JP6643247B2 - ガンマセクレターゼモジュレーターとしてのクロメンおよび1,1a,2,7B−テトラヒドロシクロプロパ[C]クロメンピリドピラジンジオン - Google Patents
ガンマセクレターゼモジュレーターとしてのクロメンおよび1,1a,2,7B−テトラヒドロシクロプロパ[C]クロメンピリドピラジンジオン Download PDFInfo
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Aは、A1、A2、A3およびA4:
Xは、1〜3個のヘテロ原子を含有する(5〜14員)ヘテロアリールであり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(C2〜C6)アルケニルからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(C2〜C6)アルケニルは、フルオロ、ヒドロキシおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bは、各出現において、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、ここで、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキルおよびフェニルは、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、各出現において、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、R5aおよびR5bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6およびR7は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルおよび−OR9からなる群から各々独立して選択され、但し、R6およびR7は、両方ともヒドロキシになることはなく、
R8は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
zは、1または2から選択される整数であり、
yは、1、2、3または4から選択される整数であり、
mは、1、2、3または4から選択される整数であり、
nは、0または1から選択される整数であり、
Wは、炭素または酸素であり、
環Bは、最大5個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−SF5および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される最大3個の置換基で置換されていてもよいか、2個のR10置換基は、それらが結合した炭素原子と一緒に、ジェミナルな(C3〜C6)シクロアルキルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
環Cは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大4個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−SF5、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、最大3個のハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよいか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Dは、最大4個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−SF5、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
請求項を包含する本願全体を通して使用されているように、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
上記で示されているような式Iの化合物は、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンによって表される縮合二環式コアを有する。コアの左側では、ピリジノン環が、R6、R7、およびXによって表される(5〜14員)ヘテロアリール部分で置換されており、ここで、Xは、R1でさらに置換されており、コアの右側では、ピラジノン環が、R4a、R4b、R5a、R5bおよび:
Xi)1〜2個のヘテロ原子を含有する(5〜6員)ヘテロアリール、
Xii)1〜2個のヘテロ原子を含有する(6員)ヘテロアリール、または
Xiii)1〜2個のヘテロ原子を含有する(5員)ヘテロアリール
によって表される。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(C2〜C6)アルケニルからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(C2〜C6)アルケニルは、フルオロ、ヒドロキシおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bは、各出現において、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、ここで、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキルおよびフェニルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、各出現において、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、R5aおよびR5bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6およびR7は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルおよび−OR9からなる群から各々独立して選択され、但し、R6およびR7は、両方ともヒドロキシになることはなく、
R8は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
zは、1の整数であり、
yは、1または2から選択される整数であり、
mは、1であり、
nは、0または1から選択される整数であり、
Wは、炭素または酸素であり、
環Bは、最大5個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−SF5および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、最大3個のハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよいか、2個のR10は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
環Cは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大4個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−SF5、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Dは、最大4個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、−SF5、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキルおよびハロ(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
から選択される。
R1は、(C1〜C6)アルキルであり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
R6およびR7は、各々独立して、水素であり、
zおよびyは、各々1であり、
mは、1であり、
nは、0または1から選択される整数であり、
Wは、炭素または酸素であり、
環Bは、最大3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Cは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]であり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、各々独立して、
i)水素、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
である。
Xは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルから選択される(5員)ヘテロアリールであり、
R1は、(C1〜C6)アルキルであり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
R6およびR7は、各々独立して、水素であり、
zおよびyは、各々1であり、
環Bは、最大3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Cは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大3個のR11で置換されていてもよく、各R11は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい
)。
Aは、式A1aによって表される:
Xは、(5員)ヘテロアリールであり、(5員)ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
R1は、(C1〜C6)アルキルであり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
R6およびR7は、各々独立して、水素であり、
zおよびyは、各々1であり、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから選択され、環Cは、1〜2個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、環Dは、1〜3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルから選択される)。
各R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
各R11は、
i)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、または
ii)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]
から選択されるか、
2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
i)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロブチルである]、または
ii)(4〜6員)ヘテロシクロアルキル[ここで、(4〜6員)ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである]
を形成し、
各R12は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
から選択される。
Aは、式A1bによって表される:
Xは、(5員)ヘテロアリールであり、(5員)ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
R1は、(C1〜C6)アルキルであり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
R6およびR7は、各々独立して、水素であり、
zおよびyは、各々1であり、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから選択され、環Dは、1〜3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルから選択される)。
R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
R12は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
から選択される。
Xは、(5員)ヘテロアリールであり、(5員)ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
R1は、(C1〜C6)アルキルであり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
R6およびR7は、各々独立して、水素であり、
zおよびyは、各々1であり、
環Cは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、環Dは、1〜3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルから選択される)。
各R11は、
i)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、または
ii)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]
から選択されるか、
2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
i)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロブチルである]、または
ii)(4〜6員)ヘテロシクロアルキル[ここで、(4〜6員)ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである]
を形成し、
各R12は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
から選択される。
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
環Bは、最大2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Cは、最大2個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロアリールを形成し、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5または(C3〜C6)シクロアルキルから独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、
