 1 hora, y se apagó con NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se separó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 10% a 50%), y se obtuvieron tres fracciones diferentes (1 .457 g, 58%) y todas tenían la masa correcta de acuerdo con LCEM ([M+H]+ = 523). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para la primera fracción d: 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 -6.95 (m, 1 H), 6.86-6.80 (m„ 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.18-4.04 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 5.6, 10.0 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 6.8, 10.8 Hz, 1 H), 3.31 -3.23 (m, 2H), 0.71 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H). 1H-R N (CDCI3400 MHz) para la segunda fracción d: 7.59 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.90-6.48 (m, 1H), 4.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.60-2.41 (m, 1H), 2.31-2.11 (m, 1H), 0.75 (s, 9H), -0.16 (s, 3H), -0.32 (s, 3H). 1H-RMN (CDCI3400 MHz) para la tercera fracción d: 7.75-7.45 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 1H), 6.92-6.52 (m, 1H), 5.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.72-3.48 (m, 2H), 3.19-3.06 (ancho s, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.10 (d, J = 3.2 Hz, 3H).
Etapa 2 Todas las tres fracciones de la Etapa 1 en THF se trataron con NaH, y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. Se apagó con NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 50%), y las tres reacciones proporcionaron el mismo producto de anillo ciclado.1H-RMN (CDCI3400 MHz) d: 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 6.60-6.54 (m, 1 H), 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, '2?), 3.03 (ancho s, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.03 (s, 3H).
Etapa 3 A 0°C al producto b¡-cíclico (0.552 g, 1 .10 mmoles) de la etapa 2 en THF (30 ml_) se agregó TBAF (1 .0 M en THF, 1 .6 ml_, 1 .5 equiv.) lentamente, se agito a esta temperatura durante una hora, y se apagó con NH4CI saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 100%), y se obtuvo el alcohol (0.394 g, 1 .01 mmoles, 92%). H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dt, J = 5.2, 9.0 Hz, 1 H), 6.59 (dt, J = 3.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 3.95-3.85 (m, 1 H), 3.75 (dd, J = 6.2, 10.6 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 1 H), 3.09 (ancho s, 1 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.00-1 .86 (ancho s, 1 H, -OH), 1 .86-1 .74 (m, 1 H).
Etapa 4 Al alcohol de la etapa 3 (0.469 g, 1 .20 mmoles) en THF (20 mL) se agregó NaH (0.096 g, 2.0 equiv.), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de adición de éter bencil 2-bromoetílico (0.401 g, 0.30 mL, 1 .5 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NH4CI saturado, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 10% a 75%), y se obtuvo el producto alquilado (0.459 g, 0.88 mmoles, Rendimiento 73%). 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d: 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.02 (dt, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.4 Hz, H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 6H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H).
Etapa 5 El producto de la etapa 4 se convirtió al compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d: 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dt, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 4.4, 9.2, 13.2 Hz, 1H), 4.50-4.33 (ancho s, 1H), 4.28-4.11 (ancho s, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H), 3.56-3.39 (ancho s, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.80-2.60 (ancho s, 1H), 2.57-2.35 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H). LCEM (M+1, tiempo de retención)= 415.2, 4.24 min.
EJEMPLO 153 lOa-t^Cloro-bencensulfoniD-l ^-difluor-y-hidroximetil-GaJ^.g.l 0,10a- hexahidro-6H-benzo cromen-8-ol Etapa 1 Bajo 0°C, a una suspensión de NaH (3.93 g, 98.3 mmoles, 1 .06 Equiv.) en THF (100 mL) se agregó por goteo acetoacetato de metilo en el término de 30 minutos mediante bombeo con jeringa, y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió luego a -25°C, y se agregaron 51 mL de n-BuLi (2.0 M en pentano, 102 mmoles, 1 .1 Equiv.) por goteo, mediante un embudo de goteo durante 15 minutos, y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos más después de la adición, seguido de adición de BOMCI (14.2 mL, 15.98 g, 102.0 mmoles, 1 .1 Equiv.) lentamente. Se agitó a -25°C durante 1 hora, y la reacción se apagó con 100 mL de HCI 1 N enfriado con hielo. Se diluyó con 100 mL de EtOAc, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 10% a 40%), y se obtuvo el producto puro (9.14 g, 38.7 mmoles, 41 %). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.40-7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.83 (t, J = 6.0Hz, 2H).
Etapa 2 Bajo 0°C, al ß-ceto metiléster (3.825 g, 16.2 mmoles, 1 .05 Equiv.) en THF (100 mL) se agregó NaH (0.648 g, 16.2 mmoles, 1 .05 Equiv.), y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, seguido de adición de vinil sulfona (5.285 g, 15.4 mmoles, 1 .0 Equiv.). Se apagó con NH4CI saturado cuando se consumió el material de partida, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x150 mL), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna, y se obtuvo el aducto de Michael (7.21 g, 12.4 mmoles, 80%) como diastereómeros (relación: 1/1 ). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38-7.22 (m, 8 H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.55 (dt, J = 3.66, 8.78 Hz, 1 H), 6.48 (dt, J = 3.66, 8.78 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.51 -4.28 (m, 7H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.74-3.65 (m, 5H), 3.61 -3.53 (m, 5H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H).
Etapa 3 Bajo 0°C, al aducto Michael (10.59 g, 18.3 mmoles, 1 .0 equiv.) en THF (200 mL) se agregó LAH (2.92 g, 73.2 mmoles, 4.0 equiv.), y se agitó a esta temperatura durante dos 2 horas, y se apagó con HCI 1 N (50 mL). Se extrajo con EtOAc (3x100 mL) y DCM (3x100 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 30% e 50%), y se obtuvo el diol (9.42 g, 17.0 mmoles, 93%). Al diol (9.42 g, 17.1 mmoles) en acetona (200 mL) se agregó p-TsOH (0.324 g, 1 .7 mmoles, 10% cat.) y 2,2-dimetoxi-propano (1 .774 g, 2.1 mL, 170 mmoles, 10 equiv.) respectivamente, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (500 mL), se lavó con NaHCO3 saturado, y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 10% a 25%), y se obtuvieron dos fracciones (5.66 g, 9.54 mmoles, 56% para dos etapas).
Etapa 4 Las dos fracciones de la Etapa 3 se trataron mediante el procedimiento de cierre de anillo convencional del Ejemplo 16, Etapa 5 La mezcla de dioles tricíclicos acetonida protegido en DCM se trató con TFA (5%) a temperatura ambiente durante 1 hora, se apagó con NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 35% a 75%) para proporcionar cuatro isómeros del compuesto del título.1H-RMN (CDCI3400 MHz) para A d: 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.00 (m, 1H), 6.50-6.40 (m, 1H), 5.22 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11, 2Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.98-2.89 (ancho s, 1H), 2.83-2.74 (ancho s, 1 H), 2.55 (t, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.32 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.74 (dd, J = 3.0, 14.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 14.8 Hz, 1H).1H-RMN (CDCI3400 MHz) para B d: 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.84 (dd, J - 4.0, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 1.86-1.78 m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H).1H-RMN (CDCI3400 MHz) para C d:7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.49-6.39 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 2.92, 10.25 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 4.4, 10.4 Hz, 1H), 2.74 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.20-1.07 (m, 1H).1H-RMN (CDCI3400 MHz) para D d: 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.50-6.36 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 8.4, 9.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.56 (t, J = 5.8, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H). Los datos de LCEM para A, B, C y D se dan en el cuadro 41.
CUADRO 41 EJEMPLOS 154 Y 155 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-7-metoximetil-6a,7,8,9,10,10a- hexahidro-6H-benzo[c1cromen-8-ol y 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4- dif luor-S-metoxi^-metoximetil-ea^S.Q.10,10a-hexahidro-6H- benzofclcromeno Bajo 0°C, al diol (0.101 g, 0.22 mmoles) en THF (5 mL) se agregó NaH (0.014g, 0.34 mmoles, 1 .5 equiv.), se agitó durante 30 minutos, seguido de adición de CH3I (16 uL, 0.25 mmoles, 1 .1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente, y se apagó con NH4CI saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL), la fase orgánica combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna, seguida de TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN para 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-7-metoximetil-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol: (CDCI3400 MHz) d: 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12-7.00 (m, 1H), 6.51-6.39 (m, 1H), 5.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 13.6 Hz, 1H).
CUADRO 42 EJEMPLO 156 lOa^-Cloro-bencensulfonilM ^-difluor-y-metil-Sa^ O.IOa-tetrahidro- eH H-benzofdcromen-S-ona. tetrahidro-6H,7H-benzofc1cromen-8-ona, y 10a- 4-Cloro-bencensulf onil)-1 ,4-dif luor-7.9-dimetil-6a,9,10.10a- tetrahidro-6H.7H-benzofc1cromen-8-ona Bajo-78°C, a la cetona tricíclica (0.484 g, 1 .17 mmoles) en THF (20 mL) se agregó por goteo LiHMDS (1 .0 M en THF, 1 .3 mL, 1 .3 mmoles, 1 .1 equiv.), y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, seguido de adición de CH3I lentamente. La reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó con agua, se extrajo con EtOAc (3x50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 50%), y se obtuvo cetona tri-alquilada (A, 41 %; B, 4%; C, 3%). 1 H-RMN (CDCI3 400 MHz) para A d: 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 1 H), 6.56-6.44 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.52-2.28 (m, 3H), 2.21 -2.09 (m, 1 H), 1 .26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para B d: 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.02 (m, 1 H), 6.45-6.32 (m, 1 H), 5.22 (dd, J = 4.4, 13.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.81 -2.64 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 1 H), 2.47-2.35 (m, 1 H), 1 .33 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 1 H-RMN (CDCI3 400 MHz) para C d: 7.62 d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.07 (m, 1 H), 6.57-6.44 (m, 1 H), 5.27 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 1 1 .6 Hz, 1 H), 2.44-2.32 (m, 1 H), 2.26-2.14 (m, 1 H), 2.09 (dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 1 H), 1 .24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
EJEMPLOS 157 A 161 Usando procedimientos similares a los del Ejemplo 156 se prepararon los compuestos del Cuadro 43 CUADRO 43 EJEMPLOS 162 A 165 Los compuestos del Cuadro 44 se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18.
CUADRO 44 440.2, 4.13 min. 440.2, 4.02 min.
EJEMPLO 166 f10a-(4-cloro-bencensulf onil)-1 ,4-dif luor-8-hidroxi-6a,7.8.9.10.10a- hexahidro-6H-ben2ofc1cromen-7-ilmet¡l1-am¡da de ácido ciclopropansulfónico Etapa 1 Bajo 0°C, al alcohol nitrilo (0.052 g, 0.12 mmoles) en THF (10 mL) se agregó LAH (1 .0 M en THF, 0.24 mL) por goteo, y se agitó durante 1 .5 horas, y se diluyó con DCM (20 mL). La mezcla de reacción se neutralizó con 4 gotas de NaHC03 saturado, y se agitó durante 15 minutos, seguido de adición de Na2S04 (sólido). Se filtró, se lavó con CH3OH/DCM (40%) varias veces, y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por TLC preparativa (Eluyente: CH3OH/DCM = 30%), y se obtuvo hidroxilamina (0.034 g, 0.08 mmoles, 65%). 1H-RMN (CD3OD 400 MHz) d: 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.14 (m, 1 H), 6.61 -6.51 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.16-2.96 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 1 1 .6 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H).
Etapa 2 El producto de la Etapa 1 se convirtió al compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, CUADRO 45 EJEMPLOS 167 Y 168 EJEMPLO 167 N-f 10a-(4-Cloro-bencensulf on¡l)-1 ,4-dif luor-7-metil-6aJ,8.9,10,1 Oa- hexahidro-eH-benzofcIcromen-S-in-CCC-trifluor-metansulfonamida Se preparó el compuesto del título del Ejemplo 167 siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 19 y 20. El compuesto del Ejemplo 168 (Cuadro 46) se preparó siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 167.
CUADRO 46 EJEMPLO 169 ?-? 0a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a.7,8,9, 0,10a-hexahidro-6H- benzo[c1cromen-7-ilmetin-metansulfonamida Etapa 1 Bajo 0°C, al éster en THF (40 mL) se agregó NH(i-Pr)2 (4.0 mL, 2.86 g, 28.3 mmoles, 3.0 Equiv.) primero, seguido de n-BuLi (1 1 .3 mL, 28.3 mmoles, 3.0 Equiv.) por goteo, y se agitó a esta temperatura durante 10 minutos antes de enfriar a -78°C. Luego se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante una hora seguido de adición de vinil sulfona (3.226 g, 9.43 mmoles) en THF (20 mL) lentamente, y se agitó a esta temperatura durante 1 hora más, se apagó con agua (40 mL), y se calentó a temperatura ambiente lentamente. Se extrajo con EtOAc (3x100 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La reacción crudo se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros (9.95 g), y se redujo directamente. Se disolvió el producto de adición Michael en EtOAc (100 mL), y se agitó bajo H2 (1 atmósfera) por catálisis de Pd(OH)2/C (10%, 3.0 g). Cuando se completó la reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con EtOAc, y se evaporó al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 10% a 75%), y se obtuvo el alcohol (3.039 g, 6.60 mmoles, 70% para dos etapas). La ciclación de anillo siguió el procedimiento general del Ejemplo 16, y un par de diastereómeros fueron epimerizados al éster deseado. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para éster metílico d: 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 HZ, 2H), 7.14-7.00 (m, 1 H), 6.50-6.35 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 1 1 .6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 1.18-1.02 (m, 1H). 1H-RMN (CDCI3400 MHz) para éster t-butílico d: 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.01 (m, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.16-1.06 (m, 1H).
Etapa 2 Al éster (0.454 g, 0.99 mmoles) en THF/EtOH (10 mlJ50 mL) se agregó UBH4 (0.433 g, 19.88 mmoles, 20 Equiv.), y se agitó durante la noche. Se extrajo la mayor parte del solvente al vacío, el residuo se disolvió en agua, se extrajo con EtOAc, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 75%), y se obtuvo alcohol (0.285 g, 0.66 mmoles, 67%).1H-RMN (CDCI3400 MHz) d: 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3:88 (d, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 6H), 1.16-1.02 (m, 1H).
Etapa 3 La transformación de alcohol a amina siguió el procedimiento general del Ejemplo 19.
Etapa 4 La síntesis del compuesto del título siguió el procedimiento general del Ejemplo 20.
CUADRO 47 EJEMPLOS 170 A 182 Usando procedimientos similares a los del Ejemplo 169, se prepararon los compuestos del Cuadro 48.
CUADRO 48 EJEMPLO 183 N-ri0a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1.4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- benzo[clcromen-7-ilmetill-N-etil-metansulfonamida Etapa 1 Al alcohol (0.431 g, 1 .00 mmoles) en DCM (10 mL) se agregaron TEMPO (0.10 mmoles, 10 moles%) y DIAB (0.363 g, 1 .10 mmoles, 1 .1 Equiv.), se agitó a temperatura ambiente hasta el completamiento de la reacción. Se diluyó con DCM (100 mL), se lavó con Na2S203 saturado y se extrajo con DCM (3x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 75%), se obtuvo el aldehido (0.31 1 g, 0.73 mmoles, 73%). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 9.66 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.1 1 -7.03 (m, 1 H), 6.47-6.40 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.56-2.48 (m, 1 H), 2.00-1 .80 (m, 3H), 1 .78-1 .65 (m, 1 H), 1.20-1 .06 (m, 1 H).
Etapa 2 Al aldehido (0.271 g, 0.63 mmoles) en CH3OH/CH3OH (10 mU 0 mL) se agregó etilamina (2.0 M en CH3OH, 0.48 mL, 0.95 mmoles, 1 .5 Equiv.) y Ti(OiPr)4 (0.271 g, 0.28 mL, 0.95 mmoles, 1 .5 Equiv.), después de agitarlo durante la noche a temperatura ambiente, se agregó NaBH(OAc)3, y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se apagó con 10 mL de H2O, y se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con CH3OH, se filtró, y concentró. El residuo se diluyó con NaHCO3 saturado, se extrajo con EtOAc (3x100 mL) y DCM (100 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04) se filtraron y evaporaron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: DCM/CH3OH (0.7 N NH3) = 5% a 50%), y se obtuvo la amina del Ejemplo 183A (0.169 g, 0.37 mmoles, 59%). H-RMN (CDCI3400 MHz) d: 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.48-6.33 (m, 1H), 5.70-5.30 (ancho s, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.04-1.82 (m, 7H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Etapa 3 La síntesis de sulfonamidas y amida seguida del procedimiento general del Ejemplo 20, 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d: 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.32-3.11 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m,1 H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-0.98 (m, 1 H).
EJEMPLOS 184 A 188 Usando procedimientos similares a los del Ejemplo 183, se prepararon los compuestos del Cuadro 49.
CUADRO 49 EJEMPLO 189 4-f 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- benzo[c]cromen-7-ill-butan-2-ol Etapa 1 Al aldehido (0.049 g, 0.1 1 mmoles) en tolueno (10 mL) se agregó la ilida (0.055 g, 0.17 mmoles, 1 .5 Equiv.), y se agitó a 90°C durante la noche. Se removió el solvente, y el residuo crudo se purificó por TLC preparativa (Eluyente: EtOAc/Hexano = 20%), y se obtuvo el producto de reacción de Witting (0.039 g, 0.08 mmoles, 76%). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.4, 6.0Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.94 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.39 (dq, J = 4.0, 12.8, 16.0 Hz, 1H), 1.12 (q,J= 13.2, 16.4 Hz, 1H).
Etapa 2 Se trató la cetona a,ß-insaturada con hidrogenación sobre catálisis de Pd(OH)2 en EtOAc, el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se secó al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó por TLC preparativa (Eluyente: EtOAc/Hexano = 20%), y se obtuvo el producto reducido (0.0188 g, 0.04 mmoles, 54%). 1H-RMN (CDCI3400 MHz) 6:7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.44-6.32 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.86 (t, J = 12.8 HZ, 1H), 1.70 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.14-0.96 (m, 2H).
Etapa 3 La cetona se redujo mediante el uso del procedimiento general del Ejemplo 18, y se obtuvo un par de diastereómeros (1/1).1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H), 5.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.96-1.22 (m, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16-.98 (m, 1H).
EJEMPLO 190 1 -G10a-(4-Cloro-bencensulf onil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9, 0.10a-hexahidro-6H- benzo[clcromen-7-¡n-etanol Ejemplo 190A Ejemplo 190B Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 24 Etapa dos, se obtuvieron dos diastereómeros (Ejemplo 190A y 190B) del compuesto del título. H-RMN (CDCI3400 MHz) para 190A d: 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.46-9.39 (m, 1H), 5.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 2.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 1H). H-RMN (CDCI3400 MHz) para 190B d: 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-0.96 (m, 1H).
EJEMPLO 191 1 -? 0a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- benzoic1cromen-7-il1-etanona La oxidación siguió el procedimiento general del Ejemplo 24 etapa uno. H-RMN (CDCI3400 MHz) para 5:7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 1 H), 1.20-1.08 (m, 1 H).
EJEMPLO 192 Ester 10a-(4-cloro-bencensuHonil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10M Oa-héxahidro- 6H-benzo [c1cromen-7-¡lmeílico de ácido metil-carbámico Etapa 1 Al alcohol (0.147 g, 0.34 mmoles) en DCM (20 mL) se le agregó Py (0.28 mL, 0.271 g, 3.43 mmoles, 10 Equiv.) y Fosgeno (20% en tolueno, .44 mL, .356 g, 2.74 mmoles, 8.0 Equiv.), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se apagó con agua (10 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 35%), y se obtuvo cloroformiato (0.073 g, 0.15 mmoles, 43%).1H-RMN (CDCI3400 MHz) para d: 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.92 (t, J - 13.2 Hz, 1H), 1.84-1.68 (m, 3H), 1.50-1.36 (m, 1 H), 1.18-1.02 (m, 1 H).
Etapa 2 Al cloroformiato (0.036 g, 0.074 mmoles) de la etapa 1 en DCM (4 mL) se agregó CH3NH2 en THF (2.0 M, 74 uL, 0.15 mmoles, 2.0 Equiv.), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por TLC preparativa (Eluyente: EtOAc/Hexano = 35%), y se obtuvo el carbamato (0.014 g, 0.029 mmoles, 39%). 1H-RMN (CDCI3400 MHz) para d: 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.50-6.38 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.16-1.00 (m, 1H).
EJEMPLO 193 Usando procedimientos similares a los del Ejemplo 192, preparó el compuesto del Cuadro 50.
