JP2016531880A

JP2016531880A - ガンマセクレターゼモジュレーターとしての新規二環式ピリジノン

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Publication number: JP2016531880A
Application number: JP2016519323A
Authority: JP
Inventors: ヨンジンピーターソンマーティン; スコットジョンソンダグラス; スブラマニャムチャクラパニー; ジョンオドネルクリストファー; ウィリアムアムエンデクリストファー; エリックグリーンマイケル; チャターブハイペーテルナンディニ; マイケルスティッフコーリー; フォントラントゥアン; ウェインカウフマングレゴリー; フリーデリケステパンアントーニア; ロバートヴァーフォーストパトリック
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2014-09-22
Publication date: 2016-10-13
Anticipated expiration: 2034-09-22
Also published as: WO2015049616A1; ES2742078T3; CA2925743C; EP3052495B1; JP6425717B2; EP3052495A1; CA2925743A1

Abstract

化合物および化合物の薬学的に許容できる塩が開示され、化合物は、本明細書で定義されているような式（Ｉ）の構造を有する。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。【化１】

Description

本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害の治療に有用な新規二環式ピリジノン化合物に関する。

認知症は、多種多様な独特の病理学的プロセスに起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン仲介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照）。ＡＤは、米国人口のうちで最も急速に増加している８５歳を過ぎたすべての人のほぼ半数に影響を及ぼす。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までには約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。

本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害を治療するための有用な一群のγ−セクレターゼモジュレーターに関する（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照）。

本発明は、以下に表されるような、式Ｉのγ−セクレターゼモジュレーター、または薬学的に許容できるその塩

（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する（５〜１４員）ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルからなる群から選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルは、フルオロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各出現において、水素、フルオロ、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよびフェニルは、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ^８で置換されていてもよく、
Ａは、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（５〜１４員）ヘテロアリールであり、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１３で置換されていてもよく、
Ｌは、存在する場合、酸素、ＮＲ^１０、硫黄および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択され、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（５〜１４員）ヘテロアリールからなる群から選択され、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリール部分は、１〜５個のＲ^１１で置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から各々独立して選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいか、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルを形成し、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、各出現において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−ＯＲ^９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ^６およびＲ^７は、両方ともヒドロキシルになることはなく、
Ｒ^８は、各出現において、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１０は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、各出現において、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキソおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択され、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（５〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ^１３は、各出現において、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３およびプロピニルオキシベンゾイルベンジルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０または１から選択される整数であり、
ｔは、０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｚは、１または２から選択される整数であり、
ｙは、１、２、３または４から選択される整数である）
を対象とする。

本発明の化合物は、本明細書に記載されている実施例１〜１７３または薬学的に許容できるその塩を包含する。

本明細書において、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物のうちの１個または複数および薬学的に許容できるビヒクル、担体または賦形剤を含む組成物も提供される。

式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターである。γ−セクレターゼは、アルツハイマー病に関連しているアミロイドベータタンパク質（Ａβ）プラークの産生において役割を果たす。したがって、式Ｉの化合物は、Ａβ産生に関係する様々な神経変性および／または神経学的障害を治療するのに有用であると考えられる。

本発明の他の特色および利点は、本発明について記載している本明細書および添付の請求項から明らかになるであろう。

この文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするために利用されるにすぎない。それらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。

定義および例示
請求項を包含する本願全体を通して使用されているように、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。

「（Ｃ_１〜６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去により炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、およびヘキシルを包含する。

「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去により得られた置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチルおよびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）を包含する。

「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物が（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。

「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを包含するが、それらに限定されるものではない。

「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示されることもある）、塩素（−Ｃｌとして示されることもある）、臭素（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨウ素（−Ｉとして示されることもある）を指す。

「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、少なくとも１個の水素原子が、上記で定義されているようなハロゲンで置き換えられている、上記で定義されているような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を指す。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、フルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを包含するが、それらに限定されるものではない。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されているように、酸素原子を介して親分子部分に接続している、上記で定義されているような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含するが、それらに限定されるものではない。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、上記で定義されているような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に接続している、上記で定義されているような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を意味する。

「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されているように、少なくとも１個の水素原子が、上記で定義されているようなハロゲンで置き換えられている、上記で定義されているような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を指す。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシの代表的な例は、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを包含するが、それらに限定されるものではない。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用されているように、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、上記で定義されているような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを包含するが、それらに限定されるものではない。

「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」は、単環式環であってよく、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。あるいは、シクロアルキルは、（Ｃ_４〜Ｃ_８）ビシクロアルキルなどの複数の環を含有し得る。「（Ｃ_４〜Ｃ_８）ビシクロアルキル」という用語は、４〜８個の炭素原子を含有する二環系を指す。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ（ｂｉｃｙｌｃｏ）［３．２．０］ヘプタンおよびビシクロ［３．３．０］オクタンなど、縮合していてよい。「ビシクロアルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンなどであるがそれらに限定されるものではない架橋ビシクロアルキル系も包含する。

「（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール」という用語は、１個の環または２個の縮合環を包含する、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族置換基を指す。そのようなアリール置換基の例は、フェニルおよびナフチルを包含するが、それらに限定されるものではない。（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールは、本明細書で定義されているような（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル）または（５〜６員）ヘテロシクロアルキル環（例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルおよびオキソイソインドリニル）と縮合していてもよいフェニルおよびナフチル置換基を包含してもよく、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリールの炭素原子に接続している。

「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計４〜１４個の環原子を含有する飽和したまたは部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、環原子のうちの少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオフェニルを包含するが、それらに限定されるものではない。あるいは、上記で定義されているようなヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した２個の環（アザスピロオクタン環などであるがそれに限定されないスピロ縮合環を包含する）を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、ヘテロ原子が窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロシクロアルキル置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。

「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義されているような（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（５〜１４員）ヘテロアリールと縮合して、（７〜２２員）環系を形成していてもよいことを理解されたい。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロ原子が窒素である場合にはヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に、またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に接続している。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基は、化学的に容認できる場合、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、縮合（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（５〜１４員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシまたはオキソで置換されていてもよい。

「（５〜１４員）ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜１４個の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロメニル、および１，４−ベンズオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロアリール置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も包含する。

「（５〜１４員）ヘテロアリール」は、本明細書で定義されているような（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基または（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基と縮合して、（６〜２２員）環系（例えば、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、カルバゾリルまたはジヒドロオキサジノインドリル）を形成していてよいことを理解されたい。そのような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素に、またはヘテロ原子が窒素である場合にはヘテロアリール基のヘテロ原子に接続している。そのような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されている場合、その１個または複数の置換基は、別段の定めがない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素と、またはヘテロ原子が窒素である場合にはヘテロアリール基のヘテロ原子と各々結合している。縮合（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基または（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルまたはオキソで置換されていてもよい。

「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることもある。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という接頭語は、接頭語が接続している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が接続している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。

「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）という用語は、−ＣＮを意味し、

と示されることもある。

「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を指す。

ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりである。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりであるアルキル置換基である。例示のために、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２個以上の置換がある場合、各非水素置換基は、同一か異なっていてよい（特に指定のない限り）ことが認識されるべきである。

ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）置換されていてよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。さらなる例として、存在し得る任意選択の置換基、例えばＲ^１１またはＲ^１３がある場合、それらの置換基は本明細書において特定されており、存在しない場合、その任意選択の置換基が接続し得る基（すなわち、ＣまたはＮ）には、必要な数の水素が接続しているであろう。

本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。

ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）その特定数までの非水素置換基もしくはその置換基上の最大数までの置換可能な位置のどちらか少ない方により置換されていてよい。したがって、例えば、ある置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を持つ任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが、置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいであろう。例示のために、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに例示のために、あるアミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素は、そのアミノ窒素が、第一級窒素である場合に、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになり、一方、そのアミノ窒素は、そのアミノ窒素が、第二級窒素である場合に、１個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。

置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。

数値的範囲とともに括弧内に示される場合の任意選択の変数（すなわち、「（Ｒ^１３）_０〜３」）は、その任意選択の変数が、０、１、２または３から選択される整数として存在することを意味すると理解されたい。任意選択の変数「（Ｒ^１３）_０〜１」は、その任意選択の変数が、０または１から選択される整数として存在することを意味する。

本明細書で使用されているように、定めがない限り、置換基の接続点はその置換基の任意の適当な位置からのものであってよい。

置換基との結合が環中の２つの原子を繋ぐ結合と交差するように示されている場合、そのような置換基は、置換可能なその環中の環形成原子のいずれかと結合していてよい。

「患者」は、例えば、ブタ、雌ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す。

「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の、進行を逆転、緩和、阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。「治療すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。

「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料、および／またはそれにより治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合するものでなくてはならないことを示す。

「異性体」は、以下で定義されるような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。

「立体異性体」は、ＲまたはＳ配置で各々存在していてよい１つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指す。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を包含する。

「幾何異性体」は、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を指す。

本明細書で使用されているように、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、「式Ｉｃ」、「式Ｉｄ」、「式Ｉｄ’」、および「式Ｉｅ」という用語は、本明細書で後に「本発明の化合物（複数可）」と呼ばれることがある。そのような用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、およびそれらの代謝産物を包含する式Ｉ〜Ｉｅの化合物のすべての形態を包含するためにも定義される。例えば、式Ｉ〜Ｉｅの化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態でも存在し得る。溶媒または水が、強固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が、弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となる。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等とみなされる。