環Bは、最大2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
環Cは、最大2個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、
i)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、または
ii)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]
から選択されるか、
2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
i)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロプロピルである]、または
ii)(4〜6員)ヘテロアリール[ここで、(4〜6員)ヘテロアリールは、オキセタニルである]を形成し、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
から選択される。
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
環Bは、最大2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5または(C3〜C6)シクロアルキルから独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、
環Bは、最大3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
から選択される。
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
環Cは、最大3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロアリールを形成し、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5または(C3〜C6)シクロアルキルから独立して選択され、ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、
環Cは、最大3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、
i)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、または
ii)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]
から選択されるか、
2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
i)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロプロピルである]、または
ii)(4〜6員)ヘテロアリール[ここで、(4〜6員)ヘテロアリールは、オキセタニルである]を形成し、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
から選択される。
アルツハイマー病(AD)研究は、疾患が脳内における可変形状およびサイズでのプラークの構築に関連していることを示している。ADに関連している主なプラークは、アミロイドベータタンパク質(Aβ)からなる。Aβは、アミロイドタンパク質前駆体(APP)がβ−およびγ−セクレターゼによる連続的なタンパク質分解を受ける際に産生される(Haasら、「Trafficking and proteolytic processing of APP.」、Cold Spring Harbor Perspect.Med.、2011)。γ−セクレターゼは、4つの異なる内在性タンパク質の巨大複合体であり、4つのうち1つが、独特の膜に埋め込まれた成分を含む触媒成分として同定されている(De Strooper、Bartら、「Presenilins and γ−Secretase:Structure,Function,and Role in Alzheimer’s Disease.」Cold Spring Harbor Perspect.Med.2012;2:a006304)。プレセニリンとして知られている触媒成分は、早期発症型のアルツハイマー病を司るミスセンス変異の部位として最初に発見された。コードされたマルチパス膜タンパク質は、その後、アミロイドタンパク質前駆体からアミロイドベータタンパク質のカルボキシル末端を生成することを司る、γ−セクレターゼの触媒成分、膜に埋め込まれたアスパルチルプロテアーゼ複合体であることが分かった(De Strooper、Bartら、2012)。したがって、創薬のためにγ−セクレターゼタンパク質を標的化することは、アルツハイマー病研究の主な焦点となった。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられてもよい。
(i)塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM)、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、メトリホナート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン(MESTINON)、アンベノニウム(MYTELASE)、デマルカリウム(demarcarium)、Debio 9902(ZT−1としても知られている;Debiopharm)、リバスチグミン(EXELON)、ラドスチギル、NP−0361、臭化水素酸ガランタミン(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、タクリン(COGNEX)、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン(memoquin)、ヒューペルジンA(HUP−A;NeuroHitech)、フェンセリン、エドロホニウム(ENLON、TENSILON)、およびINM−176などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
(ii)汎HLA DR結合エピトープとコンジュゲートしているAβ1〜15(PADRE)、ACC−001(Elan/Wyeth)、ACI−01、ACI−24、AN−1792、Affitope AD−01、CAD106、およびV−950などのアミロイド−β(または、そのフラグメント);
(iii)ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ(AAB−001としても知られている)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ACI−01−Ab7、BAN−2401、静脈内Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、R1450(Roche)、ACU−5A5、huC091、および国際特許公開第WO04/032868号、第WO05/025616号、第WO06/036291号、第WO06/069081号、第WO06/118959号に、米国特許公開第US2003/0073655号、第US2004/0192898号、第US2005/0048049号、第US2005/0019328号に、欧州特許公開第EP0994728号および1257584号に、ならびに米国特許第5,750,349号に開示されているものなどのアミロイド−βに対する抗体(または、それらのフラグメント);
(iv)ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、SK−PC−B70M、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス(anapsos)、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られている)、NIC5−15(Humanetics)、E−2012(Eisai)、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても知られている)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID、FROBEN)およびそのR−エナンチオマータレンフルルビル(FLURIZAN)、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON)、イブプロフェン(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN)、インドメタシン(INDOCIN)、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN)、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL)、スリンダクスルフィド、ジフルニサル(DOLOBID)、ナプロキセン(NAPROSYN)、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD−106(Cytos)、LY450139(Lilly)、インスリン分解酵素(インスリシン(insulysin)としても知られている)、イチョウ葉エキスEGb−761(ROKAN、TEBONIN)、トラミプロセート(CEREBRIL、ALZHEMED)、エプロジセート(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W(3,5−ビス(4−ニトロフェノキシ)安息香酸)、NGX−96992、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても知られている)、シロ−イノシトール(シリトールとしても知られている)、アトルバスタチン(LIPITOR)、シンバスタチン(ZOCOR)、KLVFF−(EEX)3、SKF−74652、メシル酸イブタモレン、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、E2609およびTTP−854などのBACE阻害薬;ELND−007などのガンマセクレターゼモジュレーター;ならびにTTP488(Transtech)とTTP4000(Transtech)、およびPTI−777を包含する米国特許第7,285,293号に開示されているものなどのRAGE(最終糖化産物受容体)阻害薬などのアミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤(アミロイド産生、蓄積および線維化を低減するものを包含する);
(v)グアンファシン(INTUNIV、TENEX)、クロニジン(CATAPRES)、メタラミノール(ARAMINE)、メチルドパ(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、チザニジン(ZANAFLEX)、フェニレフリン(ネオシネフリンとしても知られている)、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン(INTUNIV)、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル(PROVIGIL)、アドラフィニル、およびアルモダフィニル(NUVIGIL)などのアルファ−アドレナリン受容体作動薬;
(vi)カルテオロール、エスモロール(BREVIBLOC)、ラベタロール(NORMODYNE、TRANDATE)、オクスプレノロール(LARACOR、TRASACOR)、ピンドロール(VISKEN)、プロプラノロール(propanolol)(INDERAL)、ソタロール(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、チモロール(BLOCADREN、TIMOPTIC)、アセブトロール(SECTRAL、PRENT)、ナドロール(CORGARD)、酒石酸メトプロロール(LOPRESSOR)、コハク酸メトプロロール(TOPROL−XL)、アテノロール(TENORMIN)、ブトキサミン、およびSR 59230A(Sanofi)などのベータ−アドレナリン受容体遮断剤(ベータ遮断薬);
(vii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、臭化メチルスコポラミン(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、臭化ペンチエネート、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、塩酸イミプラミン(TOFRANIL)、マレイン酸イミプラミン(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロレート(ROBINUL)などの抗コリン薬;
(viii)カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)、オクスカルバゼピン(TRILEPTAL)、フェニトインナトリウム(PHENYTEK)、フォスフェニトイン(CEREBYX、PRODILANTIN)、ジバルプロエクスナトリウム(DEPAKOTE)、ガバペンチン(NEURONTIN)、プレガバリン(LYRICA)、トピラマート(topirimate)(TOPAMAX)、バルプロ酸(DEPAKENE)、バルプロ酸ナトリウム(DEPACON)、1−ベンジル−5−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP−465022、レチガバイン、タランパネル、およびプリミドン(MYSOLINE)などの抗痙攣薬;
(ix)ルラシドン(LATUDA、SM−13496としても知られている;Dainippon Sumitomo)、アリピプラゾール(ABILIFY)、クロルプロマジン(THORAZINE)、ハロペリドール(HALDOL)、イロペリドン(FANAPTA)、デカン酸フルペンチキソール(DEPIXOL、FLUANXOL)、レセルピン(SERPLAN)、ピモジド(ORAP)、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン(COMPRO)、アセナピン(SAPHRIS)、ロキサピン(LOXITANE)、モリンドン(MOBAN)、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン(thiothixine)、トリフルオペラジン(STELAZINE)、ラメルテオン、クロザピン(CLOZARIL)、ノルクロザピン(ACP−104)、リスペリドン(RISPERDAL)、パリペリドン(INVEGA)、メルペロン、オランザピン(ZYPREXA)、クエチアピン(SEROQUEL)、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン(GEODON)、ブロナンセリン(LONASEN)、およびACP−103(Acadia Pharmaceuticals)などの抗精神病薬;
