ES2602794T3 - Piridinonas bicíclicas novedosas - Google Patents

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Christopher William Am Ende
Benjamin Adam Fish
Michael Eric GREEN
Douglas Scott Johnson
Patrick Bradley MULLINS
Christopher John O'donnell
Martin Youngjin Pettersson
Cory Michael Stiff
Chakrapani Subramanyam
Tuan Phong Tran
Thayalan Navaratnam
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I:**Fórmula** en la que: X es un heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene 1-3 heteroátomos; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; en el que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno a tres grupos fluoro, ciano, -CF3, hidroxilo o alcoxi C1-6; R2a y R2b cada vez que aparecen son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, ciano, -CF3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, bicicloalquilo (C4-10), alquenilo C2-6, alquilideno C2-6 o alquinilo C2-6; en los que dichos alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, alquenilo, alquilideno o alquinilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con ciano, alquilo C1-3 o uno a tres fluoro; o R2a y R2b junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R8; R3 es -(C(R11)2)t-(arilo C6-10) o -(C(R11)2)t-(heteroarilo de 5 a 14 miembros); en el que dichos restos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cinco R10; R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, -CF3 o alquilo C1-6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres -CF3, ciano o fluoro; o R4a y R4b junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres -CF3, ciano, fluoro o alquilo C1-6; R5a y R5b cada vez que aparecen son cada uno independientemente hidrógeno, -CF3 o alquilo C1-6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres -CF3, ciano o fluoro; o R5a y R5b junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres -CF3, ciano, fluoro o alquilo C1-6; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, -CF3, ciano, halógeno, alquilo C1-6 u -OR9; a condición de que R6 y R7 no pueden ser ambos -OH; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6; en el que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con ciano o uno a tres fluoro; cada R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, alquilo C1-6, -(C(R11)2)m-(cicloalquilo C3-6), - (C(R11)2)m-(bicicloalquilo (C4-10)), -(C(R11)2)m-(heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros), -(C(R11)2)m-(arilo C6-10), - (C(R11)2)m-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(C(R11)2)m-OR12, -C(O)R13, -SF5 o -Si(CH3)3; en el que dichos restos alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R14; cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-4, fluoro, - CF3, -CHF2 o -OR12; en el que dichos restos alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres fluoro o ciano; cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CF3, -(C(R14)2)n-(cicloalquilo C3-6), -(C(R14)2)n- (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros), -(C(R14)2)n-(arilo C6-10) o -(C(R14)2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros); en el que dichos restos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres R16; cada R13 es independientemente alquilo C1-6, -(C(R16)2)p-(cicloalquilo C3-6), -(C(R16)2)p-(heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros), -(C(R16)2)p-(arilo C6-10) o -(C(R16)2)p-(heteroarilo de 5 a 10 miembros); en el que dichos restos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres R16; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, ciano, -CF3, - CHF2, -OR9 o -OCF3; R16 es independientemente hidrógeno, -CF3, ciano, halógeno, alquilo C1-6 o -OR9; en el que dicho resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres R17; R17 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, -CF3, ciano, fluoro, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; en el que dichos restos alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres de hidrógeno, fluoro o alquilo C1-6; y cada t, m, n o p es un número entero independientemente seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4; z es un número entero seleccionado entre 1 y 2; y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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(vi) agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (beta bloqueantes), como carteolol, esmolol (BREVIBLOC), labetalol (NORMODYNE, TRANDATE), oxprenolol (LARACOR, TRASACOR), pindolol (VISKEN), propranolol (INDERAL), sotalol (BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR), timolol (BLOCADREN, TIMOPTIC), acebutolol (SECTRAL, PRENT), nadolol (CORGARD), tartrato de metoprolol (LOPRESSOR), succinato de metoprolol (TOPROL-XL), atenolol (TENORMIN), butoxamina y SR 59230A (Sanofi);
(vii) anticolinérgicos, tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benzotropina (COGENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LOTREVE, OXITROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclizina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL);
(viii) anticonvulsivos, tales como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL), oxcarbazepina (TRILEPTAL) fenitoína de sodio (PHENYTEK), fosfenitoína (CEREBYX, PRODILANTIN), divalproex de sodio (DEPAKOTE), gabapentina (NEURONTIN), pregabalina (LYRICA), topiramato (TOPAMAX), ácido valproico (DEPAKENE), valproato de sodio (DEPACON), 1-bencil-5-bromouracilo, progabida, beclamida, zonisamida (TRERIEF, EXCEGRAN), CP-465022, retigabina, talampanel y primidona (MYSOLINE);
(ix)
antipsicóticos, tales como lurasidona (LATUDA, también conocida como SM-13496; Dainippon Sumitomo), aripiprazol (ABILIFY), clorpromazina (THORAZINE), haloperidol (HALDOL), iloperidona (FANAPTA), decanoato de flupentixol (DEPIXOL, FLUANXOL), reserpina (SERPLAN), pimozida (ORAP), decanoato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, proclorperazina (COMPRO), asenapina (SAPHRIS), loxapina (LOXITANE), molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotixina, trifluoperazina (STELAZINE), ramelteón, clozapina (CLOZARIL), norclozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA), melperona, olanzapina (ZYPREXA), quetiapina (SEROQUEL), talnetant, amisulprida, ziprasidona (GEODON), blonanserina (LONASEN) y ACP-103 (Acadia Pharmaceuticals);
(x)
bloqueantes de canales de calcio tales como lomerizina, ziconotida, nilvadipina (ESCOR, NIVADIL), diperdipina, amlodipino (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), felodipino (PLENDIL), nicardipino (CARDENE), nifedipino (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 y su compuesto parental nimodipino (NIMOTOP), nisoldipino (SULAR), nitrendipino, lacidipino (LACIPIL, MOTENS), lercanidipino (ZANIDIP), lifarizina, diltiazem (CARDIZEM), verapamilo (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) y enecadin;
(xi)
inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT), tales como nitecapona, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) y tropolona;