CUADRO 50 EJEMPLOS 194 A 196 Se prepararon los compuestos del Cuadro 51 de acuerdo con el Ejemplo 20.
CUADRO 51 EJEMPLOS 197 A 199 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo , se prepararon los compuestos del Cuadro 52.
CUADRO 52 EJEMPLO 200 b-(4-Cloro-bencensulf onil)-7,10-dif luor-4,4-dimetil-1 ,4a,5, 0b- tetrahidro-2H,4H-pirano[3,4-c1cromeno F F Etapa 1 Una solución de una mezcla isomérica A y B del Ejemplo 24 Etapa 2 (400 mg, 1 .12 mmoles) en DCM (5 ml_) se trató con periodinano de Dess-Martin (715 mg, 1 .68 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar el tiosulíato de sodio en exceso. La suspensión se diluyó con AcOEt y NaHC03 semi-saturado, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó y concentró. Se usó la cetona cruda (-430 mg) como tal en la etapa siguiente.
Etapa 2 La cetona cruda de la Etapa 1 se sometió a condiciones similares a las descritas en las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 24 para proporcionar el Ejemplo HJ1 : 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.18 (dd, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.41 (t, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 2.53 (br d, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 1 .40 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); LCEM (MH+) = 429.2; tiempo de retención = 4.83 min.
EJEMPLO 201 -ri0b-(4-Cloro-bencensu»fonil)-7,10-difluor-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H.4H- pirano[3,4-c1cromen-4-in-butan-2-ol isómero A isómero B Etapa 1 Una solución del producto del Ejemplo 16 Etapa 2 (20.0 g, 58.6 mmoles) en DCM (25 mL) a -78°C se trató con 1 ,2-bistrimetilsililglicol (18.7 mL, 76.2 mmoles) y triflato de trimetilsililo (0.60 mL, 3.5 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla final se diluyó con NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99:1 a 50:50) para proporcionar 15.50 g (70%) de cetal.
Etapa 2 A una solución del cetal de la Etapa 1 (13.72 g, 35.65 mmoles) en DCM (200 mL) se agregó aliltrimetilsilano (28.7 mL, 180 mmoles) seguido por eterato de trifluoruro de boro (22.6 mL, 180 mmoles) y la reacción se agitó a 38°C durante la noche y luego se virtió en agua, se extrajo con DCM y AcOEt, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 95:5 a 70:30) para proporcionar en orden de elución 7.1 1 g (47%) del isómero A de alcohol alílico seguido del isómero B de alcohol alílico.
Etapa 3 Una solución del isómero A de alcohol alílico de la Etapa 2 (7.1 1 g, 16.65 mmoles) y oxona (30.75 g, 50.0 mmoles) en acetona (100 mL) y agua (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró, se diluyó con agua y AcOEt, se extrajo con AcOEt, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99:1 a 60:40) para proveer 5.50 g (72%) de alilsulfona.
Etapa 4 A una solución de alilsulfona de la Etapa 3 (1 .78 g, 3.87 mmoles) en DCM (40 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (480 uL, 6.20 mmoles) seguido de trietilamina (730 uL, 5.2 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La elaboración con HCI diluido y DCM proporcionó 2.46 g del intermediario mesilato. Este intermediario mesilato (2.46 g) en THF (40 mL) se trató lentamente con tBuOK 1 N en THF (10 mL, 10 mmoles) y la reacción se agitó durante 35 minutos a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua, se extrajo con AcOEt y DCM, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) para proporcionar 1 .50 g (88%) de alil pirano.
Etapa 5 A una solución de alil pirano de la Etapa 4 (2.0 g, 4.35 mmoles) en DCM (100 mL) a -78°C se hizo burbujear ozono hasta que persistió el color azul. Luego se hizo burbujear nitrógeno hasta que la solución de tornó incolora y se agregó trifenilfosfina (1 .87 g, 7.12 mmoles) en una sola vez y las reacciones se dejaron bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
El residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) para proporcionar 2.6 g (100%) de aldehido.
Etapa 6 A una solución del producto aldehido de la Etapa 5 (75 mg, 0.17 mmoles) a -78°C en THF (1 mL) se agregó EtMgBr 3N en Et2O (120 uL, 0.36 mmoles) y luego la reacción se dejó calentar a 0°C durante 30 minutos, y se apagó en NH4CI saturado, se extrajo con DCM y AcOEt, se secó y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 7:3) para proporcionar 65.8 mg del Ejemplo 201 en forma de una mezcla diastereoisomérica 1:1: 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 3H); LCEM (MH+) = 473.3; tiempo de retención = 4.51 min.
EJEMPLO 202 1-n0b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-difluor-1 ,4a,5.10b-tetrahidro-2H,4H- piranof3,4-c1cromen-4-il1-butan-2-ol Etapa 1 Una solución del producto del Ejemplo HJ2 Etapa 4 (433 mg, 0.98 mmoles) en THF (3 mL) se trató con dimetiisulfuro de borano 2N en THF (1 .5 mL, 1 .50 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente a y luego se trató lentamente a 10°C con NaOH 3N (9 mL) y 30% de H2O2 (9 mL). Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla final se diluyó con agua y se extrajo con DCM y AcOEt, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) para proporcionar 281 mg (63%) de alcohol.
Etapa 2 Una solución del alcohol de la Etapa 1 (281 mg, 0.61 mmoles) en DCM (5 ml_) se trató con periodinano de Dess-Martin (320 mg, 0.75 mmoles) y la reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y luego se diluyó con AcOEt, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó y concentró. El residuo se diluyó con DCM y luego se filtró y concentró para proporcionar 391 mg de cetona cruda.
Etapa 3 Una solución de cetona cruda de la Etapa 2 (178 mg) en THF (2 ml_) se trató a -78°C con MeMgBr 3N en Et2O (350 uL, 1.05 mmoles) y luego se dejó calentar la reacción hasta 0°C durante 45 minutos y se virtió en NH4CI saturado. Después de extracción con DCM y AcOEt seguido de secado sobre Na2SO4 y concentración, el residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) para proporcionar 95 mg de alcohol.
Etapa 4 El alcohol de la Etapa 3 (95 mg, 0.20 mmoles) se sometió a las condiciones descritas en la Etapa 2 para proporcionar, después de la purificación sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 8:2), 69 mg del Ejemplo 202: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.10- 2.35 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1 .78 (m, 1 H); LCEM (MH+) = 471 .3; tiempo de retención = 4.55 min.
EJEMPLO 203 4-G10b-(4-Cloro-bencensultonil)-7, 0-dif luor-1 ,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H- piranof3,4-clcromen-4-¡n-1 ,1 ,1-trifluor-butan-2-ol Etapa 1 A una solución del producto del Ejemplo 202 Etapa 2 (33.3 mg, 0.072 mmoles) y tributilfosfina (20 uL) en DMF (0.6 ml_) se agregó trif luormetiltrimetilsilano (200 u) seguido, lentamente en un baño acuoso, de TBAF 1 N (65 uL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas y luego se elaboró con agua y DCM luego AcOEt. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 8:2) para proporcionar 1 1 mg del Ejemplo HJ4 en forma de una mezcla diastereoisomérica de 1 :1 : ? ? RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 3.83 (m, 2H), 3.31 (m, 1 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1 .65-1 .95 (m, 3H); LCEM (MH+) = 527.3; tiempo de retención = 4.74 min.
EJEMPLO 204 (4SH10b(S)-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-difluor-1 ,4a.5,10b-tetrahidro- 2H,4H-piranof3,4-c1cromen-4-il1-butan-(2S)-ol Etapa 1 El producto cetona del Ejemplo 202 se purificó sobre una columna Chiracel OD® usando Hexanos/isopropanol (30/70) como fase móvil para proporcionar, en orden de elución, el enantiómero (-) ([a]D20 = -1.17° (c = 1 , DCM)) seguido del enantiómero (+) ([a]D20 = +0.98° (c = 1 , DCM)). A una solución de enantiómero (-) (10 mg, 0.021 mmoles) en THF (200 uL) a 0°C se agregó (R)-metil-CBS-oxazaborolidina 1 N en tolueno (15 uL, 0.015 mmoles) y luego, 5 minutos más tarde, dimetilsulfuro de borano 2N en THF (30 uL, 0.06 mmoles) durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 45 minutos a 0°C y luego se diluyó con DCM, se apagó con MeOH (-0.5 mL) y se agitó durante 5 minutos, y se diluyó con NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM y AcOEt. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 6:4) para proporcionar 8.4 mg del Ejemplo 204: H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1 .45-1.70 (m, 3H), 1 .19 (d, 3H); LCEM (MH+) = 473.3; tiempo de retención = 4.37 min.
EJEMPLOS 205-218 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 200 a 204, se prepararon los compuestos del Cuadro 53.
CUADRO 53 EJEMPLO 219 [10b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-dif luor-1 ,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H- pirano[3,4-c1cromen-4-ilmetin-amida de ácido etansuifónico isómero A isómero B Etapa 1 Una solución del producto cetal del Ejemplo 201 Etapa 1 (15.0 g, 39.0 mmoles) en acetona (480 mL) y agua (120 mL) se agregó oxona (51 .0 g, 82.0 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla final se filtró, se enjuagó con DCM, y luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Después de secar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99:1 a 50:50) para proporcionar 13.5 g (70%) de sulfona cetal.
Etapa 2 A una solución de sulfona cetal de la Etapa 1 (5.0 g, 12.0 mmoles) en DCM (100 mL) a 0°C se agregó cianuro de trimetilsililo (2.40 mL, 18.0 mmoles) seguido de eterato de trifluoruro de boro (1 .50 mL, 12.0 mmoles) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron cianuro de trimetilsililo (1 .20 mL, 9.0 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (0.75 mL, 6.0 mmoles) adicional y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla final se diluyó con DCM y agua, se extrajo con DCM, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con un gradiente lento de DCM/AcOEt 99:1 a 60:40) para proporcionar 2.20 g (41 %) del isómero A alcohol ciano (41 %) seguido de 2.8 g (52%) del isoméro B alcohol ciano.
Etapa 3 A una solución del isoméro A alcohol ciano de la Etapa 2 (2.70 g, 6.08 mmoles) en THF (200 mL) a 0°C se agregó hidruro de litio aluminio en THF (12.0 mL, 12.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla final se diluyó con DCM, se apagó lentamente con 3 mL de NaHCO3 saturado, se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y luego se trató con Na2SO4 y se filtró sobre Celite (eluido con DCM/MeOH 9:1 ). Mediante concentración, se obtuvieron 2.60 g (96%) de amino alcohol.
Etapa 4 A una solución de amino alcohol de la Etapa 3 (2.60 g, 5.81 mmoles) en DCM (60 mL) se agregó trietilamina (1 .60 mL, 12.0 mmoles) seguido de dicarbonato de ter-butilo (1 .50 g, 6.88 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla final se concentró y purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 80:20 a 20:80) para proporcionar 2.80 g (88%) del Boc-amino alcohol.
Etapa 5 A una solución de Boc-amino alcohol de la Etapa 4 (2.80 g, 5.1 1 mmoles) en DCM (60 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.60 mL, 7.60 mmoles) seguido de diisopropiletilamina (1.80 mL, 10.2 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla final se concentró y purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 80:20 a AcOEt) para proporcionar 3.0 g (94%) del intermediario mesilato. Este intermediario mesilato (3.0 g, 4.80 mmoles) en THF (60 mL) se trató a -30°C con tBuOK 1 N en THF (10 mL, 10 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos y luego se diluyó con agua, se extrajo con AcOEt y DCM, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 80:20 a AcOEt) para proporcionar 2.20 g (90%) de Boc-amino pirano.
Etapa 6 A una solución de Boc-amino pirano de la Etapa 5 (900 mg, 1 .70 mmoles) en DCM (60 mL) se agregó TFA (1 mL) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La elaboración mediante agregado de NaOH .5 N seguida de extracción con DCM, secado y concentración proporcionó 700 mg (95%) de aminopirano.
Etapa 7 Una solución de aminopirano de la Etapa 6 (25 mg, 0.058 mmoles) en DCM (1 mL) se trató con cloruro de etansulfonilo (50 uL) seguido de diisopropiletilamina (100 uL) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 50:50) para proporcionar 19.0 mg del Ejemplo 219: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1 .37 (t, 3H); LCEM (MH+) = 522.3; tiempo de retención = 4.23 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 20 y 219 incluyendo el uso de los mismos procedimientos subsecuenciales del isómero A ciano alcohol de la Etapa 2 en el isómero B ciano alcohol de la Etapa 2, se prepararon los compuestos del Cuadro 54.
CUADRO 54 EJEMPLO 234 10b-H-Cloro-bencensulfoniD-yj 0-dif luor- ,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H- ptranof3,4-c1cromeno-4-carbon>trilo isómero B Ejemplo Etapa 1 A una solución del producto isómero B ciano alcohol del Ejemplo 219 Etapa 2 (50 mg, 0.1 1 mmoles) en THF (1 mL) a -40°C se agregó tBuOK 1 N en THF (0.17 mi, 0.17 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y luego durante 2 horas a 0°C. La mezcla final se diluyó con agua, se extrajo con AcOEt, se secó y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 50:50) para proporcionar 5.7 mg del Ejemplo 234: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H); LCEM (MH++H2O) = 443.3; tiempo de retención = 4.61 min.
EJEMPLOS 235 Y 236 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 234 usando una mezcla de tBuOK/KOH en lugar de tBuOK puro, e incluyendo también la posible adición subsecuencial de un agente N-alquilante, prepararon los compuestos del Cuadro 55.
CUADRO 55 EJEMPLO 237 ?-?2-G10b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-dif luor-1 ,4a,5,1 Ob-tetrahidro- 2H,4H-piranor3,4-c1cromen-4-¡n-etil)-metansulfonamida Etapa 1 A una solución del producto aldehido del Ejemplo 201 Etapa 5 (1 .50 g, 3.39 mmoles) en MeOH (50 mL) se agregó lentamente boróhidruro de sodio (160 mg, 4.23 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó luego con salmuera y DCM, se extrajo con DCM, se secó y concentró para proporcionar 1 .54 g (100%) de alcohol.
Etapa 2 El alcohol de la Etapa 1 se sometió a condiciones similares a las descritas en los Ejemplos 19 y 20 para proveer Ejemplo 237: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.10-3.45 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1 .82 (m, 1 H); LCEM (MH+) = 522.3; tiempo de retención = 4.02 min.
EJEMPLOS 238 A 243 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 20 y 237 incluyendo procedimientos similares al producto alcohol de la Etapa 1 , se prepararon los compuestos del Cuadro 56.
CUADRO 56 EJEMPLO 244 3-ri0b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-difluor-1 l4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H- piranof3,4-c1cromen-4-ilmetil1-isoxazol Etapa 1 A una solución del producto aldehido del Ejemplo 201 Etapa 5 (250 mg, 0.56 mmoles) en EtOH (5 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (150 mg) y acetato de sodio (300 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró y concentró y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99:1 a AcOEt) para proporcionar 209 mg (82%) de hidroxima.
Etapa 2 A una solución de la hidroxima de la Etapa 1 (35 mg, 0.076 mmoles) y trimetilsililacetileno (25 uL) en EtOH (1 ml_) y agua (0.3 ml_) se agregó trihidrato de cloraminas-T (28.1 mg, 0.10 mmoles) y la reacción se agitó a 1 hora a temperatura ambiente. Luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM y AcOEt, se secó y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 6:4) para proporcionar 15 mg de isoxazol TMS.
Etapa 3 Una solución del isoxazol TMS de la Etapa 2 (15 mg) y CsF (40 mg) en acetonitrilo (2 mL) y EtOH (0.4 mL) se reflujaron durante 10 minutos y luego se concentraron y purificaron sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 7:3) para proporcionar 8 mg del Ejemplo 244: H RMN (CDCI3 400 MHz) d 8.32 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.56 (m¿ 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H); LCEM (MH+) = 482.3; tiempo de retención = 4.62 min.
EJEMPLO 245 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 244, se preparó el compuesto del Cuadro 57.
CUADRO 57 EJEMPLO 246 -ri0b-(4-Cloro-bencensulfonin-7,10-difluor-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H- piranof3,4-c1cromen-4-ilmet¡n-benzotiazol Etapa 1 A una solución del producto aldehido del Ejemplo 201 Etapa 5 (35 mg, 0.08 mmoles) y 2-aminotiotenol (8 uL, 0.10 mmoles) en DCM (0.6 ml_) se agregó DDQ (23 mg, 0.10 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 7:3) para proporcionar 17.9 mg del Ejemplo 246: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.98 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (t, 1 H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.12 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 1 H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.23 (m, 1 H)¡ LCEM (MH+) = 548.3; tiempo de retención = 5.16 min.
EJEMPLOS 247 Y 248 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 246 incluyendo el uso o no de oxidante tal como aire, se prepararon los compuestos del Cuadro 58.
CUADRO 58 EJEMPLO 249 1 -?2-? 0b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-dif luor-1 ,4a,5,1 Ob-tetrahidro- 2H,4H-pirano[3,4-clcromen-4-in-etil)-1 H-imidazol Etapa 1 A una solución del producto alcohol del Ejemplo 237 Etapa 1 (50 mg) en DCM (3 ml_) se agregó cloruro de metansulfonilo (10 uL) seguido de trietilamina (30 uL) y luego la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice y se concentró. El residuo se recogió en DMF (0.5 mL), se agregaron Na2C03 (24 mg) seguido imidazol (12 mg) y la mezclase calentó a 60°C durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con AcOEt, se secó y concentró y luego se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 60:40) para proporcionar 6 mg del Ejemplo 249: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 4.38 (br d, 1 H), 4.00-4.15 (m„ H), 3.93 (m, 1 H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), .97 (m, 1 H); LCEM (MH+) = 495.3; tiempo de retención = 3.04 min.
EJEMPLO 250 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 49, se preparó el compuesto del Cuadro 59.
CUADRO 59 EJEMPLOS 251 Y 252 EJEMPLO 251 10b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-difluor-1 ,10b-dihidro-2H-pirano G3,4- clcromen-4a-ol Etapa 1 A una mezcla de NaH al 60% en hexanos (10.0 g, 250 mmoles) en THF (300 mmL) a temperatura ambiente se agregó tetrahidro-4H-piran-4-ona (10.0 g, 100 mmoles) seguido, 30 minutos más tarde, de carbonato de dimetilo (21 .0 mL, 250 mmoles) y luego la mezcla se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla tinal se virtió en HCI 0.01 N y Et2O, se filtró sobre Celite, se diluyó con AcOEt, se lavó con salmuera y se concentró. El líquido inferior se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99:1 a 60:40) para proporcionar 1 .30 g de cetoéster.
Etapa 2 A una solución del producto cetoéster de la Etapa 1 (2.22 g, 14.0 mmoles) en THF (60 mL) a -78°C se agregó NaHMDS 1 N en THF (15.4 mL, 15.4 mmoles) seguido, 10 minutos más tarde de N-fenilbis(trifluormetansulfonimida) (5.50 g, 15.4 mmoles) en THF (20 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, se virtió en HCI 1 N, se extrajo con DCM y AcOEt, se secó y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99:1 a 60:40) para proporcionar 6.76 g de triflato de enol.
Etapa 3 Una mezcla de triflato de enol de la Etapa 2 (5.65 g, 19.5 mmoles), 2,3,6-ácido trifluorfenilborónico (4.46 g, 25.4 mmoles), acetato de sodio (6.00 g, 73 mmoles) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (1 .75 g, 1 .50 mmoles) en dioxano (75 mL) se agitó durante la noche a 50°C y luego a 85°C durante 3 horas se enfrió, se diluyó con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó y concentró. El residuo purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/DCM 80:20 a DCM) para proporcionar 4.80 g de éster de arilo insaturado.
Etapa 4 A una solución del éster de arilo insaturado de la Etapa 3 (4.40 g, 16.2 mmoles) en THF (40 mL) a -78°C se agregó lentamente LAH 1 N en THF (16.2 mL, 16.2 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 45 minutos. Luego se apagó con NaHCO3 saturado, se diluyó con AcOEt, se agregó Na2SO4 y la mezcla se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99:1 a AcOEt) para proporcionar 2.42 g de alcohol insaturado.
Etapa 5 A una solución del alcohol insaturado de la Etapa 4 (2.42 g, 9.90 mmoles) en THF (20 mL) a -20°C se agregó t-BuOK 1 N en THF (10.0 mL, 10.0 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se apagó con NH4CI saturado, se extrajo con DCM, se secó y concentró y luego se purificó sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/AcOEt 99: 1 a 60:40) para proporcionar 1 .03 g de pirano insaturado.