(x)ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン(ESCOR、NIVADIL)、ジペルジピン、アムロジピン(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、フェロジピン(PLENDIL)、ニカルジピン(CARDENE)、ニフェジピン(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003およびその親化合物ニモジピン(NIMOTOP)、ニソルジピン(SULAR)、ニトレンジピン、ラシジピン(LACIPIL、MOTENS)、レルカニジピン(ZANIDIP)、リファリジン、ジルチアゼム(CARDIZEM)、ベラパミル(CALAN、VERELAN)、AR−R 18565(AstraZeneca)、ならびにエネカジンなどのカルシウムチャネル遮断薬;
(xi)ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロンなどのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(xii)アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、フェネチリン(CAPTAGON)、ピプラドール(MERETRAN)、デアノール(ジメチルアミノエタノールとしても知られている)、メチルフェニデート(DAYTRANA)、塩酸メチルフェニデート(RITALIN)、デクスメチルフェニデート(FOCALIN)、アンフェタミン(単独で、または他のCNS刺激薬、例えば、ADDERALL(アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン)と組み合わせて)、硫酸デキストロアンフェタミン(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、メタンフェタミン(DESOXYN)、リスデクスアンフェタミン(VYVANSE)、およびベンズフェタミン(DIDREX)などの中枢神経系刺激薬;
(xiii)プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)、プレドニゾロン(PRELONE)、酢酸プレドニゾロン(predisolone)(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(ORAPRED ODT)、メチルプレドニゾロン(MEDROL);酢酸メチルプレドニゾロン(DEPO−MEDROL)、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(A−METHAPRED、SOLU−MEDROL)などのコルチコステロイド;
(xiv)アポモルヒネ(APOKYN)、ブロモクリプチン(PARLODEL)、カベルゴリン(DOSTINEX)、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム(CORLOPAM)、リスリド(DOPERGIN)、テルグリド ペルゴリド(spergolide)(PERMAX)、ピリベジル(TRIVASTAL、TRASTAL)、プラミペキソール(MIRAPEX)、キンピロール、ロピニロール(REQUIP)、ロチゴチン(NEUPRO)、SKF−82958(GlaxoSmithKline)、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタンなどのドーパミン受容体作動薬;
(xv)クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE)、7−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、ドンペリドン(MOTILIUM)、L−741742、L−745870、ラクロプリド、SB−277011A、SCH−23390、エコピパム、SKF−83566、およびメトクロプラミド(REGLAN)などのドーパミン受容体拮抗薬;
(xvi)ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)、バノキセリン(GBR−12909としても知られている)およびそのデカン酸エステルDBL−583、ならびにアミネプチンなどのドーパミン再取り込み阻害薬;
(xvii)バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)、サクロフェン(siclofen)、ペントバルビタール(NEMBUTAL)、プロガビド(GABRENE)、およびクロメチアゾールなどのガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体作動薬;
(xviii)シプロキシファン、チプロリサント(tiprolisant)、S−38093、イルダビサント、ピトリサント、GSK−239512、GSK−207040、JNJ−5207852、JNJ−17216498、HPP−404、SAR−110894、トランス−N−エチル−3−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−シクロブタンカルボキサミド(PF−3654746および米国特許公開第US2005−0043354号、第US2005−0267095号、第US2005−0256135号、第US2008−0096955号、第2007−1079175号、および第US2008−0176925号;国際特許公開第WO2006/136924号、第WO2007/063385号、第WO2007/069053号、第WO2007/088450号、第WO2007/099423号、第WO2007/105053号、第WO2007/138431号、および第WO2007/088462号;ならびに米国特許第7,115,600号に記載されているもの)などのヒスタミン3(H3)拮抗薬;
(xix)酢酸グラチラマー(コポリマー−1としても知られている;COPAXONE)、MBP−8298(合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド)、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド(FTY720としても知られている)、ロキニメクス(LINOMIDE)、ラキニモド(ABR−215062およびSAIK−MSとしても知られている)、ABT−874(ヒト抗−IL−12抗体;Abbott)、リツキシマブ(RITUXAN)、アレムツズマブ(CAMPATH)、ダクリズマブ(ZENAPAX)、およびナタリズマブ(TYSABRI)などの免疫調節薬;
(xx)メトトレキサート(TREXALL、RHEUMATREX)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、ミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT)、ミコフェノール酸ナトリウム(MYFORTIC)、アザチオプリン(AZASAN、IMURAN)、メルカプトプリン(PURI−NETHOL)、シクロホスファミド(NEOSAR、CYTOXAN)、クロラムブシル(LEUKERAN)、クラドリビン(LEUSTATIN、MYLINAX)、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト(ENBREL)、および4−(ベンジルオキシ)−5−[(5−ウンデシル−2H−ピロール−2−イリデン)メチル]−1H,1'H−2,2’−ビピロール(PNU−156804としても知られている)などの免疫抑制薬;
(xxi)インターフェロンベータ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンベータ−1b(BETASERON、BETAFERON)を包含するインターフェロン;
(xxii)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)と組み合わせたレボドパ(または、そのメチルもしくはエチルエステル);
(xxiii)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロセート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン(himantane)、インダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、LY−233536およびLY−235959(共にLilly)、メタドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても知られている)、EAB−318(Wyeth)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERES0TAT)、ガベスチネル、ならびにレマセミド(remacimide)などのN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬;
(xxiv)セレギリン(EMSAM)、塩酸セレギリン(L−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、デスメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF−3381(Chiesi Farmaceutici)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デソキシペガニン(desoxypeganine)、ハルミン(テレパシンまたはバナステリン(banasterine)としても知られている)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、およびパージリン(EUDATIN、SUPIRDYL)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(xxv)セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)、イタメリン、ピロカルピン(SALAGEN)、NGX267、アレコリン、L−687306(Merck)、L−689660(Merck)、ヨウ化フルトレトニウム(FURAMON、FURANOL)、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、p−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、McN−A−343、オキソトレモリン、サブコメリン、AC−90222(Acadia Pharmaceuticals)、およびカルバコール(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)などのムスカリン様受容体(特に、M1サブタイプ)作動薬;
(xxvi)ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモール(airmoclomol)、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム(minaprime)、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドNAP(例えば、AL−108およびAL−208;共にAllon Therapeutics)、ニューロストロール(neurostrol)、ペランパネル(perampenel)、イスプロニクリン、ビス(4−β−D−グルコピラノシルオキシベンジル)−2−β−D−グルコピラノシル−2−イソブチルタルトレート(ダクチロリン(dactylorhin)BまたはDHBとしても知られている)、ホルモバクチン、キサリプロデン(XAPRILA)、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン(dimeboline)(DIMEBON)、ジスフェントン(CEROVIVE)、アルンジン酸(ONO−2506、PROGLIA、CEREACT)、シチコリン(シチジン5’−ジホスホコリンとしても知られている)、エダラボン(RADICUT)、AEOL−10113およびAEOL−10150(共にAeolus Pharmaceuticals)、AGY−94806(SA−450およびMsc−1としても知られている)、顆粒球コロニー刺激因子(AX−200としても知られている)、BAY−38−7271(KN−387271としても知られている;Bayer AG)、アンクロド(VIPRINEX、ARWIN)、DP−b99(D−Pharm Ltd)、HF−0220(17−β−ヒドロキシエピアンドロステロン;Newron Pharmaceuticals)、HF−0420(オリゴトロピン(oligotropin)としても知られている)、ピリドキサール5’−リン酸(MC−1としても知られている)、マイクロプラスミン、S−18986、ピクロゾタン、NP031112、タクロリムス、L−セリル−L−メチオニル−L−アラニル−L−リシル−L−グルタミル−グリシル−L−バリン、AC−184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF−14(National Institutes of Health)、スチルバズレニル(stilbazulenyl)ニトロン、SUN−N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)、ならびにゾナンパネル(zonampanel)などの神経保護薬;
(xxvii)エピバチジン、ブプロピオン、CP−601927、バレニクリン、ABT−089(Abbott)、ABT−594、AZD−0328(AstraZeneca)、EVP−6124、R3487(MEM3454としても知られている;Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(MEM63908としても知られている;Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC−4959およびTC−5619(共にTargacept)、ならびにRJR−2403などのニコチン様受容体作動薬;
