JP2019069966A - Cnsおよび他の障害を治療するための、pde4アイソザイムの阻害薬としてのアザベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、(C3〜C10)シクロアルキル、(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールは、(R2)bで置換されていてもよく、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R3は、存在する場合、出現するごとに、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R4およびR5はそれぞれ、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R6およびR7はそれぞれ、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)m−(C3〜C10)シクロアルキル、−(CH2)m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−(C6〜C10)アリール、および−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から独立に選択される置換基を表し、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく、またはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
aは、0、1、2または3から選択される整数を表し、
bは、0、1、2、3、4または5から選択される整数を表し、
mは、0、1、2または3から選択される整数を表す]。
請求項を含めて本出願の全体にわたって使用するとき、次の用語は、別段詳細に表記しない限り、以下で定義する意味を有する。複数および単数は、数を示すというより、交換可能なように扱うべきである。
本発明は、上述のとおりの式Iのアザベンゾイミダゾール化合物を対象とする。ある特定の実施形態では、イミダゾピリジンコアのピリジン環は、環上にいかなる置換も含んでいない。こうした例では、(R3)a置換基の「a」は、整数0を表す。
PDE4ファミリーのホスホジエステラーゼ(PDE)は、二次メッセンジャー環状ヌクレオチドであるアデノシン3’,5’−環状一リン酸(cAMP)の選択的な高親和性加水分解性分解を特徴とする。PDE4A、PDE4B、およびPDE4Dサブタイプは、脳の全域で広く発現されることがわかっており、PDE4A、PDE4B、およびPDE4Dサブタイプの局所および細胞内分布は明瞭であるのに対し、PDE4Cサブタイプは中枢神経系の全域にわたって低レベルで発現される(Siuciak,J.A.ら、Antipsychotic profile of rolipram:efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase−4B(PDE4B)enzyme、Psychopharmacology(2007)192:415〜424を参照されたい)。PDE4サブタイプは、その位置検出によって、中枢神経系疾患および障害の新たな治療を探査するための興味深いターゲットとなる。たとえば、PDE4Bは、統合失調症の遺伝的感受性因子であると確認されている(Millar,J.K.ら、Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B:towards an understanding of psychiatric illness、J.Physiol.584(2007)、401〜405頁を参照されたい)。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
(i)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT、MEMAC)、フィゾスチグミンサリチル酸塩(ANTILIRIUM)、フィゾスチグミン硫酸塩(ESERINE)、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン(MESTINON)、アンベノニウム(MYTELASE)、デマルカリウム(demarcarium)、Debio 9902(ZT−1としても知られる、Debiopharm)、リバスチグミン(EXELON)、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、タクリン(COGNEX)、トルセリン、ベルナクリンマレイン酸塩、メモクイン(memoquin)、フペルジンA(HUP−A、NeuroHitech)、フェンセリン、エドロホニウム(ENLON、TENSILON)、INM−176、
(ii)アミロイドβ(またはその断片)、たとえば、pan HLA DR結合エピトープ(PADRE)と複合化したAβ1−15、ACC−001(Elan/Wyeth)、ACI−01、ACI−24、AN−1792、Affitope AD−01、CAD106、V−950、
(iii)アミロイドβ(またはその断片)に対する抗体、たとえば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ(AAB−001としても知られる)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ACI−01−Ab7、BAN−2401、静脈内Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(ヒト化m266、Lilly)、R1450(Roche)、ACU−5A5、huC091、ならびに国際特許公開第WO04/032868号、第WO05/025616号、第WO06/036291号、第WO06/069081号、第WO06/118959号、米国特許公開第US2003/0073655号、第US2004/0192898号、第US2005/0048049号、第US2005/0019328号、欧州特許公開第EP0994728号および第1257584号、米国特許第5,750,349号で開示されているもの、
(iv)アミロイド低下または阻害薬(アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含める)、たとえば、ジメボン(dimebon)、ダブネチド(davunetide)、エプロジセート、リュープロリド、SK−PC−B70M、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス(anapsos)、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン(colostrinin)、ビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られる)、NIC5−15(Humanetics)、E−2012(Eisai)、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても知られる)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID、FROBEN)およびそのR−鏡像異性体のタレンフルルビル(tarenflurbil)(FLURIZAN)、ニトロフルルビプロフェン(nitroflurbiprofen)、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON)、イブプロフェン(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、イブプロフェンリシン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN)、インドメタシン(INDOCIN)、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN)、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL)、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID)、ナプロキセン(NAPROSYN)、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD−106(Cytos)、LY450139(Lilly)、インスリン分解酵素(インスリシンとしても知られる)、イチョウ抽出物EGb−761(ROKAN、TEBONIN)、トラミプロセート(CEREBRIL、ALZHEMED)、エプロジセート(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W(3,5−ビス(4−ニトロフェノキシ)安息香酸)、NGX−96992、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても知られる)、シロイノシトール(シリトール(scyllitol)としても知られる)、アトルバスタチン(LIPITOR)、シンバスタチン(ZOCOR)、KLVFF−(EEX)3、SKF−74652、イブタモレンメシル酸塩;ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、E2609、TTP−854などのBACE阻害薬;ELND−007などのγセクレターゼモジュレーター;TTP488(Transtech)やTTP4000(Transtech)などのRAGE(終末糖化産物の受容体)阻害薬;およびPTI−777を含む、米国特許第7,285,293号で開示されているもの、
(v)α−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、グアンファシン(INTUNIV、TENEX)、クロニジン(CATAPRES)、メタラミノール(ARAMINE)、メチルドパ(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、チザニジン(ZANAFLEX)、フェニレフリン(ネオシネフリンとしても知られる)、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン(INTUNIV)、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル(PROVIGIL)、アドラフィニル、アルモダフィニル(NUVIGIL)、