Etapa 6 El pirano insaturado de la Etapa 5 se sometió a las condiciones descritas en el Ejemplo 284 Etapas 6 a 8 para proporcionar Ejemplo 251 : 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 3.98 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.57 (m, 1H); LCEM (MH+) = 417.2; tiempo de retención = 3.94 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 251 , se preparó el compuesto del Ejemplo 252 del Cuadro 60.
CUADRO 60 EJEMPLOS 253 A 255 Siguiendo procedimientos similares a los descritos Esquemas 1 -A, 1 -B y 2-A, se prepararon los compuestos del Cuadro 61 CUADRO 61 Espectro de Masa (M+ excepto si se Ejemplo No. ESTRUCTURA indica lo contrario); tiempo de retención (min.) F 253 481 , 483; 4.49 F 254 393.2; 4.57 EJEMPLOS 256 A 263 Siguiendo procedimientos similares a los descritos para preparar 8, se prepararon los compuestos del Cuadro 62.
CUADRO 62 LCEM (Min. Ej. No ESTRUCTURA EM) 4.57 Min. 745.4 256 (2M+1 ) 1 1 EJEMPLO 264 Siguiendo procedimientos del Ejemplo 16 se preparó el compuesto siguiente.
(EM: 435.2 ( + 1 ); 4.69 min.).
EJEMPLOS 265 A 282 Usando métodos similares a los del Ejemplo 20 (es decir, métodos similares a los que se usaron para la preparación del compuesto 20A) y sustituyendo un acilo o haluro de sulfonilo apropiado, se prepararon los compuestos del Cuadro 63.
CUADRO 63 EJEMPLO 283 f 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9.10,10a-hexahidro-6H- benzo[c1cromen-8-ill-piridin-2-il-amina A un frasco que contenía 18 mg (0.043 mmoles) de la amina del ejemplo 19 se agregaron 3.5 mg (0.018 mmoles) de tris(dibenzilidinacetona)paladio(0), 5.4 mg (0.004 mmoles) de 2-(di-t-butilfosfina)difenilo, 0.5 mL de THF anhidro, 2-bromopiridina (0.1 1 mmoles), y hexametildisilazida de litio (0.1 1 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 65°C durante 14 horas. El crudo se purificó directamente por placa de TLC preparativa usando 3% de MeOH en DCM con 1 % de NH3. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .40 (m, 1 H) 1 .80 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 2.40 (m, 1 H) 3.00 (m, 1 H) 3.90 (m, 1 H) 4.15 (d, J = 1 1 .9 Hz, 1 H) 5.24 (d, J = 1 1 .9 Hz, 1 H) 6.41 (m, 2 H) 6.66 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.50-7.62 (m, 4 H) 8.10 (m, 1 H).
EJEMPLO 284 6h-dibenzofb,dlpiran-8(7h)-ona Etapa 1 Se lavó NaH (60% de dispersión en aceite, 24.36 g, 2 eq) con hexano tres veces. Una solución de cetona (47.51 g, 304.6 mmoles) en THF (1 .2 L) se agregó a NaH bajo nitrógeno a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 30 minutos seguido de adición de carbonato de dimetilo (54.82 g, 2 eq). La mezcla se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua. Se agregó 0.6 L de EtOAc, 0.6 L de hexano. El crudo se lavó con HCI 1 .75 N (350 mL, 2.01 eq). Después de secar sobre Na2SO4, la evaporación del solvente dio como resultado 60 g del ceto éster en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 89%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .80 (m, 2 H) 2.50 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 4.00 (s, 4 H) 12.15 (s, 1 H).
Etapa 2 NaH (dispersión en aceite al 60%, 5 g, 1 .1 eq) se agregó al ceto éster de la etapa 1 (24.28 g; 1 13.5 mmoles) en THF (1 L) a 0 °C bajo nitrógeno. 10 minutos más tarde, se agregó N-fenil- bis(trifluormetansulfonimida) (44.59 g, 1 .1 eq). La solución de color rojo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. En este punto, se agregaron otros 0.5 g de NaH y 2.4 g de N-fenil-bis(triíluormetansulfonimida) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 24 horas. Se agregó NH4CI Saturado (100 ml_). Después de que se evaporó la mayor parte del solvente de THF, se agregaron 800 ml_ de EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCI 1 N, NaHC03 saturado, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía evaporativa (hexano/EtOAc 90:10) proporcionó el triflato (35.3 g) con un rendimiento de 90%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .90 (m, 2 H) 2.60-2.70 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 4.00 (m, 4 H).
Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 (10.0 g, 28.9 mmoles) en Tolueno (160 mL) y EtOH (50 mL) se agregó ácido 2,3,6-trifluorfenilborónico (6.1 g, 1 .2 eq), tetrakistrifenilfosfinapaladio (1.2 g, 0.05 eq), Na2CO3 2 M (28.9 mL, 2 eq). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 48 °C durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. Por remoción del solvente, se agregó EtOAc. Después de lavar con agua, salmuera, se secó Na2SO4 y concentrar, el crudo se purificó por cromatografía evaporativa (hexano/EtOAc 70:30) para proporcionar 6.4 g del producto de acoplamiento Suzuki con un rendimiento del 68%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .90 (m, 2 H) 2.60 (m, 2 H) 2.75 (br s, 2 H) 2.60-2.70 (m, 4 H) 3.58 (s, 3 H) 4.00 (m, 4 H) 6.80 (m, 1 H) 7.00 (m, 1 H).
Etapa 4 El producto de la etapa 3 (10.0 g, 30.49 mmoles)/300 mL THF se trató con LiAIH4 (2.3 N en THF, 13.25 mL, 0.9 eq) a -78 °C bajo nitrógeno. Después de calentar hasta 0 °C en 2 horas, la reacción se apagó con agua (1.2 mL), 15% de NaOH (3.6 mL), agua (1 .2 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de celite. Por remoción del solvente, se agregó EtOAc. Después de lavar con agua, salmuera, secar sobre Na2SO4 y concentrar, se obtuvo el crudo en forma del producto deseado (8.7 g, 95% de rendimiento) sin purificación adicional. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .90 (m, 2 H) 2.42 (m, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 3.84 (d, J = 5.9 Hz, 2 H) 4.06 (m, 4 H) 6.83 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H).
Etapa 5 El producto de la etapa 4 (1 1 .8 g, 39.33 mmoles)/400 mL THF se trató con KOtBu (1 N en THF, 1 eq) a 0 °C. Luego de 1 .5 horas, se agregó EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Por remoción del solvente, el crudo se lavó con éter etílico frío y se recogió el sólido blanco en forma del producto ciclado deseado (5.8 g, 53% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .90 (m, 2 H) 2.30 (br s, 2 H) 2.80 (m, 2 H) 4.00 (br s, 4 H) 4.55 (br s, 2 H) 6.55 (m, 1 H) 6.84 (m, 1 H).
Etapa 6 El producto de la etapa 5 (0. 6 g, 0.57 mmoles)/5 ml_ de DCM se trató con MCPBA (70% puro, 0.28 g, 2 eq) a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se agregaron 10 mL de Na2S2O3 al 10%. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, Na2HCO3saturado, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4l. Por remoción del solvente, se obtuvo 0.18 g del crudo y se usó para la etapa siguiente. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .60 (m, 1 H) 1 .80 (m, 1 H) 1 .92 (d, J = 14.1 Hz, 1 H) 2.17 (d, J = 15.2 Hz, 1 H) 2.56 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.90 (m, 4 H) 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1 H) 4.35 (d, J = 12.1 Hz, 1 H) 6.59 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H).
Etapa 7 A una solución del producto epóxido de la etapa 6 (1 .0 g, 3.4 mmoles)/15 mL de DCM se agregó 4-clorotiofenol (1 .03 g, 2 eq), tricloruro de indio (80 mg, 0.1 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y se apagó con Na2CO3 saturado. Después de lavar con agua, salmuera, secar sobre Na SO4 y concentrar, el crudo se purificó por cromatografía evaporativa (hexano/EtOAc 5:1 ) para proporcionar 0.32 g del aducto cis (primer eluyente, rendimiento 21 %) y 1 .14 g del aducto trans (segundo eluyente, rendimiento 76%). aducto cis: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .43 (dt, J = 2.6, 13.8 Hz, 1 H) 1 .70 (m, 1 H) 1 .83 (dd, J = 3.1 , 14.2 Hz, 1 H) 2.06 (d, J = 14.4 Hz, 1 H) 2.38 (m, 1 H) 2.95 (br d, J = 14.7 Hz, 1 H) 3.90 (m, 5 H) 4.40 (s, 1 H) 4.80 (d, J = 1 1 .1 Hz, 1 H) 6.21 (m, 1 H) 6.82 (m, 1 H) 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2 H). aducto trans: H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .84 (m, 2 H) 2.20- 2.40 (m, 2 H) 2.58 (m, 1 H) 2.65 (m, 1 H) 4.00 (s, 4 H) 4.06 (d, J = 10.9 Hz, 1 H) 4.75 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H) 5.00 (s, 1 H) 6.19 (m, 1 H) 6.80 (m, 1 H) 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2 H).
Etapa 8 A una solución del aducto cis de la etapa 7 (0.32 g, 0.73 mmoles)/6 mL de DCM se agregaron 0.36 g MCPBA (70% puro, 2 eq) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregaron 5 mL de Na2S2O3 al 10%. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, Na2HCO3 saturado, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4). Por remoción del solvente, se obtuvieron 0.35 g del crudo que se usó para la etapa siguiente. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .46 (dt, J = 3.8, 14.0 Hz, 1 H) 1 .60 (dd, J = 2.9, 14.6 Hz, 1 H) 1 .80 (m, 1 H) 1 .95 (d, J = 14.6 Hz, 1 H) 2.40 (m, 1 H) 2.99 (br d, J = 15.2 Hz, 1 H) 3.90 (m, 5 H) 4.38 (s, 1 H) 5.28 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H) 6.41 (m, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
Etapa 9 A una solución del producto de la etapa 8 (0.35 g, 0.73 mmoles)/20 mL de acetona, 5 mL de agua, se agregaron 0.12 g de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 horas. Se agregó ácido p-toluensulfónico adicional (60 mg) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas. El solvente se removió y se agregó EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Por remoción del solvente, el crudo se purificó por cromatografía evaporativa (hexano/EtOAc 65:35) para proporcionar el producto cetona deseado (0.21 g, 66% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 2.10 (m, 1 H) 2.40-2.60 (m, 4 H) 3.01 (m, 1 H) 4.10 (d, J = 1 1.0 Hz) 4.60 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 5.15 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H) 6.45 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.50 (m, 4 H).
Etapa 10 A una solución del producto de la etapa 9 (70 mg, 0.16 mmoles)/0.6 mL de THF/0.3 mL EtOH se agregaron 7.3 mg de NaBH4. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se apagó con MeOHORAS. Por remoción del solvente, el crudo se purificó mediante TLC Prep (hexano/EtOAc 2:1 ) para proporcionar el cis diol deseado (16 mg, 23% de rendimiento) y trans diol (40 mg, 57% de rendimiento). Cis diol: H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1.43 (m, 1 H) 1 .80-1 .99 (m, 3 H) 2.50 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.40 (m, 1 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.06 (d, J = 1 1 .1 Hz, 1 H) 5.10 (m, 1 H) 5.12 (d, J = 1 1 .1 Hz, 1 H) 6.43 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), Trans diol: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .18 (m, 1 H) 1 .60 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 2.42 (m, 1 H) 2.70 (m, 1 H) 4.07 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 4.60 (s, 1 H) 5.10 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H) 6.40 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.50 (m, 4 H).
EJEMPLOS 285 A 288 Siguiendo procedimientos similares a los del ejemplo 284, prepararon los compuestos del Cuadro 64.
CUADRO 64 EJEMPLOS 289 A 296 EJEMPLO 289 n-f 10ar-r(4-clorofenil)sulfon¡n-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6as- hidroxi-6h-dibenzorb,d1piran-8(r)-in- ,1 , -trifluormetansulfonamida (cis) El compuesto del ejemplo 289, y los compuestos de los ejemplos 290 a 296 (Cuadro 65), se prepararon siguiendo procedimientos similares a los de los ejemplos 19 y 20.
CUADRO 65 EJEMPLO 297 Usando métodos similares a los del Ejemplo 20 (es decir, métodos similares a los que se usaron para la preparación del compuesto 20A) y sustituyendo un haluro de acilo o sulfonilo, se preparó el compuesto del Cuadro 66.
CUADRO 66 EJEMPLO 298 N^-flOa-i^Cloro-bencensulfoniD-l ^-difluor-S-oxo-S.Q.IO.IOa-tetrahidro- yH-benzofcIcromen-Sa-iloxn-etill-C.C^-trifluor-metansulforiiamida Etapa 1 El aducto cis del ejemplo 284 etapa 7 (1.19 g, 2.70 mmoles)/20 mL de THF se trató con 0.13 g de NaH (60% de dispersión en aceite, 1.2 eq) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. 30 minutos más tarde, se agregaron 0.83 g de bromoacetato de metilo (0.83 g, 2 eq) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas. Por remoción del solvente, se agregó EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La cromatografía evaporativa (hexano/EtOAc 5:1 ) proporcionó el alcohol de partida recuperado (0.6 g) y el producto deseado (0.61 g) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 44%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .40 (m, 1 H) 1 .70 (m, 1 H) 1.94 (d, J = 15.9 Hz, 1 H) 2.13 (m, 1 H) 2.56 (m, 1 H) 2.67 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.83 (m, 2 H) 3.93 (m, 2 H) 4.01 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H) 4.13 (d, J = 15.3 Hz, 1 H) 4.36 (d, J = 15.3 Hz, 1 H) 4.85 (d, J = 1 01 1 .2 Hz, 1 H) 6.35 (m, 1 H) 6.84 (m, 1 H) 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).
Etapa 2 El producto de la etapa 1 (0.45 g, 0.88 mmoles)/30 ml_ de THF se trató con LiAIH4 (2.3 M en THF, 0.38 ml_, 1 eq) bajo nitrógeno a -78 °C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Después de apagar con 5 gotas de salmuera, se agregó EtOAc y el crudo se filtró a través de celite. La cromatografía evaporativa (hexano/EtOAc 1 :1 ) proporcionó el producto deseado (0.23 g) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 54%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .36 (dt, J = 2.9, 13.9 Hz, 1 H) 1 .70 (m, 1 H) 1 .92 (d, J = 15.3 Hz, 1 H) 2.23 (dt, J = 2.9, 15.4 Hz, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 2.80 (m, 1 H) 3.60-4.04 (m, 8 H) 4.16 (d, J = 10.1 Hz, 1 H) 4.94 (d, J = 10.9 Hz, 1 H) 6.24 (m, 1 H) 6.84 (m, 1 H) 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Etapas 3-7 Siguiendo procedimientos similares a los Ejemplos 19 y 20, se obtuvo el producto deseado. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1 .31 (m, 1 H) 1 .75 (m, 2 H) 2.10 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 2.80 (m, 2 H) 3.18 (m, 1 H) 3.35 (m, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 3.80 (m, 2 H) 3.90-4.03 (m, 2 H) 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) 5.36 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) 6.35 (m, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
Etapa 8 Se siguieron procedimientos similares a los de la Etapa 9 del Ejemplo 284. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 2.14 (m, 1 H) 2.42-2.60 (m, 2 H) 2.68 (m, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.20 (m, 1 H) 3.42-3.60 (m, 2 H) 3.66 (m, 1 H) 3.78 (m, 1 H) 4.26 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 5.60 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H) 6.30 (m, 1 H) 6.70 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.40 (m, 4 H).
EJEMPLO 299 Siguiendo procedimientos similares a los del ejemplo 298 se sintetizó el compuesto siguiente.
Ejemplo 299 1H RMN (CDCI3 400 MHz, 1 : 1 rotámeros) d 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 .5 horas, rotámeros 1 ) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 1 .5 horas, rotámeros 2) 2.30 (m, 1 H) 2.40-2.60 (m, 2 H) 2.65-2.90 (m, 5 H) 2.90-3.10 (m, 1 H) 3.20-3.39 (m, 2 H) 3.95 (m, 1 H) 4.13 (dt, J = 3.6, 13.1 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J = 5.8, 10.9 Hz, 1 H) 5.50 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H) 6.60 (m, 1 H) 7.18 (m, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7770 (m, 2 H).
EJEMPLO 300 (6As)-10Ar-í(4-clorofenil)sulfonin-1 ,4-dif luor-6A,7,8,9,10,1 OA-hexahídro- 6 -dibenzofB,D1piran-8(s)-metanol, 4-metilbencensulfonato (racémico) Ejemplo 300 Etapa 1 A una solución de Ph3PCH2OCH3+Cr (17.62 g, 0.051 moles) en THF (100 mL) a -78°C se agregó LiHMDS (50.4 mL, 1 .0M en THF) por goteo bajo nitrógeno. Después de la adición, la reacción se elevó hasta temperatura ambiente y se dejó bajo agitación durante 1 hora. La solución de reacción se tornó de un color anaranjado. Esta mezcla se enfrió a -78°C y se trató con trans- 10A-[(4-clorofenil)sulfonil]-1 ,4-dif luor-6A,9, 10, 10A-tetrahidro-6h-dibenzo[B,D]piran-8(7h)-ona (racémico) (5.2 g, 0.0126moles) en THF (100 mL) por goteo. La mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante 2 horas a -78°C, y luego se elevó hasta temperatura ambiente y se apag|ó con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo luego con acetato de etilo (200 mL). La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 30/70). Rendimiento 4.74g, 85%. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 2.64-2.84 (m, 1 H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1 .62-2.10 (m, 4H).
Etapa 2 A una solución del producto éter vinílico de la etapa 1 (2.0g, 0.0045 moles) se agregó ácido tricloroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (100mLX2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en THF y se trató con NaBH4 a 0°C. La mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente y se dejó bajo agitación durante 30 minutos, y luego se apagó con agua. Luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL X2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 50/50). Rendimiento 1 .65g, 84.8%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.07 (m, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.38 (t, 1 H), 2.63-2.72 (m, 2H), 1 .74-1.89 (m, 3H), 1 .35-1.47 (m, 1 H), 0.65-1 .17 (m, 1 H).
Etapa 3 A una solución del producto alcohol de la etapa 2 (1 .65 g, 0.0038 moles) en DCM (100 mL) se agregó trietilamina (1 .1 mi, 0.0079 moles), cloruro de p-toluensulíonilo (1 .1 g, 0.0058 moles), y se dejó bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y luego se extrajo con DCM (50 ml_ X2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 40/60). Rendimiento: la combinación del isómero cis y trans es 1 .82g, 82.1 %. El isómero cis deseado del Ejemplo 300 proporcionó 0.82 g, rendimiento 37%. Ejemplo 300: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.82 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 6H), 7.09 (m, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 5.09 (dd, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.96 (d, 1 H), 2.49 (m, 4H), 2.33 (d, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1 .92 (t, 1 H), 1 .67 (m, 2H), 1 .58 (m, 1 H), LCEM (MH+) = 583.3; tiempo de retención = 5.10 min.
EJEMPLOS 301 A 320 Ejemplo 300 Ejemplo 301 Ejemplo 302 Ejemplo 303 Etapa 1 A una solución del ejemplo 300 (0.25 g, 0.43 mmoles) en DMF (4 mL) se agregó tioacetato de potasio y se calentó esta suspensión a 120°C durante 2 horas. Se agregó salmuera a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mL X2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se redisolvio en metanol (20 mL), se trató con una solución acuosa de NaOH 1 N y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó salmuera a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mL X3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto del Ejemplo 301 se purificó por HPLC de fase inversa usando agua y acetonitrilo como eluyente. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.58 (dd, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 2.86 (d, 2H), 2.77 (d, 1 H), 2.40 (d, 1 H), 2.08 (m, 2H), 1 .68-1 .84 (m, 3H), 1 .26-1 .34 (m, 2H).
Etapa 2 A una solución del ejemplo 301 (0.22 g, 0.49 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) a 0°C se agregó KNO3 y S02CI2 y se dejó bajo agitación a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar un aceite. Este cloruro de sulfonilo se usó para la etapa siguiente.