(xxviii)アトモキセチン(STRATTERA)、ドキセピン(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、ノルトリプチリン(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、アモキサピン(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、レボキセチン(EDRONAX、VESTRA)、ビロキサジン(VIVALAN)、マプロチリン(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、ブプロピオン(WELLBUTRIN)、およびラダキサフィン(radaxafine)などのノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;
(xxix)(a)PDE1阻害薬(例えば、ビンポセチン(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)および米国特許第6,235,742号に開示されているもの)、(b)PDE2阻害薬(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA)、BAY 60−7550、および米国特許第6,174,884号に開示されているもの)、(c)PDE3阻害薬(例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン)、(d)PDE4阻害薬(例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ro20−1724、イブジラスト(KETAS)、ピクラミラスト(RP73401としても知られている)、CDP840、シロミラスト(ARIFLO)、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト(GRC3886としても知られている)、テトミラスト(OPC−6535としても知られている)、リリミラスト(lirimifast)、テオフィリン(UNIPHYL、THEOLAIR)、アロフィリン(LAS−31025としても知られている)、ドキソフィリン、RPR−122818、またはメセンブリン)、および(e)PDE5阻害薬(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO)、タダラフィル(CIALIS)、バルデナフィル(LEVITRA、VIVANZA)、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール(PERSANTINE)、E−4010、E−4021、E−8010、ザプリナスト、ロデナフィル(iodenafil)、ミロデナフィル、DA−8159、ならびに国際特許出願WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083、およびWO2007/122466に開示されているもの)、(f)PDE7阻害薬;(g)PDE8阻害薬;(h)PDE9阻害薬(例えば、BAY 73−6691(Bayer AG)ならびに米国特許公開第US2003/0195205号、第US2004/0220186号、第US2006/0111372号、第US2006/0106035号、およびUSSN 12/118,062(2008年5月9日出願)に開示されているもの)、(i)2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920)、およびSCH−1518291などのPDE10阻害薬、ならびに(j)PDE11阻害薬を包含するが、それらに限定されるものではないホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬;
(xxx)キニーネ(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する)、クロロキン、ソントキン(sontoquine)、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL)、メフロキン(LARIAM)、およびアモジアキン(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)などのキノリン;
(xxxi)ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、LY−2886721、E−2609、HPP−854、(+)−酒石酸フェンセリン(POSIPHEN)、LSN−2434074(LY−2434074としても知られている)、KMI−574、SCH−745966、Ac−rER(N2−アセチル−D−アルギニル−L−アルギニン)、アロキシスタチン(loxistatin)(E64dとしても知られている)、およびCA074Meなどのβ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxii)BMS−708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI−009、L−685458(Merck)、ELAN−G、ELAN−Z、4−クロロ−N−[2−エチル−1(S)−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミドなどのγ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター;
(xxxiii)スピペロン、レボ−ピンドロール、BMY 7378、NAD−299、S(−)−UH−301、NAN190、レコゾタンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体拮抗薬;
(xxxiv)バビカセリン、およびジクロナピンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体作動薬;
(xxxv)PRX−03140(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体作動薬;
(xxxvi)A−964324、AVI−101、AVN−211、ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても知られている)、リタンセリン、ALX−1161、ALX−1175、MS−245、LY−483518(SGS518としても知られている;Lilly)、MS−245、Ro 04−6790、Ro 43−68544、Ro 63−0563、Ro 65−7199、Ro 65−7674、SB−399885、SB−214111、SB−258510、SB−271046、SB−357134、SB−699929、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、およびPRX−07034(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体拮抗薬;
(xxxvii)アラプロクレート(alaproclate)、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム(neuralstem)およびテソフェンシンなどのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xxxviii)神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルディオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン(neublastin)、メテオリン(meteorin)、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)などの栄養因子ならびにプロペントフィリン、イデベノン、PYM50028(COGANE;Phytopharm)、およびAIT−082(NEOTROFIN)などの栄養因子の産生を刺激する薬剤;
(xxxix)パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、JNJ−17305600、およびORG−26041などのグリシン輸送体−1阻害薬;
(xl)ペランパネル、ミバンパトル(mibampator)、セルランパネル(selurampanel)、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドなどのAMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター;
などを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の化合物を合成するために使用される中間体が、塩基性中心を組み入れている場合、それらの適当な酸付加塩を、合成経路において用いることができる。そのような適当な付加塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、硝酸、炭酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
下記は、本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。
2−[(6−クロロ−8−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−4−イル)メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1)
アセトニトリル(24mL)中の2−メチルブタ−3−イン−2−オール(5.0mL、51.6mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、97%、10.5mL、68.1mmol)の溶液を、氷塩浴中で−5℃〜−10℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(7.3mL、51.4mmol)を、添加の間、内部反応温度を1℃未満に維持する速度で、30分かけて滴加した。この溶液を、30分にわたって0℃において保った。別個のフラスコ内、アセトニトリル(24mL)中の4−クロロ−2−フルオロフェノール(3.6mL、34mmol)の溶液を、氷塩浴中で−5℃〜−10℃まで冷却した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(97%、9.3mL、60.3mmol)および塩化銅(II)(23mg、0.17mmol)を加えた。次いで、2−メチルブタ−3−イン−2−オールを含有する溶液を、反応混合物を−5℃に保ちながら、カニューレを介し15分かけて滴加した。3時間にわたって0℃において撹拌した後、反応混合物を室温まで温めさせたら直ぐに、それを真空で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。残渣を、珪藻土の薄層の上のシリカゲルのパッド上に注ぎ、ヘプタン(250mL)で溶離した。濾液を減圧下で濃縮すると生成物が得られ、この材料はわずかに揮発性であったため、真空ラインに載せなかった。1H NMR分析により、生成物は16重量%のヘプタンを含有していた。収量: 6.24 g, 24.6 mmol (ヘプタン対して補正), 72%. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J=8.7, 8.7
Hz, 1H), 7.12 (dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.66
(s, 6H).
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、7.11mL、17.8mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)中のC1(3.0g、12mmol、16重量%のヘプタン汚染物質に対して補正)の−78℃溶液に、5分かけて滴加し、反応混合物を、15分にわたって−78℃において撹拌させた。パラホルムアルデヒド(0.534g、17.8mmol)を加え、反応混合物を室温まで温めさせた。30分後、それを−78℃まで冷却し、塩化アセチル(1.28mL、17.7mmol)で処理し、10分にわたって撹拌し、次いで、2時間かけて室温まで温めさせた。反応物を、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 800 mg, 2.81 mmol, 23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.34 (dd, J=8.7, 8.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=10.1, 2.5
Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
(アセトニトリル)[(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート(21.6mg、28.0μmol)を、1,2−ジクロロエタン(4.7mL)中のC2(800mg、2.81mmol)の溶液に加え、反応混合物を、5日間にわたって室温において撹拌した。追加の(アセトニトリル)[(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート(21.6mg、28.0μmol)を加え、反応混合物を、18時間にわたって50℃において加熱した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を、メタノール(5体積)で希釈し、炭酸カリウム(5当量)で処理した。1時間後、水を加え、混合物を、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン0%〜40%酢酸エチル)により、琥珀色の油として生成物が得られた。収量: 395 mg, 1.63 mmol, 58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.97-7.02 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.49
(s, 6H).