本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在してもよい。クラスレートなどの複合体、薬物−ホスト包接複合体は、本発明の範囲内に包含され、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。

本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を保有していてよく、それ故に、２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。個々のエナンチオマーは、分割、キラルクロマトグラフィー、もしくは当業者によく知られている他の方法によって、または合成において関連のエナンチオマー反応物質もしくは試薬を使用することによって得ることができる。

本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線

、中実楔

、または破線楔

を使用して示されることもある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物など）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔か、または破線楔の使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、中実楔および破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。そのような示されている相対立体化学を保有するラセミ化合物には、（＋／−）が付けられている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物は、２種以上のタイプの異性を呈し、それらの混合物（ラセメートおよびジアステレオマー対など）からなり得る。対イオンが、光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートまたはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。

任意のラセメートが結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上で言及されているラセミ化合物（真のラセメート）である。第二のタイプは、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。

本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられていることを除き、式Ｉ〜Ｉｅにおいて列挙されているものと同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物への包含に適している同位体の例は、^２Ｈ、^３Ｈなどの水素；^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素；^３６Ｃｌなどの塩素；^１８Ｆなどのフッ素；^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素；^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素；^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素；^３２Ｐなどのリン；ならびに^３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含するが、それらに限定されるものではない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあり、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、当業者に知られている従来の技術により、または添付のスキームにおいてならびに／または実施例および調製において記載されているものに類似するプロセスにより調製することができる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン−ｄ_６またはＤＭＳＯ−ｄ_６を包含する。本発明の化合物、および以下に記載する実施例１〜１７４において例示されている化合物は、重水素化およびトリチウム化同位体ならびに上記で論じられているすべての他の同位体などであるがそれらに限定されるものではない、これらの化合物の同位体標識型を包含する。

本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解性などの、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数によって有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤として使用されることもある。

ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのではなく）、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより大きいそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。

本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含する。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。

有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級または第四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で第四級化することができる。

一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。

本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。それ故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）および「ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ」、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。

本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も網羅する。当業者であれば、本発明の化合物を、精製または保存に有用なある特定の保護基を用いて調製することもでき、患者への投与前に除去することができると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）および「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記載されている。

典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路により、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医薬技術分野でよく知られている前臨床的アプローチおよび臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。本明細書で使用されているような「治療に有効な量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。

化合物
本発明の化合物をさらに解明するために、下記の亜属を以下に記載する：

上記で示されている式Ｉａは、示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、Ｘは、イミダゾリルであり、Ｒ^１は、メチルであり、ｚは、１であり、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、水素である。

アリール
ある特定の実施形態において、式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素またはメチルであるか、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルを形成し、ｙは、１または２であり、Ａは、フェニル、ナフチルおよびベンゾジオキソリルからなる群から選択される（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり、ここで、フェニル、ナフチルおよびベンゾジオキソリルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよび−ＳＦ_５からなる群から各々独立して選択される１〜５個のＲ^１３で置換されていてもよく、ｍは、０または１から選択される整数であり、Ｌは、存在する場合、酸素、ＮＲ^１０、硫黄および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１０は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ^３は、水素、フェニル、ピペリジニル、チオフェニル、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラニルからなる群から選択され、前記フェニル、ピペリジニル、チオフェニル、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびＳＦ_５からなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１１で置換されていてもよい。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素であり、ｙは、１または２であり、Ａは、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよいナフチルであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、水素である。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、ｙは、１または２であり、Ａは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよいフェニルであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、チオフェニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、チオフェニルおよびベンゾオキサゾリルは、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１１で置換されていてもよい。

本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素であり、ｙは、１〜２の整数であり、Ａは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよいフェニルであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、水素である。

本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａの一方は、水素であり、他方は、メチルであり、ｙは、１〜２の整数であり、Ａは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよいフェニルであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、水素である。

さらなる実施形態において、上記で示されているような式Ｉａの化合物は、直下の式Ｉｂにおいて示されているような、ｙが、１であり、Ａが、フェニルであり、ｍが、０であり、Ｒ^３が、フェニルである式によって表される：

ある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｂ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素またはメチルであり、各Ｒ^１１は、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。

ヘテロアリール
ある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素またはメチルであり、ｙは、１、２または３であり、Ａは、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソクロメニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリルおよびジヒドロオキサジノインドリルからなる群から選択される（５〜１４員）ヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＳＦ_５およびプロピニルオキシベンゾイルベンジルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよく、ｍは、０または１であり、Ｌは、存在する場合、酸素、ＮＲ^１０、硫黄および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１０は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ^３は、水素、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ベンジル、ピペリジニル、チオフェニル、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラニルからなる群から選択され、前記シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ベンジル、ピペリジニル、チオフェニル、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびＳＦ_５からなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１１で置換されていてもよい。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、ｙは、１または２であり、Ａは、フラニルであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１１で置換されていてもよいフェニルである。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素であり、ｙは、１または２であり、Ａは、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよいキノリニルであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、水素である。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素であり、ｙは、１または２であり、Ａは、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよいジヒドロオキサジノインドリルであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、水素である。

本発明のさらなる実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、ｙは、１であり、Ａは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＳＦ_５およびプロピニルオキシベンゾイルベンジルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１３で置換されていてもよい、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびピロロピリジニルからなる群から選択される９員ヘテロアリールであり、ｍは、０であり、Ｒ^３は、水素である。

本発明のある特定の実施形態において、Ａがインドリルである場合、本発明の化合物は、直下の式Ｉｃに示されているようなものである：

ある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素またはメチルであり、各Ｒ^１３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロパニルオキシ、プロピニルオキシベンゾイルベンジルおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択される。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素であり、各Ｒ^１３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロパニルオキシ、プロピニルオキシベンゾイルベンジルおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択される。本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ中、Ｒ^２ａの一方は、水素であり、他方は、メチルであり、各Ｒ^１３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロパニルオキシ、プロピニルオキシベンゾイルベンジルおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択される。本発明のさらなる実施形態において、上記で示されているような式Ｉａの化合物は、直下の式Ｉｄにおいて示されているような、ｙが、１であり、Ａが、ピリジニルであり、ｍが、０であり、Ｒ^３が、フェニルである式によって表される：

ある特定の実施形態において、上記で示されている式Ｉｄの化合物中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、各Ｒ^１１は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択される。

本発明のさらなる実施形態において、上記で示されているような式Ｉａの化合物は、直下の式Ｉｄ’において示されているような、ｙが、１であり、Ａが、ピリジニルであり、ｍが、１であり、Ｌが、酸素であり、Ｒ^３が、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−フェニルである式によって表される：

ある特定の実施形態において、上記で示されている式Ｉｄ’の化合物中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、ｔは、０または１であり、各Ｒ^１２は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、各Ｒ^１１は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択される。

さらなる実施形態において、上記で示されているような式Ｉａの化合物は、直下の式Ｉｅにおいて示されているような、ｙが、１または２であり、Ａが、チアゾリルであり、ｍが、０である式によって表される：

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｅ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、ｙは、１または２であり、Ｒ^１３は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロパニルオキシ、プロピニルオキシベンゾイル−ベンジルおよびＳＦ_５からなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１１で各々置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、インダゾリルおよびキノリニルからなる群から選択される。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｅ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、ｙは、１または２であり、Ｒ^１３は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ^３は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。

本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｅ中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、ｙは、１または２であり、Ｒ^１３は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ^３は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび−ＳＦ_５からなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ^１１で置換されていてもよいインダゾリルである。

薬理学
アルツハイマー病（ＡＤ）研究は、疾患が脳内における可変形状およびサイズでのプラークの構築に関連していることを示している。ＡＤに関連している主なプラークは、アミロイドベータタンパク質（Ａβ）からなる。Ａβは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）がβ−およびγ−セクレターゼによる連続的なタンパク質分解を受ける際に産生される（Ｈａａｓら、「ＴｒａｆｆｉｃｋｉｎｇａｎｄｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆＡＰＰ．」、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．、２０１１）。γ−セクレターゼは、４つの異なる内在性タンパク質の巨大複合体であり、４つのうち１つが、独特の膜に埋め込まれた成分を含む触媒成分として同定されている（ＤｅＳｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、「Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓａｎｄ γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＲｏｌｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ．」ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１２；２：ａ００６３０４）。プレセニリンとして知られている触媒成分は、早期発症型のアルツハイマー病を司るミスセンス変異の部位として最初に発見された。コードされたマルチパス膜タンパク質は、その後、アミロイドタンパク質前駆体からアミロイドベータタンパク質のカルボキシル末端を生成することを司る、γ−セクレターゼの触媒成分、膜に埋め込まれたアスパルチルプロテアーゼ複合体であることが分かった（ＤｅＳｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、２０１２）。したがって、創薬のためにγ−セクレターゼタンパク質を標的化することは、アルツハイマー病研究の主な焦点となった。