(vi)β−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬)、たとえば、カルテオロール、エスモロール(BREVIBLOC)、ラベタロール(NORMODYNE、TRANDATE)、オクスプレノロール(LARACOR、TRASACOR)、ピンドロール(VISKEN)、プロパノロール(INDERAL)、ソタロール(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、チモロール(BLOCADREN、TIMOPTIC)、アセブトロール(SECTRAL、PRENT)、ナドロール(CORGARD)、メトプロロール酒石酸塩(LOPRESSOR)、メトプロロールコハク酸塩(TOPROL−XL)、アテノロール(TENORMIN)、ブトキサミン、SR59230A(Sanofi)、
(vii)抗コリン作用薬、たとえば、アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、ベンズトロピンメシル酸塩(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、スコポラミンメチルブロミド(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、ペンチエナート臭化物、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、イミプラミン塩酸塩(TOFRANIL)、イミプラミンマレイン酸塩(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、グリコピロレート(ROBINUL)、
(viii)抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)、オクスカルバゼピン(TRILEPTAL)、フェニトインナトリウム(PHENYTEK)、ホスフェニトイン(CEREBYX、PRODILANTIN)、ジバルプロエクスナトリウム(DEPAKOTE)、ギャバペンチン(NEURONTIN)、プレガバリン(LYRICA)、トピリメート(TOPAMAX)、バルプロ酸(DEPAKENE)、バルプロ酸ナトリウム(DEPACON)、1−ベンジル−5−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP−465022、レチガビン、タランパネル(talampanel)、プリミドン(MYSOLINE)、
(ix)統合失調症治療薬、たとえば、ルラシドン(LATUDA、SM−13496としても知られる、大日本住友製薬)、アリピプラゾール(ABILIFY)、クロルプロマジン(THORAZINE)、ハロペリドール(HALDOL)、イロペリドン(FANAPTA)、フルペンチキソールデカノエート(DEPIXOL、FLUANXOL)、レセルピン(SERPLAN)、ピモジド(ORAP)、フルフェナジンデカン酸エステル、フルフェナジン塩酸塩、プロクロルペラジン(COMPRO)、アセナピン(SAPHRIS)、ロキサピン(LOXITANE)、モリンドン(MOBAN)、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキシン(thiothixine)、トリフルオペラジン(STELAZINE)、ラメルテオン、クロザピン(CLOZARIL)、ノルクロザピン(norclozapine)(ACP−104)、リスペリドン(RISPERDAL)、パリペリドン(INVEGA)、メルペロン、オランザピン(ZYPREXA)、クエチアピン(SEROQUEL)、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン(GEODON)、ブロナンセリン(LONASEN)、ACP−103(Acadia Pharmaceuticals)、
(x)カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン(ESCOR、NIVADIL)、ジペルジピン(diperdipine)、アムロジピン(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、フェロジピン(PLENDIL)、ニカルジピン(CARDENE)、ニフェジピン(ADALAT、PROCARDIA)、MEM1003およびその親化合物ニモジピン(NIMOTOP)、ニソルジピン(SULAR)、ニトレンジピン、ラシジピン(LACIPIL、MOTENS)、レルカニジピン(ZANIDIP)、リファリジン(lifarizine)、ジルチアゼム(CARDIZEM)、ベラパミル(CALAN、VERELAN)、AR−R18565(AstraZeneca)、エネカジン(enecadin)、
(xi)カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬、たとえば、ニテカポン(nitecapone)、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、トロポロン、
(xii)中枢神経系刺激薬、たとえば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、フェネチリン(CAPTAGON)、ピプラドール(MERETRAN)、デアノール(ジメチルアミノエタノールとしても知られる)、メチルフェニデート(DAYTRANA)、メチルフェニデート塩酸塩(RITALIN)、デクスメチルフェニデート(FOCALIN)、アンフェタミン(単独、または他のCNS刺激薬と組み合わせたもの、たとえばADDERALL(アンフェタミンアスパラギン酸塩、アンフェタミン硫酸塩、デキストロアンフェタミン糖酸塩、およびデキストロアンフェタミン硫酸塩))、デキストロアンフェタミン硫酸塩(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、メタンフェタミン(DESOXYN)、リスデキサンフェタミン(VYVANSE)、ベンズフェタミン(DIDREX)、
(xiii)副腎皮質ステロイド剤、たとえば、プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)、プレドニゾロン(PRELONE)、プレジソロン酢酸エステル(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(ORAPRED ODT)、メチルプレドニゾロン(MEDROL)、メチルプレドニゾロン酢酸エステル(DEPO−MEDROL)、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(A−METHAPRED、SOLU−MEDROL)、
(xiv)ドーパミン受容体作動薬、たとえば、アポモルヒネ(APOKYN)、ブロモクリプチン(PARLODEL)、カベルゴリン(DOSTINEX)、ジヒドレキシジン(dihydrexidine)、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム(CORLOPAM)、リスリド(DOPERGIN)、テルグリド スペルゴリド(spergolide)(PERMAX)、ピリベジル(TRIVASTAL、TRASTAL)、プラミペキソール(MIRAPEX)、キンピロール、ロピニロール(REQUIP)、ロチゴチン(NEUPRO)、SKF−82958(GlaxoSmithKline)、カリプラジン、パルドプルノキス(pardoprunox)、サリゾタン、
(xv)ドーパミン受容体拮抗薬、たとえば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキスズピン(loxzpine)、レスペリドン(resperidone)、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE)、7−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、ドンペリドン(MOTILIUM)、L−741742、L−745870、ラクロプリド、SB−277011A、SCH−23390、エコピパム(ecopipam)、SKF−83566、メトクロプラミド(REGLAN)、
(xvi)ドーパミン再取込み阻害薬、たとえば、ブプロピオン、サフィナミド、ノミフェンシンマレイン酸塩(MERITAL)、バノキセリン(vanoxerine)(GBR−12909としても知られる)およびそのデカン酸エスエルDBL−583、アミネプチン、
(xvii)γ−アミノ酪酸(GABA)受容体作動薬、たとえば、バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)、シクロフェン(siclofen)、ペントバルビタール(NEMBUTAL)、プロガビド(GABRENE)、クロメチアゾール、
(xviii)ヒスタミン3(H3)拮抗薬、たとえば、シプロキシファン(ciproxifan)、チプロリサント(tiprolisant)、S−38093、イルダビサント(irdabisant)、ピトリサント(pitolisant)、GSK−239512、GSK−207040、JNJ−5207852、JNJ−17216498、HPP−404、SAR−110894、trans−3−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−シクロブタンカルボン酸エチルアミド(PF−3654746、ならびに米国特許公開第US2005−0043354号、第US2005−0267095号、第US2005−0256135号、第US2008−0096955号、第US2007−1079175号、および第US2008−0176925号;国際特許公開第WO2006/136924号、第WO2007/063385号、第WO2007/069053号、第WO2007/088450号、第WO2007/099423号、第WO2007/105053号、第WO2007/138431号、および第WO2007/088462号;および米国特許第7,115,600号で開示されているもの)、