(xii) estimulantes del sistema nervioso central, tales como atomoxetina, reboxetina, yohimbina, cafeína, fenmetrazine, fendimetrazina, pemolina, fencanfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradol (MERETRAN), deanol (también conocido como dimetilaminoetanol), metilfenidato (DAYTRANA), clorhidrato de metilfenidato (RITALIN), dexmetilfenidato (FOCALIN), anfetamina (sola o en combinación con otros estimulantes del SNC, por ejemplo ADDERALL (aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y sulfato de dextroanfetamina)), sulfato de dextroanfetamina (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), metanfetamina (DESOXIN), lisdexanfetamina (VYVANSE) y benzfetamina (DIDREX),
(xiii) corticoesteroides, tales como prednisona (STERAPRED, DELTASONE), prednisolona (PRELONE), acetato de predisolona (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), fosfato de prednisolona de sodio (ORAPRED ODT), metilprednisolona (MEDROL); acetato de metilprednisolona (DEPO-MEDROL) y succinato de metilprednisolona de sodio (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);
(xiv) agonistas de receptores de dopamina, tales como la apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopan (CORLOPAM), lisurida (DOPERGIN), tergurida espergolida (PERMAX), piribedilo (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), cariprazina, pardoprunox y sarizotán;
(xv) antagonistas de receptores de dopamina, tales como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina, risperidona, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE), 7-hidroxiamoxapina, droperidol (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIUM) L-741742, L-745870, racloprida, SB277011A, SCH-23390, ecopipam, SKF-83566 y metoclopramida (REGLAN);
(xvi) inhibidores de la recaptación de dopamina, tales como bupropión, safinamida, maleato de nomifensina (MERITAL), vanoxerina (también conocido como GBR-12909) y su éster de decanoato de DBL-583 y amineptina,
(xvii) agonistas del receptor de ácido gamma-amino-butírico (GABA), tales como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO), siclofén, pentobarbital (NEMBUTAL), progabida (GABRENE) y clometiazol;
(xviii) antagonistas de histamina 3 (H3) tales como ciproxifán, tiprolisant, S-38093, irdabisant, pitolisant, GSK239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, etilamida del ácido trans-3-fluoro3-(3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano carboxílico (PF-3654746 y los desvelados en las Publicaciones de Patente de los EE.UU. N.º US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175, y US2008-0176925; las Publicaciones de Patente Internacional N.º WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 y WO2007/088462; y la Patente de los EE.UU. N.º 7.115.600);
(xix) inmunomoduladores tales como acetato de glatirámero (también conocido como copolímero-1; COPAXONE), MBP-8298 (péptido sintético de proteína básica de mielina), fumarato de dimetilo, fingolimod (también conocido como FTY720), roquinimex (LINOMIDE), laquinimod (también conocido como ABR-215062 y
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(Bayer AG) y los desvelados en la Publicación de Patente de los EE.UU. N.º US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 y el documento USSN 12/118.062 (presentado el 9 de mayo de 2008)) y (g) inhibidores de la PDE10 tales como 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3il)fenoximetil]quinolina (PF-2545920) y SCH-1518291;
(xxx) quinolinas, tales como quinina (incluyendo sus sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, bisulfato y gluconato), cloroquina, sontoquine, hidroxicloroquina (PLAQUENIL), mefloquina (LARIAM) y amodiaquina (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);
(xxxi) inhibidores de la β-secretasa, tales como ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, tartrato de (+)-fenserina (POSIPHEN), LSN-2434074 (también conocido como LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-acetil-D-arginil-Larginina), loxistatina (también conocida como E64d) y CA074Me;
(xxxii) inhibidores y moduladores de γ-secretasa, tales como BMS-708163 (Avagacest), documento WO20060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, L-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-cloro-N-[2-etil1(S)-(hidroximetil)butil]bencenosulfonamida;
(xxxiii) antagonistas de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT1A), tales como espiperona, levo-pindolol, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, lecozotán;
(xxxiv) agonistas de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2C), tales como vabicaserina y zicronapina;
(xxxv) agonistas de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (5-HT4), tales como PRX-03140 (Epix);
(xxxvi) antagonistas de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT6), tales como A-964324, AVI101, AVN-211, mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (también conocido como metitepina), ritanserina, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (también conocido como SGS518; Lilly), MS-245, Ro 046790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S) y PRX-07034 (Epix);
(xxxvii) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnaciprán (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina, neuralstem y tesofensina;
(xxxviii) factores tróficos, tales como el factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neublastina, meteorina y factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) y agentes que estimulan la producción de factores tróficos, tales como propentofilina, idebenona, PYM50028 (COGANE; Phytopharm) y AIT-082 (NEOTROFIN);
(xxxix) inhibidores del transportador de glicina-1 tales como paliflutina, ORG-25935, JNJ-17305600 y ORG26041;
(xl) moduladores del receptor de glutamato de tipo AMPA tales como perampanel, mibampator, selurampanel, GSK-729327 y N-((3S,4S)-4-(4-(5-cianotiofen-2-il)fenoxi)tetrahidrofurano-3-il)propano-2-sulfonamida;
y similares.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas que describen la invención.
Definiciones
El término "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo por eliminación de un hidrógeno) que contiene de uno a veinte átomos de carbono; en una realización de uno a doce átomos de carbono; en otra realización, de uno a diez átomos de carbono; en otra realización, de uno a seis átomos de carbono; y en otra realización, de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. En algunos casos, el número de átomos de carbono en un resto hidrocarbilo (es decir, alquilo, cicloalquilo, etc.) se indica mediante el prefijo "Cx-y" en la que x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Por tanto, por ejemplo, "alquilo C1-6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferentemente, es un alquenilo de tamaño medio que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "alquenilo C2-6" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitados a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo alquenilo C2-6, el compuesto puede existir como la forma pura E (entgegen), la forma pura Z (zusammen) o cualquier
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mezcla de los mismos.