Etapa 3 A una solución de DCM del cloruro de sulfonilo crudo (0.02g, 0.039 mmoles) de la etapa 2 se le agregó metil amina 2N en THF (0.098 mL, 0.196 mmoles), y se dejó bajo agitación durante la noche. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó y los productos se purificaron por HPLC de fase inversa usando agua y acetonitrilo como eluyente. Se aislaron dos productos de esta mezcla de reacción. Ejemplo 302: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.25 (dd, 1 H), 4.16 (m, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.79 (d, 1 H), 2.47 (m, 2H), 2.10 (t, 1 H), 1 .70-1 .94 (m, 3H), 1.36 (m, 1 H), LCEM (MH+) = 506.3; tiempo de retención = 4.28 min. Ejemplo 303: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.57 (m, 4H), 7.25 (m, 1 H), 5.24 (dd, 1 H), 4.17 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.68 (d, 1 H), 2.40-2.46 (m, 2H), 1 .62-2.06 (m, 4H), 1 .38 (m, 1 H), LCEM (MH+) = 542.3; tiempo de retención = 4.55 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 301 a 303, se prepararon los compuestos de los ejemplos 304 a 320 en el Cuadro 67.
CUADRO 67 EJEMPLO 321 A 326 EJEMPLO 321 Ejemplo 321 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo , se prepararon los compuestos del Cuadro 68.
CUADRO 68 EJEMPLOS 327 Y 328 (6As)- 0Ar-r(4-clorofenil)sulf onill-1 ,4-dif luor-6A ,7,8,9.10,1 OA-hexahidro- 8(sHvodometil)6h-dibenzo[B,D1piran (racémico) A una solución del ejemplo 300 (0.016g, 0.027 mmoles) en 2 mL de acetona se agregó Nal (0.02g, 0.13mmoles), y se calentó a reflujo durante 12 horas. Todo el solvente se removió al vacío. El material se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con acetato de etilo/hexano 30/70) para proporcionar 0.013g del producto del Ejemplo 327. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.57 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.10 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.25 (dd, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.40 (d, 2H), 2.79 (d, 1 H), 2.35 (d, 1 H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1 .77 (m, 1 H), 1 .35 (m, 1 H). El Ejemplo 328 (Cuadro 69) se preparó siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 327.
CUADRO 69 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 301-303 Etapa-1 excepto que se usó acetato de potasio como reactivo, se preparó el compuesto del ejemplo 329.
EJEMPLO 329 (6As)- 0Ar-í(4-clorofenil)sulf onill-1 ,4-dif luor-6A,7,8,9,10,1 OA-hexahidro- 6h-dibenzo[B,D1piran-8(s)-metanol (racémico) Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 301-303 Etapa-1 excepto que se usó acetato de potasio como reactivo, se preparó el compuesto del Ejemplo 329.
Ejemplo 300 Ejemplo 329 Ejemplo 329. ?? RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.75 (d, 2H), 2.79 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.1 1 (m, 1 H), 1 .58-1 .88 (m, 3H), 1 .24-1 .37 (m, 3H), LCEM (MH+) = 429.2; tiempo de retención = 4.15 min. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Esquema 1-B Etapa 3, se preparó el Ejemplo LQ-31/LQ-Esquemá-6.
EJEMPLO 330 (6As)-10Ar-r(4-clorofenil)sulfonil1-1 ,4-dif luor-6A,7,8,9,10,1 OA-hexahidro- 6h-dibenzofB,D1piran-8(s)-metanol, metilcarbamato (racémico) Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Esquema 1-B Etapa 3, se preparó el Ejemplo 330 El Ejemplo 330 se preparó siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Esquema 1-B Etapa 3.1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.19- 4.21 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), LCEM (MhT) = 486.3; tiempo de retención = 4.44 min.
EJEMPLO 331 2-? 0b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-dif luor-1 ,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H- piranof3,4-c1cromen-4-in-etanol Etapa 1 Se hizo burbujear una corriente de O3 a través de una solución de alqueno (1.57g, 3.56 mmoles) bajo agitación en DCM (120 mis) a -78°C. Cuando persistió el color azul, se detuvo la adición de O3. La agitación continuó a -78°C durante 10 minutos. Se hizo burbujear una corriente de N2 a través de la reacción hasta que se tornó incolora. El PPh3 (1.40g, 5.34 mmoles) se agregó en porciones. La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Esta solución se secó sobre Na2SO4 anhidro. La filtración seguida de evaporación proporcionó un aceite (~1.58g del aldehido). Este aldehido se usó tal cual en la etapa siguiente.
Etapa 2 El aldehido crudo (~1.58g, 3.56 mmoles) se disolvió en EtOH (50 mis) y se enfrió a 0°C. Se agregó NaBH4 (135 mg, 3.56 mmoles) en porciones. La reacción se prosiguió bajo agitación a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. El NaBH4 se apagó por adición de goteo de H2O (2 mis). El EtOH se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre DCM (150 mis) y H20 (2 x 75 mis). El DCM se lavó con salmuera (75 mis) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El DCM se evaporó para proporcionar un residuo sólido. Este material se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexano/EtOAc 95:5 a 50:50) para proporcionar el producto esperado en forma de un sólido (1.58g, 100%).
EJEMPLOS 332 A 335 (donde R está identificada en el Cuadro 70) Etapa 1 A Una solución del alcohol (10 mg, 0.0224 mmoles) e isocianato de etilo (1 .6 mg, 0.0224 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (0.50 mis) que contenía 1 m HCI /éter (1 gota) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el solvente se evaporó. El residuo se purificó por tic preparativa (50% de EtOAc/hexano, 1000 micrones de gel de sílice GF) para proporcionar un sólido (9.7 mg, 84%).
Etapa 1 B Una solución del alcohol (10 mg, 0.0224 mmoles), 4-nitrofenilcloroformiato (6.8 mg, 0.0337 mmoles) y piridina (2.7 mg, 0.0337 mmoles) en THF (0.50 mis) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó el MeNH2 1 M en THF (1 .4 mg, 0.0448 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío y se purificó el producto crudo por tic preparativa (50% de EtOAc/hexano, 1000 micrones de gel de sílice GF) para proporcionar un sólido (1 1 mg, 98%). Usando el procedimiento general de las Etapas 1A y 1 B, se prepararon los compuestos del Cuadro 70 CUADRO 70 EJEMPLO 336 3-ri0b-(4-Cloro-bencensulfonil)-7,10-difluor-1 ,4a,5,10b-tetra iclro-2H,4H- pirano[3,4-c1cromen-4-iH-propionitrilo Etapa 1 El alcohol (1.06g, 2.38 mmoles) y TosCI (907 mg, 4.76 mmoles) se disolvieron en DCM (20 mis) a temperatura ambiente. Se agregó Et3N (482 mg, 4.76 mmoles) por goteo a la solución bajo agitación. La reacción se agitó durante la noche. Se diluyó con DCM (100 mis) y se extrajo con NaHCO3 saturado (50 mis) y H2O (2 x 50 mis). La solución de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó hasta un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con EtOAc/ hexano 5:95 a 50:50) para proporcionar un sólido (1.34g, 94%).
Etapa 2 Una solución bajo agitación del tosilato (100mg, 0.167 mmoles) y NaCN (25mg, 0.501 mmoles) en DMF (2 mis) se calentó a 1 0-120°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con una mezcla de EtOAc(2mls)/hexano(2 mis) y se dividió con H2O (2 3 mis). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con EtOAc/hexano 5:95 a 100:0) para proporcionar un sólido (62mg, 82%).
CUADRO 71 EJEMPLO 337 10b-(4-Cloro-bencensulfoniQ-7,10-difluor-4-[2-(propan-2-sulfoniO-eti>l- 1 ,4a,5, 0b-tetrahidro-2H,4H-piranof 3,4-clcromeno Etapa 1 Una mezcla del tosilato (96mg, 0.160 mmoles) bajo agitación, isopropil mercaptano (24mg, 0.32 mmoles) y 1 M KOH en EtOH (13.5mg, 24 mmoles) en EtOH (3 mis) se calentó a 70-75°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió con DCM (15 mis) y se lavó con H2O (2 x 5 mis). El DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó hasta un sólido (79mg). Este producto se usó tal cual en la reacción subsiguiente.
Etapa 2 Una solución bajo agitación de sulfuro (73mg, 0.145 mmoles) en DCM (3 mis) a temperatura ambiente se trató con mCPBA (75mg, 0.435 mmoles). Luego de 1 hora, la reacción se diluyó con DCM (10 mis) y se extrajo con NaHCO3 saturado (2 x 5 mis) y H2O (5 mis). Se secó el DCM sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con EtOAc/hexano 5:95 a 80: 20) para proporcionar el producto esperado en forma de un sólido (57mg, 73%).
CUADRO 72 EJEMPLO 338 Usando el procedimiento general del ejemplo 337, se preparó el compuesto del Cuadro 73.
CUADRO 73 EJEMPLOS 339 Y 340 Se prepararon los compuestos del Cuadro 74 de acuerdo con el Ejemplo 24.
CUADRO 74 EJEMPLO 341 4-(4-Cloro-bencensuifoni -5,8-difluor-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina Una solución de 2,5-dlfluoranilina (5.0 g, 38.7 mmoles) en éter (50 mL) se trató con una solución de HCI (1 M en Et20, 39 mL) y se concentró al vacío. El polvo resultante se disolvió en EtOH (30 mL) y se enfrió a 0 °C. Luego se agregó por goteo acetaldehído (2.2 mL, 39 mmoles) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Luego de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (6 mL) y se agregó rápidamente sulfonato de 4-clorofenil sodio (3.5 g, 17.7 mmoles). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cromatografía evaporativa (5?10% EtOAc/Hex) proporcionó el Ejemplo 341 (1 .23 g, 19%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.70 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.00 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 5.1 , 2.2 Hz, 1 H), 4.35 (br s, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 1.68 (ddd, J = 14.6, 12.4, 5.1 Hz, 1 H), 1 .33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 342 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5l8-difluor-1 ,2l3,4-tetrahidro-quinoliriia Etapa 1 : 2N-f3-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-(2.3.6-trifluor-fenih-propin-4-metil-bencensulfonamida Una solución de 2-(4-cloro-bencensulfonilmetil)-1 ,3,4-trifluor-benceno (5.6 g, 17.5 mmoles) en THF/TMEDA (5:1 , 180 mL) a -78 °C se trató con n-BuLi (12 mL, 17.5 mmoles, 1 .5 M en hexanos). Después de 15 minutos, se agregó una solución de N-p-toluensulfonil aziridina (3.5 g, 17.5 mmoles, preparada tal como se describió en Eur. J. Org. Chem 2002, 3004) en THF (10 mL), y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se apagó con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (25?50% EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título (4.9 g, 54%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.17 (ddd, J = 7.1 , 7.1 , 5.6 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H).
Etapa 2: 3-(4-Cloro-bencensulfonil)-3-(2,3,6-trifluor-feniO-propilamina Una solución de 2N-[3-(4-cloro-bencensulfonil)-3-(2,3,6-trifluor-fenil)-propil]-4-metil-bencensulfonamida (500 mg, 0.97 mmoles) en 48% de HF3r/H2O (4 mL) se trató con fenol (282 mg, 3.0 mmoles) y se calentó a reflujo. Después de 7 horas, se agregó otra porción de 48% de HBr/H20 (3 mL). Después de 36 horas adicionales, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó por goteo con NaOH 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (4x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa [1 % MeOH/CH2CI2?5% NH4OH/MeOH (1 :9)/CH2CI2) proporcionó el compuesto del título (240 mg, 68%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 4.89 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.56-2.40 (m, 3H), 1 .22 (s, 2H).
Etapa 3: 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina Una solución de 3-(4-cloro-bencensulfonil)-3-(2,3,6-trifluor-fenil)-propilamina (100 mg, 0.27 mmoles) en DMF (3 ml_) se calentó a 80 °C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (20% de EtOAc/Hex) proporcionó el Ejemplo 342 (78 mg, 84%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.69 (dd, J = 8.1 , 2.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.1 , 2.2 Hz, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 3.95 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H).
EJEMPLO 343 ^(^Cloro-bencensulfoniO-S.S-difluor-l-metil-l ^^^-tetrahidro^quinolina Una solución de 4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (50 mg, 0.145 mmoles) en CH3CN (1 mL) se trató con K2CO3 (4 mg, 0.16 mmoles), Mel (10 µ?, 0.16 mmoles) y se calentó a 50 °C. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se trató con Mel (10 µL·, 0.16 mmoles) y se calentó a 80 °C. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un tubo sellado y se diluyó con propionitrilo (2 mL). Se agregó carbonato de potasio (20 mg) y Mel (50 µ?) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C Después de 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO y se concentraron al vacío. La cromatografía de capa delgada preparativa (20% de EtOAc/Hex) proporcionó el Ejemplo 343 (25.6 mg, 49%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.67 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 6.87 (m, 1 H), 6.12 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.9, 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
EJEMPLO 344 Trans-11 a-(4-cioro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6.6a,7,8.9. 0,11,11a- octahidro-ciclohepta[clcromen-cis-8-ol y trans-11a-(4-cloro- bencensulfoniQ-1 ,4-dif luor-6,63,7,8,9,10,11,11 a-octahidro- cicloheptafclcromen-trans-8-ol Ejemplo 344A Ejemplo 344B Etapa 1 : 4-(4-Cloro-bencensuHonil)-5,8-difluor-3-(2-vodo-etin-cromano Una solución del producto del ejemplo 27 Etapa 5 (2.7 g, 6.94 mmoles) en CH3CN/tol (1:2, 70 mL) a 0 °C se trató con Ph3P (2.2 g, 8.3 mmoles), imidazol (0.61 g, 9.0 mmoles), yoduro (2.1 g, 8.3 mmoles) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1hora, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3Na2S2O3 acuoso saturado (1:1) y se extrajo con Et20 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con N HCI, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (2?10% EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título (3.47 g, 99%): 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.97(t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).
Etapa 2: 3-[4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il1-propionitrilo Una solución de 4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-3-(2-yodo-etil)-cromano (3.47 g, 6.94 mmoles) en CH3CN (70 mL) se trató con n-Bu4NCN (2.2 g, 8.0 mmoles). Después de 12 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 1 HCI y se extrajo con Et2O (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 N HCI (2x), NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (2.6 g, 94%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.07 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 4.99 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1 .76 (m, 1 H), 1 .65 (m, 1 H).
Etapa 3: 3-[4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ill-propionaldehído Una solución de 3-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-propionitrilo (500 mg, 1 .26 mmoles) en CH2CI2 (15 mL) a -78 °C se trató con DIABAL (1 M en hexanos, 1 .5 mL, 1 .5 mmoles) y se calentó a 0 °C durante 1 hora. Después de 1 hora más, la mezcla de reacción se apagó con 1 N HCI, se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre gS04 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (8?60% EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título (455 mg, 90%): H RMN (CDCI3 400 MHz) d 9.75 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.04 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 4.90 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 1 .76-1 .54 (m, 3H).
Etapa 4: 1 -[4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-clifluor-croman-3-ill-hex-5-en-3-ol Una solución de 3-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-propionaldehído (1 .79 g, 4.47 mmoles) en THF (45 mL) a -78 °C se trató con bromuro de alilmagnesio (1 M en Et20, 5.8 mL, 5,8 mmoles) y se calentó a 0 °C en 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con N a HC03 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (2?10% EtOAc/CH2CI2) proporcionó el compuesto del título (1 .3 g, 66%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.71 (dd, J = 8.1 , 1 .5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1 , 1 .5 Hz, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.93 (ddd, J = 1 1 .7, 2.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1 .68-1 .43 (m, 4H).
Etapa 5: ter-Butil-(1 -(2-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ill-etil)-but-3-eniloxi)-dimetil-silano Una solución de 1 -[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman- 3-il]-hex-5-en-3-ol (1 .30 g, 2.93 mmoles) en DMF (29 mL) 0 °C se trató con imidazol (0.41 g, 6.0 mmoles), TBSCI (0.66 g, 4.4 mmoles) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 36 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (3x), NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (1 ?10% EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título (1 .45 g, 89%): H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.71 (dd, J = 8.1 , 1 .5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1 , 1 .5 Hz, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 5.01 -4.89 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 1 1 .0, 2.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1 .55-1.24 (m, 4H), 0.78 (s, 4.5H), 0.76 (s, 4.5H), -0.01 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
Etapa 6; 3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-5-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-¡n-pentan-1 -ol Una solución de ter-butil-(1 -{2-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-et¡l}-but-3-eniloxi)-dimetil-silano (1 .45 g, 2.60 mmoles) en 1 :1 de MeOH/CH2CI2 (25 ml_) a -78°C se purgó con ozono hasta que persistió el color azul. La mezcla de reacción se purgó luego con N2 durante 5 minutos, se trató con NaBH4 (300 mg, 7.8 mmoles) en porciones y se calentó lentamente a temperatura ambiente. En las 4.5 horas siguientes, se agregaron 2 porciones adicionales de NaBH4 (500 mg cada una), y la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (5?40% EtOAc/Hex) dio el compuesto del título (730 mg, 50%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.72 (dd, J = 8.8, 1 .5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.02 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 4.90 (dd, J = 1 1.7, 2.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.73- .64 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 1 .91 (br s, 1 H), 1 .71 -1 .22 (m, 6H), 0.80 (s, 4.5H), .79 (s, 4.5H), 0.03 (s, 3H), -0.04 (s, 3H).
Etapa 7: ter-butil-[1 1 a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6,6a,7,8,9,10, ,1 a-octahidro-cicloheptafc1cromen-9-iloxi1-dimetil-silano Una solución de 3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-5-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il]-pentan-1 -ol (730 mg, 1 .30 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) a 0 °C se trató con Et3N (360 µ?_, 2.6 mmoles) seguido de MsCI (150 µ?, 1 .95 mmoles). Luego de 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proveer el producto crudo. El residuo se disolvió en THF (13 mL), se enfrió a 0 °C y se trató con KOt-Bu (1 M en THF, 3.0 mL, 3.0 mmoles). Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (700 mg, 99% en 2 etapas): H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (dd, J = 8.8, 1 .5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1 .5 Hz, 2H), 7.04 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.07 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1 H), 4.23 (m,1 H), 4.04 (m, 0.5H), 3.58 (m, 0.5H), 2.97 (m, 1 H), 2.71 -2.26 (m, 2H), 2.10 (m, 1 H), 1 .83-1 .43 (m, 5H), 0.90 (s, 4.5H), 0.77 (s, 4.5H), 0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
Etapa 8: 1 1 a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor- 6,6a,7,8,9,10,1 1 ,1 1 a-octahidro-ciclohepta[c1cromen-9-ol Ejemplo 344 A1 Ejemplo 344 Una solución de ter-butil-[1 1 a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-diíluor-6,6a,7,8,9,10,1 1 ,1 1 a-octahidro-ciclohepta[c]cromen-9-iloxi]-dimetil-silano (700 mg, 1 .30 mmoles) en THF (10 ml_) a 0 °C se trató con TBAF (1 M en THF, 2.6 ml_, 2.6 mmoles) y se calentó a temperatura ambiente. Luego de 12 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con acuoso saturado NaHC03, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (2?20% EtOAc/CH2CI2) dio el Ejemplo 344A1 (200 mg, Rf = 0.49, 10% EtOAc/CH2CI2): 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 14.6, 10.3, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 5H); seguido de Ejemplo 344B1 (130 mg, Rf = 0.33, 10% EtOAc/CH2CI2): 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.81-1.49 (m, 5H).
EJEMPLO 345 ?-G11 a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6,6a,7,8,9,10, 1 ,11 a-octa idro- ciclohepta[c1cromen-9-ill-C,C,C-trífluor-metansulfonamida Ejemplo 344A Ejemplo 345A Etapa 1 Una solución de Ejemplo 344A se sometió a condiciones similares a las descritas en Ejemplo 20 para proveer Ejemplo 345A: 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.15 (dt, J = 11.7, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H). Utilizando métodos similares a los del Ejemplo 345 y sustituyendo un isocianato, acil o haluro de sulfonilo apropiado, se prepararon los compuestos del Cuadro 75.
CUADRO 75 350 351 352 353 EJEMPLO 354 11 a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a ,7,8,10,11 ,11 a-he¾ahidro-6H- 5,9-dioxa-cicloheptafalnaftaleno Etapa 1 : 3-(2-Aliloxi-etil)-4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-cromano Una solución del producto del Ejemplo 27 Etapa 5 (268 mg, 0.692 mmoles) en THF (7 mL) a 0 °C se trató con 60% NaH (30 mg, 0.76 mmoles) y yoduro de alilo (76 µ?, 0.83 mmoles) y se calentó a temperatura ambiente. Luego de 12 horas, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C. Luego de 6 horas más, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (5?30% EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 67%): 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.23-5.18 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.88-4.83 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H).