(xix)免疫調節薬、たとえば、グラチラマー酢酸塩(コポリマー1としても知られる、COPAXONE)、MBP−8298(合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド)、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド(FTY720としても知られる)、ロキニメックス(LINOMIDE)、ラキニモド(laquinimod)(ABR−215062およびSAIK−MSとしても知られる)、ABT−874(ヒト抗IL−12抗体、Abbott)、リツキシマブ(RITUXAN)、アレムツズマブ(CAMPATH)、ダクリズマブ(ZENAPAX)、ナタリズマブ(TYSABRI)、
(xx)免疫抑制薬、たとえば、メトトレキセート(TREXALL、RHEUMATREX)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、ミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT)、ミコフェノール酸ナトリウム(MYFORTIC)、アザチオプリン(AZASAN、IMURAN)、メルカプトプリン(PURI−NETHOL)、シクロホスファミド(NEOSAR、CYTOXAN)、クロラムブシル(LEUKERAN)、クラドリビン(LEUSTATIN、MYLINAX)、αフェトプロテイン、エタネルセプト(ENBREL)、4−ベンジルオキシ−5−((5−ウンデシル−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−2,2’−ビ−1H−ピロール(PNU−156804としても知られる)、
(xxi)インターフェロンβ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンβ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含む、インターフェロン、
(xxii)レボドパ(またはそのメチルもしくはエチルエステル)単独またはDOPA脱炭酸酵素阻害薬と組み合わせたもの(たとえば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドパ、モノフルロメチルドパ(monofluromethyldopa)、ジフルオロメチルドパ(difluoromethyldopa)、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)、
(xxiii)N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロセート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン(dexefaroxan)、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル(traxoprodil)、CP−283097、ヒマンタン(himantane)、イダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、LY−233536およびLY−235959(共にLilly)、メサドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル(perzinfotel)、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても知られる)、EAB−318(Wyeth)、イボガイン、ボアカンギン(voacangine)、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERES0TAT)、ガベスチネル(gavestinel)、レマクイミド(remacimide)、
(xxiv)モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬、たとえば、セレギリン(EMSAM)、セレギリン塩酸塩(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF−3381(Chiesi Farmaceutici)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デスオキシペガニン(desoxypeganine)、ハルミン(テレパチン(telepathine)またはバナステリン(banasterine)としても知られる)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、パルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL)、
(xxv)ムスカリン性受容体(特に、M1サブタイプ)作動薬、たとえば、セビメリン、レベチラセタム、ベタネコール塩化物(DUVOID、URECHOLINE)、イタメリン(itameline)、ピロカルピン(SALAGEN)、NGX267、アレコリン、L−687306(Merck)、L−689660(Merck)、ヨウ化フルトレトニウム(FURAMON、FURANOL)、フルトレトニウムベンゼンスルホン酸塩、フルトレトニウムp−トルエンスルホン酸塩、McN−A−343、オキソトレモリン、サブコメリン(sabcomeline)、AC−90222(Acadia Pharmaceuticals)、カルバコール(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)、
(xxvi)神経保護薬、たとえば、ボスチニブ、コンドリアーゼ(condoliase)、アイルモクロモル(airmoclomol)、ラモトリギン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム(minaprime)、ビルゾール(viluzole) 2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント(anatibant)、アスタキサンチン、ニューロペプチドNAP(たとえば、AL−108およびAL−208、共にAllon Therapeutics)、ニューロストロール(neurostrol)、ペランペネル(perampenel)、イスプロニクリン、ビス(4−β−D−グルコピラノシルオキシベンジル)−2−β−D−グルコピラノシル−2−イソブチルタルトレート(ダクチロリン(dactylorhin)BまたはDHBとしても知られる)、ホルモバクチン(formobactin)、キサリプロデン(XAPRILA)、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩(dimeboline hydrochloride)(DIMEBON)、ジスフェントン(disufenton)(CEROVIVE)、アルンジン酸(ONO−2506、PROGLIA、CEREACT)、シチコリン(シチジン5’−ジホスホコリンとしても知られる)、エダラボン(RADICUT)、AEOL−10113およびAEOL−10150(共にAeolus Pharmaceuticals)、AGY−94806(SA−450およびMsc−1としても知られる)、顆粒球コロニー刺激因子(AX−200としても知られる)、BAY−38−7271(KN−387271としても知られる、Bayer AG)、アンクロッド(VIPRINEX、ARWIN)、DP−b99(D−Pharm Ltd)、HF−0220(17−β−ヒドロキシエピアンドロステロン、Newron Pharmaceuticals)、HF−0420(オリゴトロピン(oligotropin)としても知られる)、ピリドキサール5’−リン酸(MC−1としても知られる)、ミクロプラスミン、S−18986、ピクロゾタン、NP031112、タクロリムス、L−セリル−L−メチオニル−L−アラニル−L−リシル−L−グルタミル−グリシル−L−バリン、AC−184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF−14(米国国立衛生研究所)、スチルバズレニルニトロン(stilbazulenyl nitrone)、SUN−N8075(第一サントリー生物医学研究所)、ゾナンパネル(zonampanel)、
(xxvii)ニコチン受容体作動薬、たとえば、エピバチジン、ブプロピオン、CP−601927、バレニクリン、ABT−089(Abbott)、ABT−594、AZD−0328(AstraZeneca)、EVP−6124、R3487(MEM3454としても知られる、Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(MEM63908としても知られる、Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC−4959およびTC−5619(共にTargacept)、RJR−2403、
(xxviii)ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取込み阻害薬、たとえば、アトモキセチン(STRATTERA)、ドキセピン(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、ノルトリプチリン(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、アモキサピン(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、レボキセチン(EDRONAX、VESTRA)、ビロキサジン(VIVALAN)、マプロチリン(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、ブプロピオン(WELLBUTRIN)、ラダキサフィン(radaxafine)、