"Alquilideno" se refiere a un grupo divalente formado a partir de un alcano mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono, las valencias libres del cual son parte de un doble enlace.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Preferentemente, es un alquinilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "alquinilo C2-6" se usa en el presente documento para significar un radical alquinilo de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada como se ha definido anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido mediante la eliminación de un hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada y que tiene de tres a catorce átomos de carbono. En una realización, un sustituyente cicloalquilo tiene de tres a diez átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquilo" también incluye sustituyentes que están condensados a un anillo aromático C6-C10 o a un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, en el que un grupo que tiene un grupo cicloalquilo condensado de este tipo como sustituyente está unido a un átomo de carbono del grupo cicloalquilo. Cuando un grupo cicloalquilo condensado de este tipo está sustituido con uno o más sustituyentes, el uno o más sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, están unidos cada uno a un átomo de carbono del grupo cicloalquilo. El anillo aromático C6-C10 o el anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, condensados, pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o =O.
Un cicloalquilo puede ser un único anillo, cual normalmente contiene de 3 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como alternativa, 2 o 3 anillos pueden estar condensados entre sí, tales como biciclodecanilo y decalinilo. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas de bicicloalquilo unidos tales como, pero no limitados a, biciclo[2.2.1]heptano y biciclo[1.1.1]pentano.
El término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático que contiene un anillo o dos o tres anillos condensados. El sustituyente arilo puede tener de seis a dieciocho átomos de carbono. A modo de ejemplo, el sustituyente arilo puede tener de seis a catorce átomos de carbono. El término "arilo" puede referirse a sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo" también incluye sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracenilo que están condensados a un anillo carbocíclico C4-10, tal como un anillo carbocíclico C5 o C6, o a un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que un grupo que tiene un grupo arilo condensado de este tipo como sustituyente está unido a un carbono aromático del grupo arilo. Cuando un grupo arilo condensado de este tipo está sustituido con uno o más sustituyentes, los uno o más sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, están unidos cada uno a un carbono aromático del grupo arilo condensado. El anillo carbocíclico C4-10 o el anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, condensados, pueden estar opcionalmente sustituidos con halógenos, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o =O. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, en consecuencia, fenilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (también conocido como "tetralinilo"), indenilo, isoindenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo") y fluorenilo.
El término "hidrógeno" se refiere a un sustituyente hidrógeno y puede estar representado como -H.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH. Cuando se usa en combinación con otro u otros términos, el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que está unido el prefijo está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi. Los compuestos que llevan un carbono al que están unidos uno o más sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.
El término "ciano" (también denominado "nitrilo") significa -CN, que también puede estar representado
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El término "halógeno" se refiere a flúor (que puede estar representado como -F), cloro (que puede estar representado como -Cl), bromo (que puede estar representado como -Br) o yodo (que puede estar representado como -I). En una realización, el halógeno es cloro. En otra realización, el halógeno es flúor. En otra realización, el halógeno es bromo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sustituyente obtenido eliminando un hidrógeno de una estructura de anillo saturado o parcialmente saturado que contiene un total de 4 a 14 átomos en el anillo, en el que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" significa que el sustituyente es un único anillo con 4 a 10 miembros en total. Un heterocicloalquilo, como alternativa, puede comprender 2 o 3 anillos condensados entre sí, en el que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroátomo como un átomo del anillo
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(es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre). En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el átomo del anillo del sustituyente heterocicloalquilo que está unido al grupo puede ser el al menos un heteroátomo o puede ser un átomo de carbono del anillo, en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. De forma similar, si el sustituyente heterocicloalquilo está a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o el sustituyente pueden estar unidos al al menos un heteroátomo o pueden estar unidos a un átomo de carbono del anillo, en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo.
El término "heterocicloalquilo" también incluye sustituyentes que están condensados a un anillo aromático C6-C10 o a un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, en el que un grupo que tiene un grupo heterocicloalquilo condensado como sustituyente está unido a un heteroátomo del grupo heterocicloalquilo o a un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. Cuando un grupo heterocicloalquilo condensado de este tipo está sustituido con uno o más sustituyentes, el uno o más sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, están unidos cada uno a un heteroátomo del grupo heterocicloalquilo o a un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. El anillo aromático C6-C10 o el anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, condensados, pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 o =O.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo en la que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), seleccionándose el resto de los átomos del anillo independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heteroarilo puede ser un único anillo o 2 o 3 anillos condensados. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-o 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillo condensado de 6/5 miembros tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y sustituyentes de anillo condensado de 6/6 miembros tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo y 1,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo del anillo del sustituyente heteroarilo que está unido al grupo puede ser el al menos un heteroátomo o puede ser un átomo de carbono del anillo, en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. De forma similar, si el sustituyente heteroarilo está a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido al al menos un heteroátomo, o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo, en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. El término "heteroarilo" también incluye N-óxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo N-óxido de piridina.
En algunos casos, el número de átomos en un sustituyente cíclico que contiene uno o más heteroátomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) está indicado por el prefijo "de X a Y miembros", en el que X es el número mínimo e Y es el número máximo de átomos que forman el resto cíclico del sustituyente. Por tanto, por ejemplo, heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 átomos, incluyendo uno
o más heteroátomos, en el resto cíclico del heterocicloalquilo.
Los ejemplos de heteroarilos y heterocicloalquilos de un solo anillo incluyen, pero se limitan a furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (también conocido como "tiofuranilo"), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo") o 1,3,4-oxadiazolilo), piranilo (incluyendo 1,2-piranilo o 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo (también conocido como "azinilo"), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1,3-diazinilo" o "pirimidilo") o pirazinilo (también conocido como "1,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido 1,2,4-triazinilo) y v-triazinilo (también conocido como "1,2,3-triazinilo")), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.