本発明の化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターであると考えられ、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいてニーマンピック病Ｃ型；神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を包含する）など）；認知障害（健忘症、老年性認知症、ＨＩＶに伴う認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジルドラトゥレット症候群、癲癇、ならびに軽度認知機能障害を包含する）；遅発性ジスキネジー；筋肉痙攣および振戦を包含する筋肉の痙直または脱力に伴う障害；精神欠陥（痙直、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時随伴症、および睡眠遮断を包含する）および不安症などの精神医学的障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を包含する）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を包含する）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を包含する）；気分障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、躁病、混合感情状態、大鬱病、慢性鬱病、季節性鬱病、精神病性鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および分娩後鬱病を包含する）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を包含する）；薬物依存症（麻酔薬依存症、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン常用癖、ニコチン依存症、および薬物離脱症候群を包含する）；摂食障害（拒食症、多食症、過食障害、過食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を包含する）；性機能不全障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性；耳鳴；聴力の障害および損失；ならびに脳浮腫を包含する）および小児の精神医学的障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を包含する）などの、亢進されたガンマセクレターゼ活性を有すると特定される中枢神経系の状態または疾患を治療するために使用することができ、治療に有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。

ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害など）または精神医学的障害（不安症；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存症；摂食障害；および小児の精神医学的障害など）を治療するために利用することができ、治療に有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。

本発明の化合物は、記憶（短期と長期の両方）および学習能力を改善するのにも有用であり得る。

ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤ．Ｃ．）は、本明細書に記載されている障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。当業者は、ＤＭＳ−ＩＶに記載されているようなものを包含する本明細書に記載されている障害の代わりとなる命名法、疾病分類法（ｎｏｓｏｌｏｇｉｅｓ）、および分類システムがあり、用語法および分類システムが、医科学的進歩と共に進化することを認識しているであろう。

製剤
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられてもよい。

別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適しているデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。

別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与されてもよい。

化合物および／または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要因に基づく。したがって、用量レジメンは、幅広く変わることがある。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の用量レベルが、上に示されている状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量（単一投与量または分割投与量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、１日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には、４回以下）繰り返されることになる。１日当たり複数の投与量は、典型的には、望ましい場合に、１日総投与量を増やすために使用されてもよい。

経口投与について、組成物は、患者への用量の症状調整のために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることがある。医薬は、典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または、別の実施形態において、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内には、投与量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。

本発明による適当な対象は、哺乳動物対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、それらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらの性別およびいずれの発育段階であってもよい。

別の実施形態において、本発明は、本明細書に列挙されている状態を治療するための医薬を調製するための本発明の１つまたは複数の化合物の使用を含む。

上で言及されている状態の治療について、本発明の化合物は、化合物自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてそれらのより大きい水溶解性のため、医学的応用に適している。

別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的にすることができる薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。

本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。

固体投与形態の経口投与は、例えば、各々が、所定量の本発明の少なくとも１個の化合物を含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの分離した単位で提示されることがある。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、通常、１つまたは複数の補助剤と組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングと共に調製されてもよい。

別の実施形態において、経口投与は、液体投与形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。

別の実施形態において、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤化することができる。

別の実施形態において、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤またはイオントフォレーシスデバイスを介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通じて活性成分の吸収または透過を亢進する化合物を包含し得る。本発明の組成物が、経皮デバイスにより投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプか、または固体マトリックス種のパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．ＰｈａｒｍＳｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。

眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が、適当な担体に溶解または懸濁されている点眼剤を包含する。眼および耳投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された無菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。

鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者により搾り出されるまたはポンプで排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与される。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。

別の実施形態において、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。

製薬技術分野において知られている他の担体材料および投与の様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、製薬学のよく知られている技法のうちのいずれかにより調製することができる。有効な製剤化手順および投与手順に関する上の考慮事項は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ、ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で議論されている。

本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独か他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形でか、または別々の剤形で）または逐次的に投与することができる。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。

「組み合わせた」２個以上の化合物の投与は、２個の化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに十分な時間内に近接して投与されることを意味する。２個以上の化合物は、同時に、並行してまたは逐次的に投与することができる。加えて、同時投与は、投与より前に化合物を混合することにより、または異なる解剖学的部位においてか異なる投与経路を使用するが、同じ時点で化合物を投与することにより行うことができる。

「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与された」という語句は、化合物が、組み合わせて投与されることを意味する。

本発明は、本発明の化合物によって提供されるようなγ−セクレターゼモジュレーター化合物と１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を包含する。活性な薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別々の剤形で、逐次的にもしくは同時に投与されるか、単一剤形中で組み合わされてもよい。したがって、本発明は、ある量の（ａ）本発明の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤；（ｂ）第二の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。

様々な薬学的に活性な薬剤は、治療されることになる疾患、障害、または状態に応じて、本発明の化合物と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤は、
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホナート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、Ｄｅｂｉｏ９９０２（ＺＴ−１としても知られている；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、臭化水素酸ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｉｉ）汎ＨＬＡＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ_１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、ＡｆｆｉｔｏｐｅＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０などのアミロイド−β（または、そのフラグメント）；
（ｉｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、および国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号に、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているものなどのアミロイド−βに対する抗体（または、それらのフラグメント）；
（ｉｖ）ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られている）、ＰＢＴ２（ＰｒａｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマータレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダクスルフィド、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（ＡｒｃｈｅｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシン（ｉｎｓｕｌｙｓｉｎ）としても知られている）、イチョウ葉エキスＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られている）、シロ−イノシトール（シリトールとしても知られている）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７などのガンマセクレターゼモジュレーター；ならびにＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）とＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を包含する米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているものなどのＲＡＧＥ（最終糖化産物受容体）阻害薬などのアミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を低減するものを包含する）；
（ｖ）グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても知られている）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）などのアルファ−アドレナリン受容体作動薬；
（ｖｉ）カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）などのベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）などの抗コリン薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガバイン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても知られている；ＤａｉｎｉｐｐｏｎＳｕｍｉｔｏｍｏ）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（ＡｃａｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ１００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ１８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジンなどのカルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても知られている）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激薬、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデクスアンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）などの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤＭＩＬＤ、ＰＲＥＤＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリドペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタンなどのドーパミン受容体作動薬；
（ｘｖ）クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）などのドーパミン受容体拮抗薬；
（ｘｖｉ）ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても知られている）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチンなどのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、サクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾールなどのガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６および米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に記載されているもの）などのヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても知られている；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても知られている）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても知られている）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）などの免疫調節薬；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１'Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても知られている）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を包含するインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせたレボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、インダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られている）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマセミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、デスメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（ＣｈｉｅｓｉＦａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパシンまたはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパージリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（ＡｃａｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）などのムスカリン様受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）作動薬；
（ｘｘｖｉ）ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモール（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；共にＡｌｌｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランパネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても知られている）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても知られている）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（共にＡｅｏｌｕｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても知られている）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても知られている）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても知られている；ＢａｙｅｒＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−ＰｈａｒｍＬｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；ＮｅｗｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても知られている）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても知られている）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（ＡｃａｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）、スチルバズレニル（ｓｔｉｌｂａｚｕｌｅｎｙｌ）ニトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（ＤａｉｉｃｈｉＳｕｎｔｏｒｙＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ）、ならびにゾナンパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）などの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３などのニコチン様受容体作動薬；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても知られている）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても知られている）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても知られている）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても知られている）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、ロデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害薬；（ｇ）ＰＤＥ８阻害薬；（ｈ）ＰＤＥ９阻害薬（例えば、ＢＡＹ７３−６６９１（ＢａｙｅｒＡＧ）ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）に開示されているもの）、（ｉ）２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）、およびＳＣＨ−１５１８２９１などのＰＤＥ１０阻害薬、ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害薬を包含するが、それらに限定されるものではないホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬；
（ｘｘｘ）キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する）、クロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）などのキノリン；
（ｘｘｘｉ）ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても知られている）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ^２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、アロキシスタチン（ｌｏｘｉｓｔａｔｉｎ）（Ｅ６４ｄとしても知られている）、およびＣＡ０７４Ｍｅなどのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉ）ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドなどのγ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター；
（ｘｘｘｉｉｉ）スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｉｖ）バビカセリン、およびジクロナピンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ_２ｃ）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ_４）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖｉ）Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られている）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても知られている；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ０４−６７９０、Ｒｏ４３−６８５４４、Ｒｏ６３−０５６３、Ｒｏ６５−７１９９、Ｒｏ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＬｕＡＥ５８０５４（ＬｕｎｄｂｅｃｋＡ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ_６）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍ）およびテソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子ならびにプロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）などの栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１などのグリシン輸送体−１阻害薬；
（ｘｌ）ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
などを包含するが、それらに限定されるものではない。

本発明は、上に記載されている治療の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１個または複数を含む第一の剤形および用量のための容器を含有する。

別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。

本発明の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、有機化学の技術分野において知られている合成方法と一緒に、下に記載されている方法により、または当業者によく知られている改変および誘導体化により調製することができる。本明細書で使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において知られている常法［ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭＯＦＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＴＩＣＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）などの標準参考図書に開示されている方法など］により調製することができる。好ましい方法は、下に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。

下記の合成シーケンスのうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましいことがある。このことは、参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。

本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書で後で議論されている反応スキームに従って調製することができる。他に指示がない限り、スキーム中の置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準的手順により達成される。

スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字が、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することが意図されていないことは当業者により理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。