(xxix)限定はしないが、(a)PDE1阻害薬(たとえば、ビンポセチン(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)、および米国特許第6,235,742号に記載のもの)、(b)PDE2阻害薬(たとえば、erythro−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA)、BAY60−7550、および米国特許第6,174,884号に記載のもの)、(c)PDE3阻害薬(たとえば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル(parogrelil)、ピモベンダン)、(d)PDE4阻害薬(たとえば、アプレミラスト、イブジラストロフルミラスト、ロリプラム、Ro 20−1724、イブジラスト(KETAS)、ピクラミラスト(RP73401としても知られる)、CDP840、シロミラスト(ARIFLO)、ロフルミラスト、トフィミラスト(tofimilast)、オグレミラスト(GRC3886としても知られる)、テトミラスト(OPC−6535としても知られる)、リリミファスト(lirimifast)、テオフィリン(UNIPHYL、THEOLAIR)、アロフィリン(arofylline)(LAS−31025としても知られる)、ドキソフィリン、RPR−122818、またはメセンブリン(mesembrine))、(e)PDE5阻害薬(たとえば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO)、タダラフィル(CIALIS)、バルデナフィル(LEVITRA、VIVANZA)、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール(PERSANTINE)、E−4010、E−4021、E−8010、ザプリナスト、ヨーデナフィル(iodenafil)、ミロデナフィル(mirodenafil)、DA−8159、ならびに国際特許出願WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083、およびWO2007/122466で開示されているもの)、(f)PDE7阻害薬、(g)PDE8阻害薬、(h)PDE9阻害薬(たとえば、BAY73−6691(Bayer AG)、ならびに米国特許公開第US2003/0195205号、第US2004/0220186号、第US2006/0111372号、第US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062(2008年5月9日出願)で開示されているもの)、(i)2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシメチル]キノリン(PF−2545920)やSCH−1518291などのPDE10阻害薬、ならびに(j)PDE11阻害薬を含む、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、
(xxx)キノリン、たとえば、キニーネ(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、およびグルコン酸塩を含める)、クロロキン、ソントキン(sontoquine)、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL)、メフロキン(LARIAM)、アモジアキン(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)、
(xxxi)β−セクレターゼ阻害薬、たとえば、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、LY−2886721、E−2609、HPP−854、(+)−フェンセリン酒石酸塩(POSIPHEN)、LSN−2434074(LY−2434074としても知られる)、KMI−574、SCH−745966、Ac−rER(N2−アセチル−D−アルギニル−L−アルギニン)、ロキシスタチン(loxistatin)(E64dとしても知られる)、CA074Me、
(xxxii)γ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター、たとえば、BMS−708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(大日本製薬)、ITI−009、L−685458(Merck)、ELAN−G、ELAN−Z、4−クロロ−N−[2−エチル−1(S)−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、
(xxxiii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体拮抗薬、たとえば、スピペロン、levo−ピンドロール、BMY7378、NAD−299、S(−)−UH−301、NAN190、レコゾタン(lecozotan)、
(xxxiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体作動薬、たとえば、バビカセリン(vabicaserin)、ジクロナピン(zicronapine)、
(xxxv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体作動薬、たとえば、PRX−03140(Epix)、
(xxxvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体拮抗薬、たとえば、A−964324、AVI−101、AVN−211、ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても知られる)、リタンセリン、ALX−1161、ALX−1175、MS−245、LY−483518(SGS518としても知られる、Lilly)、MS−245、Ro 04−6790、Ro 43−68544、Ro 63−0563、Ro 65−7199、Ro 65−7674、SB−399885、SB−214111、SB−258510、SB−271046、SB−357134、SB−699929、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、PRX−07034(Epix)、
(xxxvii)セロトニン(5−HT)再取込み阻害薬、たとえば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン(bicifadine)、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン(brasofensine)、ビラゾドン、カリプラジン、ノイラルステム(neuralstem)、テソフェンシン、
(xxxviii)栄養因子、たとえば、神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF、ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン3(NT−3)、カルジオトロフィン1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ノイブラスチン(neublastin)、メテオリン(meteorin)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、および栄養因子の産生を刺激する薬剤、たとえば、プロペントフィリン、イデベノン、PYM50028(COGANE、Phytopharm)、AIT−082(NEOTROFIN)、
(xxxix)グリシン輸送体1阻害薬、たとえば、パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、JNJ−17305600、ORG−26041、
(xl)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、たとえば、ペランパネル、ミバンパトル(mibampator)、セルランパネル(selurampanel)、GSK−729327、N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロ−フラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド、など。
以下で、本発明の種々の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、こうした実施例において例示される方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
エチル(シクロプロピルアミノ)(オキソ)アセテート(P1)
(シクロプロピルアミノ)(オキソ)酢酸(P2)
N−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(1)
2−クロロ−3−ニトロピリジン(4.76g、30.0mmol)、3−フルオロ−4−メチルアニリン(3.75g、30.0mmol)、および炭酸カリウム(8.29g、60.0mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)中混合物を、140℃で40分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黒色の固体として得た。収率:6.78g、27.4mmol、91%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.11 (br s, 1H), 8.54 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 8.51 (dd, J=4.6,1.8Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.86 (dd, J=8.4, 4.6Hz, 1H),2.28 (d, J=2.0Hz, 3H).