Los ejemplos de heteroarilos y heterocicloalquilos de 2 anillos condensados incluyen pero no se limitan a indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]piridinilo, pirido[3,2b]piridinilo o pirido[4,3-b]piridinilo) y pteridinilo, indolilo, isoindolilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
Los ejemplos de heteroarilos o heterocicloalquilos de 3 anillos condensados incluyen, pero no se limitan a 5,6dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina, 4,5-dihidroimidazo[4,5,1-hi]indol, 4,5,6,7-tetrahidro[4,5,1-jk][1]benzacepina y dibenzofuranilo.
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Otros ejemplos de heteroarilos de anillos condensados incluyen, pero no se limitan a heteroarilos benzocondensados tales como indolilo, isoindolilo (también conocido como "isobenzazolilo" o "pseudoisoindolilo"), indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzopirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1-benzazinilo") o isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1,2-benzodiazinilo") o quinazolinilo (también conocido como "1,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromanilo" o "iso-cromanilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromanilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "bencisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo" o "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo" o "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo o 3,1,4-benzoxazinilo), bencisoxazinilo (incluyendo 1,2-bencisoxazinilo o 1,4-bencisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo, y acridinilo.
El término "heteroarilo" también incluye sustituyentes tales como piridilo y quinolinilo que se condensan a un anillo carbocíclico C4-C10, tal como un anillo carbocíclico C5 o uno C6, o a un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que un grupo que tiene un grupo heteroarilo condensado de este tipo como sustituyente está unido a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroátomo del grupo heteroarilo. Cuando un grupo heteroarilo condensado de este tipo está sustituido con uno o más sustituyentes, los uno o más sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, están unidos cada uno a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroátomo del grupo heteroarilo. El anillo carbocíclico C4-C10 o el anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, condensados, pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o =O.
Los ejemplos adicionales de heteroarilos y heterocicloalquilos incluyen pero no se limitan a: 3-1H-bencimidazol-2ona, (1-sustituido)-2-oxo-bencimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzo[1,3]dioxina, benzo[1,4]dioxina, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5a]piridina, benzotianilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-in-dolilo, quinolizinilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-2-ilo (unido a C).
Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un átomo de carbono o nitrógeno que está unido a uno o más átomos de hidrógeno. Por tanto, por ejemplo, hidrógeno, halógeno y ciano no pertenecen a esta definición.
Si un sustituyente se describe como que está "sustituido", un sustituyente que no es hidrógeno está en el lugar de un sustituyente hidrógeno en un carbono o nitrógeno del sustituyente. Por tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un sustituyente que no es hidrógeno está en el lugar de un sustituyente hidrógeno en el sustituyente alquilo. Como ilustración, el monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente fluoro y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes fluoro. Debe reconocerse que si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada sustituyente que no es hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique lo contrario).
Si un sustituyente se describe como que está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar ya sea (1) sin sustituir o (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el carbono (en la medida en la que haya alguno) pueden estar reemplazados, por separado y/o juntos, por un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Si un átomo de nitrógeno de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno (en la medida en la que haya alguno) pueden estar reemplazados cada uno por un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Un sustituyente de ejemplo puede representarse como -NR'R", en el que R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, en el que dicho resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. El anillo heterocíclico formado a partir de R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al
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que están unidos, puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. En una realización, el anillo heterocíclico consiste en de 4 a 10 átomos. En otra realización, el anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
La presente memoria descriptiva usa los términos "sustituyente", "radical" y "grupo" de forma intercambiable.
Si un grupo de sustituyentes de describe colectivamente como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, el grupo puede incluir: (1) sustituyentes insustituibles, (2) sustituyentes sustituibles que no están sustituidos con los sustituyentes opcionales y/o (3) sustituyentes sustituibles que están sustituidos con uno o más de los sustituyentes opcionales.
Si un sustituyente se describe como que está sustituido opcionalmente con hasta un número particular de sustituyentes que no son hidrógeno, ese sustituyente puede estar ya sea (1) sin sustituir; o (2) sustituido con hasta ese número en particular de sustituyentes que no son hidrógeno o hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, lo que sea menor. Por tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes que no son hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con hasta solamente tantos sustituyentes que no son hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Como ilustración, el tetrazolilo (que tiene solamente una posición sustituible) estaría opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente que no es hidrógeno. Como ilustración adicional, si un nitrógeno de amino se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes que no son hidrógeno, entonces el nitrógeno estará opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes que no son hidrógeno si el nitrógeno de amino es un nitrógeno primario, mientras que el nitrógeno de amino estará opcionalmente sustituido con hasta solamente 1 sustituyente que no es hidrógeno si el nitrógeno de amino es un nitrógeno secundario.
Un prefijo unido a un sustituyente de múltiples restos solo se aplica al primer resto. Como ilustración, el término "alquilcicicloalquilo" contiene dos restos: alquilo y cicloalquilo. Por tanto, un prefijo C1-6-en C1-6-alquilcicloalquilo significa que el resto alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo C1-6-no describe el resto cicloalquilo. Como ilustración adicional, el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que solo el resto alcoxi del sustituyente alcoxialquilo está sustituido con uno o más sustituyentes halógeno. Si la sustitución de halógeno solo se produce en el resto alquilo, el sustituyente se describiría como "alcoxihaloalquilo". Si la sustitución de halógeno se produce tanto en el resto alquilo y el resto alcoxi, el sustituyente se describiría como "haloalcoxihaloalquilo".
Si los sustituyentes se describen como que están "seleccionados independientemente" entre un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del o los otros. Por tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente del otro u otros sustituyentes.