スキーム
本発明の化合物を合成するために使用される中間体が、塩基性中心を組み入れている場合、それらの適当な酸付加塩を、合成経路において用いることができる。そのような適当な付加塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、硝酸、炭酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アジピン酸、酪酸、ショウノウ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

さらに、本発明の化合物を調製するために使用される中間体が、酸性部分を保有する場合、それらの適当な塩を、合成のために用いることができる。そのような塩は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびにアミンまたは第四級アンモニウムカチオンなどの適当な有機配位子と形成される塩を包含する。そのような酸性中間体の有機塩は、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミンまたはトリメチルアミンなどの第一級、第二級または第三級アミンから製造することができる。第四級アミンは、第三級アミンの、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤との反応により調製することができる。

上記のスキーム１は、式Ｉで示される化合物の調製のための１つの合成シーケンスを図示している。示されているような合成の最初のステップにおいて、式１．１の化合物［式中、Ｒは、典型的には、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである］の適切なエステルを、塩酸などの酸水溶液の存在下で加熱して、式１．２の対応するピリジノン酸を生み出す。この最初のステップ中に、式１．１のＲ^１−Ｘ、Ｒ^６およびＲ^７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。

次に、式１．２の酸中間体を、アミドカップリング、およびＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］などの適切なアミドカップリング試薬を使用して式１．３のアミノアルコールとのインサイチュ環化反応に供する。反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行う。このステップ中に、式１．３のｙおよびｚは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ａ、（Ｌ）_ｍ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^３置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。

スキーム２は、式Ｉの化合物の調製のための別の合成シーケンスを図示している。当業者に知られている多くの還元的アミノ化プロトコルのうちの１つを使用する式２．１のクロロアルデヒドおよび式２．２のアミンの反応は、化合物２．３のクロロアルキルアミンを提供する。例えば、この反応は、メタノールなどの適当な溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用することにより行うことができる。このステップ中に、式２．１のクロロアルデヒドのｚおよび式２．２のアミンのｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずである。式２．１のＲ^５ａおよびＲ^５ｂ置換基ならびに式２．２のアミンのＡ、（Ｌ）_ｍ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^３置換基も、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。

精製に続いて、得られる式２．３のクロロアルキルアミンを単離し、その塩酸塩として保存することができる。次いで、式Ｉの最終化合物は、式２．３のクロロアルキルアミン、式１．２の酸（スキーム１）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の混合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＯＰ−Ｃｌ［ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド］、Ｔ３Ｐ［２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィネート２，４，６−三酸化物］またはＨＡＴＵなどの適当なアミドカップリング試薬（好ましくはＨＡＴＵ）で処理することにより調製することができる。このステップ中に、式１．２のＲ^１−Ｘ、Ｒ^６およびＲ^７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。

スキーム３は、当業者が容易に想定し開発することができる、式１．３のアミノアルコールの調製のためのいくつかの合成シーケンスを表す。例えば、式１．３のアミノアルコールは、当業者によく知られている多くの手順のうちの１つを使用して式３．１のケトンの式２．２のアミンとの還元アミノ化を行うことにより調製することができる。

別の方法は、式３．２のアルデヒドの、式２．２のアミンとの還元アミノ化と、続く、メタノール性塩化水素またはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理を包含する適当な手順を使用することによるＴＢＳ保護基の除去を含む。

式１．３のアミノアルコールを合成するための別の方法は、式３．３のアミンの、式３．４のハライドまたはメシレートでのアルキル化を含む。

さらに別の方法は、式２．２のアミンの、式３．５のブロモアルコールでのアルキル化を含む。種々の式２．２のアミンのための合成方法、および式１．３のアミノアルコールの代替的な調製方法は、実験の項において例示されている。

当業者は、これらの開示を当技術分野において一般に知られているものと組み合わせて利用して、それらの合成を、変形形態を包含するが、それらに限定されるものではない、多種多様な式２．２のアミンおよび式１．３のアミノアルコールへのアクセスを可能にするようにさらに一般化することができ、ここで、ｙおよびｚは、最終生成物中で望ましいような整数によって表され、Ａ、（Ｌ）_ｍ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^３置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。

スキーム４は、Ｒ^１−Ｘ＝４−メチルイミダゾール−１−イルである式１．１の化合物を調製するための１つの合成シーケンスを図示している。式４．１の３−アミノピリジン化合物を、ＤＭＳＯと水の混合物などの溶媒中でＮ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）を使用して臭素化する。この最初のステップ中に、Ｒ^６およびＲ^７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次いで、得られる式４．２の中間体を、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中でナトリウムメトキシドと共に加熱すると、式４．３のメトキシ化合物が得られる。次いで、式４．３の中間体を、無水酢酸とギ酸の混合物で処理すると、式４．４のホルムアミドが得られ、これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中でヨウ化カリウムおよび炭酸セシウムなどの塩基の存在下、クロロアセトンでアルキル化する。次いで、得られる式４．５の中間体を、酢酸中、ＮＨ_４ＯＡｃの存在下で加熱すると、式４．６のイミダゾール誘導体が得られる。最後に、式１．１の化合物は、式４．６の中間体をカルボニル化／エステル化反応に供することにより調製することができる。この変換は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ジクロロメタン｛［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体｝などの適当なパラジウム触媒の存在下でＣＯ雰囲気下、メタノールまたはエタノールなどの適切なアルコール溶媒（「ＲＯＨ」）［ここで、Ｒは典型的には（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである］中で式４．６のブロモ化合物およびトリエチルアミンなどの塩基の溶液を加熱して、式１．１のエステルを提供することにより行うことができる。

スキーム５は、式１．１の化合物の調製のための代替的な合成シーケンスを示している。第一のステップにおいて、式５．１のピリジル誘導体を、ジクロロエタンなどの適当な溶媒中、ｍＣＰＢＡ［３−クロロ過安息香酸］などの酸化剤で酸化すると、式５．２の対応するＮ−オキシドが得られる。この最初のステップ中に、式５．１のＲ^６およびＲ^７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次いで、式５．２のＮ−オキシドを、アセトニトリルなどの溶媒中、ＴＭＳＣＮ［シアン化トリメチルシリル］およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱すると、式５．３のニトリル中間体が得られる。次いで、対応するエステルは、式５．３をＴＨＦなどの溶媒中でナトリウムメトキシドに供し、続いて、適切なアルコール溶媒（「ＲＯＨ」）［ここで、Ｒは、典型的には、メチル、エチルなどの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである］および塩酸などの酸で処理することにより２ステップで式５．３から調製することができる。式５．５のエステルは、様々なヘテロ環Ｒ^１Ｘの導入を可能にする用途の広い中間体である。例えば、式５．５を、当業者によく知られている方法を使用してヘテロアリールボロン酸との鈴木カップリングに供することができる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００２、５８、９６３３〜９６９５を参照］。あるいは、式５．５の化合物を、直接アリール化アプローチを使用してヘテロ環Ｘとカップリングさせることができる［Ｄ．Ｌａｐｏｉｎｔｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、７６、７４９−７５９、およびその中の参考文献を参照］。例えば、５．５を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、アリルパラジウムクロリド二量体などの適当なパラジウム触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で加熱することにより２−メチル−１，３−オキサゾール［Ｒ^１＝Ｍｅである式５．７］とカップリングさせ、Ｒ^１Ｘ＝２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イルである式１．１の中間体を得ることができる。

あるいは、式５．５の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で酢酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ジクロロメタンなどのパラジウム触媒の存在下、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナンなどのジボロン試薬でのパラジウムを触媒とするクロスカップリングを使用し、対応する式５．６のボロネートへ変換することができる。次いで、得られる式５．６のボロネート中間体を、ハロゲン化ヘテロアリールでの鈴木カップリングに供すると、式１．１の最終化合物を得ることができる。ヘテロ環Ｘを導入するための別の方法は、チャン−ラムカップリングの使用を含む［ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００３、４４，３８６３〜３８６５、およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ２００８、５、７９５〜７９９を参照］。例えば、式５．６のボロネートを、空気の存在下でメタノールなどの溶媒中、酸化銅（Ｉ）または酢酸銅（ＩＩ）などの適当な銅源と共に加熱することにより式５．８の置換イミダゾールとカップリングさせ、Ｘ＝イミダゾール−１−イルである式１．１の中間体を得ることができる。

スキーム６は、式Ｉの化合物の調製のための合成シーケンスのまた別のセットを図示している。最初のステップは、塩酸などの酸中で式６．１の化合物を加熱し、式６．２のピリジノン酸中間体を得ることにより始まる。この最初のステップ中に、式６．１のＲ^６およびＲ^７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次に、式６．２の酸を、スキーム１に記載されている化学反応を使用して式１．３のアミノアルコールとのカップリング／環化反応（スキーム１）に供すると、式６．３の中間体を得ることができる。このステップ中に、式１．３のｙおよびｚは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ａ、（Ｌ）_ｍ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^３置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。

次いで、最終化合物、式Ｉを、スキーム５において議論されている戦略を使用して式６．３から直接または式６．４のボロネートを介して形成することができる。あるいは、ヘテロ環Ｘが、Ｃ−Ｎ結合を介してピリジノン環と連結している式Ｉの化合物は、求核芳香族置換により形成することができる。例えば、式６．５のトリアゾールを、炭酸カリウムなどの塩基およびＤＭＳＯなどの溶媒の存在下で加熱することにより式６．３とカップリングさせ、Ｘ＝トリアゾール−１−イルである式Ｉの最終化合物を得ることができる。