N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(C1)(6.78g、27.4mmol)および塩化アンモニウム(11.7g、219mmol)をテトラヒドロフラン(55mL)および水(55mL)に混ぜた撹拌状態の混合物に、亜鉛粉末(14.3g、219mmol)を加え、これにより、混合物の温度が45℃に上昇した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、酢酸エチルですすぎながら、Celiteパッドで濾過した。濾液からの有機層を酢酸エチルでさらに希釈し、塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を黒色の固体(6.6g)として得、その大部分を次のステップにそのまま進めた。LCMS m/z 218.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的な生成物のピーク:δ7.84 (dd, J=4.9,1.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.82 (br dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.77 (dd,J=7.6, 4.9Hz, 1H), 2.20 (d, J=2Hz, 3H).
N2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリジン−2,3−ジアミン(C2)(前のステップからのもの、5.87g、≦24.4mmol)およびエチル(シクロプロピルアミノ)(オキソ)アセテート(P1)(6.36g、40.5mmol)の1−メチルピロリジン−2−オン(27mL)中溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.54g、40.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃で10分間加熱し、室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液で希釈した。テトラヒドロフランを加えて可溶化を助けた後、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(13.0g)を得た。この材料の一部分を次のステップにそのまま使用した。LCMS m/z 329.0 [M+H]+.
N−シクロプロピル−N’−{2−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ]ピリジン−3−イル}エタン−ジアミド(C3)(前述のステップからのもの、8.86g、≦16.6mmol)とエタン−1,2−ジオール(27mL)の混合物を、200℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(100mL)および水酸化ナトリウム水溶液(1M、100mL)で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:5%〜50%のヘプタン中酢酸エチル)を使用して精製した後、3:1のトルエン/ヘプタンから再結晶させて、生成物を固体として得た。収率:3ステップで2.52g、8.12mmol、49%。LCMS m/z 311.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.50 (dd, J=4.7, 1.5Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H),2.83-2.90 (m, 1H), 2.37 (br d, J=2Hz, 3H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.67-0.72 (m,2H).
3−シクロペンチル−N−シクロプロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(2)
2−クロロ−3−ニトロピリジン(5.0g、32mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、シクロペンタンアミン(2.7g、32mmol)を加え、反応混合物を還流温度で18時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率:5.5g、26mmol、81%。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.42 (dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 1.8Hz, 1H),8.40 (dd, ABXパターンの半分, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 6.69 (dd,J=8.3, 4.5Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.62-1.85 (m, 4H),1.51-1.62 (m, 2H)
N−シクロペンチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(C4)(4.7g、23mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、パラジウム炭素(0.5g)を加え、混合物を水素で脱気した。水素中にて室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を黒色の固体として得た。収率:3.6g、20mmol、87%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.35 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 6.30 (dd,J=7.3, 5.0Hz, 1H), 5.31 (br d, J=6.3Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.18-4.28 (m,1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 2H), 1.36-1.60 (m, 4H).
N2−シクロペンチルピリジン−2,3−ジアミン(C5)(1.78g、10.0mmol)およびトリエチルアミン(1.52g、15.0mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、エチルクロロ(オキソ)アセテート(1.49g、10.9mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去すると、粗生成物(2g)が褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
未精製エチル{[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}(オキソ)アセテート(C6)(前のステップからのもの、2g)のトルエン(100mL)中溶液を、還流温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:9%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)を使用して残渣を精製して、生成物を褐色の固体として得た。収率:2ステップで0.70g、2.7mmol、27%。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.53 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.40 (dd,J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 4.51 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.48-2.61 (m, 2H),2.07-2.20 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H).
エチル3−シクロペンチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(C7)(0.12g、0.46mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、シクロプロピルアミン(0.55g、9.6mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。真空中で濃縮した後、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製を行って、生成物を黄色の固体として得た。収率:36mg、0.13mmol、28%。LCMS m/z 270.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.47 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 8.02 (br d, J=8Hz, 1H), 7.85 (br s,1H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.16-6.27 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 2H),2.06-2.19 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H).
3−(4−クロロフェニル)−N−シクロプロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(3)
2−クロロ−3−ニトロピリジン(15.4g、97.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液に、4−クロロアニリン(12.4g、97.2mmol)および炭酸カリウム(20g、140mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌し、次いで氷水(200mL)に注いだ。濾過によって沈殿を収集し、水(3×30mL)で洗浄して、生成物を黒色の固体として得た。収率:15g、60mmol、62%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.97 (br s, 1H), 8.47-8.57 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.41 (d,J=8.8Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H).
N−(4−クロロフェニル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(C8)(2.68g、10.7mmol)の酢酸エチル(100mL)中溶液に、ラネーニッケル(1.5g)を加え、混合物を水素で脱気した。室温で6時間水素化した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、生成物が黒色の固体として得られた。収率:1.8g、8.2mmol、77%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.88 (br s, 1H), 7.67 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.50 (br d, J=4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.9Hz, 2H), 6.91 (br d, J=7.5Hz, 1H), 6.64 (dd, J=7.3, 4.8Hz, 1H), 5.08(br s, 2H).