Etapa 2 Una solución de 3-(2-aliloxi-etil)-4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-cromano se sometió a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 345 etapas 6 y 7 para proveer el Ejemplo 354: H RMN (CDCI3400 MHz) 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 1.7, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H).
EJEMPLO 355 ((+)-isómero) Ester 10a-(4-cloro-bencensulf onil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro- 6H-benzo[c1cromen-8-ílico de ácido acético Una solución de cis-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexah¡dro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Ejemplo 18B) (50 mg, 0.121 mmoles) en piridina (1 ml_) se trató con cloruro de acetilo (40 µ?_, 0.54 mmoles), DMAP (10 mg) y se calentó a 80 °C. Luego de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCI 1 N, NaHSO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La cromatografía de capa delgada preparativa (25% EtOAc/Hex) dio el compuesto del título (Ejemplo 355) (24.9 mg, 45%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.28 (dd, J = 1 1 .7, 2.9 Hz, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.41 -2.37 (m, 2H), 2.1 1 (s, 3H), 1 .97-1 .85 (m, 2H), 1 .67 (m, 1 H), 1 .31 (m, 1 H).
Utilizando métodos similares a aquellos en Ejemplo 355 y sustituyendo un haluro acilo apropiado, se prepararon los compuestos del Cuadro 76.
CUADRO 76 EJEMPLO 358A 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-8-metoxi-6aJ.8.9,10,10a- hexahidro-6H-benzo[clcromeno Una solución de cis-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-68,7,8,9,10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Ejemplo 18B) (75 mg, 0.180 mmoles) en THF (1 mL) a 0 °C se trató con 15-corona-5 (60 µ?, 0.30 mmoles) y NaH (60% en aceite, 12 mg, 0.27 mmoles). Luego de 30 minutos, Mel (20 µ?, 0.32 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Luego de 1.5 horas, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de capa delgada preparativa (25% EtOAc/Hex) para proveer el compuesto del título (Ejemplo (-)-358A) (56.5 mg, 73%): 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.15 (m, 1H).
Utilizando métodos similares a aquellos en el Ejemplo (-)-358 y sustituyendo un haluro de alquilo apropiado, se prepararon los compuestos en el Cuadro 77.
CUADRO 77 LCEM (M+1, tiempo Ej. N° Estructura de retención) (-)- isómero 359 443.2, 5.13 min EJEMPLO 362 ?-?2-? 0a-(4-Cloro-bencensulf onil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro- 6H-benzo[c1cromen-8-iloxil-etilVC,C,C-trifluor-metansulfonamida Etapa 1 : 8-Aliloxi-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,1 Q,10a-hexahidro-6H-benzofclcromeno Una solución de cis-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor- 6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Ejemplo 18B) (1 .00 g, 2.41 mmoles) en THF (20 mL) se trató con 15-corona-5 (0.80 mL, 4.00 mmoles) y 60% de NaH (150 mg, 3.80 mmoles). Luego de 20 minutos, se agregó yoduro de alilo (460 µ?, 5.00 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Luego de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (2?20% EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título (990 mg, 90%): H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, H), 6.40 (m, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 5.27-5.22 (m, 2H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.55 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.41 -2.34 (m, 2H), 1 .96-1 .86 (m, 2H), 1 .50 (m, 1 H), 1 .13 (m, 1 H).
Etapa 2j 2-[10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9, 10,10a-hexahidro-6H-benzo[c1cromen-8-iloxi1-etanol Una solución de 8-aliloxi- 0a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromeno (1 .55 g, 3.41 mmoles) en 1 :1 MeOH/CH2CI2 (30 ml_) a -78 °C se purgó con O3 hasta que persistió un color azul. La mezcla de reacción luego se purgó con nitrógeno hasta que se disipó el color azul, se agregó NaBH4 (0.39 g, 10.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Luego de 18 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH CI acuoso saturado y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1 .46 g, 93%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.23 (dd, J = 1 1 .7, 3.7 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.16 (m, 1H).
Etapa 3: Ester 2-f10a-(4-Cloro-benceno sulfonil)-1 ,4-difluor-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahidro-6H-benzo[clcromen-8-iloxi1-etílico de ácido metansulfónico Una solución de 2-[10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-iloxi]-etanol (1.09 g, 2.54 mmoles) en CH2CI2 (25 mL) a 0°C se trató con Et3N (0.37 mL) y MsCI (0.65 mL), la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Luego de 14 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1.24 g, 97%): 1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.23 (dd, J=2.9, 11.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 3.7, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.01 (m, 1 H), 2.40 (m, 2H), 1 .87 (m, 2H), 1 .56 (ddd, J= 1 .6, 14.7, 14.7 Hz, 1 H), 1 .14 (m, 1 H).
Etapa 4: 8-(2-Azido-etoxi)-10a-(4-Cloro-bencensulfonil)- ,4-difluor-6a,7,8,9,10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c1cromeno Una solución de éster 2-[10a-(4-cloro-benceno sulfonil)-1 ,4-diíluor-6a,7,8,9, 0, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-iloxi]-etílico de ácido metansulfonico (180 mg, 0.355 mmoles) en DMF (5 mL) se trató con NaN3 (46 mg, 0.707 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (153 mg, 95%): H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.07 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.25 (dd, J=2.9, 1 1 .7 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=1 1 .7 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (m, 1 H), 2.37 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 1 .56 (m, 2H), 1 .16 (m, 2H).
Etapa 5: 2-[10a-(4-Cloro-benceno sulfonil)-1 ,4-difluor-eaJ.S.Q O Oa-hexahidro-SH-benzofclcromen-S-iloxil-etilamina Una solución de 8-(2-azido-etoxi)-10a-(4-cloro-bencensulfonil)- 1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromeno (1 10 mg, 0.242 mmoles) en 4:1 THF/H2O (5 ml_) se trató con Ph3P (127 mg, 0.484 mmoles) y la reacción se calentó a 60°C. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para remover el THF. La mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (10% MeOH/CH2CI2) proporcionó el compuesto del título (52 mg, 52%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.22 (dd, J=10.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.1 1 (d, J=1 1.7 Hz, 1 H), 3.51 (m,1 H), 3.41 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.88 (br s, 2H,), 2.39 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 1 .49 (m, 3H), 1 .13 (m, 1 H).
Etapa 6: N-{2-f 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)r1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahiclro-6H-benzo[clcromen-8-iloxi1-etin-C,C,C-tritluor-metansulfonamida Una solución de 2-[10a-(4-cloro-benceno sulfonil)-1 ,4-difluor- 6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-iloxi]-etilamina (71 mg, 0.168 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) a -78°C se trató con 2,6-lutidina (33 pL, 0.284 mmoles), Tf2O (45 pL, 0.948 mmoles) y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Luego de 17 horas, la mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluido en hexanos/EtOAc 1 :1 ) para dar el compuesto del título (29 mg, 30%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.22 (dd, J=1 1 .7, 2.9 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=1 1 .7 Hz, 1 H), 3.57 (m, 3H), 3.01 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 1 .91 (m, 2H), 1 .56 (m, 1 H), 1 .15 (m, 2H).
Utilizando métodos similares a aquellos en el Ejemplo 362 y sustituyendo un haluro de acilo apropiado, isocianato o haluro de sulfonilo, se prepararon los compuestos del Cuadro 78.
CUADRO 78 EJEMPLO 368 (A y B) Cis y trans-1 -? Oa-f 4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a.7,8,9,10,10a- hexahidro-6H-benzorc1cromen-8-sulfonil1-pirrolidina Etapa 1 : Cis y trans-1 -[10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahidro-6H-benzo[clcromen-8-sulfonin-pirrolidina Una solución de trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-a,7,8,9, 10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Ejemplo 18A) (750 mg, .81 mmoles) a 0 °C se trató con Et3N (750 µ?_, 5.40 mmoles), MsCI (560 µ?_, .20 mmoles) y se calentó a temperatura ambiente. Luego de 1.5 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proveer el producto crudo. El residuo se disolvió en DMF (15 ml_), se trató con KSAc (270 mg, 2.30 mmoles) y se calentó a 120 °C. Luego de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NH CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (3x), NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (2?20% EtOAc/Hex) dio el compuesto del título (420 mg, 61 % en 2 etapas): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.21 (dd, J = 1 1.7, 2.9 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 10.3 Hz,1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.50 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (m, 1 H), 1 .92-1.77 (m, 3H), 1 .53 (m, 1 H).
Etapa 2: 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor- 6a, 7,8, 9, 10, 10a-hexahidro-6H-benzoíc1cromen-8-tiol) Una solución de éster S-[10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ílico] de ácido tioacético (420 mg, 0.888 mmoles) en eOH (8 ml_) se trató con NaOH 1 N (2 ml_) seguido de THF (3 ml_). Luego de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (2?20% EtOAc/Hex) dio el disulfuro del compuesto del título (133 mg, 17%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.41 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 1 1 .0, 2.9 Hz, 2H), 4.1 1 (d, J = 1 1 .0 Hz,2H), 3.48 (m, 2H), 3.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1 .92-1.52 (m, 8H); seguido del compuesto del título (169 mg, 44%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (dd, J = 8.8, 1 .5 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1 .5 Hz, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.25 (dd, J = 1 1 .7, 2.2 Hz, 1 H), 4.1 1 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 3.1 1 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.04-1 .82 (m, 3H), 1.49 (m, 1 H). El disulfuro del compuesto del título se convirtió al compuesto del título mediante el siguiente método: Una solución del disulfuro del compuesto del título (380 mg, 0.44 mmoles) en THF (3 mL) se trató con NaBH4 (50 mg, 1 .30 mmoles) y se calentó a 60 °C. Luego de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con HCI 1 N y se extrajo con Et20 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. La cromatografía evaporativa (2?20% EtOAc/Hex) dio el compuesto del título (370 mg, 98%).
Etapa 3: Cloruro de 10a-(4-Cloro-bencensulfonil)- ,4-difluor-6a,7, 8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[clcromen-8-sulfonilo Una solución de 10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-tiol (370 mg, 0.860 mmoles) en CH3CN (30 ml_) a -10 °C se trató con KNO3 (191 mg, 1.89 mmoles) seguido de S02CI2 ( 52 µ?_, 1.89 mmoles) por goteo. Luego de 3 horas, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para proveer el compuesto del título (380 mg, 89%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.24 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.64-2.48 (m, 5H), 1.67 (m, 1 H).
Etapa 4: Cis y trans-1-[10a-(4-Cloro-bencensulfonil)-1,4-difluor- Una solución de cloruro de 10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-ea.T.e^.lO.IOa-hexahidro-eH-benzo^cromeno-e-sulfonilo (50 mg, 0.10 mmoles) en CH2CI2 (1.0 ml_) se trató con Et3N (30 µ?_, 0.20 mmoles) seguido de pirrolidina (20 µ?_, 0.24 mmoles). Luego de 12 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. La cromatografía de capa delgada preparativa (33% EtOAc/Hex) dio el Ejemplo 368A (7.1 mg, 13%): H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.63 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.50 (m, 1H); seguido de Ejemplo 368B (12.0 mg, 22%): H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.56 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 3H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.38 (m, 1H). Utilizando métodos similares a aquellos en el Ejemplo 368 y sustituyendo una amina apropiada, se prepararon los compuestos del Cuadro 79.
CUADRO 79 EJEMPLO 374 8-Aminometil- 0a-(4-cloro-bencensulf onil)-1 ,4-dif luor-6a,7, 8,9,10, 0a- hexahidro-6H-benzo[c1cromen-8-ilamina Una solución de trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-ea^.e^lO. Oa-tet ahidro-eH, 7H-benzo[c]cromen-8-ona (tal como se describió en el Ejemplo 17, etapa 7)(2.50 g, 6.06 mmoles) NH4OH/MeOH concentrado (1 :1 , 40 mL) se trató con KCN (0.51 g, 7.9 mmoles) y NH4CI (0.42 g, 7.9 mmoles). Luego de 12 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con H2O y se extrajo con CH2CI2 (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La mezcla de reacción cruda se disolvió con THF (20 mL) y se agregó por goteo a una suspensión de LAH (0.41 g, 10.9 mmoles) en THF (40 mL) a 0 °C. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se apagó por adición consecutiva de H20 (400 µ?), NaOH (800 µ?), H2O (800 µ?), y se agitó durante 15 min. La suspensión se filtró, se enjuagó con CH2CI2, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía evaporativa (1 %?15% NH4OH/MeOH(1 :9), CH2CI2) dio el Ejemplo 374 (950 mg, 35% en 2 etapas): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 1 1 .7, 2.9 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.69 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1 .77-1 .68 (m, 2H), 1 .34 (dd, J = 13.9, 13.2 Hz, 1 H), 1 .13 (br s, 4H), 0.95 (ddd, J = 13.9, 13.9, 2.9 Hz, 1 H).
EJEMPLO 375 Una solución de 8-aminometil-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9, 10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilamina (Ejemplo 374) (50 mg, 0.1 13 mmoles) en CH2CI2 (1 mL) a 0°C se trató con Et3N (31 L, 0.22 mmoles), cloruro de ciclopropil sulfonilo (20 µL·, 0.14 mmoles), y se calentó a temperatura ambiente. Luego de 12 horas, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía de capa delgada preparativa (5% NH4OH/MeOH (1 :9), 95% CH2CI2) dio el Ejemplo 375 (8.4 mg, 14%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.45-1.18 (m, 6H), 1.04- 1.00 (m,2H).
EJEMPLO 376 ((-)-376 Y (+)-376) 10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- benzo[c1cromen-8-ol La mezcla racémica, preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20 puede separarse en dos enantiomeros puros y usando Columna OD quiral con hexano/isopropanol (75/25) como solvente. Primera fracción ((-)-isómero): [a] = -162.3 deg. (c = 1.095 en DCM). Segunda fracción ((+)-isómero): [a] = 137, deg. (c = 0.95 en DCM).
A partir del (-)-isómero del Ejemplo 376, y utilizando métodos similares a aquellos en el Ejemplo 20 y sustituyendo un haluro de acilo o sulfonil apropiados, los compuestos se prepararon en el Cuadro 80.
CUADRO 80 EJEMPLO 380 Etapa 1 : Cloroformiato de 10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9, 0,10a-hexahidro-6H-benzo[c1cromen-8-ilo Se disolvió 10a-(4-cloro-bencensulíonil)-1 ,4-difluor- 6a,7,8,9,10 0a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (0.46g, 1 .1 1 mmoles) se disolvió en 30 mi de DCM. Se agregaron fosgeno (20% en tolueno, 4ml) y piridina (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron 20 mi de DCM y la reacción se apagó agregando lentamente 10 mi de agua. La capa orgánica se lavó con una solución de HCI 1 N 50 mi, y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de remover el solvente, el residuo se purificó mediante columna usando EtOAc/Hex. como solvente (gradiente de 0/100 a 25/75 en 25 minutos). Rendimiento: 0.37g, 70%. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.06- 7.13 (m, 1 H), 6.40-6.47 (m, 1 H), 5.28 (dd, 1 H, J=1 1 .7 y 2.9 Hz), 5.05 (s, 1 H,), 4.14 (d, 1 H, J=1 1.7 Hz), 3.02 (dt, J=13.2 y 2.9Hz, 1 H), 2.31 -2.49 (m, 2H), 2.01 -2.16 (m, 2H),1 .66-1 .75 (m, 1 H), 1.30-1 .40 (m, 1 H).
Etapa 2: (6aR)-10aS-f(4-clorofenil)sulfonin-1 .4-difluor-6a,7,8,9, 0,10a-hexahidro-6h-dibenzofb,dlpiran-8(R)-hidroxi-1 -pirrolinacarboxilato (racémico) Se disolvió cloroformiato de 10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilo (40mg) en 5 mi de DCM. Se agregaron 2(R)-hidroxipirrolina (40ul) y diisopropiletilamina (50ul) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 20 mi de DCM y la reacción se lavó con una solución saturada de 50 mi de carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante columna usando EtOAc/Hex. como solvente (gradiente de 25/75 a 100/0 en 25 minutos). Rendimiento: 42mg, 95%. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.03-7.1 1 (m, 1 H), 6.37-6.46 (m, 1 H), 5.21 -5-28 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H,), 4.49 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.33- 3.55(m, 4H), 2.89 (d J=12.4Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.95 (m, 3H),1.61(m, 1H), 1.26 (m, 1H). Utilizando métodos similares a aquellos en el Ejemplo 380 y sustituyendo aminas apropiadas, se prepararon los compuestos del Cuadro 81.
CUADRO 81 EJEMPLO 387 N-rr(6am-10aS-r(4-clorofenil)sulfonin-1 ,4-dmuor-6a,7,8,9,10,10a- hexahidro-6h-dibenzo[b,dlpiran-8( )-il1metansulfonamida Etapa 1 :(6aR)-10aS-r(4-clorofenil)sulfonill-1 ,4-difluor- 6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6h-dibenzo[b,dlp¡ran-8(R)-carbonitrilo (racémico) Se disolvió Trans-10a-(4-cloro-bencensulfonil)-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (1.3g, 3.1 mmoles) en 10ml de DCM. Se agregaron cloruro de mesilo (0.53g, 4.7 mmoles) y trietilamina (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron 100ml de salmuera y 50 mi de DCM. La capa orgánica se lavó con una solución 1 N HCI (50ml), agua (50 mi), salmuera (50ml), se secaron sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en 50 mi tolueno. Se agregó cianuro de Tetrabutilamonio (1 .6g, 6.1 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 100 mi EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante columna (EtOAc/hexano de 0/100 a 50/50 en 35 minutos). Rendimiento: 0.70g, 53%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1 H), 6.42-6.49 (m, 1 H), 5.29 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.62 (d, J = 13.9Hz, 1 H), 2.34 (tt, J = 13.8 y 2.9 Hz, 1 H), 1 .94-2.09 (m, 2H), 1 .66-1.75 (m, 1 H), 1 .30-1 .40 (m, 1 H).
Etapa 2: (6aR)-10aS-f(4-clorofenil)sulfon¡n-1 .4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6h-dibenzo[b,dlpiran-8(R)-il-aminometano (racémico) Se disolvió (6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1 ,4-difluor- 68,7,8,9, 10, 10a-hexahidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-carbonitrilo (0.34g, 0.80 mmoles) en 50ml de THF y la reacción se enfrió a 0 °C. Se agregaron LAH (1 M en éter, 1 .6 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100ml de una solución de NaOH 1 N y 100 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/2.5N NH3 en MeOH desde 100/0 a 80/20 en 35 minutos). Rendimiento: 0.24g, 70%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 1 H), 6.35-6.43 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 1 1 .7 Hz, 1 H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.33 (tt, J = 13.2 y 2.9 Hz, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1 .58-1 .80 (m, 4H), 1 .20-1 .30 (m, 1 H).
Etapa 3: N-[[(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonill-1 .4-difluor- 6a ,8,9 0 0a-hexa idro-6h-dibenzoib,d1piran-8(R)-illmetansulfonamida (racémico) (6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1 ,4-difluor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-il-aminometano (50mg, 0.12 mmoles) se disolvió en 5 mi de DCM, y se agregaron cloruro de mesilo (50ul) y trietilamina (30ul). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 50ml de una solución saturada de carbonato de sodio y 50 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 100/0 en 35 minutos). Rendimiento:38mg, 64%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 6.36-6.43 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 1 1 .0 y 2.9 Hz, 1 H), 4.81 (t, J = 6.6 Hz, 1 H) 4.09 (m, 1 H), 3.22 (t, J = 7.3, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75(d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.36 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.08 (t, J= 13.9Hz, 1 H), 1 .59-1 .90 (m, 4H), 1 .20-1 .30 (m, 1 H). Utilizando métodos similares a los del Ejemplo 387 y sustituyendo un haluro de acilo o sulfonilo apropiado, se prepararon los compuestos del Cuadro 82.
CUADRO 82 Etapa 1 : Ester ter-butílico de ácido 3-Benciloxi-1 (R)-cianometil-propill-carbámico Ester ter-butílico de ácido (3-Benciloxi-1 -hidroximetil-propil)-carbámico (7.4g, 25 mmoles) se disolvió en 100ml de DCM. Se agregaron cloruro de mesilo (4.3g, 37.5 mmoles) y trietilamina (5.0g, 50 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregaron 100ml de DCM y 100ml de agua. La capa orgánica se lavó con salmuera (100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en 200ml de tolueno. Se agregó cianuro de tetramonio (10g, 37.5 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se lavó con agua (2x100ml), salmuera (100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 100/0 a 30/70 en 45 minutos). Rendimiento, 6.4g, 84%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.29-7.38 (m, 5H), 5.20 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.50(m, 2H), 3.91 (m, 1 H), 3.54-3.66 (m, 2H), 2.60-2.77 (m, 2H), 1 .89-1 .99(m, 2H), 1 .44 (s, 9H).