Se entiende que las descripciones de un sustituyente cualquiera, tal como R1, puede combinarse con las descripciones de otros sustituyentes, tales como R2, de manera todas y cada combinación del primer sustituyente y el segundo sustituyente se proporciona en el presente documento igual que si cada combinación se enumerara específica e individualmente. Por ejemplo, en una variación, R1 se toma junto con R2 para proporcionar una realización en la que R1 es metilo y R2 es halógeno.
Como se usa en el presente documento, la expresión "Fórmula I" puede denominarse en lo sucesivo en el presente documento un "compuesto o compuestos de la invención". Dichas expresiones también se definen para incluir todas las formas del compuesto de Fórmula I, incluyendo hidratos, solvatos, estereoisómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, y polimorfos de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas sin solvatar y solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están estrechamente unidos, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua están unidos débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de las condiciones de humedad y de secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de fórmula I pueden existir como clatratos u otros complejos. Están incluidos dentro del ámbito de la invención los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos de Fórmula I que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o sin ionizar. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de Fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de Fórmula I puede representarse en el presente documento usando una línea continua (-------), una cuña continua ( imagen7) o una cuña discontinua ( imagen8). El uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos tiene por objeto indicar que se incluyen todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en el átomo de carbono. El uso de una cuña ya sea continua o discontinua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos tiene por objeto indicar que solo
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se pretende incluir el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de Fórmula I puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En aquellos compuestos, el uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos tiene por objeto indicar que se pretende incluir todos los posibles estereoisómeros. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos de Fórmula I puedan existir como enantiómeros y diastereómeros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea continua para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de Fórmula I y el uso de una cuña continua o discontinua para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto tiene por objeto indicar que una está presente mezcla de diastereómeros.
Los estereoisómeros de Fórmula I incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de Fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de una tipo de isomería; y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos). También se incluyen sales de adición ácidos o de adición de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos diferentes tipos. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) referenciado anteriormente en el que una forma homogénea de cristal se produce conteniendo ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o el conglomerado racémicos en los que dos formas de cristal se producen en cantidades equimolares comprendiendo cada una un único enantiómero.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la Fórmula I anterior, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de Fórmula I incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F y 36Cl. Ciertos compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y los de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semivida in vivo o los menores requisitos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente en general pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, puede ser ventajosa una sal del compuesto debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como la estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, también puede utilizarse una sal de un compuesto como una ayuda en el aislamiento, la purificación y/o la resolución del compuesto.
Cuando una sal tiene por objeto administrarse a un paciente (a diferencia de, por ejemplo, que se use en un contexto in vitro), la sal preferentemente es farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada mediante la combinación de un compuesto de fórmula I con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera generalmente adecuado para el consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los procedimientos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto original. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención son "sales farmacéuticamente aceptables" atóxicas. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales atóxicas de los compuestos de la presente invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención cuando sea posible incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados generalmente incluyen pero no se limitan a clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos.
Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, p
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hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algínico, ácido βhidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.
Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, es decir, sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de base se forman a partir de bases que forman sales atóxicas, incluyendo las sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y sales de zinc.
Las sales orgánicas pueden hacerse a partir de sales de aminas secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C1-C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (es decir, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (es decir, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
En una realización, también pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Normalmente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se describe en el presente documento. Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos requeridas para tratar el progreso de la afección médica se determinan fácilmente por un experto habitual en la técnica usando enfoques preclínicos y clínicos familiares para las artes medicinales. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad del compuesto que se administra que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad que se está tratando.
El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como se acaba de definir "tratar". El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neo-adyuvante de un sujeto.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal
o sublingual por la cuales el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o las mucosas, es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o el oído.
La pauta posológica para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en una diversidad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. Por tanto, la pauta posológica puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrada en dosis únicas o divididas) es normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener dichas
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cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (normalmente no más de 4 veces). Las dosis múltiples por día normalmente pueden usarse para aumentar la dosis diaria total, si se desea.
Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente. Un medicamento normalmente contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo o en otra realización, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.
Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares y abarcan mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y estar en cualquier etapa de desarrollo.
En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones citadas en el presente documento.
Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la invención pueden administrarse como el compuesto en sí. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto parental.
En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y puede formularse con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 0,05 % al 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede acoplarse con polímeros adecuados como vehículos de fármacos dirigibles. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones activos, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral o tópica.
La administración oral de una forma de dosificación sólida puede, por ejemplo, estar presente en unidades individuales, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulo. En otra realización, la forma de dosificación oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos de Fórmula I se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con revestimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede estar en una forma de dosificación líquida. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica (es decir, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación parenteral. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión, humectantes y/o suspensores adecuados.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como mediante parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular o la administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizaciones, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencia la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invención se administran mediante un dispositivo transdérmico, la administración se realizará usando un parche de tipo de depósito y de membrana porosa o de una diversidad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
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ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, 3fenilpropionato, pivalato y undecanoato.
Además, cuando los intermedios utilizados para preparar compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales adecuadas de los mismos pueden emplearse para la síntesis. Dichas sales incluyen sales de metales alcalinos, es decir, sales de litio, sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como aminas o cationes de amonio cuaternario. Las sales orgánicas de dichos intermedios ácidos pueden hacerse a partir de aminas primarias, secundarias o terciarias tales como metilamina, dietilamina, etilendiamina o trimetilamina. Las aminas cuaternarias pueden prepararse mediante la reacción de aminas terciarias con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C1-C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de arilalquilo (es decir, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los ejemplos de dichas formas de sal intermedias del compuesto de Fórmula II se representan a continuación:
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Los compuestos de Fórmulas I y II pueden prepararse mediante los procedimientos que se describen a continuación, junto con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica o modificaciones y derivaciones que son familiares para los expertos habituales en la técnica. Los materiales de partida utilizados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos habituales conocidos en la técnica (tales como los procedimientos que se describen en libros de referencia convencionales tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)). Los procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen a continuación.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
Los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas de reacción que se analizan a continuación en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en los Esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se consiguen mediante procedimientos convencionales, que son conocidos para un químico de experiencia habitual.