N2−(4−クロロフェニル)ピリジン−2,3−ジアミン(C9)(1.8g、8.2mmol)とエタン二酸ジエチル(18g、123mmol)の混合物を140℃で18時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:16%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)を使用して精製すると、生成物が、1H NMR分析によると混入物をおよそ30%含有する、褐色の固体として得られた。収率:250mg、0.83mmol、10%。1H NMR (400MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ:δ8.49 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8.31 (dd,J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.61 (br d, J=8.9Hz, 2H), 7.52 (dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H), 7.49(br d, J=8.9Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H).
実施例2において2の合成について記載した方法を使用して、エチル3−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(C10)を生成物に変換した。生成物は、オフホワイト色の固体として得られた。収率:34.5mg、0.110mmol、28%。LCMS m/z 312.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.42 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.58 (brd, J=8.8Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 0.77-0.84 (m, 2H),0.63-0.69 (m, 2H).
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−シクロプロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(4)
4−クロロ−3−フルオロアニリン(10.0g、68.7mmol)を油浴で180℃に加熱した。2−クロロ−3−ニトロピリジン(11.0g、69.4mmol)を加え、得られる混合物を180℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物を15℃に冷却し、石油エーテルで洗浄して、生成物をサーモンピンク色の固体として得た。収率:15g、56mmol、82%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.20 (br s, 1H), 8.57 (dd, J=8.3, 1.6Hz, 1H), 8.54 (dd, J=4.6,1.7Hz, 1H), 7.90 (dd, J=11.3, 2.4Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 8.3Hz, 1H),7.23-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.94 (dd, J=8.3, 4.5Hz, 1H).
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(C11)(5.0g、19mmol)およびラネーニッケル(3g)の酢酸エチル(400mL)中混合物を、水素で3回脱気した。次いで反応混合物を室温で20時間水素化した。濾過によって触媒を除去した後、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、生成物が灰色の固体として得られた。収率:3.1g、13mmol、68%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.87 (dd, J=4.9, 1.6Hz, 1H), 7.38 (dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 7.24 (dd,J=8.5, 8.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=8.7, 2.5, 1.0Hz,1H), 6.82 (dd, J=7.6, 4.9Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.38 (br s, 2H).
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(5)
実施例3においてC10の合成について記載した方法を使用して、N2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリジン−2,3−ジアミン(C12)の生成物への変換を実施した。生成物は、褐色の固体として得られた。収率:700mg、2.2mmol、17%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.55 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.61 (dd,J=8.3, 8.0Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.18-7.22 (m, 1H), 4.44(q, J=7.2Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H).
エチル3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(C13)(32mg、0.10mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(29mg、0.30mol)のトルエン(3mL)中溶液に、室温でトリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液、0.3mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において150℃で1時間照射にかけ、その後これを水(20mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Agella Venusil ASB−C18、5μm、移動相A:0.225%の水中ギ酸、移動相B:0.225%のアセトニトリル中ギ酸、勾配:33%〜63%のB)によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率:2.0mg、5.4μmol、5%。LCMS m/z 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.47 (br d, J=4.6Hz, 1H), 8.32 (br d, J=8Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8,8Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.35 (br d, J=8Hz, 1H), 6.52-6.55 (m, 1H), 3.83(s, 3H).
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(6)
3−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−N−シクロプロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(7)
3−ニトロピリジン−2−アミン(3.44g、24.7mmol)、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(4.95g、24.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(226mg、0.247mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(XantPhos、286mg、0.494mmol)、および炭酸セシウム(32.3g、99.0mmol)の1,4−ジオキサン(124mL)中混合物を、脱気し、窒素中に置き、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を、テトラヒドロフランを使用しながらCeliteパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣に、ヘプタンと酢酸エチルの1:1混合物を加え、混合物を氷/水浴で冷却した。濾過によって固体を収集し、1:1の冷ヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、生成物を灰色の固体として得た。収率:6.2g、24mmol、97%。LCMS m/z 259.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.46 (br s, 1H), 8.60-8.63 (m, 2H), 8.16 (dd, J=11.8, 2.1Hz, 1H),7.59 (dd, J=8.5, 7.2Hz, 1H), 7.40 (br dd, J=8.6, 2Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H).
2−フルオロ−4−[(3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]ベンゾニトリル(C14)(5.4g、21mmol)をテトラヒドロフランと水の1:1混合物(40mL)に溶かした溶液に、塩化アンモニウム(8.9g、170mmol)に続いて、亜鉛(10.8g、165mmol)を加えた。混合物を60℃で30分間撹拌し、その後これをCeliteパッドで濾過した。濾液からの有機層を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をヘプタンで洗浄して、生成物を褐色の固体として得た。収率: 4.2g、18mmol、86%。LCMS m/z 229.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.68 (br s, 1H), 7.82 (dd, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4,8.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.03 (dd,J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 5.24 (br s, 2H).
4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]−2−フルオロベンゾニトリル(C15)(3.9g、17mmol)およびエチル(シクロプロピルアミノ)(オキソ)アセテート(P1)(4.03g、25.6mmol)の1−メチルピロリジン−2−オン(17mL)中混合物に、カリウムtert−ブトキシド(2.88g、25.7mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P)(約50重量%溶液、20.3mL、32mmol)で処理した。反応混合物を120℃で18時間撹拌した後、これを冷ました。水(10mL)を加え、撹拌を10分間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を導入し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:10%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率:2.29g、7.13mmol、42%。LCMS m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.50 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 0.87-0.93 (m,2H), 0.68-0.73 (m, 2H).
4−[2−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル(8)
4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]−2−フルオロベンゾニトリル(C15)(300mg、1.31mmol)およびトリエチルアミン(270mg、2.67mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かした0℃の溶液に、エチルクロロ(オキソ)アセテート(220mg、1.61mmol)を加え、溶液を0℃で2時間撹拌した。水(20mL)を加えた後、混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率:40mg、0.13mmol、10%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.55 (d, J=5Hz, 1H), 4.46 (q, J=7Hz, 2H),1.43 (t, J=7Hz, 3H).