ジクロロメタン(2mL)中のC3(100mg、0.412mmol)およびp−トルエンスルホン酸無水物(202mg、0.619mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、トリエチルアミン(96%、0.12mL、0.83mmol)で滴下処理した。0℃において10分後、反応混合物を、室温まで温めさせ、15分にわたって撹拌した。メタノール中アンモニアの溶液(7M、5mL)を加え、撹拌を、16時間にわたって続けた。減圧下で溶媒を除去後、残渣を、ジエチルエーテルと1M水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を、ジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを後続のステップに直接持ち込んだ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-7.02 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
化合物C4(前ステップから、0.412mmol以下)および7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−1,6−ジオン(C5、C.W.am Endeら、PCT国際出願第2012131539号、2012年10月4日を参照)(132mg、0.538mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)に懸濁した。1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(TBD、91.0mg、0.621mmol)を加え、反応混合物を、1時間にわたって室温において撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル(0.247mL、2.07mmol)を滴加し、撹拌を、30分にわたって続けた。水酸化ナトリウム水溶液(1M、2mL)の添加後、反応混合物を、5分にわたって撹拌し、次いで、水(2mL)で希釈し、濾過した。集めた固体を、水(2×2mL)でおよびジエチルエーテル(2×2mL)で洗浄した。酢酸エチルおよびジエチルエーテルの1:2混合物によるトリチュレーションにより、固体として生成物が得られた。収量: 61.6 mg, 0.131 mmol, 2ステップで32%. LCMS m/z
469.1, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.20 (br s, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25-4.31 (m,
2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
rel−2−{[(1aS,7bS)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(2)、2−{[(1aS,7bS)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(3)および2−{[(1aR,7bR)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(4)
生成物は、4−(トリフルオロメチル)フェノールから、実施例1におけるC1の合成について記載された方法を使用して、合成した。収量: 88.6 g (13重量%の残留ヘプタンに対して補正), 388 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H),
1.70 (s, 6H).
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、16.0mL、40.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)中のC6(8.2g、13重量%ヘプタン汚染物質に対して補正、36mmol)の−78℃溶液に、反応温度を−60℃未満に保ちながら、滴加した。反応混合物を、15分にわたって−78℃において撹拌したら直ぐに、反応温度を−70℃未満に維持する速度で、クロロギ酸エチル(97%、5.30mL、53.7mmol)を滴加した。−78℃において15分後、反応混合物を、0℃まで温め、30分にわたってその温度において撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を0℃において加え、混合物を、室温まで温めさせ、その時点で、それをtert−ブチルメチルエーテル(500mL)で希釈した。有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、油として生成物が得られた。収量: 10 g, 33 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.59 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.72
(s, 6H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
(アセトニトリル)[(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート(250mg、0.32mmol)を、1,2−ジクロロエタン(100mL)中のC7(10g、33mmol)の溶液に加え、反応混合物を、16時間にわたって80℃において加熱した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を、シリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドを、ジクロロメタン(3×200mL)ですすいだ。濾液を真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 9.6 g, 32 mmol, 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.30 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 6.90 (br
d, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (t,
J=7.1 Hz, 3H).
カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M溶液、35mL、35mmol)を、テトラヒドロフラン(75mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(98%、7.6g、34mmol)の懸濁液に加え、混合物を、30分にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン(25mL)中のC8(7.00g、23.3mmol)の溶液を加え、反応混合物を、30分にわたって撹拌したら直ぐに、それを飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)とtert−ブチルメチルエーテル(500mL)との間で分配した。有機層を、水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに使用した。収量: 7.3 g, 23 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.16-8.18 (m, 1H), 7.35 (ddq, J=8.5, 2.3, 0.7 Hz,
1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.31 (dq, ABX3パターンの半分, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, ABX3パターンの半分, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, ABXパターンの半分,
J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 1.99 (dd, ABXパターンの半分, J=9.0, 4.4
Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (dd, J=6.6, 4.4 Hz, 1H),
1.28 (s, 3H).
水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M溶液、50mL、75mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)中のC9(7.3g、23mmol)の−78℃溶液に、30分かけて滴加した。−78℃において15分後、反応混合物を、室温まで温め、30分にわたって撹拌し、氷浴中で冷却した。半飽和クエン酸水溶液(50mL)を加え、氷浴を除去し、混合物を、16時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それをジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を、水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中5%〜30%酢酸エチル)により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 5.7 g, 21 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.81 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (ddq, J=8.4, 2.2, 0.7
Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 4.12 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H),
1.58 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (br dd, J=5.6,
5.1 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H).
p−トルエンスルホン酸無水物(7.19g、22.0mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中のC10(5.00g、18.4mmol)の0℃溶液に、10分かけて小分けにして加え、反応混合物を、10分にわたって氷冷しながら撹拌した。トリエチルアミン(4.0mL、29mmol)を滴加し、撹拌を、30分にわたって0℃において続けたら直ぐに、反応混合物を、室温まで温めさせ、1時間にわたって撹拌させた。tert−ブチルメチルエーテル(500mL)を加え、混合物を、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として中間体トシル化化合物が得られた。収量: 7.80 g, 18.3 mmol, 99%. この材料を、メタノール(50mL)に溶解し、メタノール中アンモニアの溶液(7M、300mL、2.1mol)に加え、24時間にわたって室温において撹拌した。揮発物を、減圧下で除去し、残渣を、15分にわたって激しく撹拌しながら、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)と水酸化ナトリウム水溶液(1M、100mL)との間で分配した。水層を、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%から5%メタノール)により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 3.43 g, 12.6 mmol, 69%. LCMS m/z 271.9 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.69 (m, 1H),
7.31-7.36 (m, 1H), 6.86 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.51 (d,
J=13.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.06
(dd, J=5.5, 5.0 Hz, 1H), 0.97 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H).
化合物C11(3.60g、13.3mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ビス(トリメチルアルミニウム)−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(97%、4.5g、17mmol)を小分けにして加えた。反応混合物を、45分にわたって45℃まで温めたら直ぐに、C5(4.63g、18.9mmol)を加えた。得られた混合物を、2時間にわたって還流状態で加熱し、氷浴中で冷却し、水(10mL)をゆっくり添加することにより、クエンチした。水酸化ナトリウム水溶液(1M、50mL)を導入し、混合物を、15分にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過を介して集めると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 6.10 g, 11.8 mmol, 89%. LCMS m/z 517.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 8.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz,
1H), 7.37 (ddq, J=8.4, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H),
6.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 2H), 2.22 (d, J=1.0
Hz, 3H), 1.90 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (dd,
J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=5.7, 5.1 Hz, 1H).