スキーム７は、ｚ＝１、Ｒ^４ａ＝Ｒ^４ｂ＝Ｒ^５ａ＝Ｒ^５ｂ＝Ｈである式Ｉの化合物の調製のための別の合成シーケンスを図示している。この方法は、式１．２の化合物（スキーム１）、ジブロモエタン、および炭酸セシウムなどの塩基の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱して、式７．１のラクトン中間体を得ることを含む。この最初のステップ中に、式１．２のＲ^６およびＲ^７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。式７．１のラクトンを、次いで、式２．２のアミン（スキーム２）と、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）またはビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物などの試薬の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させて、式７．２のアミドアルコールを得ることができる。このステップ中に、式２．２（スキーム２）のｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ａ、（Ｌ）_ｍ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^３置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。この中間体をまた、塩化メタンスルホニルと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させ、続く、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンなどの塩基による処理により、式Ｉの化合物（式中、ｚ＝１であり、Ｒ^４ａ＝Ｒ^４ｂ＝Ｒ^５ａ＝Ｒ^５ｂ＝Ｈである）を得ることができる。あるいは、閉環は、最初に式７．２のアルコールを塩化チオニルで処理することにより対応する塩化物に変換すること、続く、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適当な塩基でアミドＮＨを脱プロトン化することにより段階的に行われ、式Ｉの最終化合物を得ることができる。

実験手順および実施例
下記は、本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。

上に示されている本発明の中間体化合物は、示されている特定のエナンチマーに限定されないばかりでなく、そのすべての立体異性体および混合物を包含することが理解されるであろう。式Ｉの化合物は、式Ｉの他の化合物の合成における中間体として役立ち得ることも理解されるであろう。

実験手順
実験は、一般的に、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合に無水溶媒（一般的に、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を包含する市販の溶媒および試薬は、一般的に、さらなる精製なしに使用した。生成物は、一般的に、さらなる反応に続けるか生物学的試験に供する前に真空下で乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測器から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。

他の実施例または方法において手順を参照する合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、変わることがある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析により追跡し、適切な場合に後処理に供した。精製は、実験間で変わることがあり、一般に、溶媒および溶離液／グラジエントのために使用される溶媒比は、適切なＲ_ｆまたは保持時間を提供するために選択した。

調製
調製１：５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）

ステップ１。メチル６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２）の合成。メタノール（１６５ｍＬ）中の知られている６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ｃ１、Ｔ．Ｋｉｍｕｒａら、米国特許出願公開２００９、ＵＳ２００９００６２５２９Ａ１）（４４．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素で数回脱気した。反応物を、Ｐａｒｒ装置中でＣＯ雰囲気下（３バール）、７０℃まで加熱した。３０分後、圧力は、０．５バールまで落ちた；追加のＣＯを、圧力が、３０分間にわたって一定であるまで加えた。混合物を、室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトパッドを、メタノールで２回洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残渣（８８ｇ）を、酢酸エチル（１Ｌ）および水（７００ｍＬ）に溶かし、層を分離した。有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。収量：４２．６ｇ、定量的。

ステップ２。５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）の合成。酢酸（３０ｍＬ）および臭化水素酸水溶液（４８％、３０ｍＬ）中のメチル６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２）（３．８２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を、室温まで冷却し、次いで、氷浴中で冷やした；得られた沈殿物を、濾過を介して集め、氷水（３０ｍＬ）で洗浄した。エタノール（２０ｍＬ）から再結晶すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。収量: 3.79g, 12.6mmol, 79%. LCMS m/z 220.1 (M+1); ¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.34 (br s, 3H), 7.09
(d, J=7.4Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 9.58-9.60 (m, 1H),
12.6 (br s, 1H).

調製２：５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ２）

Ｃ２（１２．８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）および３７％塩酸（２５ｍＬ）の混合物を、１８時間にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、固体を、濾過を介して集め、これを１，４−ジオキサン（２×２０ｍＬ）とともに撹拌し、再び濾過すると、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 13g, 51mmol, 98%. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δ9.52 (br s, 1H), 8.07 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.21 (d,
J=7.5Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).

調製３：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ３）

化合物Ｐ２（６５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（５２．５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２４ｇ、３８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）中で合わせ、６時間にわたって９０℃において加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮後、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリルで洗浄すると、表題化合物が得られた。収量: 46.5g, 190mmol, 76%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ8.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.43 (AB四重線, J_AB=7.7Hz,
Δν_AB=33.4Hz, 2H),
7.15-7.17 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 2.30 (d, J=0.8Hz, 3H).

調製４：２−（３−ブロモベンジル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ４）

ステップ１。３−ブロモベンジルメタンスルホネート（Ｃ３）の合成。０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ブロモベンジルアルコール（３．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニルを滴加した。２時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、薄い黄色の油として表題化合物が得られた。収量: 4.3g, 16mmol, 100%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.99 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.30 (dd, J=7.8, 7.7Hz, 1H), 7.34-7.38
(m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H).

ステップ２。２−［（３−ブロモベンジル）アミノ］エタノール（Ｃ４）の合成。２−プロパノール（３０ｍＬ）中の３−ブロモベンジルメタンスルホネート（Ｃ３）（４．２５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（９．７９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でおよび水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、ガムとして表題化合物が得られた。収量: 3.7g, 16mmol, 100%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.81 (dd, J=5.5, 4.9Hz, 2H), 3.68 (dd, J=5.3, 5.1Hz, 2H), 3.80 (s,
2H), 7.20 (dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H).

ステップ３。２−（３−ブロモベンジル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ４）の合成。ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、２−［（３−ブロモベンジル）アミノ］エタノール（Ｃ４）（１．６１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６．０８ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間にわたって撹拌した。反応物を、水中に注ぎ、水相を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物（１：３比、１０ｍＬ）で処理し、濾過した。集めた固体を、追加の１：３酢酸エチル／石油エーテルで洗浄すると、黄色固体として表題化合物が得られた。収量: 1.7g, 4.1mmol, 87%. LCMS m/z 414.9 (M+1); ¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.15 (s, 3H), 3.65-3.72
(m, 2H), 4.22-4.28 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.38 (m,
2H), 7.41 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.80 (d,
J=7.8Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H).

調製５：２−（２−ブロモベンジル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ５）

５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、調製４における２−（３−ブロモベンジル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ４）の合成について記載された方法に従って、２−［（２−ブロモベンジル）アミノ］エタノール（Ｒ．Ｇｏｓａｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１、５７、１３９９〜１４１０を参照）（１．７２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）と反応させた。黄色固体として表題化合物が得られた。収量: 1.63g, 3.94mmol, 79%. LCMS m/z 414.9 (M+1); ¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.16 (s, 3H), 3.68-3.76
(m, 2H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.23-7.31 (m,
1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.67 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.27
(br s, 1H).

調製６：２−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ６）

ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−（Ｓ）−スルフィンアミド（Ｃ５）の合成。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（５７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３０．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩にわたって還流状態まで加熱したら直ぐに、それを室温まで冷却し、３０分にわたって撹拌した。反応物を、−３０℃（内部温度）まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって４℃において撹拌し、次いで、水の滴加によってクエンチした。混合物を、セライトに通して濾過し、固体を、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で洗浄すると、薄い黄色の固体として表題化合物が得られた。収量: 11g, 29%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.52 (見かけt, J=7.8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0Hz,
1H), 7.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.25 (s,
9H).

ステップ２：（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン（Ｃ６）の合成。塩化水素メタノール（１５０ｍＬ、４．０Ｍ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ５）（１５ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、水およびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（ｐＨ＝８）に溶かし、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）を介して精製すると、金色の油として表題化合物が得られた。収量: 5g, 51%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.44 (見かけt, J=7.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0Hz,
1H), 7.21 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.5Hz, 3H).

ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ７）の合成。トルエン（１００ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン（Ｃ６）（５．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（１６．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を滴加した。反応物を、４５分にわたって室温において撹拌したら直ぐに、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ３）（５．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、一晩にわたって７０℃において撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、水の添加によってクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）の混合物で洗浄すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 6g, 60%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.56 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (見かけt, J=7.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0, 1H), 7.30 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.26
(d, J=8.0,Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H),
5.22-5.19 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H),
2.20 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.5Hz, 3H).

ステップ４：２−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ６）の合成。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ７）（６．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＰｈ_３（８．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、６．７９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を０℃において滴加した。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）を介して精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた。収量: 3g, 52%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.30
(d, J=7.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.96 (q, J=7.0Hz, 1H),
4.55-4.49 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.64 (d,
J=7.0Hz, 3H).

（実施例１）
２−｛［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）

ステップ１。５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ８）の合成。メタノール（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（９．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃においてゆっくり加えた。添加後、溶液を、２時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に再び溶かし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。石油エーテル（１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、表題化合物が得られた。収量: 4.9g, 58%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.59 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.92 (br s, 2H).

ステップ２。５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（Ｃ９）の合成。トリエチルアミン（２１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中の、５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ８）（４．３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（２ｍＬ）を室温において小分けにして加えた。添加後、混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、固体を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を、減圧下で濃縮した。石油エーテル（１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、表題化合物が得られた。収量: 3.3g, 85%. GCMS m/z 243 (M⁺). ¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J=8.0Hz, 1H),
6.43 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H), 0.27 (s, 9H).