Se entenderá por un experto en la materia que los diversos símbolos, superíndices y subíndices utilizados en los esquemas, procedimientos y ejemplos se usan por comodidad de la representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en los esquemas, y no se pretende que correspondan necesariamente a los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. No han de limitar el ámbito de la invención de ninguna manera.
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El Esquema 1 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I. Un compuesto de Fórmula 1.1 se calentó en presencia de un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico para proporcionar el ácido de piridinona correspondiente de la Fórmula 1.2. El intermedio de fórmula 1.2 se sometió a un acoplamiento de amida y a una reacción de ciclación in situ con amino alcohol de Fórmula 1.3 usando un reactivo de acoplamiento tal como HATU [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio]. La reacción se realizó en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina y en un disolvente tal como diclorometano o dimetilformamida.
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El Esquema 2 ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula I. Este procedimiento
10 comenzó con la aminación reductora de cloroaldehído (2.1) y una amina de Fórmula 2.2 usando uno de muchos protocolos de aminación reductora conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, esta reacción puede realizarse usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol. Después de la purificación, la cloroetilamina resultante 2.3 puede aislarse y almacenarse como su sal de HCl. Después, el compuesto final de Fórmula I puede prepararse por tratamiento de una mezcla de cloroalquilamina
15 2,3, ácido 1,2 y una base tal como diisopropiletilamina con un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal
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como BOP-Cl [cloruro de (bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico], T3P [anhídrido propilfosfónico] o HATU (preferentemente HATU) en un disolvente tal como diclorometano.
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El Esquema 3 ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 3.4. Un ácido de Fórmula 1.2 se trató con bis(2-cloroetil)amina (3.1), una base tal como K2CO3 y un reactivo de acoplamiento de amida tal como HATU en un disolvente adecuado tal como DMF. El intermedio resultante de Fórmula 3.2 después se acopló a un compuesto de Fórmula 3.3 mediante calentamiento en presencia de una base adecuada tal como K2CO3 en un disolvente tal como DMF o DMSO para proporcionar el compuesto final de Fórmula 3.4.
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10 El Esquema 4 ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1.1 en la que R1-X = 4metilimidazol. Un compuesto de 3-aminopiridina de Fórmula 4.1 se bromó usando N-bromosuccinimida en un disolvente tal como una mezcla de DMSO y agua. El compuesto intermedio resultante de Fórmula 4.2 se calentó después con metóxido de sodio en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano para proporcionar un compuesto de Fórmula 4.3. El intermedio de Fórmula 4.3 se trató después con una mezcla de anhídrido acético y ácido fórmico
15 para proporcionar una formamida de Fórmula 4.4, que se alquiló con cloroacetona en presencia de yoduro de potasio y una base tal como Cs2CO3 en un disolvente adecuado tal como DMF. El intermedio resultante de Fórmula
4.5 se calentó después en presencia de NH4OAc en ácido acético para proporcionar el derivado de imidazol 4.6. Por último, el compuesto de Fórmula 1.1 puede prepararse sometiendo el intermedio de Fórmula 4.6 a una reacción de carbonilación. Esta transformación puede realizarse calentando una solución de 4.6 y una base tal como trietilamina
20 en un alcohol disolvente adecuado, tal como metanol en una atmósfera de CO en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(dppf)2Cl2•DCM [complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)].
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El Esquema 5 representa un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1.1. Un derivado de piridilo de Fórmula 5.1 se oxidó con un agente oxidante tal como mCPBA [ácido meta-cloroperbenzoico] en un disolvente adecuado tal como dicloroetano para proporcionar el correspondiente N-óxido de Fórmula 5.2. El 5 intermedio de Fórmula 5.2 se calentó después en presencia de TMSCN [cianuro de trimetilsililo] y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como acetonitrilo para producir el intermedio de Fórmula 5.3. El éster etílico de Fórmula 5.5 puede después prepararse a partir de 5.3 en dos etapas sometiendo 5.3 a metóxido de sodio en un disolvente tal como THF seguido de tratamiento con EtOH y un ácido tal como HCl. El éster de Fórmula 5.5 es un intermedio versátil que permite la introducción de una diversidad de heterociclos X. Por ejemplo, 5.5 puede 10 someterse a un acoplamiento de Suzuki con un ácido heteroaril borónico usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia [véase Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695]. Como alternativa, el compuesto de Fórmula 5.5 puede acoplarse a un heterociclo R1X usando un enfoque de arilación directa [véase J. Org. Chem. 2011, DOI: 10.1021/jo102081a y las referencias en el mismo]. Por ejemplo, 5.5 pueden acoplarse a 2-metil-1,3-oxazol [Fórmula
5.7 en la que R1 = Me] mediante calentamiento en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como dímero
15 de cloruro de alilpaladio y una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto intermedio de Fórmula 1.1 en la que X = oxazol y R1 = Me.
Como alternativa, el compuesto de Fórmula 5.5 puede convertirse al correspondiente boronato 5.6, usando un acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un reactivo de diboro tal como 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2dioxaborinano, en presencia de acetato de potasio y un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)2Cl2•DCM en un 20 disolvente tal como 1,4-dioxano. El boronato intermedio resultante de Fórmula 5.6 puede a su vez ser someterse a un acoplamiento de Suzuki con un haluro de heteroarilo para proporcionar el compuesto final de Fórmula 1.1. Otro
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El compañero de acoplamiento aminoalcohol de Fórmula 1.3 puede prepararse a través de una amplia diversidad de procedimientos de síntesis, que pueden preverse y desarrollarse fácilmente por un experto en la materia. Estos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos ilustrados en el Esquema 7. Por ejemplo, el aminoalcohol de Fórmula 1.3 puede prepararse realizando una aminación reductora de una cetona de Fórmula 7.1 con una amina de Fórmula 2.2 usando uno de muchos procedimientos bien conocidas por los expertos en la materia. Otro procedimiento implica la aminación reductora de un aldehído de Fórmula 7.2 con una amina de Fórmula 2.2 seguida de la eliminación del grupo protector TBS mediante el uso de un procedimiento adecuado, incluyendo el tratamiento con HCl metanólico o fluoruro de tetrabutilamonio. Otro ejemplo de un procedimiento representativo para la síntesis de un aminoalcohol de Fórmula 1.3 implica la alquilación de la amina 7.3 con un haluro o mesilato de Fórmula 7.4. Otro procedimiento más implica la alquilación de una amina de Fórmula 2.2 con 2-bromoalcohol 7.5.