トリエチルアミン(2.5mL、18mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)中のC12(6.10g、11.8mmol)の0℃懸濁液に加えた。次いで、メタンスルホン酸無水物(2.5g、14mmol)を小分けにして加え、反応混合物を、45分にわたって氷冷しながら撹拌した。追加のトリエチルアミン(1mL、7mmol)およびメタンスルホン酸無水物(1g、6mmol)を導入し、撹拌を、2時間にわたって続けた。トリエチルアミン(1mL、7mmol)およびメタンスルホン酸無水物(0.5g、3mmol)の添加ならびにさらに30分の撹拌後、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(TBD、97%、6.0g、42mmol)を加え、反応を、30分にわたって0℃において続けさせた。追加の1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(97%、2g、14mmol)を導入し、0℃において30分後、別分量の1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(97%、3g、21mmol)を加えた。30分後、反応混合物を、水(100mL)と酢酸エチル(750mL)との間で分配した。有機層を、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により、部分的に精製された材料(4.8g)が得られ、これを、ジエチルエーテル(50mL)で処理し、10分にわたって還流状態まで温め、室温まで冷却し、濾過すると、淡い黄色の固体としてラセミ生成物2が得られた。収量: 3.5 g, 7.0 mmol, 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.21 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H),
6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J=14.3, 6.7, 4.0
Hz, 1H), 4.19 (ddd, J=14.3, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.20 (d,
J=14.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.27
(s, 3H), 1.17 (dd, J=5.7, 5.4 Hz, 1H), 1.08 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H).化合物2を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Lux Cellulose−1、5μm;溶離液:3:2 二酸化炭素/メタノール中0.2%[エタノール中アンモニアの7M溶液])を介してそのエナンチオマーに分離した。第一溶離エナンチオマー(1.8g)を、酢酸エチル(25mL)に懸濁し、還流状態まで加熱し、追加の酢酸エチル(10mL)で処理した。室温まで冷却した後、固体を、濾過を介して除去し、濾液を、減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固体が得られた。これを、酢酸エチル(10mL)に溶解し、還流状態まで加熱し、ヘプタン(20mL)で処理し、混合物を室温まで冷却し、得られた固体を、濾過を介して単離し、ヘプタンで洗浄すると、実施例3として割り当てられる材料が得られた。示されている立体化学は、3における単結晶X線決定に基づいて割り当てられたものであり、以下を参照されたい。収量: 1.36 g, 2.73 mmol, 23%. この材料は、粉末X線回折によって結晶性であることが判明した。3:LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.27-8.28 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (d,
J=14.8 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.05
(d, J=14.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H),
1.30 (s, 3H), 1.10 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=5.5, 5.4 Hz, 1H).保持時間:8.35分(カラム:Phenomenex Lux Cellulose−1、4.6×250mm、5μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:メタノール中0.2%[エタノール中アンモニアの7M溶液];グラジエント:0〜1.0分5%B、次いで、8.5分にわたって直線的5%〜60%B;流速:3.0mL/分)。
mmol, 30%. 4:LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (br s, 1H),
7.86-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.26-7.30 (m,
2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H),
4.14-4.22 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.05 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H),
2.05 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.04-1.13 (m, 2H).保持時間:9.56分、実施例3について上述されているものと同一の条件を使用。
単結晶X線解析
データ収集は、Bruker APEX回折計で室温において実施した。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものであった。
SHELXTL、バージョン5.1、Bruker AXS、1997。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. TowlerおよびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard, H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. Hooftら, J.
Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
rel−2−{[(1aS,7bS)−6−(1−メチルシクロプロピル)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(5)
4−ブロモフェノール(50g、290mmol)およびトリフェニルホスフィン(91g、350mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)に溶解した。ブタ−2−イン−1,4−ジオール(24.9g、289mmol)を加え、反応混合物を、15分にわたって撹拌させたら直ぐに、それを0℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(70.0g、346mmol)により滴下方式で処理した。得られた溶液を、12時間にわたって室温において撹拌し、次いで、氷水の添加によってクエンチした。混合物を真空で濃縮した後、残渣を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中20%酢酸エチル)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 45 g, 0.19 mmol, 66%. GCMS m/z 240, 242 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (br d, J=9.0
Hz, 2H), 6.95 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 5.23 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J=1.6 Hz,
2H), 4.10 (dt, J=6.0, 1.7 Hz, 2H).
ジクロロメタン(200mL)中のC13(20g、83mmol)の溶液に、(アセトニトリル)[(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート(320mg、0.414mmol)を加え、反応混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、反応混合物を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中20%酢酸エチル)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 8.0 g, 33 mmol, 40%. GCMS m/z 240, 242 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.27 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H),
5.09 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.76-4.80 (m, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H).
ジクロロメタン(80mL)中のC14(8.0g、33mmol)の0℃溶液に、ジヨードメタン(16.1mL、200mmol)およびジエチル亜鉛(ヘキサン中1M溶液、100mL、100mmol)を加えた。反応混合物を、3時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中30%酢酸エチル)により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 5 g, 20 mmol, 61%. GCMS m/z 254, 256 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz,
1H), 4.26 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H),
1.69-1.75 (m, 1H), 1.04 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1H), 0.92 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).
トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3、192mg、0.685mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(269mg、0.294mmol)を、1,4−ジオキサン(25mL)に懸濁し、混合物を、15分にわたって室温において撹拌した。化合物C15(2.5g、9.8mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.98g、19.6mmol)および酢酸カリウム(1.93g、19.7mmol)を加え、反応混合物を、16時間にわたって80℃まで加熱した。次いで、反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中20%酢酸エチル)により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 2.2 g, 7.3 mmol, 74%. GCMS m/z 302 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 7.36 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J=5.4 Hz,
1H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.5, 5.1 Hz, 1H),
1.68-1.74 (m, 1H), 1.01 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 0.85 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).
テトラヒドロフランおよび水(7:3、10mL)の混合物中の、C16(1.0g、3.3mmol)および炭酸カリウム(915mg、6.62mmol)の溶液を、5分にわたって窒素でパージした。2−ブロモプロパ−1−エン(0.48g、4.0mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(23mg、33μmol)を導入し、反応混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10%酢酸エチル)により、黄色のガムとして生成物が得られた。収量: 240 mg, 1.11 mmol, 34%. GCMS m/z 216 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=2.1 Hz,
1H), 7.22 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H),
5.01-5.04 (m, 1H), 4.32 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.94
(br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 2.16 (br s, 3H), 1.67-1.74
(m, 1H), 1.22 (dd, J=5, 5 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H).
酢酸パラジウム(II)(254mg、1.13mmol)およびジエチルエーテル中ジアゾメタンの新たに調製した溶液(50mL)を、ジエチルエーテル(20mL)中のC17(700mg、3.24mmol)の0℃溶液に加え、反応混合物を、1時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水でおよびブラインで連続的に洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10%酢酸エチル)により、無色のガムとして生成物が得られた。収量: 450 mg, 1.95 mmol, 60%. GCMS m/z 230 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=2.0 Hz,
1H), 7.02 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=10.5 Hz,
1H), 4.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.6 Hz, 1H),
1.63-1.71 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.21 (dd, J=5.3, 4.9 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=8.4,
4.8 Hz, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H).
デス・マーチンペルヨージナン(2.77g、6.53mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中のC18(500mg、2.17mmol)の0℃溶液に加え、反応混合物を、3時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中5%酢酸エチル)により、帯緑色のガムとして生成物が得られた。収量: 300 mg, 1.31 mmol, 60%. GCMS m/z 228 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.72
(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.31
(br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.96 (dd,
J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.81-0.87 (m, 2H),
0.68-0.74 (m, 2H).
2−アミノエタノール(79μL、1.3mmol)および硫酸マグネシウム(2.64g、21.9mmol)を、1,2−ジクロロエタン(20mL)中のC19(250mg、1.10mmol)の溶液に加え、反応混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール(10mL)に溶解し、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(46mg、1.2mmol)で処理した。1時間にわたって室温において撹拌後、反応混合物を、氷水でクエンチし、真空で濃縮した。残渣を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中5%メタノール)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 170 mg, 0.62 mmol, 56%. LCMS m/z 274.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=2.0 Hz,
1H), 6.87 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.42-4.52 (br s,
1H), 4.20 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.25
(d, J=12.5 Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.62-1.70 (m,
1H), 1.33 (s, 3H), 0.94 (dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 0.86 (dd, J=5.3, 4.6 Hz, 1H),
0.71-0.80 (m, 2H), 0.63-0.71 (m, 2H).