ステップ３。６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１０）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（Ｃ９）（３．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間にわたって１００℃において撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、固体を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を、水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）を介して精製すると、表題化合物が得られた。収量: 2g, 84%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J=10.8Hz, 1H),
6.60-6.64 (m, 1H).

ステップ４。６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１１）の合成。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１０）（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、２０時間にわたって５０℃において撹拌したら直ぐに、それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として表題化合物が得られた。収量: 443mg, 83%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.52 (d, J=2.8Hz, 1H),
3.76 (s, 3H).

ステップ５。６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（Ｃ１２）の合成。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１１）（５３４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温においてゆっくり加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを減圧下で濃縮した。残渣を、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色固体として表題化合物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用した。収量: 630 mg. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.99 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.17 (d,
J=10.4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).

ステップ６。２−（｛［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｃ１３）の合成。エタノール（１５ｍＬ）中の６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（Ｃ１２）（６２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（９００ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって反応の完了が決定されると、溶液を、水で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。収量: 410mg, 2ステップで56%. ¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J=6.8Hz, 1H),
7.07 (d, J=11.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (t,
J=5.2Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.2Hz, 2H).

ステップ７。２−｛［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）の合成。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−（｛［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｃ１３）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ２）（３５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０時間にわたって室温において撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。溶液を濾過し、濾液を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜８％メタノール）を介して精製すると、黄色固体として表題化合物が得られ、これを、メタノールで洗浄すると、白色固体として純粋な表題化合物が得られた。収量: 150mg, 23%. LCMS m/z 474.0 (M+1); ¹H NMR (400MHz, CDCl₃)
δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.80 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.65 (d, J=12.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d,
J=7.6Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (t,
J=5.6Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).

（実施例２）
２−｛［７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ）−ジオン（２）

ステップ１。２−フルオロ−６−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ１４）の合成。０℃のメタノール（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（６．９５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ｎ−ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）を介して精製すると、表題化合物が得られた。収量: 6.5g, 75%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.68 (s, 1H), 7.24 (d, J= 10.8Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H).

ステップ２。２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（Ｃ１５）の合成。トリエチルアミン（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、２−フルオロ−６−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ１４）（２．３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（８８７ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それをセライトに通して濾過した。固体を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液および洗液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ｎ−ヘキサン中０％〜３％酢酸エチル）を介して精製すると、褐色の油として表題化合物が得られた。収量: 1.8g, 81%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 0.29 (s,
9H).

ステップ３。７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１６）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（Ｃ１５）（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間にわたって１００℃において撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、固体を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を、水で希釈し、層を分離し、水相を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ｎ−ヘキサン中０％〜１０％酢酸エチル）を介して精製すると、褐色の油として表題化合物が得られた。収量: 830mg, 75%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.60 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.17 (d,
J=10.8Hz, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H).

ステップ４。７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１７）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１６）（８３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃において加えた。反応物を、３０分にわたって０℃において撹拌したら直ぐに、ヨウ化メチル（８７３ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水を加えた。水相を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ｎ−ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）を介して精製すると、表題化合物が得られた。収量: 800mg, 90%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.69 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.57-6.58 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).

ステップ５。７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（Ｃ１８）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１７）（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、室温においてゆっくり加えた。溶液を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水を加え、水相を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチル）を介して精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 700mg, 78%.
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ 10.02 (s, 1H), 8.40 (s,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).

ステップ６。２−｛［７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アミノ｝エタノール（Ｃ１９）の合成。メタノール（５ｍＬ）中の７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（Ｃ１８）（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（３７４ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、溶液を、−２０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３０分にわたって−２０℃において撹拌したら直ぐに、水を加えた。層を分離し、水相を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を介して精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 450mg, 76%. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.03 (s, 3H),
3.99 (s, 2H), 3.71 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.81 (t, J=5.2Hz, 2H).

ステップ７。２−｛［７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ）−ジオン（２）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−｛［７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アミノ｝エタノール（Ｃ１９）（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および塩酸塩Ｐ２（３９７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２０時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）によって精製すると、白色固体として表題化合物が提供された。収量: 30mg, 4%. LCMS m/z 473.9 (M+1); ¹H NMR (400MHz, CD₃OD)
δ 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 1H),
7.48 (s, 1H), 7.33-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (t,
J=5.8Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.66 (t, J=5.8Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).

（実施例３）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）

ステップ１：２−ブロモ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）アニリン（Ｃ２０）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）アニリン（４．５６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１２．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応物を、２時間にわたって０℃において撹拌したら直ぐに、それを室温まで温めさせ、３日間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）を加え、混合物を、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた。収量: 5.96g, 90%. GCMS m/z 299 (M⁺). ¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ 4.42 (br s, 2H), 6.72 (d,
J=8.6Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.7Hz, 1H).

ステップ２：４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（Ｃ２１）の合成。トリエチルアミン（５０ｍＬ、２０分にわたって窒素でスパージすることにより脱気したもの）中の２−ブロモ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）アニリン（Ｃ２０）（５．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（８．０２ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（７２２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素でスパージすることにより追加で５分にわたって脱気し、次いで、１８時間にわたって６０℃まで加熱した。混合物を、室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜３０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色の油として表題化合物が得られた。収量: 5.31g, 90%. GCMS m/z 315 (M⁺). ¹H NMR (400MHz,
CDCl₃) δ 0.29 (s, 9H), 6.64 (d, J=9.0Hz,
1H), 7.47 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.7Hz, 1H).

ステップ３：５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール（Ｃ２２）の合成。メタノール（４０ｍＬ）中の４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（Ｃ２１）（４．５１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．９３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを水（７０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体（３．４８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、２０ｍＬ）に溶かし、ＫＯｔ−Ｂｕ（４．８１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応物を、室温まで温めさせ、１８時間にわたって撹拌したら直ぐに、それを、水（７０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）、および塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜３０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた。収量: 2.73g, 79%. GCMS m/z 243 (M⁺). ¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ 6.68 (br s, 1H), 7.35 (br
s, 1H), 7.41 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (br s,
1H).

ステップ４：５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（Ｃ２３）の合成。オキシ塩化リン（９５μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に０℃において加えた。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール（Ｃ２２）（１２３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、室温まで温めさせ、２時間にわたって撹拌した。クラッシュアイスおよび１Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）を加え、混合物を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）を介して精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 61mg, 44%. LCMS m/z 272.2 (M+1); ¹H NMR (400MHz, CD₃OD)
δ 7.61 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H),
8.29 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.3Hz, 1H), 9.98 (s, 1H).

ステップ５：２−（｛［５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｃ２４）の合成。メタノール（１０ｍＬ）中の５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（Ｃ２３）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（２７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０分にわたって室温において撹拌し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（２５．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応物を、１０分にわたって０℃において撹拌したら直ぐに、冷却浴を除去し、反応物を、追加で３０分にわたって撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色固体として表題化合物が得られた。収量: 67mg, 96%. LCMS m/z 317.1 (M+1); ¹H NMR (400MHz, CD₃OD)
δ 2.83 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.7Hz, 2H), 4.03
(s, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.58 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0Hz, 1H).

ステップ６：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）の合成。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ２）（５３．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５分にわたって撹拌し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（｛［５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｃ２４）（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、１８時間にわたって撹拌したら直ぐに、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜６％［メタノール中２Ｎアンモニア］）を介して精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 47mg, 43%. LCMS m/z 500.2 (M+1); ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ 2.10-2.18 (m, 3H), 3.53-3.64 (m, 2H), 4.13-4.24 (m,
2H), 4.88 (s, 2H), 7.15 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H),
7.70 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.2Hz, 1H) 8.26 (d,
J=2.3Hz, 1H), 11.62 (s, 1H).

（実施例４）
２−｛［１−エチル−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）（４７ｍｇ、９４μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６２．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜６％［メタノール中２Ｍアンモニア］）を介して精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 27mg, 55%. LCMS m/z 528.2 (M+1); ¹H NMR (400MHz, CDCl₃)
δ 1.47 (t, J=7.4Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.42-3.70 (m,
2H), 4.05-4.30 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.43 (d,
J=7.8Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 2.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.0Hz, 1H).

（実施例５）
２−｛［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）。

ステップ１：１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（Ｃ２５）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間にわたって５０℃において撹拌したら直ぐに、それを水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の黄色の溶液として粗製の表題化合物（２．６ｇ）が得られた。この溶液を、次のステップにおいて直接使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.01 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.01
(s, 1H), 4.45 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.57 (t, J=7.3Hz, 3H).

ステップ２：２−（｛［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｃ２６）の合成。エタノール（２０ｍＬ）中の１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（Ｃ２５）（１．３ｇ、前ステップからの粗製の生成物）およびエタノールアミン（１．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間にわたって室温において撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色固体として表題化合物が得られた。収量: 260mg, 2ステップで97%. ¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ 8.56 (d, J=1.5Hz, 1H),
8.20 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.34 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.99 (s, 2H),
3.75-3.66 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.68 (br s, 2H), 1.47 (t, J=7.3Hz, 3H).