Procedimientos experimentales y Ejemplos de trabajo
A continuación se ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del ámbito de la presente invención usando los procedimientos que se ilustran en estos Ejemplos, ya sea solos o en combinación con técnicas generalmente conocidas en la técnica.
Se entenderá que los compuestos intermedios de la invención representados anteriormente no se limitan al enantiómero particular mostrado, sino que también incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos. También se entenderá que los compuestos de Fórmula I pueden incluir compuestos intermedios de compuestos de Fórmula I.
Procedimientos experimentales
Los experimentos se realizaron en general en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), en particular en los casos en los que se emplearon reactivos o intermedios sensibles a oxígeno o a la humedad. Se usaron en general disolventes y reactivos comerciales sin purificación adicional, incluyendo disolventes anhidros en caso necesario (en general productos Sure-SealTM de la Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Los productos se secaron en general al vacío antes de llevarse a reacciones adicionales o someterse a ensayos biológicos. Los datos de espectrometría de masas se presentan a partir de instrumentación de cromatografía líquida-espectrometría de masas (CLEM), ionización química a presión atmosférica (IQPA) o cromatografía de gases-espectrometría de masas (CGEM). Los desplazamientos químicos para los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, δ) referidos a picos residuales a partir de los disolventes deuterados empleados.
Para las síntesis que se refieren a los procedimientos de otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de reacción (duración de la reacción y temperatura) pueden variar. En general, las reacciones se siguieron mediante cromatografía en capa fina o espectrometría de masas y se sometieron a tratamiento en los casos necesarios. Las purificaciones pueden variar entre los experimentos: en general, los disolventes y las relaciones de disolventes utilizados para eluyentes/gradientes se eligieron para proporcionar Rf o tiempos de retención apropiados.
PREPARACIONES
Preparación 1
Ácido 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxílico, sal de hidrobromuro (P1)
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Etapa 1. Síntesis de 6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridina-2-carboxilato de metilo (C2). A una solución de la 6bromo-2-metoxi-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridina conocida (C1, T. Kimura y col., Publicación de Patente de los EE.UU. (2009), US 20090062529 A1) (44,2 g, 165°mmol) en metanol (165 ml) se le añadió trietilamina (46 ml, 330°mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo de diclorometano (6,7 g, 8,24°mmol). La mezcla se desgasificó varias veces con nitrógeno. La reacción se calentó a 70 ºC en atmósfera de CO (300 kPa) en un aparato Parr. Después de 30 minutos, la presión se redujo a 50 kPa; se añadió CO adicional hasta que la presión se mantuvo constante durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavó dos veces con metanol y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo (88 g) se disolvió en acetato de etilo (1 l) y agua (700 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 42,6 g, 175°mmol, cuantitativo.
Etapa 2. Síntesis de ácido 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxílico, sal de hidrobromuro (P1). Una solución de 6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridina-2-carboxilato de metilo (C2) (3,82 g, 15,9°mmol) en ácido acético (30 ml) y ácido bromhídrico acuoso (48 %, 30 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo; el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua helada (30 ml). La recristalización en etanol (20 ml) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo transparente. Rendimiento: 3,79 g, 12,6°mmol, 79 %. CLEM m/z 220,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s a, 3H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 9,58-9,60 (m, 1 H), 12,6 (v s a, 1H).
Preparación 2
2-(2-Cloroetil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (P2)
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Etapa 1 Síntesis de ácido de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxílico, sal de clorhidrato(C3). Una solución de 6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridina-2-carboxilato (C2) (34,3 g, 139°mmol) en ácido clorhídrico acuoso (37 %, 230 ml) y 1,4-dioxano (230 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con 1,4-dioxano (100 ml, 2 veces). Los sólidos se mezclaron con metanol (500 ml) y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se agitó con metanol (100 ml) durante 15 minutos y se añadió 1,4-dioxano (250 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos; los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige. Rendimiento: 35,4 g, 138°mmol, 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84-7,87 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 9,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 2-(2-cloroetil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (P2). Se añadió carbonato de potasio (195,4 g, 1,414°mmol) a una mezcla de ácido 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-1,6dihidropiridina-2-carboxílico, sal clorhidrato de (C3) (34,5 g, 135°mmol) y clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)etanamina (37,8 g, 212°mmol) en N,N-dimetilformamida (670 ml) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 83,5 g, 219°mmol) y la agitación continuó durante 3 horas adicionales y 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (4 l) y se agitó durante 30 minutos. Después de la extracción con diclorometano (1 l, 3 veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio acuoso saturado (3 l, 3 veces), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Finalmente, la mayor parte de la DMF se retiró usando un refrigerador de metanol/nitrógeno líquido. El residuo se agitó en acetato de etilo (aproximadamente 50 ml) durante 30 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo y pentano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 23,0 g, 75,0°mmol, 56 %. CLEM m/z 307,1 (M+1). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,29 (s a, 3H), 3,80-3,93 (m, 6H), 4,38-4,44 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz,