アセトニトリル(10mL)中の5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸、塩酸塩(C21、66mg、0.26mmol)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、224mg、0.589mmol)、炭酸セシウム(208mg、0.638mmol)およびC20(70mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を、16時間にわたって50℃において加熱したら直ぐに、それを真空で濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液でおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相HPLC(カラム:YMC−Actus Triart C18、5μm;移動相A:水中20mM重炭酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:10%〜100%B)を介して精製すると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 22 mg, 48μmol, 18%. LCMS m/z 457.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20
(s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.08 (d,
J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (d,
J=14.6 Hz, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H),
3.43-3.53 (m, 1H), 2.81 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H),
1.27 (s, 3H), 1.05 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.94 (dd, J=5, 5 Hz, 1H), 0.74-0.79
(m, 1H), 0.57-0.66 (m, 3H).
2−{[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−4−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(6)
テトラヒドロフラン(125mL)中のC6(7.40g、32.4mmol)の溶液を、−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、15.7mL、39.2mmol)で20分かけて滴下処理した。反応混合物を、15分にわたって−78℃において撹拌した後、パラホルムアルデヒド(1.46g、48.6mmol)を小分けにして加え、反応混合物を、16時間かけて室温まで温めさせた。次いで、それを、塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、得られた混合物を、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により、薄い黄色の油として生成物が得られた。収量: 5.44 g, 21.1 mmol, 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.32
(s, 2H), 1.69 (s, 6H).
1H−イミダゾール(99%、2.34g、34.0mmol)を、ジクロロメタン(90mL)中のC22(5.86g、22.7mmol)の0℃溶液に加えた。次いで、tert−ブチル(ジメチル)シリルクロリド(5.13g、34.0mmol)を、小分け方式でゆっくりと加え、反応混合物を、4時間にわたって室温において撹拌させた。1M塩酸水溶液を加え、水層を、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜10%酢酸エチル)により、淡い黄色の油として生成物が得られた。収量: 9.66 g、推定定量的;この材料を後続のステップにおいて使用した. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.35 (s, 2H), 1.68 (s,
6H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
(アセトニトリル)[(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート(191mg、0.247mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中のC23(前ステップから、22.7mmol以下)の溶液に加え、反応混合物を、18時間にわたって室温において撹拌した。追加の金触媒(0.5molパーセント)を導入し、撹拌を24時間続けたら直ぐに、さらなる触媒(0.5molパーセント)を加え、撹拌をさらに24時間にわたって維持した。水(250mL)を加え、混合物を、15分にわたって撹拌した。水層を、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、それらを珪藻土のパッドの上のシリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮すると、黄色の油として生成物が得られた。収量: 8.24 g, 22.1 mmol, 2ステップで97%. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (br s, 1H), 7.38
(br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.70-5.73 (m, 1H), 4.49 (d, J=1.5
Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、16.2mL、16.2mmol)を、ジクロロメタン(43mL)中のC24(4.02g、10.8mmol)の0℃溶液に滴加し、反応混合物を、4時間にわたって撹拌した。水を加え、水層を、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの1インチプラグに通して濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 2.26 g, 8.75 mmol, 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.45 (br s, 1H), 7.40 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 1.46 (s, 6H).
四臭化炭素(97%、5.26g、15.0mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のC25(2.52g、9.76mmol)の0℃溶液に加えた。次いで、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン(98.5%、4.06g、15.2mmol)の溶液を、15分かけて滴加し、反応混合物を、15分にわたって0℃において撹拌し、次いで、室温まで温めさせた。それを、珪藻土に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)を介して精製すると、無色油として生成物が得られた。収量: 2.08 g, 6.48 mmol, 66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.56 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 7.43 (br dd, J=8.6, 1.9
Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
濃水酸化アンモニウム水溶液(42mL)を、1,4−ジオキサン(42mL)中のC26(2.08g、6.48mmol)の溶液に加え、反応混合物を、16時間にわたって50℃において加熱した。水を加え、混合物を、ジクロロメタンで4回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により、無色油として生成物が得られた。収量: 1.16 g, 4.51 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.37-7.41 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.70-5.72
(m, 1H), 3.70 (d, J=1.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.31 (br s, 2H).
ビス(トリメチルアルミニウム)−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(97%、2.09g、7.91mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中のC27(1.36g、5.27mmol)の溶液に加え、混合物を、5分にわたって撹拌した。化合物C5(1.42g、5.79mmol)を導入し、反応混合物を、2時間にわたって70℃において加熱し、次いで、16時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを1M水酸化ナトリウム水溶液中に慎重に注いだ。ジクロロメタンで4回抽出後、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、泡状の黄色の固体として生成物が得られ、これを、後続の反応に直接持ち込んだ。収量: 2.43 g, 4.84 mmol, 92%. LCMS m/z 503.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br t, J=5 Hz,
1H), 7.83 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.6 Hz, 1H),
5.83 (s, 1H), 4.45 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H),
1.86 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
トリエチルアミン(1.19mL、8.54mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)中のC28(前ステップから、2.43g、4.84mmol)の懸濁液に加え、混合物を、−20℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(10mL)中の塩化メタンスルホニル(98%、0.575mL、7.25mmol)の溶液を、15分かけて滴加し、反応混合物を、10分にわたって−20℃で撹拌したら直ぐに、それを室温まで温めさせた。1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(95%、1.98g、13.5mmol)を加え、撹拌を続けた。3.5時間後、水を加え、混合物を、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により、不完全な精製が得られ、画分を再び合わせ、テトラヒドロフランに溶解し、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(95%、1.98g、13.5mmol)で処理し、16時間にわたって撹拌させた。水で希釈後、混合物を、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンでトリチュレートし、濾過すると、黄色の固体(760mg)が得られた。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)を介して精製し、酢酸エチルおよびヘプタン中でスラリー化すると、オフホワイトの粉末(668mg)として生成物が得られた。トリチュレーションからの濾液を、真空で濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)ならびに酢酸エチルおよびヘプタン中の同様のスラリーに供すると、黄色の固体(527mg)として生成物が得られた。合わせた収量: 1.20 g, 2.48 mmol, 51%. LCMS m/z 485.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br s, 1H), 7.52
(br d, J=2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (br dd, J=8.5, 2 Hz, 1H), 7.34
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.91 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.74 (br s,
1H), 4.62 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 2.31 (d,
J=1.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H).
(3S)−2−{[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−4−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(7)
ジクロロメタン(30mL)中のC25(2.2g、8.5mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(9.03g、21.3mmol)を2回に分けて0℃において加え、反応混合物を、2時間にわたって0℃において撹拌した。反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、パッドを、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中15%酢酸エチル)により、白色固体として生成物が得られた。収量: 1.98 g, 7.73 mmol, 91%. GCMS m/z 256 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.54
(br s, 1H), 7.48 (br dd, J=8.6, 2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.53 (s,
1H), 1.57 (s, 6H).