ステップ３：２−｛［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−（｛［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｃ２６）（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ２）（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、次いで、分取薄層クロマトグラフィー（１０：１ジクロロメタン／メタノール）によって再精製すると、オフホワイトの固体として表題化合物が得られた。収量: 62mg, 14%. LCMS m/z 471.1 (M+H); ¹H NMR (400MHz, CD₃OD)
δ 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.45 (d,
J=1.5Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d,
J=8.0Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.75-3.66
(m, 2H), 2.29 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.48 (t, J=7.3Hz, 3H).

（実施例６ａおよび６ｂ）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６ａ）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６ｂ）。

ステップ１：１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン（Ｃ２８）の合成。無水酢酸（１５ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（Ｃ２７）（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化インジウム（ＩＩＩ）（５９７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃においてゆっくり加えた。反応混合物を、３時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、冷水（１０ｍＬ）を加えた。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加を介してｐＨを７に調整し、得られた混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、褐色の固体として粗製の表題化合物（１．２ｇ）が得られた。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、褐色の固体として表題化合物が得られた。収量: 800mg, 65%. LCMS m/z 225.6 (M-H); ¹H NMR (400MHz,
DMSO-d₆) δ 12.3 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 2H),
7.67 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).

ステップ２：１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン（Ｃ２９）の合成。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン（Ｃ２８）（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２１１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃においてゆっくり加え、得られた混合物を、１０分にわたって室温において撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．４４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、冷水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、褐色の固体として表題化合物が得られた。収量: 600mg, 71%. LCMS m/z 242.0 (M+H); ¹H NMR (400MHz, CDCl₃)
δ 8.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 1H),
7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンイミン（Ｃ３０）の合成。エタノール（０．７ｍＬ）中の１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン（Ｃ２９）（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器内、２０分にわたって１２０℃において照射した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた残渣を、冷水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗製の表題化合物（２００ｍｇ、９４％）が得られ、これを、さらなる精製なしに、次のステップにおいて使用した。

ステップ４：１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン（Ｃ３１）の合成。ステップ３からの粗製のＮ−ヒドロキシ−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンイミン（Ｃ３０）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、水酸化アンモニウム（１０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ）を、Ｐａｒｒシェーカー内で合わせ、混合物を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下、６時間にわたって水素化した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、固体を、メタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮すると、黄色固体として粗製の表題化合物（２００ｍｇ、推定定量的）が得られ、これを、さらなる精製なしに、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ５：１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ３２）の合成。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の粗製の１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン（Ｃ３１）（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ_３、８４７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を室温において小分けにして加え、得られた混合物を、３時間にわたって７０℃において撹拌した。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ３）（６０７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２０時間にわたって７５℃において撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、続いて水（５０ｍＬ）を室温においてゆっくり加えた。得られた混合物を、追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、３０分にわたって室温において撹拌し、次いで、濾過した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、薄い黄色の固体が表題化合物として得られた。収量: 130mg, 16%. LCMS m/z 488.2 (M+H); ¹H NMR (400MHz, CDCl₃)
δ 8.26 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (d,
J=8.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.97
(s, 1H), 6.42 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.09-3.97
(m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (d, J=6.8Hz, 3H).

ステップ６：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン［（±）−Ｃ３３］の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ３２）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（３１μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を−１０℃において加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ、２２３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。次いで、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を加え、得られた混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、減圧下で除去し、粗製の材料を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：９０％Ａ／１０％Ｂ〜０％Ａ／１００％Ｂ）によって精製すると、オフホワイトの固体として表題化合物が得られた。収量: 15.0mg, 12%. LCMS m/z 469.8 (M); ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ 8.22 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66
(d, J=8.6Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.7Hz, 1H),
6.16 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H),
3.62-3.57 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.0Hz, 3H).

ステップ６：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６ａ）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６ｂ）の合成。ラセミ７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンのエナンチオマー［（±）−Ｃ３３］（４００ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１００：０．１メタノール／ジエチルアミン）によって分離すると、６ａおよび６ｂ（保持時間：それぞれ６．７６分および１２．０１分）が得られた。収量６ａ：７５ｍｇ、３８％。収量６ｂ：７５ｍｇ、３８％。^１ＨＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、ラセミ体（±）−Ｃ３３について報告されたものと同一であった。

（実施例７）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）。

ステップ１：５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｃ３５）の合成。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ３４）（２５０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（０．１２３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、４４μｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素パージを介して脱気し、１０時間にわたって１０５℃において加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、褐色の固体として表題化合物が得られた。収量: 130mg, 65%. LCMS m/z 228.0 (M-H); ¹H NMR (400MHz,
DMSO-d₆) δ 13.27 (s, 1H), 12.20 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (s, 1H).

ステップ２：［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（Ｃ３６）の合成。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｃ３５）（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間にわたって７０℃において加熱した。完了後（ＬＣＭＳによる）、反応混合物を、０℃まで冷却し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、セライトパッドに通して濾過し、固体を、ジクロロメタンで洗浄した。濾液層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、褐色の固体として表題化合物が得られた。収量: 120mg, 51%. LCMS m/z 214.2 (M-H); ¹H NMR (400MHz,
DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49
(d, J=8.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.63 (d,
J=5.6Hz, 2H).

ステップ３：８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール（Ｃ３７）の合成。ジクロロメタン（７ｍＬ）中の［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（Ｃ３６）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジフェニル（ビニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（１０１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃において加え、反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 15mg, 27%. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.85 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.30
(s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.12 (t, J=4.4Hz, 2H).

ステップ４：８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−カルバルデヒド（Ｃ３８）の合成。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール（Ｃ３７）（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチレンメタンアミニウムクロリド（７２２ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応混合物を、２０分にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを水（１ｍＬ）でクエンチし、１時間にわたって５０℃まで温めた。得られたピンク色の溶液を、室温まで冷却し、水中に注いだ。混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。収量: 350mg, 78%. LCMS m/z 270.0 (M+H); ¹H NMR (400MHz,
DMSO-d₆) δ 10.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78
(d, J=8.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.0Hz, 2H),
4.19 (t, J=4.9Hz, 2H).

ステップ５：２−｛［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル］アミノ｝エタノール（Ｃ３９）の合成。トルエン（１５ｍＬ）中の８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−カルバルデヒド（Ｃ３８）（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（７．７ｍｇ、１２μｍｏｌ）を室温において加え、反応混合物を、６時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（７０．６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。反応混合物中のメタノールを、減圧下で除去し、得られた残渣を、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、さらなる精製なしに、次のステップにおいて直接使用した（２３０ｍｇ、５９％）。

ステップ６：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（Ｐ２）（６９．４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２４３ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を、３０分にわたって室温において撹拌し、粗製の２−｛［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル］アミノ｝エタノール（Ｃ３９）（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸＴｅｒｒａＲＰ１８ＯＢＤ、２５０×１９ｍｍ、１０μＭ；移動相Ａ：水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：３．０分かけて１０％〜３５％Ｂ、１１．０分かけて３５％〜４０％Ｂ、１６分かけて４０％〜５０％Ｂ）によって精製すると、オフホワイトの固体として表題化合物が得られた。収量: 11mg, 7%. LCMS m/z 498.2 (M+H); ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6Hz, 1H),
7.62 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8Hz,
1H), 5.10 (bs, 2H), 4.84 (bs, 2H), 4.15 (bs, 6H), 3.57 (bs, 2H), 2.14 (s, 3H).

方法
方法Ａ
初期還元的アミノ化を介する２−置換７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｍ１）の調製

ステップ１。Ｎ−置換２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミンＣ４０の合成。
メタノール（１ｍＬ）中の第一級アミン（３００μｍｏｌ）の溶液を、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（２８μＬ、１５０μｍｏｌ）で処理し、４０分にわたって３０℃において振とうした。反応バイアルを、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を加え、反応物を、１００分にわたって３０℃において振とうした。溶媒を、減圧下で除去し、水（１ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを介して精製した。

ステップ２。Ｎ−置換２−アミノエタノールＣ４１の合成。
メタノール中のＮ−置換２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミンＣ４０の溶液（５００μＬ）を、メタノール（３１２μＬ）中の塩化アセチル（１８８μＬ）の溶液で、１６時間にわたって３０℃において処理した。溶媒を、減圧下で除去した。

ステップ３。２−置換７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンＭ１の合成。Ｎ−置換２−アミノエタノールＣ４１を、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）（３４．４ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９７％、１２２ｍｇ、３２０μｍｏｌ）で処理し、次いで、１６時間にわたって３０℃において振とうした。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣを介して精製した。精製は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム（８〜１０μｍ）を使用して行い、非水性移動相は、アセトニトリル中水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）からなり、適切なグラジエントを用いた。

方法Ｂ
鈴木カップリングを介する２−（置換ベンジル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｍ２）の調製

適切なボロン酸またはエステル（７２μｍｏｌ）を、バイアルに秤量し、１，４−ジオキサン（７５０μＬ）中の２−（３−ブロモベンジル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ４）または２−（２−ブロモベンジル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ５）（２６．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次に、水（１５０μＬ）中の炭酸セシウム（４３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、窒素を反応物に吹き込んで発泡させた。ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、３μｍｏｌ）を加え、窒素を反応物に吹き込んで発泡させ、バイアルに蓋をし、１６時間にわたって１００℃まで加熱した。反応物を濾過し、溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製は、ＤＩＫＭＡＤｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８カラム（５μｍ）またはＢｏｓｔｏｎＳｙｍｍｅｔｒｉｘＣ１８ＯＤＳ−Ｈカラム（５μｍ）のいずれか上で、０．２２５％ギ酸を各々含有する水性およびアセトニトリル移動相とともに適切なグラジエントを使用して行った。