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1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H)-. Preparación 3 2 [( 2-{2-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]fenoxi} etil) amino]etanol (P3)
prepararse por el procedimiento de J. H. Hillhouse y col., Phosphorus, Sulfur. Relat. Elem. 1986, 26, 169-84) (157 mg, 1,22°mmol) en etanol (1,3 ml), gota a gota a una solución de etanona 2-bromo-1-(2-hidroxifenil)etanona (119 mg, 0,55°mmol) en etanol (1,3 ml) y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo del 5 % al 20 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 67 mg, 0,27°mmol, 49 %. CLEM m/z 246,0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8, 7, 2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 10,47 (s, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 4-[2-(2-bromoetoxi)fenil]-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol (C5). Se añadió carbonato de cesio (266 mg, 0,816°mmol) a una solución de 2-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]fenol (C4) (100 mg, 0,408°mmol) y 1,2dibromoetano (0,35 ml, 4,1°mmol) en acetonitrilo (33 ml) y la mezcla se calentó a 70 ºC durante 18 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre diclorometano y agua; la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 10 % al 30 % en heptano) proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 115 mg, 0,327°mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,78 (dd a, J = 5,5, 5,5 Hz, 2H), 4,48 (dd, J = 5,7, 5,5 Hz, 2H), 6,97 (d a, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (ddd, J =7,7, 7,4, 1,1 Hz, 1 H), 7,35 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 2-[(2-{2-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]fenoxi}etil)aminoletanol (P3). Una mezcla de 4-[2-(2bromoetoxi)fenil]-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol (C5) (115 mg, 0,327°mmol) y 2-aminoetanol (0,197 ml, 3,26°mmol) se calentó a 80 ºC durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de hidróxido de sodio acuoso 0,5 N, después con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 113 mg, cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,88 (dd, J = 5,2, 5,1 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 5, 5 Hz, 2H), 3,68 (dd a, J = 5, 5 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 5, 5 Hz, 2H), 7,03 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (d a, J = 7,9 Hz, 1H).
Preparación 4
2-({(2S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenoxi]propan-2-il}amino)etanol, sal de clorhidrato (P4)
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Una mezcla de 1-fluoro-2-(pentafluoro-λ6-sulfanil)benceno (2,00 g, 9,00°mmol) y ácido sulfúrico (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido nítrico (4 ml) a la mezcla de reacción; después de 5 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (150 ml) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (75 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite. Después de la adición de un cristal de siembra, se obtuvo el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 1,99 g, 7,45°mmol, 83 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (dd a, J = 10, 9 Hz, 1H), 8,46 (ddd a, J = 9,1, 3, 3 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 1H).
Ejemplos
Ejemplo 1
2-{2-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenoxiletil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1)
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Etapa 1. Síntesis de 1-(2-bromoetoxi)-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (C35). Una mezcla de 4-fluoro-2(trifluorometil)fenol (1,05 g, 5,83°mmol), 2-bromoetanol (0,62 ml, 8,7°mmol) y trifenilfosfina (2,29 g, 8,73°mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó durante 5 minutos. Después, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (94 %, 1,84 ml, 8,71 mmol) gota a gota durante 20 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (75 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 600 mg, 2,09°mmol, 36 %. CGEM m/z 286. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,66 (dd, J = 6,6, 6,4 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 6,5, 6,4 Hz, 2H), 6,97 (dd a, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,32 (dd a, J = 8,3, 3,2 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 2-({2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenoxi]etil}amino)etanol (C36). Una mezcla de 1-(2-bromoetoxi)-4fluoro-2-(trifluorometil) benceno (C35) (600 mg, 2,09°mmol) y 2-aminoetanol (2,20 ml, 52,4°mmol) se calentó a 80 ºC durante 1,5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con solución de hidróxido de sodio acuoso (1 N, 50 ml, 4 veces). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 550 mg, 2,06°mmol, 99 %. CLEM m/z 268,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 2,80 (dd a, J = 5,5, 5,4 Hz, 2H), 3,04 (dd, J = 5,4, 5,2 Hz, 2H ), 3,68 (dd a, J = 5,6, 5,4 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 2H), 7,22
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(continuación)
Número de Ejemplo
CI50 de Aβ 42B (nM) (Media geométrica de 2-6 determinaciones)
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127
11
536
12
196
13
108
14
197b
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275
16
234
17
153
18
151b
19
203
20
157
21
262
22
103a
23
173
24
104b
25
73,2
26
95,7
27
103
28
31,9
29
154b
30
132
31
96,8b
32
143
33
194
34
262
35
133
36
302
37
219
38
293
39
525
40
19,6
41
156
42
5,31
43
283
44
142
45
66,3
46
9,38
47
9,48
83 (continuación)
Número de Ejemplo
CI50 de Aβ 42B (nM) (Media geométrica de 2-6 determinaciones)
48
143
49
178
50
29,3
51
20
52
23,5
53
26,2
54
215
55
168
56
399
57
113
58
72,1
59
530b
60
33,3
61
108
62
39,7
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76,6b
64
42,4
65
46,1
66
52,4b
67
58,4
68
59,4
69
58,3
70
135
71
4,22
72
14,8
73
43,7
74
38,5
75
62,3b
76
58,6
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66,2
78
87,5b
79
7,23
80
152
81
384
82
209
83
12,3
84
71,5
85
106
84 (continuación)
Número de Ejemplo
CI50 de Aβ 42B (nM) (Media geométrica de 2-6 determinaciones)
86
107
87
22,8
88
75,4
89
101
90
147
91
120
92
4,87
93
75,8b
94
108
95
143
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48,2
97
21,3
98
19,4
99
25,3
100
135
101
456
102
33,7
103
596b
104
7,2
105
25,2b
106
27,4
107
34,4
108
46,8
109
275
110
14,5
111
138
112
340
113
292
114
1320b
115
489
116
3490b
117
3,54
118
<6,64c
119
7,49
120
17,8
121
30,2
122
85,6
123
106
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