アゼチジン−1−イル[3−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(9)
4−クロロ−3,5−ジフルオロアニリン(1.64g、10.0mmol)、2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.56g、9.84mmol)、および炭酸セシウム(6.56g、20.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中混合物を、80℃で36時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(5×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:0%〜5%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率:200mg、0.70mmol、7%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.23 (br s, 1H), 8.55-8.61 (m, 2H), 7.52 (br d, J=9Hz, 2H),6.96-7.01 (m, 1H).
N−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(C17)(100mg、0.35mmol)をテトラヒドロフランと水の1:1混合物(20mL)に溶かした溶液に、塩化アンモニウム(148mg、2.77mmol)に続いて亜鉛(182mg、2.78mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これを水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。この材料を次のステップでそのまま使用した。収率:80mg、0.31mmol、89%。
実施例8においてC16の合成について記載した方法を使用して、N2−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2,3−ジアミン(C18)を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率:40mg、0.12mmol、41%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.56 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.44 (dd,J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 4.46 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2Hz,3H).
実施例8において8の合成について記載した方法を使用して、エチル3−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(C19)を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率:7.9mg、23μmol、39%。LCMS m/z 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.50 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.39 (dd,J=8.1, 4.7Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 4.80-4.85 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H),2.40-2.49 (m, 2H).
アゼチジン−1−イル[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(10)
N2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリジン−2,3−ジアミン(C12)
(951mg、4.00mmol)の酢酸(4mL)中溶液に、メチル2,2,2−トリクロロエタンイミドエート(0.743mL、6.00mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:5%〜100%のヘプタン中酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率:1.04g、2.85mmol、71%。LCMS m/z 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.49 (dd, J=4.7, 1.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.64 (ddd,J=8.5, 7.8, 0.3Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.8, 2.4,0.2Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.5, 2.4, 1.3Hz, 1H).
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(トリクロロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(C20)(50mg、0.14mmol)を、アセトニトリルと水の3:1混合物(1.4mL)に溶解させた。アゼチジン塩酸塩(25.6mg、0.274mmol)を加えた後、炭酸カリウムの水溶液(4M、0.15mL、0.60mmol)を加え、反応混合物を50℃で22時間、次いで80℃で3時間、最後に100℃で18時間加熱した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm、移動相A:0.05%の水中トリフルオロ酢酸(v/v)、移動相B:0.05%のアセトニトリル中トリフルオロ酢酸(v/v)、勾配:30%〜50%のB)によって精製すると、生成物が得られた。収率:17mg、51μmol、36%。LCMS m/z 331.1, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ8.45 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 8.30(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 7.73 (dd, J=10.1, 2.2Hz,1H), 7.46 (dd, J=8.1, 4.6Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 2H),4.02-4.07 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H).
2−クロロ−3−ニトロピリジンおよびアミンからの実施例の合成
中溶液、およびカリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン中溶液(1M、0.3mL、0.3mmol)を加え、この反応混合物を120℃で30分間振盪し、次いで室温に冷却し、酢酸(18μL、0.31mmol)で処理した。2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P、50重量%酢酸エチル溶液、254mg、0.40mmol)を加え、反応混合物を120℃で24時間振盪した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(2.5mL)と水酸化ナトリウム水溶液(1M、1.5mL)とに分配し、硫酸ナトリウム(およそ1g)で満たした6mLの固相抽出カートリッジから有機層を溶離した。この抽出を2回繰り返し、カートリッジからの溶出液を合わせて真空中で濃縮し、次の系:1)カラム:Waters XBridge C18、5μm、移動相A:0.03%の水中水酸化アンモニウム(v/v)、移動相B:0.03%のアセトニトリル中水酸化アンモニウム(v/v)、勾配:20%〜60%のBまたは10%〜100%のB、2)カラム:Waters Sunfire C18、5μm、移動相A:0.05%の水中トリフルオロ酢酸(v/v)、移動相B:0.05%のアセトニトリル中トリフルオロ酢酸(v/v)、勾配:10%〜100%のBの一方を使用する逆相HPLCによって精製した。
ヒトPDE4D3コード配列の一部分(受入番号Q08499−2の配列からのアミノ酸50〜672)を、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126に記載のとおりに、精製の助けとなるC末端His6親和性タグを含むように操作されたバキュロウイルス発現ベクターpFastBac(Invitrogen)にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞へのトランスフェクトに使用して、ウイルスストックを生成した。精製用の細胞ペーストを作製するために、昆虫細胞を感染させ、感染させてから72時間後に細胞を収穫した。昆虫細胞ペーストを溶解させ、遠心分離した後、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126に記載のとおりに、上清をNi−NTAアガロース(Qiagen)上でのクロマトグラフィーにかけた。PDE4を含有するNi−NTAアガロース溶離画分をプールし、Q緩衝液A(50mMのTris HCl pH8、4%のグリセロール、100mMのNaCl、1mMのTCEP、無EDTAプロテアーゼ阻害薬(Roche))で希釈して、NaClを約200mMに減らし、Q Sepharose(GE Healthcare)カラムにかけた。Q緩衝液Aでベースラインまで洗浄した後、10%〜60%の緩衝液B(50mMのTris HCl pH8、1MのNaCl、4%のグリセロール、1mMのTCEP)の勾配でPDE4Dを溶離させた。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
式Iの化合物:
R1は、(C3〜C10)シクロアルキル、(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールは、(R2)bで置換されていてもよく、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R3は、存在する場合、出現するごとに、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R4およびR5はそれぞれ、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R6およびR7はそれぞれ、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)m−(C3〜C10)シクロアルキル、−(CH2)m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−(C6〜C10)アリール、および−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から独立に選択される置換基を表し、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく、またはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
aは、0、1、2または3から選択される整数を表し、
bは、0、1、2、3、4または5から選択される整数を表し、
mは、0、1、2または3から選択される整数を表す]。
[態様2]
aが、整数0を表す、態様1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様3]
R1が、1個〜3個のR2で置換されていてもよい(5〜10員)ヘテロアリールを表す、態様1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様4]
R1が、ピリジニルを表し、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい、態様3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様5]
R1が、5−クロロピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、5−メトキシピリジン−3−イル、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、および6−シアノピリジン−3−イルからなる群を表す、態様4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様6]
R1が、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、キノリン−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、および2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルを表す、態様3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様7]
R1が、1個〜3個のR2で置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキルを表す、態様1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様8]
R1が、シクロペンチルを表し、前記シクロペンチルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい、態様7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様9]
R1が、1個〜3個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい、(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを表す、態様1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様10]
R1が、テトラヒドロピラニルを表し、前記テトラヒドロピラニルの3個までの炭素原子は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい、態様9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様11]
R1が、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを表す、態様1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様12]