Etapa 2: 5-Benciloxi-3(R)-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilaminol-pentanonitrilo Ester ter-butílico de ácido [3-Benciloxi-1 (R)-cianometil-propil]-carbámico (6.4g, 21 mmoles) se disolvió en 20ml de DCM. Se agregó HCI 4N en dioxano (20ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se disolvió en 200ml THF y se agregó 4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-2H-cromeno. Se agregó diisopropiletilamina (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 100 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 100/0 a 30/70 en 45 minutos). 6.0g, 58%, es una mezcla de dos diaestereómeros.
Etapa 3: 3-[4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-¡l-(R)-aminol-5-hidroxi-pentanonitrilo Se disolvió 5-Benciloxi-3(R)-[4-(4-cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilamino]-pentanonitrilo (0.9g, 1 .64 mmoles) en 20 ml de DCM y la reacción se enfrió a -78°C. Luego se agregó tricloruro de boro ( 1 M en Hexano, 8.2ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se apagó por agregado de 50 mi de solución saturada de NaHCO3 y se agregó 100ml de DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera (100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 0/100 a 75/25 en 40 minutos). Rendimiento: 0.64g, 88%. Es una mezcla de diaestereómeros Etapa 4: (4aR)-10bR-[(4-Clorofenilsulfonil)-7,10-difluor-1 ,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[nbenzopiranof3,4-blpiridina-3(S)-acetonitrilo Se disolvió 3-[4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-il-(R)-amino]-5-hidroxi-pentanonitrilo (1 .7g, 3.7 mmoles) en 50ml de DCM. Se agregaron cloruro de mesilo (1 ml) y trietilamina (2ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregaron 500ml de DCM y 50ml de agua. La capa orgánica se lavó con una solución de HCI 1 N (2x100ml), salmuera (100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en 100ml de THF seco y se agregó KOt-Bu (1 M en t-BuOH, 4.5ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron 100ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x 00ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (EtOAc/hexano desde 100/0 a 40/60 en 45 minutos). Rendimiento: 0.72g, 44% (también se aislaron de la reacción 0.51 g del compuesto trans). 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1 H), 6.40-6.47 (m, 1 H), 5.18 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 4.29(dd, J = 1 1 .7 y 1 .5 Hz, 1 H), 3.82 (d, J =7.3 Hz, 1 H), 3.36 (bs, 1 H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.32-2.52(m, 2H), 2.70-2.86 (m, 2H), 1 .52 (m, 1 H).
Etapa 5: (4aR)-10bR-[(4-Clorofenil)sul(onil1-7, 0-difluor- 1 ,3^,4a,5,10b-hexahidro-2H-[11benzopiran[3,4-blpiridina-3(S)-etilarnina (enantiómero puro) (4aR)-10bR-[(4-Clorofenilsulfonil)-7,10-dif luor-1 ,3,4,48,5, 10b-hexahidro-2H-[1 ]benzopirano[3,4-b]piridina-3(S)-acetonitrilo (0.47g, 1 .1 mmoles) se disolvió en 100ml de THF y se agregó tricloruro de boro (2M en THF, 5.4ml). La reacción se calentó a 60°C durante tres horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 100ml agua por goteo para apagar la reacción. Se agregaron una solución de 100ml NaOH 2N y 200 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en 100ml de metanol. Se agregaron 10ml de HCI 1 N en éter y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se removió y el residuo se dividió entre 100ml de solución de NaOH 1 N y 100 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna (DCM/0.7N NH3 en MeOH de 0/100 a 50/50 en 45 minutos). Rendimiento: 0.40g, 84%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02-7.10 (m, 1 H), 6.37-6.45 (m, 1 H), 5.15 (dd, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 4.25(dd, J = 1 1 .7 y 1 .5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 2.82 (t, J =5.8 Hz, 2H), 2.38-2.45(m, 2H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.45-2.55 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 1H). Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 395, se obtuvieron los compuestos del Cuadro 83.
CUADRO 83 439.2, 4.21 min. 439.2, 4.22mm. 443.2, 2.61 min.
EJEMPLOS 403 A 410 (donde R está identificado en el Cuadro 84) Etapa 1 : Trans-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-croman-3-carbaldehído Trans-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-croman-3-il]-metanol (Ejemplo 16 Etapa 2) (2.8g, 8.8 mmoles) se disolvió en 15ml de DCM y luego se agregó reactivo de Dess-Martin (4.1 g, 9.7 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregaron 40 mi de EtOAc y 30 mi de solución saturada de tiosulfato de sodio y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 2.8g, 100%. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 9.70 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1 H), 6.59-6.65 (m, 1 H), 4.92 (dt, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 4.89 (br, 1 H), 4.74 (dd, J = 1 1 .7 y 2.9 Hz, 1 H), 2.83(m, 1 H).
Etapa 2: 2-([4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-croman-3-ilmetill-aminol-etanol Trans-4-(4-cloro-fenilsulfan¡l)-5,8-difluor-croman-3-carbaldehído (2.2g, 5.9 mmoles) y etanolamina (1 .1 g, 18 mmoles) se disolvieron en 20 mi de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 2g de borohidruro de sodio y 10 mi de MeOH y la reacción se agitó durante tres horas. Se agregaron 100 mi agua y 100ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano desde 25/75 a 100/0 en 45 minutos). Rendimiento, 0.40g, 17.5%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92-7.00 (m, 1 H), 6.54-6.60 (m, 1 H), 4.62 (dd, J = 8.8 y 2.2 Hz, 1 H), 4.48 (br, 1 H), 4.38 (dt, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 3.55 (t, J =5.1 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 12.4 y 7.3 Hz, 1 H), 2.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.48 (dd, J =12.4 y 8.1 Hz, 1 H), 2.09(m, 1 H).
Etapa 3: Ester ter-butílico de ácido f4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilmetill-(2-hidroxi-etil)-carbámico 2-{[4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-croman-3-ilmetil]-amino}-etanol (0.4g, 1 .0 mmoles) se disolvió en 20 mi de DCM y se agregó Boc2O (0.24g, 1 .2 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se agregó MCPBA (77%, 0.8g, 3.6 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 2g de tiosulfato de sodio en 50 mi agua para apagar la reacción y se agregaron 100 mi de EtOAc al extracto del producto. La capa orgánica se lavó con una solución de NaOH 1 N (50ml), salmuera (50ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/Hexano desde 0/100 a 50/50 en 45 minutos). Rendimiento: 0.44g, 85%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98-7.05 (m, 1 H), 6.36-6.44 (m, 1 H), 4.90 (d, J = 1 1 .7 Hz, 1 H), 4.40 (br, 1 H), 4.28 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 3.70 (br, 2H), 3.15-3.40 (m, 5H), 1 .26(s, 9H).
Etapa 4: 1 ,1 -dimetiletil (4aR)-10bS-[(4-Clorofenil)sulfonil1-7, 10-difluor-1 ,4a,5,10b-tetrahidro-2H-[1 lbenzopiranoí3l4-clpiridina-3(4H)-carboxilato (racémico) Ester ter-butílico de ácido [4-(4-Cloro-bencensulfonil)-5,8-difluor-croman-3-ilmetil]-(2-hidrox¡-etil)-carbámico (0.44g, 0.85 mmoles) se disolvió en 5ml de DCM. Se agregaron cloruro de mesilo (0.1 1 g, 1 .0 mmoles) y trietilamina (0.86g, 8.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 50 mi de agua y 50 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en 5ml de THF y se agregó KOt-Bu (1 M en THF, 2ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron 50 mi de agua y 50 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (50ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por columna (EtOAc/hexano de 0/100 a 25/75 en 45 minutos). Rendimiento: 0.23g, 54%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1 H), 6.40-6.47 (m, 1 H), 5.20 (dd, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 1 1 .7 Hz, 1 H), 4.10 (br, 2H), 2.76 (br, H), 2.57 (d, J =12.7 Hz, 1 H), 2.43 (br, 1 H), 2.1 1 (m, 1 H), 1.44(s, 9H).
Etapa 5: (4aR)-10bS-f(4-Clorofenil)suHonil1-7,10-difluor- 1 ,3A4a,5,10b-hexahidro-2H-[11benzopirano[3l4-c1piridina (racémico) 1 ,1 -dimetiletil (4aR)-10bS-[(4-clorofeni)sulfonil]-7,10-difluor- 1 ,4a,5,10b-tetrahidro-2H-[1 ]benzopirano[3,4-c]pindina-3(4H)-carboxilato (0.21 g, 0.42 mmoles) se disolvió en 20 mi de DCM y II 5 mi de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregaron 100ml de una solución saturada de carbonato de sodio y 100 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio (50ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc/hexano. Rendimiento: 0.16g, 100%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 6.39-6.46 (m, 1 H), 5.18 (dd, J = 1 1 .7 y 2.2 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 1 1 .7 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 9.5Hz, 1 H), 3.01 (dt, J = 13.2 y 2.9 Hz, 1 H), 2.58-2.73 (m, 3H), 2.35 (td, J =12.4 y 1 .5 Hz, 1 H), 2.09 (dt, J = 12.4 y 2.9Hz, 1 H).
El producto de la Etapa 5 se convirtió a los compuestos del Cuadro 84 usando el método descrito en el Ejemplo 20. CUADRO 84 EJEMPLO 411 Síntesis alternativa del compuesto 18B en el Ejemplo 18 Etapa 1 A una solución de I (2.0 g, 6.2 mmoles) en THF (30 ml_) se agregó lentamente nBuLi (2.8 ml_, 6.9 mmoles, 2.5M Hexanos) a -78°C. Luego de agitar durante 15 min, se agregó sal de Eschenmoser (1 .3 g, 7.0 mmoles) en una sola vez y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción se apagó en una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante la cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos/EtOAc 75:25) para proveer 1 .1 1 g del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H) 7.21 - 7.09 (m, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.79 (d, J = 4.2, 4.2 ??,, 1 H), 3.44 - 3.33 m, 1 H), 3.14 - 3.10, m, 1 H), 2.19 (s, 6H).
Etapa 2 Una solución del producto amina de la etapa 1 (4.57g, 12.1 mmoles), anhídrido acético (3.6 ml_, 38.0 mmoles) y tolueno (40 ml_) se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos/EtOAc 75:25) para proveer 2.57g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 7.10 - 7.04 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.83 - 6.72 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H).
Etapa 3 Isómero A Isómero B Una solución del producto alqueno de la etapa 2 (7.8g, 23.8 mmoles), (E)-1 ,4-Bis(ter-butildimetilsiloxi)-2,4-pentadieno [Frey, B.; Schnaubelt, J.; Hans-UIrich, R .; Eur. J. Org. Chem. 1999, (6), 1377-1384] (3.95g, 1 1 .9 mmoles) y o-xileno (10 ml_) se calentó a reflujo en un tubo sellado durante 16 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se concentró y el residuo se disolvió en una solución enfriada con hielo de HCI 1 N en DCM (140 mL). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hora, y luego se neutralizó cuidadosamente a PH 8 con NaHCO3 saturado. Las capas se separaron, se extrajo la fase acuosa con DCM, se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos/EtOAc 75:25) para proveer 1 .26 g del Isómero A y 1 .08 g del Isómero B. Isómero A: 1 H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.71 - 7.35 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1 H), 7.90 - 6.53 (m, 1 H), 3.94 (s, br, 1 H), 3.77 - 3.75 (m, 1 H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 0.72 (s, 9H), -1.00 (s, 3H), -1.10 (s, 3H). Isómero B: H RMN (CDCI3400 MHz) 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.00-6.45 (m, 1H), 4.71 (dd J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 4.4, 11.0 Hz, 1H), 3.97 (s, br, 1H), 3.30 -3.26 (m, 1 H), 2.98 - 2.95 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.1, (s, 3H).
Etapa 4 A una solución del Isómero A de la etapa 3 (1.26 g, 2.3 mmoles) en THF (60 mL) a 0°C se agregó CeCI3.7H2O (2.0 g, 5.3 mmoles) seguido de BaBH4 (0.575 g, 15.2 mmoles). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se apagó con agua. Después se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos/EtOAc 1:1) para proveer 1.19 g del producto del título.1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 6.85 - 6.50 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.05 - 2.10 (m, 4H), 2.90 - 2.30 (m, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), -1.00 (s, 3H), -2.05 (s, 3H).
Etapa 5 A una solución del producto alcohol de la etapa 4 (1.19 g, 2.17 mmoles) en THF (40 mL) se agregó TBAF a 0°C. El baño refrigerante se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos/EtOAc 1:1) para proveer 403 mg del producto del título.1H RMN (CDCI3400 MHz) d 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.10 - 7.94 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.26 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.05 (s, br, 1H), 3.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 1.85 - 1.26 (m,5H).
EJEMPLO 412 (3aR)-9bS-r(4-Clorofenil)sulfonin-6,9-difluor-1 ,2,3l3a,4,9b-hexahidro-2- (fenilmetil)fnbenzopirano[3,4-clpirrol (racémico) A una solución de vinil sulfona (50 mg, 0.145 mmoles) y un precursor bipolar (100 mg, 0.42 mmoles) en CHCI3 (2 mL) se agregó TFA (10 mg) a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 2 horas y luego se elaboró en agua y EtOAc. La mezcla se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 80:20) para obtener 50 mg del Ejemplo 412: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (m, 5H), 7.03 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.67 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H) LCEM (MH+) = 476.3; tiempo de retención = 3.29 minutos.
EJEMPLO 413 (3a )-9bS-[(4-Clorofenil)sulfonin-6,9-difluor-1 ,2,3,3a,4,9b-hexahidro-2- metilenbenzofblciclopentafdlpiran (racémico) A una solución de vinil sulfona (100 mg, 0.29 mmoles) y un precursor bipolar (70 mg, 0.37 mmoles) en THF (4 mL) se agregó dppí (10 mg) seguido de Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de una pequeña almohadilla de celite. La mezcla se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 80:20) para proporcionar 20 mg del Ejemplo 413: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.0 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4!85 (s, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 4.14 (d, 1 H), 3.41 (m, 2H), 3.15 (d, 2H),2.76 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H).
EJEMPLOS 414 A 416 Los compuestos del Cuadro 85 se prepararon siguiendo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 .
CUADRO 85 EJEMPLOS 417 Y 418 (6aR)-10aS-í(4-Clorofenil)sulf onill-1 ,4-dif luor-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro- 8(r)-hidroxi-6h-dibenzo[b,d1piran-8-metanol (racémico) A una solución de olefina (10 mg, 0.024 mmoles) en DCM (2 mL) se agregó mCPBA (10 mg, 2 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó tiosulíato de sodio (200 mg en 0.5 mL de agua) y se extrajo con DCM. El solvente se removió al vacío y se re-disolvió en THF (2 mL) y se trató con 2 gotas de H2SO4 concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada NaHG03 (2 mL) y se extrajo con DCM. La mezcla se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con DCM/MeOH 95:5) para proporcionar 4 mg del Ejemplo 417 y 4 mg de 418. Ejemplo 417: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.0 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 3.44 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.48 (m, 2H),1 .78 (m, 1 H), 1 .25 (m, 2H).
CUADRO 86 EJEMPLOS 419 Y 420 (6aR)-1 , 4-dif luor-6a,7,8,9.10,10a-hexahidro-8(S)-hidroxi-10aS-íí4- (trifluormetiDfeninsulfonill-eh-dibenzofb.dlpiran^iR^metanol (racémico) A una solución de cetona tricíclica (5 g, 0.01 12 moles) en THF (50 mL) se agregó LHMDS (1 M en THF, 13.44 mL, 1 .2 eq) a -78°C y se agitó durante 30 minutos. En un frasco separado, se recogieron SEM-Cl (2.24 g, 0.0134 moles) y Nal (2 g, 0.0133 moles) en THF (50 mL) y se enfriaron a -78°C. La cetona enolada generada fue transferida a una mezcla de SEM-Cl/Nal a través de una cánula y se agitó a -78°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche y luego se vertió en NH4CI y se extrajo con EtOAc El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 0-20% EtOAc) para proporcionar 1 .7 g (26%) de producto. El producto anterior (1 .6 g, 0.0027 moles) se disolvió en DCM (50 mL) y se trató con BF3:OEt2 (0.3 mL) a 0°C y se agitó durante 3 horas. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 mL, 2.5 M) y se extrajo con EtOAc. El solvente se removió al vacío y se re-disolvió en THF (10 mL) y se trató con NaBH4 (500 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La elaboración acuosa seguida de extracción con EtOAc y cromatografía en columna de gel de sílice proporcionaron los compuestos de los Ejemplos 419 y 420. CUADRO 87 Ejemplo 420: 1H-RMN (CDCI3400 MHz) d 7.77 (s, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.01 (m, 6H), 1.36 (m, 1H), 0.98 (m, 1H).
EJEMPLO 421 A 426 EJEMPLO 421 Y 422 (6aR)-10aS-r(4-clorofenil)sulf ????-1 ,4-dif luor-6a.7,8.9,10,1 Oa-hexahedro- 7(R)-[f2-(tr>metilsili0etoxilmetin-6h-d»ben2o[b,dlpiran-8(s)-ol (racémico) A una solución de cetona tricíclica (100 mg, 0.24 mmoles) en THF (3 ml_) se agregó LHMDS (1 M en THF, 0.29 ml_, 1 .2 eq) a -78°C y se agitó durante 30 minutos. En un frasco separado, se recogieron SEM-CI (200 mg, 1 .1 moles) y Nal (50 mg) en THF (2 ml_) y se enfriaron a -78°C. La cetona enolada generada fue transferida a la mezcla de SEM-CI/Nal a través de una cánula y se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas y luego se vertió en NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc. La mezcla se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 80:20) para proporcionar 18 mg del producto. Este producto se disolvió en isopropanol (1 mL) y se trató con NaBH4 (5 mg, 5 eq) a -40°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó una solución de ácido cítrico (8% acuoso, 1 mL) y se extrajo con EtOAc. La mezcla se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 80:20) para proporcionar 2 mg del producto del Ejemplo 421 , 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.06 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.48 (d, 1 H), 3.89 (d, 1 H), 3.60 (m, 3H), 3.17 (s, 1 H), 2.68 (d, 1 H),2.51 (d, 1 H), 1 .97 (m, 2H), 1 .15 (m, 1 H), 1 .12 (m, 1 H), 0.94 (m, 3H), 0.02 s, 9H). También se aisló el compuesto TKS-1 1 . Los compuestos de los Ejemplos 423 a 426 en el Cuadro 88 se prepararon con el procedimiento de los Ejemplos 421 y 422.
CUADRO 88 548.3, 4.46 550.3, 4.31 522.3, 3.81 EJEMPLO 427 (6aR)-10aS-r(4-clorofenil)sulfonil1-1 ,4-difluor-6A,7,819,10J0A-hexahidro- 6h-dibenzo[B,D1piran-8(R)-acetonitrilo (racémico) A una solución de tosilato (20 mg, 0.034 mmoles) en DMF (2 mL) se agregó NaCN (5 mg, 0.102 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas y luego se elaboró en agua y EtOAc. La mezcla se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 50:50) para proporcionar 1 1 mg del Ejemplo 427, 1 H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.55 (d, 2H), 2.44 (d, 1 H), 2.22 (m, 1 H),2.07 (m, 1 H), 1 .76 (m, 3H), 1 .56 (s, 1 H), 1 .41 (m, 1 H) LCEM (MH+) = 83.2; tiempo de retención = 4.43 min.
EJEMPLOS 428 Y 429 EJEMPLO 428 (6aR)-1 ,4-dif luor-6a,9,10,10a-tetrahidro-7(SH2-(fenilsulfonil)etin-1 OaS-Í - (trifluormetil)feninsulfonil1-6h-diben2o[b,d1piran-8(7h)-ona (racémico) A una solución de cetona tricíclica (1 15 mg, 0.25 mmoles) y fenil vinil sulfona (50 mg, 0.29 mmoles) en tBuOH/THF (3+1 mL) se agregó una solución de KtBuO (1 M en THF, 0.025 mL, 10 moles%) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas y luego se elaboró en agua y EtOAc. La mezcla se sometió a TLC preparativa sobre gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 80:20) para proporcionar 25 mg del Ejemplo 428: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.91 (d, 2H), 7.82-7.59 (m, 7H), 7.19 (m, H), 6.52 (m, 1 H), 5.21 (d, 1 H), 4.40 (d, 1 H), 3.25 (m, 2H), 2.86 (d, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.44 (m, 3H), 2.1 1 (m, 3H). Usando un procedimiento similar se preparó el compuesto del Cuadro 89.