方法Ｃ
最初のアミンアルキル化を介する２−置換７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｍ１）の調製

ステップ１：Ｎ−置換２−アミノエタノールＣ４１の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の第一級アミン（１００μｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、２００μｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（１０μＬ、１８０μｍｏｌ）で処理し、４８時間にわたって５０℃において振とうした。溶媒を、減圧下で除去し、表題化合物を、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：２−置換７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンＭ１の合成。Ｎ−置換２−アミノエタノールＣ４１を、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）（２７．５ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９７％、９７．３ｍｇ、２５６μｍｏｌ）で処理し、次いで、１６時間にわたって３０℃において振とうした。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、方法Ａについて記載されたような分取逆相ＨＰＬＣを介して精製した。

方法Ｄ
鈴木カップリングを介する７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（１Ｓ）−１−（６−置換−ピリジン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｍ３）の調製

１，４−ジオキサン中の適切なボロン酸（０．３０ｍＬ、３００μｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を投入した８ｍＬのバイアルに、１，４−ジオキサン中の２−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ６）（０．３０ｍＬ、７５μｍｏｌ）の０．２５Ｍ溶液を加えた。次に、リン酸カリウムの溶液（０．３０ｍＬ、１５０μｍｏｌ）、続いてＰｄ−１１８［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド、３．０ｍｇ、４．５μｍｏｌ］を窒素雰囲気下で加えた。バイアルに蓋をし、２時間にわたって１２０℃において振とうしたら直ぐに、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、４μｍ上で、０．１％ＴＦＡを各々含有する水性およびアセトニトリル移動相とともに、または水酸化アンモニウム水溶液（ｐＨ＝１０）およびアセトニトリルで溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ上でのいずれかで、適切なグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。

実施例８〜６９（表１）および実施例７０（表２）において例示されている化合物は、単独で、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、上記で例示されている方法を使用して合成することができる。

表３中の化合物は、化合物１〜７０について記載されているものに類似する方法を使用して調製したか、当業者に知られている方法によって調製することができる。

表４中の化合物は、化合物１〜１４５について記載されているものに類似する方法を使用して調製したか、当業者に知られている方法によって調製することができる。

ＥＬＩＳＡ読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
アミロイドベータタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節する化合物の能力を、ヒトＷＴ−ＡＰＰ過剰発現ＣＨＯ細胞を使用して決定した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２ベースの培地において９６ウェルの組織培養処理した透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中に２２，０００細胞／１００μＬウェルにてプレートし、３７℃において２４時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、ＩＣ_５０決定のための１１点半対数用量応答を達成した。化合物を、新鮮な培地に添加し、１％最終ＤＭＳＯを達成した。適切なビヒクルまたは阻害薬対照を、アッセイシグナルウィンドウについて、それぞれ、最小阻害値または最大阻害値を得るために対照ウェル中に個別に添加した後、プレートを、３７℃において約２４時間にわたってインキュベートした。この手順は、次に記載されているＥＬＩＳＡ検出ステップにおいてＡβ（１〜４２）レベルについて試験される各ウェル中の馴化培地を生成する。各ウェル中の残りの細胞培養物も、下に記載されているように細胞毒性について試験される。

ＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを、黒色３８４−ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）への０．１ＭＮａＨＣＯ_３（ｐＨ９．０）中の（３μｇ／ｍＬ）における自社製のＡβ（１〜４２）特異抗体５０μＬ／ウェルの添加により開始させ、４℃において一晩にわたってインキュベートした。次いで、捕捉抗体を、ＥＬＩＳＡアッセイプレートから吸引し、プレートを、ＭａｔｒｉｃａｌＳｑｕｉｒｔプレート洗浄機により２×１００μＬ、またはＴｈｅｒｍｏＣｏｍｂｉにより３×９０μＬのいずれかで、洗浄緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）を使用して洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（ＳｉｇｍａＡ７０３０））９０μＬ／ウェルを、プレートに添加した。周囲温度インキュベーションを、最低限２時間にわたって続けた。次いで、ブロッキング緩衝液を除去し、次いで、アッセイ緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（ＳｉｇｍａＡ７０３０）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）２０μＬ／ウェルを添加した。この時点で、実験的馴化培地（上に記載されている）３５μＬ（２０１２年８月以前は４０μＬ）を（二つ組で）、捕捉抗体を含有するブロックされたＥＬＩＳＡプレートのウェル内に移し、続いて、４℃において一晩にわたってインキュベートした。細胞毒性も、製造者の使用説明書に従って比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱ_{ｕｅｏｕｓ} ＯｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＡｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、Ａβ（１〜４２）アッセイのための馴化培地の除去後に、対応する残りの細胞において測定した。

４℃におけるＥＬＩＳＡアッセイプレートの一晩にわたるインキュベーション後、非結合Ａβペプチドを、洗浄緩衝液を使用する、ＭａｔｒｉｃａｌＳｑｕｉｒｔプレート洗浄機による洗浄（２×１００μＬ）、またはＴｈｅｒｍｏＣｏｍｂｉによる洗浄（３×９０μＬ）のいずれかを介して除去した。ユーロピウム（Ｅｕ）標識した（カスタム標識、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）Ａβ（１〜１６）６ｅ１０モノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ＃ＳＩＧ−３９３２０）を、アッセイ緩衝液に添加した（１：１０，０００、２０μＭＥＤＴＡにてＥｕ−６ｅ１０５０μＬ／ウェル）。最低限２時間にわたる周囲温度におけるインキュベーションと、続く、洗浄緩衝液を使用する、ＭａｔｒｉｃａｌＳｑｕｉｒｔプレート洗浄機による洗浄（２×１００μＬ）、またはＴｈｅｒｍｏＣｏｍｂｉによる洗浄（３×９０μＬ）のいずれかの後、ＤｅｌｆｉａＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）３０μＬ／ウェルを添加した。３０〜６０分の周囲温度インキュベーション後、プレートを、標準ＤＥＬＦＩＡＴＲＦセッティングを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読んだ。阻害ＩＣ_５０決定を包含するデータ分析は、非線形回帰フィット分析（自社製ソフトウェア）および最大阻害対照および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用して行った。

実施例１〜１４５の化合物についての生物学的データは以下の表５において見られる：

実施例１４６〜１７３の化合物についての生物学的データは以下の表６において見られる：

Claims

式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩

（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する（５〜１４員）ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルは、フルオロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各出現において、水素、フルオロ、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよびフェニルは、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ^８で置換されていてもよく、
Ａは、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（５〜１４員）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１３で置換されていてもよく、
Ｌは、存在する場合、酸素、ＮＲ^１０、硫黄および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（５〜１４員）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリール部分は、１〜５個のＲ^１１で置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から各々独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、各出現において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−ＯＲ^９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ^６およびＲ^７は、両方ともヒドロキシルになることはなく、
Ｒ^８は、各出現において、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１０は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、各出現において、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキソおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（５〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ^１３は、各出現において、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３およびプロピニルオキシベンゾイルベンジルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０または１から選択される整数であり、
ｔは、０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｚは、１または２から選択される整数であり、
ｙは、１、２、３または４から選択される整数である）。
Ｘが、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ^１が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｘが、イミダゾリルであり、Ｒ^１が、メチルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
ｚが、１であり、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、水素およびメチルからなる群から各々独立して選択され、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６およびＲ^７が、各々水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
ｙが、１または２であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが、水素およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロプロパン−２−イルオキシおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよい、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソクロメニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリルおよびジヒドロオキサジノインドリルからなる群から選択される（５〜１４員）ヘテロアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
前記（５〜１４員）ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロプロパン−２−イルオキシおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよい、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピロロピリジニル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ａが、フェニル、ナフチルおよびベンゾジオキソリルからなる群から選択される（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり、前記フェニル、ナフチルまたはベンゾジオキソリルの各々は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロプロパン−２−イルオキシおよび−ＳＦ_５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
ｍが、０であり、Ｒ^３が、水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
ｍが、０または１であり、Ｌが、存在する場合、酸素であり、Ｒ^３が、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）であり、ここで、ｔが、０であり、前記アリールが、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよい、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
ｍが、０または１であり、Ｌが、存在する場合、酸素であり、Ｒ^３が、−（Ｃ（Ｒ^１２）_２）_ｔ−（５〜１４員ヘテロアリール）であり、ここで、ｔが、０であり、前記（５〜１４員ヘテロアリール）が、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよい、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容できるその塩

（式中、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素またはメチルであり、Ｒ^１１は、各出現において、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される）。
式Ｉｃの化合物、または薬学的に許容できるその塩

（式中、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素またはメチルであり、Ｒ^１３は、各出現において、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロパニルオキシ、プロピニルオキシベンゾイルベンジルおよびＳＦ_５からなる群から独立して選択される）。
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが、各々水素である、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^２ａの一方が、水素であり、Ｒ^２ｂが、メチルである、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
アルツハイマー病またはニーマンピックＣ型病を包含する神経変性および精神医学的障害の治療において使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
患者におけるアルツハイマー病またはニーマンピックＣ型病を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。