前記(C6〜C10)アリールが、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルおよび1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イルからなる群から選択される、態様11に記載の化合物。
[態様13]
式Iaの化合物:
bは、0、1、2または3から選択される整数を表し、
各R2は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R6およびR7は、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)m−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、および(5〜10員)ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、またはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルの3個までの炭素原子は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
mは、0、1または2から選択される整数を表す]。
[態様14]
R6およびR7が、これらが結合している窒素と一緒になって、1個〜3個の炭素原子においてハロゲンで置換されていてもよい(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成している、態様13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様15]
R6およびR7が、これらが結合している窒素と一緒になって、1個〜3個のハロゲンで置換されていてもよいアゼチジニルを形成している、態様14に記載の化合物。
[態様16]
前記アゼチジニルが、アゼチジン−1−イルまたは3−フルオロアゼチジン−1−イルから選択される、態様15に記載の化合物。
[態様17]
bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)m−(C3〜C6)シクロアルキル、および−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、および(5〜10員)ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、R4およびR5は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、mは、0、1または2から選択される整数を表す、態様13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様18]
bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が(C1〜C6)アルキルを表す、態様17に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様19]
R6およびR7の一方が水素を表し、他方が、エチルまたはプロピルからなる群を表す、態様18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様20]
bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が−(CH2)m−(C3〜C6)シクロアルキルを表す、態様13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様21]
R6およびR7の一方が水素を表し、他方がシクロプロピルを表す、態様20に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様22]
bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールを表す、態様13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様23]
R6が、メチルで置換されていてもよいピラゾリルを表す、態様22に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様24]
R6およびR7の一方が水素を表し、他方がN−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルを表す、態様23に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
[態様25]
PDE4Bアイソフォームが介在する疾患または状態に罹患している患者の治療方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
[態様26]
前記疾患が、統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、態様25に記載の方法。
[態様27]
態様1から24のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
[態様28]
統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎を治療するための医薬の調製における、態様1から24のいずれかに従って規定される化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
Claims (28)
- 式Iの化合物:
R1は、(C3〜C10)シクロアルキル、(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールは、(R2)bで置換されていてもよく、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R3は、存在する場合、出現するごとに、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R4およびR5はそれぞれ、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R6およびR7はそれぞれ、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)m−(C3〜C10)シクロアルキル、−(CH2)m−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−(C6〜C10)アリール、および−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から独立に選択される置換基を表し、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、および(5〜10員)ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく、またはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1個〜5個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
aは、0、1、2または3から選択される整数を表し、
bは、0、1、2、3、4または5から選択される整数を表し、
mは、0、1、2または3から選択される整数を表す]。 - aが、整数0を表す、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、1個〜3個のR2で置換されていてもよい(5〜10員)ヘテロアリールを表す、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、ピリジニルを表し、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、5−クロロピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、5−メトキシピリジン−3−イル、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、および6−シアノピリジン−3−イルからなる群を表す、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、キノリン−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、および2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルを表す、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、1個〜3個のR2で置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキルを表す、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、シクロペンチルを表し、前記シクロペンチルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、1個〜3個の炭素原子において、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい、(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを表す、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、テトラヒドロピラニルを表し、前記テトラヒドロピラニルの3個までの炭素原子は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個のR2で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを表す、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 前記(C6〜C10)アリールが、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルおよび1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- 式Iaの化合物:
bは、0、1、2または3から選択される整数を表し、
各R2は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、
R6およびR7は、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)m−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、および(5〜10員)ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、またはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルの3個までの炭素原子は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−C(O)NR4R5、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
mは、0、1または2から選択される整数を表す]。 - R6およびR7が、これらが結合している窒素と一緒になって、1個〜3個の炭素原子においてハロゲンで置換されていてもよい(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6およびR7が、これらが結合している窒素と一緒になって、1個〜3個のハロゲンで置換されていてもよいアゼチジニルを形成している、請求項14に記載の化合物。
- 前記アゼチジニルが、アゼチジン−1−イルまたは3−フルオロアゼチジン−1−イルから選択される、請求項15に記載の化合物。
- bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)m−(C3〜C6)シクロアルキル、および−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、および(5〜10員)ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、R4およびR5は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、mは、0、1または2から選択される整数を表す、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が(C1〜C6)アルキルを表す、請求項17に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6およびR7の一方が水素を表し、他方が、エチルまたはプロピルからなる群を表す、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が−(CH2)m−(C3〜C6)シクロアルキルを表す、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6およびR7の一方が水素を表し、他方がシクロプロピルを表す、請求項20に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- bが、0、1、2または3から選択される整数を表し、各R2が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、R6およびR7の一方が水素を表し、他方が、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい−(CH2)m−(5〜10員)ヘテロアリールを表す、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、メチルで置換されていてもよいピラゾリルを表す、請求項22に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6およびR7の一方が水素を表し、他方がN−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルを表す、請求項23に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- PDE4Bアイソフォームが介在する疾患または状態に罹患している患者の治療方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 前記疾患が、統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 請求項1から24のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
- 統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎を治療するための医薬の調製における、請求項1から24のいずれかに従って規定される化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
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