CUADRO 89 EJEMPLO 430 El compuesto del Cuadro 90 se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 19.
CUADRO 90 EJEMPLO 431 A 436 Los compuestos del Cuadro 91 se prepararon de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 20.
CUADRO 91 Espec. de Masa (M+ excepto si se Ejemplo No. ESTRUCTURA indica lo contrario); tiempo de retención (min. 431 580.3 (MH+); 4.96 432 526.3 (MH+), 4.14 EJEMPLO 437 A 439 Ejemplo 437 Etapa V. Etil 2-((6a,8. Qa)- 1 ,4-dif luor-10a-(4-(trifluormetil)fenilsultonil)-6aJ,8,9 0 0a-hexahidro-6H-benzoíc1cromen-8-iDacetato A una mezcla de bajo 0°C de 60% de NaH en dispersión en aceite (0.12 g) en tetrahidrofurano (22 mL) se agregó fosfonoacetato de trietilo (0.58 mL). Después de agitar durante 0.5 horas a 0°C, se agregó 1 ,4-difluor-10a-(4-trifluormetil-bencensulfonil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H- benzo[c]cromen-8-ona (1 .0 g, 2.24 mmoles) a la solución clara e incolora. Después de 0.5 horas se agregó NH CI acuoso saturado a la solución de reacción. Esta mezcla se extrajo luego con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4) se filtraron y se absorbieron sobre gel de sílice (5 g). Este material crudo absorbido se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (0/100 a 30/70 en 30 minutos) para proporcionar 0.89 g de una espuma blanca. Una porción de esta espuma blanca (0.62 g) se disolvió en tetrahidrofurano (22 mL). Esta solución se enfrió a -78°C, y luego se agregó 1 .0 M L-Selectride en tetrahidrofurano (1 .8 mL). El baño refrigerante se mantuvo luego entre -55°C y -25°C durante 4.5 horas. Después de este período de 4.5 horas, se agregó salmuera (1 .8 mL), NaOH 1 M acuoso (1 .8 mL), y luego se agregaron a la reacción 30% de H2O2 acuoso (0.7 mL). Después de agitar otras 0.5 horas, se agregó 25% de Na2SO3 acuoso (6 mL). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se absorbieron sobre gel de sílice (5 g). Este material crudo absorbido se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (0/100 a 40/60 en 40 minutos) para proporcionar el Ejemplo 437 (0.236 g) en forma de una espuma blanca. Ejemplo 437: LCEM: (M+1 ) = 519.3, tiempo de retención = 5.1 1 min.
Etapa 2: Acido 2-((6a.8.10a)-1 ,4-difluor-10a-(4-(trifluormetil)fen¡lsulfonil)-6a,7,8,9110,10a-hexahidro-6H-benzo[clcromen-8-¡Dacético Una mezcla de 2-((6a,8,10a)-1 ,4-difluor-10a-(4-(trifluormetil)fenilsulfonil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-il)acetato de etilo (Ejemplo 437, 0.23 g), hidróxido de litio (93 mg), agua (3 mL), y tetrahidrofurano (9 ml_) se colocó en un baño de aceite a 65°C. Después de agitar durante 2.5 horas a 65°C, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a pH 1 -2. Esta mezcla se extrajo luego con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el Ejemplo 438 (0.202 g, 94%) en forma de un sólido blanco. Ejemplo 438: LCEM: (M+1 ) = 491 .3, tiempo de retención = 4.30 min.
Etapa 3j 2-((6a,8,10aH ,4-Ditluor- 0a-(4- (tri{luormetil)fenilsulfonil)-6a7,8,9 0 0a-hexahidro-6H-benzo[clcromen-8-il)-N-etilacetamida Ejemplo 439 A una mezcla de EDCI (39 mg) a temperatura ambiente, en TH se agregó una solución 2 M de etilamina en tetrahidrofurano (0.1 mL), seguido de HOBT (28 mg). A esta mezcla resultante se agregó una solución de 2-((6a,8,10a)-1 ,4-difluor-10a-(4-(trifluormetil)fenilsulíonil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-il)acetato de etilo (Ejemplo 438, 67 mg) en THF (3 mL). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue absorbida sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetato de etílo/hexanos (45/65 a 100/0 en 20 minutos) para proporcionar el Ejemplo 439 (66.5 mg, 94%) en forma de un aceite claro e incoloro. Ejemplo 439: LCEM: (M+1 ) = 518.3, tiempo de retención = 4.29 minutos. Siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 439, se prepararon los compuestos del Cuadro 92.
CUADRO 92 ENSAYO Las propiedades farmacológicas de esta invención pueden evaluarse mediante una variedad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos que se describieron a continuación han sido llevados a cabo con los compuestos de la presente invención, así como también con las sales de estos. La actividad de gamma-secretasa se determinó tal como ha sido descrito por Zhang et al. (Biochemistry, 40 (16), 5049 -5055, 2001 ), que se incorpora aquí como referencia. La actividad se expresa como el porcentaje de inhibición o como la concentración de compuesto que produce una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
Reactivos Se obtuvieron los anticuerpos W02, G2-10, y G2-1 1 en Dr. Konrad Beyreuther (University of Heidelberg, Heidelberg, Alemania). La W02 reconoce los residuos 5-8 del péptido ?ß, mientras que G2-10 y G2-1 1 reconocen la estructura C-terminal específica de ?ß 40 y ?ß 42, respectivamente. La Biotin-4G8 fue adquirida en Senetec (St. Louis, MO). Todos los reactivos del cultivo de tejido que se usaron en este trabajo fueron de Life Technologies, Inc., a menos que se especificara lo contrario. Se adquirió pepstatina A en Roche Molecular Biochemicals; la DFK167 era de Enzyme Systems Products (Livermore, CA).
Construcciones de ADNc, Cultivo de Tejidos, y Construcción de Linajes de Células La construcción SPC99-lon, que contiene los primeros 18 residuos y 99 aminoácidos C-terminales de APP portadores de la mutación London, ha sido descrita por (Zhang, L., Song, L., y Parker, E. (1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972). Mediante inserción en la membrana, se procesa el péptido de señalización del aminoácido 17, que deja una leucina adicional en el N-terminal de ?ß. Se clonó SPC99-lon en el vector pcDNA4 TO (Invitrogen) y se transfectó a 293 células establemente transfectadas con pcDNA6/TR, que se provee en el sistema T-REx (Invitrogen). Las células transfectadas se seleccionaron del medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con 10% de suero bovino fetal, 100 unidades/mL de penicilina, 100 g/mL de estreptomicina, 250 g/mL de zeocina, y 5 g/mL de blasticidina (Invitrogen). Se rastrearon colonias para determinar la producción de ?ß mediante inducción de la expresión C99 con 0.1 g/mL de tetraciclina durante 16-20 horas y analizando el medio acondicionado con un inmunoensayo sándwich (ver a continuación). Uno de los clones, designado como pTRE.15, se usó para estos estudios.
Preparación de la Membrana La expresión C99 en células fue indica con 0.1 g/mL de tetraciclina durante 20 horas. Las células se pre-trataron con 1 M de 12-miristato de forbol 13-acetato (PMA) y 1 M de brefeldina A (BFA) durante 5-6 horas a 37°C antes de la cosecha. Las células se lavaron 3 veces con solución salina fría de pH regulado con fosfato (PBS) y se cosecharon en el buffer A que contenía 20 mM de Hepes (pH 7.5), 250 mM de sucrosa, 50 mM de KCI, 2 mM de EDTA, 2 mM de EGTA, y tabletas inhibidoras de proteasa completas (Roche Molecular Biochemicals). El granulado celular se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -70°C antes del uso. Para preparar las membranas, las células se re-suspendieron en buffer A y se lisaron en una bomba de nitrógeno a 4.134 kPa (600 psi). El lisado celular se centrifugó a 1500 g durante 10 minutos para remover los núcleos y los residuos celulares grandes. El sobrenadante se centrifugó a 100000 g durante 1 hora. El granulado de membrana se resuspendió en buffer A más NaCI 0.5 M, y las membranas se recogieron por centrifugación a 200000 g durante 1 hora. El granulado de membrana lavado con sal, se lavó nuevamente en el buffer A y centrifugó hasta 100000 g durante 1 hora. El granulado de membrana final se resuspendió en un pequeño volumen de buffer A usando un homogeneizador de Teflon-vidrio. Se determinó la concentración de proteína, y alícuotas de membrana se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -70°C.
Reacción de ?-Secretasa y Análisis de A3 Para medir la actividad de ?-secretase, se incubaron membranas a 37°C durante 1 hora en 50 µ?_ de buffer que contenía 20 mM Hepes (pH 7.0) y 2 mM EDTA. Al finalizar la incubación se midieron las ?ß 40 y ?ß 42 usando un inmunoensayo a base de electroquimioluminiscencia (ECL). ?ß 40 fue identificado con pares de anticuerpos de TAG-G2-10 y biotina-W02, mientras que ?ß 42 fue identificado con TAG-G2-1 1 y biotina-4G8. La señal ECL se midió usando un instrumento ECL-M8 (IGEN International, Inc.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos presentados fueron lá media de las mediciones por duplicado o triplicado en cada experimento. Las características de la actividad de ?-secretasa descritas se confirmaron usando más de cinco preparaciones independientes de membrana. Los compuestos de los Ejemplos 1 -A, 1 -B, 1 -C, 1 -D, 1 -E, 1 -1, 1 - P, 1 -Q, 1 -U, 3G, 5-B, 7-A, 7-B, 8-A, 8-I, 8-L, 8-M, 8-P, 8-U, 8-Y, 8-Z¡ 9-B, y 1 1 -C tenían una Cl50 superior a aproximadamente 10 µ?.
Todos los otros compuestos de los otros Ejemplos tenían una Cl50 dentro de la escala de aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 10 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 1 , 2, 1 -J, 1 -K, 1 -0, 1 -R, 1 -S, 1 -T, 3, 4, 3-A, 3-B, 3-C, 3-E, 3-F, 3-H, 5, 6, 6-A, 7, 7-C, 7-E, 8, 8-B, 8-D, 8-J, 8-K, 8-O, 8-T, 8-V, 8-W, 10, 10-A, 0-B, 10-C, 10-D, 1 1 , 1 1 -B, 12, 13, 13A, 15, 15A, 16, 17, 18A, 18B, 19A, 20A-20L.21 -23, 24A-C, 25A, 25B, 26, 27A, 27B, y 28 tenían una CI50 dentro de la escala de aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 3000 nM. Los compuestos del Cuadro 93 tenían una IC50 de membrana en la escala de 1 nM hasta 100 Nm.
CUADRO 93 Los datos IC5o para los compuestos de los Ejemplos 20A, 141 , 2, 208, 292, 379, 338, y 442, se dan en el Cuadro 94. CUADRO 94 Si bien la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las modalidades específicas indicadas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de éstas, resultarán aparentes para los expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones están comprendidas dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES o una sal, solvato, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: X está seleccionado del grupo que consiste en -C(R1)2-, -O- , -S-, -S(02)-,-NR1-, y -N(C(0)R1)-; cada R1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; R2, R3, y R4 están cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) -OR5, (4) alquileno-OR5, (5) -alquileno-R6, (6) -C(0)-alquilo, (7) - alquileno-C(0)-alquilo, (8) -C(O)-R6, (9) -alquileno-C(0)-R6 , (10) -C(0)0- alquilo, (1 1 ) -alquileno-C(O)O-alquilo, (12) -C(O)NH-alquilo, (13) -alquileno-C(O)NH-alquilo, (14) -C(0)N(alquilo)2, (15) -alquileno- C(0)N(alquilo)2, (16) -R8, (17) -alquileno-R8, (18) -NHR5 , (19) -N(R5)2) (20) - alquileno-NHR5 , (21 ) -alquileno-N(R5)2, (22) alquenilo, (23) -NH-R8, (24) -NH- CH(C(0)Oalquilo(CrC6))-alquileno-0-alquileno-R6, (25) -CH(C(0)Oalquilo de (C C6))-alquileno-OH, (26) -NH-C(0)-alquenilo, y (27) -N alquilo de (C C6)C(0)-alquenilo; o R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, conjuntamente con los átomos a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; y con la condición de que cuando X es -O- y m es 1 , entonces por lo menos uno de R2, R3 o R4 no es H; Cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo de (d-C6), (3) alquilo hidroxilo-sustituido, (4) R6, (5) R7, (6) -C(0)-alquilo de (C C6), (7) -C(0)-haloalquilo de (C C6), (8) -C(0)-R6, (9) -C(0)-R7, (10) -C(0)NH-alquilo de (CrC6), (11 ) -C(0)N(alquilo de (d-C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (12) -S(O)2-alquilo de (d-C6), (13) -S(0)2-haloalquilo de (CrC6), (14) -S(O)2-R6, (15) -S(0)2-R7, (16) -S(0)2-R8, (17) -alquileno-C(0)-alquilo de (d-Ce), (18) -alquileno-C(0)-haloalquilo de (CrC6), (19) -alquileno-C(0)-R6, (20) -alquileno-C(0)-R7, (21 ) -alquileno-S(O)2-alquil0 de (CrC6), (22) -alquileno-S(0)2-haloalquilo de (d-C6), (23) -alquileno-S(0)2-R6, (24) -alquileno-S(0)2-R7, (25) -alquileno-S(0)2-R8, (26) -alquileno-NHC(0)-alquilo de (Ci-C6), (27) -alquileno-NHC(0)-haloalquilo de (d-Ce), (28) -alquileno-NHC(0)-R6, (29) -alquileno-NHC(O)-R7, (30) -alquileno-NHS(0)2-alquilo de (d-C6), (31 ) -alquileno-NHS(0)2-haloalquilo de (d-C6), (32) -alquileno-NHS(0)2-R6, (33) -alquileno-NHS(0)2-R7, (34) -alquileno-N(alquilo)C(0)-alquilo de (d-Ce), (35) -alquileno-N(alqu¡lo)C(0)-haloalquilo de (d-C6), (36) -alquileno-N(alquilo)C(0)-R6, (37) -alquileno- N(alquilo)C(0)-R7, (38)-alquileno-N(alquilo)S(0)2-alquilo de (CrC6), (39) -alquileno-N(alquilo)S(O)2-haloalqu¡lo de (CrC6), (40)-alquileno-N(alquilo)S(O)2-R6, (41 ) -alqu¡leno-N(alqu¡lo)S(0)2-R7, (42) -alquileno-C(O)-NH-alquilo de (Ci-C6), (43) -alquileno-C(O)-NHR6, (44) -alqu¡leno-C(0)-NHR7, (45) -alquileno-S(O)2NH-alqu¡lo de (CrC6), (46) -alquileno-S(0)2NH-R6, (47) -alqu¡leno-S(0)2NH-R7, (48) -alquileno-C(0)-N(alquilo de (d-C6))2 donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, (49) -alquileno-C(O)-N(alquilo)R6, (50) -alquileno-C(0)-N(alquilo)R7, (51 ) -alquileno-S(0)2N(alquilo de (CrC6))2 donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, (52) -alquileno-S(O)2N(alquilo)-R6, (53) -alquileno-S(O)2N(alquilo)-R7, (54) -alquileno-OH, (55) -alquileno-OC(O)-NH-alquilo, (56) -alquileno-OC(O)NH-R8, (57) -alquileno-CN, (58) -R8, (59) -alquileno-SH, (60) -alquileno-S(O)2-NH-R8, (61 ) -alquileno-S(O)2-alquileno-R6, (62) alquileno halo-sustituido, (63) -C(0)OR8, (64) -C(O)Oalquilo de (Ci-C6), (65) -C(O)R8, (66) -C(O)-alquileno-O- de (Ci-C6)alquilo, (67) -C(O)NH2, (68) -alquileno-O- de (Ci-C6)alquilo, (69) -alquileno-R8, (70) -S(0)2-haloalquilo de (Ci-C6), (71 ) haloalquilo de (Ci-C6) hidroxi sustituido, (72) -alquileno-NH2, (73) -alquileno-NH-S(O)2-R8, (74) -alquileno-NH-C(O)-R8, (75) -alquileno-NH-C(O)O-alquilo de (Ci-C6), (76) -alquileno-O-C(O)-alquilo de (Ci-C6), (77) -alquileno-O-S(O)2-alquilo de (Ci-C6), (78) -alquileno-R6, (79) -alquileno-R7, (80) -alquileno-NH-C(0)-NH-alqu¡lo de (Ci-C6), (81 ) -alquileno-N(S(O)2haloalquilo de (Ci-C6)2 donde cada resto -S(0)2haloalquilo de (Ci-C6) está seleccionado independientemente, (82) -alquileno-N(alquilo de (Ci-C6))S(0)2R8, (83) -alquileno-OC(O)-N(alquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (84) -alquileno-NH-alquilo de (d-C6), (85) -C(O)-alquileno-C(O)O-alquilo de (Ci-C6), (86) -C(0)-C(0)-O-alquilo de (d-C6), (87) -C(0)-alquileno-R6, (88) -C(0)-NH-R8, (89) -C(0)-NH-R6, (90) -C(O)-NH-alquileno-R6, (91 ) -C(0)-alquileno-NH-S(0)2-haloalquilo de (d-C6), (92) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-0-alquilo de (Ci-C6), (93) -C(0)-alquileno-NH2l (94) -C(0)-alquileno-NH-S(0)2-R8, (95) -C(O)-alquileno-NH-S(0)2-alquilo de (Ci-C6), (96) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-alquilo de (d-C6), (97) -C(O)-alquileno-N(S(0)2alquilo de (Ci-C6))2 donde cada resto -S(0)2alquilo de (d-C6) está seleccionada independientemente, (98) -C(O)-alquileno-NH-C(O)-NH-alquilo de (d-C6), (99) -alquileno-O-R6, (100) -alquileno-R7, (101 ) -C(0)OH, (102) -alquileno-N(S(0)2alquilo de (d-C6))2, (103) -alquileno-C(0)-O-alquilo de (d-C6), (104) haloalquilo, (105) halo, (106) -alquileno -C(0)-NH2, (107) =N-O-alquilo de (d-C6), (108) =N-O-alquileno-R6, (109) =N-0-alquenilo, (110) =N-0-R6, (1 1 1 ) =N-NH-S(O)2-R6, (112) alquenilo, (1 13) =R8, (1 14) -alquileno-O-alquileno-Si(alquilo de (d-C6))3 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (1 15) -alquileno-S(0)2-N(alquileno-R6)2 donde cada resto alquileno-R6 está seleccionado independientemente, (116) -alquileno-S(0)2-NH2, (1 17) -0-C(0)-R9, (1 18) -O-C(0)-alquilo(d-C6), (1 19) -S(0)2NH(alquilo de (d-C6)), (120) -S(0)2N(alquilo de (Ci-C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (121 ) -S(O)2NHR8, (122) -alquileno-C(O)OH, (123) -alquileno-C(0)NH(haloalquilo de (Ci-C6)), (124) -alquileno-C(0)-NH-alquileno-R8, (125) -alquileno-C(0)-NH-alquileno-OH (por ejemplo, -CH2-C(0)-NH-CH2CH2-OH), (126) - 595 C(O)0(haloalquilo de C C6), (127) -C(O)OR6, (128) -C(O)OR7, (129) -alqu¡leno-NHSO2N(alqu¡lo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (130) -alquileno-NHSO2NHalquilo, (131 ) -alquileno-N(alquilo)-S02N(alquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (132) -alquileno-N(alquilo)-S02NHalquilo donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (133) -alquileno-0-S02-alquilo, (134) -alquileno-NH-C(0)-N(alquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (135) -alquileno-NH-C(0)-NHalquilo, (136) -alquileno-N(alquilo)-C(O)-N-(alquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (137) -alquileno-N(alquilo)-C(O)-NHalquilo, (138) -CN, (139) -alquileno-P(0)(Oalquilo)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (140) -alquileno-CH(OH)-P(0)(Oalquilo)2 (por ejemplo, -alquileno-CH(OH)-P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (141 ) -alquileno-OC(O)N(alquilo de Ci-Ce)-R8, (142) -alquileno-S(O)2-N(alquilo de C C6)-R8, (143) -alquileno-N(alquilo de C C6)-S(0)2-R8, (144) -alquileno-N(alquilo de CrC6)-C(0)-R8, (145) -alquileno-N(alquilo de C C6)-C(0)0-alquilo de (Ci-C6) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (146) -alquileno-N(alquilo de C C6)-C(0)-NH-alquilo de (??-?ß) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (147) -alquileno-NH-C(0)-N(alquilo de Ci-C6)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (148) -alquilerio-N(alquilo de C C6)-C(O)-N(alquilo de CrC6)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (149) -C(0)-N(alquilo de CrC6)-R8, (150) -C(0)-N(alquilo de Ci-C6)-R6, (151 ) -C(O)-N(alquilo de CrC6)-alqu¡leno-R6, (152) -C(0)-alquileno-N(alqu¡lo de Ci-C6)-S(0)2-haloalquilo de (Ci-C6) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (153) -C(0)-alquileno-N(alquilo de d-C6)-C(0)-0-alquilo de (Ci-C6) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (154) -C(0)-alquileno-NH(alquilo de CrC6), (155) -C(O)-alquileno-N(alquilo de C C6)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (156) -C(0)-alquileno-N(alquilo de CrC6)-S(0)2-R8, (157) -C(O)-alquileno-N(alquilo de C C6)-S(O)2-alquilo de (Ci-C6), (158) -C(0)-alquileno-N(alquilo de C C6)-C(0)-alquilo de (Ci-C6), (159) -C(O)-alquileno-N(alquilo de CrC6)-C(0)-NH-alquilo de (d-Ce) donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (160) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-N(alquilo de donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (161 ) -C(0)-alquileno-N(alquilo de C C6)-C(0)-N(alquilo de (Ci-C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (162) -alquileno -C(O)-NH(alquilo de CrC6), (163) -alquileno-C(O)-N(alquilo de Ci-C6)2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (164) =N-N(alquilo de CrC6)-S(0)2-R6, (165) -S(0)2N(alquilo de CrC6)R8, (166) -alquileno-C(0)N(alquilo de C C6)(haloalquilo de (C C6)) donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, (167) -alquileno-C(0)N(haloalquilo de (CrC6))2 donde cada grupo alquilo está seleccionado independientemente, (168) -alquileno-C(O)-N(alquilo de d-CeJ-alquileno-R8, (169) -alquileno-C(0)-N(alquilo de CrC6)-alquileno-OH, y (170) -O-C(0)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: arilo de (C6-C14) no sustituido, arilo de (C-6-Ci4) sustituido con uno o más grupos L , heteroarilo de (C5-Ci4) no sustituido, y heteroarilo de (C5-C 4) sustituido con uno o más grupos L1; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2; R8 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3; Ar está seleccionado del grupo que consiste en: (a) arilo no sustituido, (b) arilo sustituido con uno o más grupos L1 , (c) heteroarilo no sustituido, y (d) heteroarilo sustituido, que está sustituido con uno o más grupos L1; R9 es un anillo heterocicloalquilo multicíclico unido con enlaces donde dicho resto R9 está no sustituido o dicho resto R9 está sustituido con uno o más grupos L2; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, -CN, -CF3, -O-alquilo de (Ci-C6), -O-(haloalquilo de (C C6)), -C(O)-O-alquilo de (Ci-C6), -alquileno-OH, haloalquilo de (Ci-C6), hidroxialcoxi-, y alcoxialcoxi-; cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (a) -OH, (b) alquilo, (c) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, (d) halo, (e) haloalquilo, y (f) heterocicloalquilo; cada L3 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -CN, =O, R5, -OR5; =N-R5 y -N(R5)2; n es 0, 1 , 2 o 3; y m es 0, 1 , 2, o 3; y con la condición de que para el sustituyeme -OR5, el resto R5 y el átomo de oxígeno al cual está unido no forma un grupo -O-O-; y con la condición de que para los sustituyentes -OR5, =N-R5 y -NHR5, R5 no es -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2NHarilo o -C(O)OH. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, donde: R está seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (CrCe); R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo de (CrCe), alquileno de (CrC6) R5, -alquileno de (CrC6)-R6, -alquileno de (C C6)-C(0)O-alquilo de (Ci -C6), -alquileno de (C Ceí-R8, -C(O)0-alquilo de (Ci-C6), y alquenilo de (C2-C6); R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6), alquileno de (CrC6)-OR5, alquenilo de (C2-CQ), -C(0)0-alquilo de (C C6), y -alquileno de (C C6)-C(0)0-alqu¡lo de (Ci -C6); o R2 y R3, o R2 y un R4, o R3 y un R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo cicloalquilo de (C3-C10) o heterocicloalquilo de (C3-C10) fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo de (C3-C10) o heterocicloalquilo de (C3-C10) fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), y -alquileno de (d-C6)-R6; y con la condición de que cuando X es -O- o -S- y m es 1 , por lo menos uno de R2, R3 o R4 no es H; cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (Ci-C6), R6, -C(0)-alquilo de (Ci-C6), -C(0)-R6, y -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo de (C6-Ci4) no sustituido y arilo de (C6-C14) sustituido con uno o más grupos L1 ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de (C3-C10) no sustituido y heterocicloalquilo de (C3-C10) sustituido con uno o más grupos L2; R8 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-C10) no sustituido y cicloalquilo de (C3-C10) sustituido con uno o más grupos L3; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (CrC6), -CN, y -CF3; y cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo de (CrC6), alquilo de (CrC6) sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicloalquilo de (C3-C10). 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada L3 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: =O, R5 ,-OR5 y -NHR5, 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada L3 es el grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(0)2-alquilo de (CrC6), -S(O)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, -S(0)2R7 y -S(0)2R8. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada L3 es el grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7 , -C(0)-alquilo de (C C6), -C(0)-haloalquilo de (C C6), -C(O)-R6, y -C(0)-R7'. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada L3 es el grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (C C6), R6, R7 , S(O)2-alquilo de (C C6), -S(0)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-alquilo de (Ci-C6), -C(0)-haloalquilo de (CrC6), -C(O)-R6, y -C(0)-R7'. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque tiene la Fórmula (IA) siguiente: 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque tiene la fórmula Formula (IB) siguiente: (IB) 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque tiene la fórmula (IC) siguiente: (IC) 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque tiene la Fórmula (ID) siguiente: (L1 1 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque tiene la Fórmula (IE) siguiente: 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R1 es H o alquilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, -alquileno-R6, -alquileno-C(0)0-alquilo, -C(0)0-alquilo, y alquenilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, y -alquileno-C(O)O-alquilo; R4 es independientemente H o alquilo; cada R5 es independientemente H o -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L ; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L es independientemente halógeno o alquilo; cada L2 es independientemente -OH o heterocicloalquilo; y n es 0, 1 , o 2. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R1 es H o -CH3; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH(CH3)2! -CH3> -CH2CH3) -(CH2)3CH3) -CH2-R6, -CH2CH2-OH, -CH2-C(0)0-CH2CH3) -C(0)0-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-pirrolidinilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2CH2-0-C(0)-piperidilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2CH=CH2, R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3> -CH2-OH, -CH2-0-C(O)-piperidilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2-0-C(0)-pirrolidinilo sustituido con uno o más grupos L2, -CH2-C(O)0-CH3, -CH2-C(0)0-CH2CH3; R4 es H o -CH3; R6 está seleccionado del grupo que consiste en tenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos L1; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1; cada l_1 es independientemente F, Cl o -CH3; cada L2 es independientemente -OH o piperidilo; y n es 0, 1 o 2. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 604 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, -alquileno-R6, -alqu¡leno-C(O)0-alquilo, -alquileno-R8, y alquenilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y alquileno-OR5; o R2 y R3, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicioalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo o heterocicioalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y -alquileno-R6; cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L1; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicioalquilo no sustituido y heterocicioalquilo sustituido con uno o más grupos L2; R8 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L ; cada L1 es independientemente halógeno o alquilo; cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicioalquilo; cada L3 es -OR5; y n es un número entero de 0 a 3. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH2-C(O)O-CH3, -CH3, -CH2CH3l -CH(CH3)2, -CH2-R6, -CH2-R8, -CH2CH2-OR5, -CH2CH=CH2, y -CH(CH3)CH2CH2-OH; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2-OH, y -CH2-O-CH3; o R2 y R3, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o tetrahidropiranilo fusionado, donde dicho anillo ciclopropilo, ciclohexilo, cicioheptilo o tetrahidropiranilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, y -CH2-R6; cada R5 está seleccionado independientemente entre H o -C(0)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más grupos L1; R7 está seleccionado del grupo que consiste en piperidilo no sustituido, piperidilo sustituido con uno o más grupos L2, piperazinilo no sustituido, piperazinilo sustituido con uno o más grupos L2, pirrolidinilo no sustituido, pirrolidinilo sustituido con uno o más grupos L2; R8 está seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo no sustituido y ciclopropilo sustituido con uno o más grupos L3; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L es independientemente F, Cl, o -CH3; cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, -CH2CH2-OH, piperidilo, y -C(CH3)3; cada L3 es independientemente -OH o -C(O)-R7; y n es 0, 1 , 2, o 3. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 608 609 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R1 está seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo; R2 es H; R3 es H; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; y n es 0, 1 , o 2. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R1 está seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3; R2 es H; R3 es H; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 es independientemente F o Cl; y n es 0, 1 , o 2. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R1 es H; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y alquenilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y alquenilo; cada R4 es H; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; y n es 0, 1 , 2 o 3. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R1 es H; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH(CH3)2> y -CH2CH=CH2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, y -CH2CH=CH2; cada R4 es H; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 es independientemente F o Cl; y n es 0, 1 , o 2. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R2 es H o alquilo; R3 es H o alquilo; cada R4 es H; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; y n es 0, 1 , 2 o 3. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R2 es H o -CH3; R3 es H o -CH3; cada R4 es H; Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 es independientemente F o Cl; y n es 0, 1 , o 2. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: R2 y R3, o R2 y R4, o R3 y R4, conjuntamente con los átomos a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque: X es -O-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquileno-OR5, alquenilo, -C(0)0-alquilo, y -alquileno-C(O)O-alquilo; o R2 y R3, o R2 y R4, o R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se muestra que están unidos forman un anillo cicloalquilo fusionado, donde dicho anillo cicloalquilo fusionado está no sustituido o sustituido con uno o más grupos L3; cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, R6, -C(O)-alquilo ,-C(O)-R6, y -C(O)-R7; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con uno o más grupos L1; R7 está seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L2; Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con uno o más grupos L1; cada L1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CN, y -CF3; cada L2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, y heterocicloalquilo; L3 es -OR5; n es 0, 1 , 2 o 3; y m es 1 . 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IF): donde Q es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, heterocicloalquilo no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: - S(0)2-alqu¡lo de (d-Ce), -S(0)2-haloalquilo de (C C6), -S(O)2R6, -S(0)2R7 y -S(0)2R8. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo de (C C6), R6, R7, -C(0)-alquilo de (C C6), -C(0)-haloalquilo de (d-C6), -C(0)-R6, y -C(O)-R7. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7 , S(0)2-alquilo de (C C6), -S(0)2-haloalquilo de (Ci-C6), -S(0)2R6, -S(0)2R7, -S(O)2R8, -C(0)-alquilo de (C C6), -C(0)-haloalquilo de (C1-C6), -C(0)-R6, y -C(0)-R7. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Q es un anillo cicloalquilo fusionado. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R4 es H 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque X es O 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque L1 es halógeno 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque L1 es halógeno donde cada halógeno está seleccionado individualmente del grupo que consiste en: Cl y F 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el sustituyente Ar es un resto arilo sustituido con uno o más grupos L1. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el sustituyente Ar es fenilo sustituido con uno o más grupos L1. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el sustituyente Ar es fenilo sustituido con un grupo L donde dicho grupo L1 es halógeno. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el sustituyente Ar es fenilo sustituido con un grupo L donde dicho grupo L1 es Cl o -CF3. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque n es 1 o 2. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque n es 1. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque n es 2. 47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque L1 es halógeno donde cada halógeno está seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl y Br, y n es 2. 48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque L es F y n es 2. 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 , y X es O. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 , X es O y R4 es H. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 , X es O y R4 es H, n es 2, y L1 está seleccionado del grupo que consiste en Cl y F 52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 , X es O y R4 es H, n es 2, L1 está seleccionado del grupo que consiste en Cl y F, y Ar es fenilo sustituido con Cl. 53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 , X es O, R4 es H, n es 2, y L1 es F. 54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 , X es O, R4 es H, n es 2, L1 es F, y Ar es fenilo sustituido con Cl. 55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (IF) es un compuesto de fórmula (IF.1 ): (IF.1 ) 56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque m es 1 , X es O, R4 es H, L1 es F, y Ar es fenilo sustituido con Cl. 57. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30, 55 o 56, caracterizado además porque Q es: 58.- El compuesto de conformidad con cualquiera reivindicaciones 30, 55 o 56, caracterizado además porque Q es 59.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30, 55 o 56 caracterizado además porque Q es: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: =0, -OR5, -NHR5, -S02R6, -S02R7, y -S02R8, donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02- aloalquilo de (C C6), -C(0)-alquilo de (C-i-C-6), -C(0)NHalquilo de (CrC6), -S02-alquilo de (CrC6) y -alquilo de (Ci-C6), y donde R6 es heteroarilo no sustituido, y donde R7 es un anillo heterocicloalquilo no sustituido, y donde R8 es un anillo cicloalquilo no sustituido. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque L3 está seleccionado del grupo que consiste en: =0, -OH, -NH2) -NHSO2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3) -NHS02CH3, -NHSO2CH2CH3l -NHSO2CH2CH2CH3, -OCH3, y 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es: 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es: 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -OR5, y -NHR5. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -OH y 65. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Q es un anillo heterocicloalquilo no sustituido que comprende un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O- y -NH-. 66. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Q es un anillo heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3, donde dicho anillo heterocicloalquilo comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NH- y -N(L3)-. 67. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Q es: 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o' 55, caracterizado además porque Q es: 69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o' 55, caracterizado además porque Q es: 70. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque L3 es un grupo alquilo de C C-6. 71. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o 55, caracterizado además porque Q es: 72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o 55, caracterizado además porque Q es: 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es: en la cual el grupo L3 unido a N es igual o diferente tal como un grupo L3 unido a un carbono del anillo. 74.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es: 75. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque L3 es un grupo -C(0)-alquilo. 76. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque L3 es -C(0)CH3. 77.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IG): (IG) en la cual Q es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, heterocicloalquilo no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente. 78. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: -S(0)2-alquilo de (Ci-C6), -S(0)2-haloalquilo de (Ci-C6), -S(0)2R6, -S(0)2R7, y -S(0)2R8. 79. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (Ci-C6), R6, R7, -C(0)-alquilo de (Ci-C6), -C(0)-haloalquilo de (d-C6), -C(0)-R6, y -C(0)-R7. 80. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7 , S(O)2-alquilo de (C C6), -S(0)2-haloalquilo de (d-C6), -S(0)2R6, -S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-alquilo de (C C6), -C(0)-haloalquilo de (C C6), -C(0)-R6, y -C(O)-R7. 81. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque Q es un anillo cicloalquilo fusionado. 82. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IH): (IH) en la cual Q es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, heterocicloalquiio no sustituido, y heterocicloalquiio sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente. 83.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque cada L3 es un grupo -NHR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: - S(0)2-alquilo de (C C6), -S(0)2-haloalquilo de (C C6), -S(0)2R6, -S(0)2R7 y -S(0)2R8. 84. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque cada L3 es un grupo OR5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7, -C(0)-alquilo de (CrCe), -C(O)-haloalquilo de (C C6), -C(0)-R6, y -C(O)-R7. 85. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque cada L3 es un grupo R5 igual o diferente, y cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo de (CrC6), R6, R7 , S(0)2-alquilo de (Ci-C6), -S(0)2-haloalquilo de (d-C6), -S(O)2R6, -S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-alquilo de (Ci-C6), -C(O)-haloalquilo de (d-Ce), -C(0)-R6, y -C(0)-R7. 86. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IF.1 A): en la cual Q es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, heterocicloalquilo no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos L3 seleccionados independientemente, y donde Y está unido al átomo de carbono que es común para los dos anillos fusionados e Y está seleccionado del grupo que consiste en: -NHR5, -OH, y -OR5. 87.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque R5 del sustituyente Y está seleccionado del grupo que consiste en: -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-alquilo de (Ci-C6), -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-haloalquilalquilo, -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-R6, -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-R7, -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-alquilo de (d-C6), -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-haloalquilo, -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-alquilo de (C -C6), -0-alquileno-C(0)NH-S(0)2-R6, y -0-alquileno-C(0)NH-S(0)2-R7. 88.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o 55, caracterizado además porque el anillo Q es: 89.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque el anillo Q es: 90.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque el anillo Q es un anillo ciciohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-C(O)NHalquilalquileno de (Ci a C6)-C(0)N (alquilo de (Ci a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, -alquileno-C(0)NHhaloalquilo de (Ci a C6), y -alquileno-C(0)N(haloalquilo de (d a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente. 91. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -CH2C(0)NHC2H5, -CH2C(0)NHCH3, y -CH2C(0)NHCH2CF3. 92. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o' 55, caracterizado además porque Q es un anillo ciciohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: alquileno-NHS(O)2-alquilo de (CrC6), y -alquileno-NHS(O)2-haloalquilo de (Ci 93. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado además porque L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -CH2C(0)NHC2H5l -CH2C(O)NHCH3 y -CH2C(O)NHCH2CF3. 94. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o 55, caracterizado además porque Q es un anillo ciciohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilos hidroxilo-sustituidos. 95.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado además porque L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -CH2CH(OH)CH2CH3 y -CH2CH2CH(OH)CH2OH). 96.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es un anillo ciciohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste alquileno-S(0)2-alquilo de (C-i-C6). compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado además porque L3 es -CH2CH2SO2CH2CH3). 98.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o 55, caracterizado además porque Q es un anillo ciciohexilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-C(O)-alquilo de (C C6). 99. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado además porque L3 es -CH2CH2-C(0)-CH3. 100. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 90, 92, 94, 96, ó 98, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de la reivindicación 55 donde m es 1 , X es O, R4 es H, L1 es F, y Ar es fenilo sustituido con Cl. 101. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o 55, caracterizado además porque Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-C(0)NHalquilo de (d a C6), -alquileno-C(O)N (alquilo dei (Ci a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente, -alquileno-C(0)NHhaloalquilo de (Ci a C6), y -alquileno-C(O)N(haloalquilo de (Ci a C6))2 donde cada alquilo está seleccionado independientemente. 102. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 101 , caracterizado además porque L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -CH2C(0)NHC2H5, -CH2C(0)NHCH3 y -CH2C(0)NHCH2CF3. 103. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o 55, caracterizado además porque Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-NHS(O)2-alquilo de (CrC6), y -alquileno-NHS(O)2-haloalquilo de (Ci-C6). 104. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -CH2NHS(0)2CH2CH3 y -CH2NHS(0)2CF3 . 105. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilos hidroxilo-sustituidos. 106.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque L3 está seleccionado del grupo que consiste en: (-CH2CH(OH)CH2CH3) y -CH2CH2CH(OH)CH2OH). 07.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o' 55, caracterizado además porque Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-S(O)2-alquilo de (CrC6). 108.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque L3 es -CH2CH2S02CH2CH3. 109.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 55, caracterizado además porque Q es el anillo heterocicloalquilo sustituido: en la cual L3 está seleccionado del grupo que consiste en: -alquileno-C(0)-alquilo de (CrC6). 1 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado además porque L3 es -CH2CH2-C(O)-CH3. 1 11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 101 , 103, 105, 107, o 109, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de la reivindicación 55 donde m es 1 , X es O, R4 es H, L1 es F, y Ar es fenilo sustituido con Cl. 1 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 1A-1V, 2, 3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 11 , 11A-11 E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 a 400, y 403 a 447. 1 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 13A, 14A, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, y 28. 1 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en los compuestos del Cuadro 93. 1 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en los compuestos del Cuadro 94. 1 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 20A. 117.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 141. 1 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 144. 119. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 180. 120. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 202. 121. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 208. 122. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 292. 123. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 379. 124.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 338. 125. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 442. 126. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada. 127. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1¡26 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 128. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 y un portador farmacéuticamente aceptable. 129. - Un uso de uno o más compuestos como se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para inhibir gamma-secretasa. 130. - Un uso de uno o más compuestos como se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de una o más enfermedades neurodegenerativas. 131. - El uso de uno o más compuestos como se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la deposición de la proteína beta amilóide. 132. - El uso de uno o más compuestos como se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para tratar la enfermedad de Alzheimer. 133. - El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para inhibir gamma-secretasa. 134. - El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas. 135.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la deposición de la proteína beta amiloide. 136.- Un uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 126 para la manufactura de un medicamento útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
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