1,2−ジクロロエタン(10mL)中のC29(200mg、0.781mmol)の0℃溶液に、(2S)−2−アミノプロパン−1−オール(0.122mL、1.57mmol)を加え、反応混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(59.4mg、1.57mmol)で処理し、14時間にわたって室温において撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を0℃において加え、反応混合物を、64時間にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それをジクロロメタンと水との間で分配した。水層を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により、粘着性の黄色の固体として生成物が得られた。収量: 50 mg, 0.16 mmol, 20%. LCMS m/z 316.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 1H), 7.38
(br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.71 (br d, J=14
Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.6, 4.0 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=14 Hz, 1H), 3.32 (dd,
J=10.6, 7.3 Hz, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H).
アセトニトリル(5mL)中のC30(50mg、0.16mmol)およびC21(60.8mg、0.238mmol)の混合物を、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、151mg、0.397mmol)、続いて、炭酸セシウム(155mg、0.476mmol)で処理した。反応混合物を、14時間にわたって55℃において加熱したら直ぐに、それを濃縮乾固し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチルによる水層の抽出後、合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて、逆相HPLC(カラム:Waters Xterra RP18、10μm;移動相A:20mM重炭酸アンモニウム水溶液;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:10%〜100%B)により、白色固体として生成物が得られた。収量: 10 mg, 20μmol, 12%. LCMS m/z 499.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33
(br s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=8 Hz, 1H),
7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H),
4.72 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=14 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=15 Hz, 1H),
3.85-3.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Hz,
3H).
(3R)−2−{[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−4−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(8)
1,2−ジクロロエタン(10mL)中のC29(500mg、1.95mmol)の0℃溶液に、(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(0.38mL、4.8mmol)を加え、反応混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(186mg、4.92mmol)で処理したら直ぐに、それを14時間にわたって室温において撹拌し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中5%〜10%メタノール)により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 100 mg, 0.317 mmol, 16%. LCMS m/z 316.6 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (br s, 1H),
7.45 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.54 (dd, J=5.4,
5.1 Hz, 1H), 3.53 (br AB四重線, JAB=14 Hz, ΔνAB=42 Hz, 2H), 3.22-3.3 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 2.62-2.72 (m, 1H), 1.39
(s, 6H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H).
白色固体として得られた生成物は、C31から、実施例7における7の合成について記載された方法に従って合成した。収量: 50 mg, 0.10 mmol, 32%. LCMS m/z 499.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=1.2 Hz,
1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=8 Hz, 1H),
7.41-7.43 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.96 (br
s, 1H), 4.72 (br d, J=16 Hz, 1H), 4.65 (br dd, J=14, 2 Hz, 1H), 4.37 (br d,
J=16 Hz, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09
(d, J=6.6 Hz, 3H).
rel−2−{[(1aS,7bS)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(9)、2−{[(1aS,7bS)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(10)および2−{[(1aR,7bR)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(11)
4−(トリフルオロメトキシ)フェノールを、実施例1におけるC1の合成について記載された方法に従って、生成物に変換した。生成物は、無色の液体として得られた。収量: 7.5 g, 30.7 mmol, 68%. GCMS m/z 244 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (br d, AB四重線の半分, J=9.3 Hz, 2H), 7.13 (br d, AB四重線の半分, J=9
Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
テトラヒドロフラン(70mL)中のC32(7.15gm、29.3mmol)の−78℃溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.24M、19.6mL、43.9mmol)を滴加した。反応混合物を30分にわたって−78℃において撹拌した後、パラホルムアルデヒド(1.92g、63.9mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を、室温まで温めさせ、2時間にわたって撹拌させたら直ぐに、それを氷でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中3%〜7%酢酸エチル)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 6.0 g, 22 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.16 (AB四重線, JAB=9.2
Hz, ΔνAB=22.4 Hz,
4H), 4.32 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H).
化合物C33を、実施例5におけるC14の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、オフホワイトの固体として得られた。収量: 3.5 g, 13 mmol, 71%. GCMS m/z 274 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (br d, J=2 Hz,
1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.48
(dd, J=5.8, 1.1 Hz, 2H), 1.55 (t, J=5.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H).
ジヨードメタン(4.4mL、55mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中のC34(2.5g、9.1mmol)の0℃溶液に加えた。この混合物を、10分にわたって0℃において撹拌した後、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M溶液、27.3mL、27.3mmol)を加え、反応混合物を、室温まで温めさせ、4時間にわたって撹拌させた。追加のジクロロメタン、続いて、重硫酸ナトリウム水溶液を導入し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中15%〜20%酢酸エチル)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 1.9 g, 6.6 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.42 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=8.7 Hz, 1H),
6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.9, 6.6
Hz, 1H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (dd, J=5.4, 5.3
Hz, 1H), 1.02 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1H).
ジクロロメタン(20mL)中のC35(1.9g、6.6mmol)の0℃溶液に、四臭化炭素(2.6g、7.8mmol)を加え、続いて、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン(2.0g、7.6mmol)の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を、室温まで温めさせ、16時間にわたって撹拌させた。この時点で、ジクロロメタンおよび水を加え、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中0%〜5%酢酸エチル)により、褐色の液体として生成物が得られた。収量: 1.4 g, 4.0 mmol, 61%. GCMS m/z 350, 352 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.30 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 6.97 (br d, J=9 Hz, 1H),
6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.61
(dd, J=8.7, 6.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46-1.51 (m, 1H), 1.24 (s, 3H),
1.20-1.26 (m, 1H).
メタノール性アンモニア(25mL)中のC36(1.4g、4.0mmol)の溶液を、密封管中、5時間にわたって80℃において加熱した。次いで、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、ペンタンで洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。重炭酸ナトリウム水溶液による塩基性化後、混合物を、ジクロロメタン中5%メタノールの溶液で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の液体として生成物が得られた。収量: 600 mg, 2.09 mmol, 52%. LCMS m/z 287.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=2.7 Hz,
1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J=13.4 Hz, 1H),
2.60 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.11 (s,
3H), 1.00 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 0.81 (dd, J=5.4, 4.6 Hz, 1H).
化合物C37(600mg、2.09mmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)に溶解し、ビス(トリメチルアルミニウム)−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(1.0g、3.9mmol)を加えた。反応混合物を、45分にわたって40℃まで温めたら直ぐに、C5(512mg、2.09mmol)を導入し、反応混合物を、5時間にわたって65℃まで加熱した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、3mL)を加え、得られたスラリーを、水で希釈し、ジクロロメタン中5%メタノールの溶液で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタンでトリチュレートすると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 800 mg, 1.50 mmol, 72%. LCMS m/z 533.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br t, J=6 Hz,
1H), 8.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H),
7.28-7.31 (m, 1H), 7.05 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.18 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=5.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 4.13 (dd, J=14,
6.5 Hz, 1H), 3.53-3.6 (m, 2H), 3.21 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.88
(dd, J=8.3, 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.17 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.14 (s,
3H), 0.95 (dd, J=5.5, 5.0 Hz, 1H).
ジクロロメタン(10mL)中のC38(800mg、1.50mmol)の−10℃溶液に、トリエチルアミン(524μL、3.76mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(175μL、2.26mmol)を滴加した。室温において2時間後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、褐色の固体(800mg)として粗製の生成物が得られた。この材料を後続のステップに直接持ち込んだ。LCMS m/z 551.4, 553.4 [M+H]+.
テトラヒドロフラン(10mL)中のC39(前ステップから、800mg、1.5mmol以下)の溶液に、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(1.0g、7.2mmol)を加えた。反応混合物を、16時間にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それを真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCにより、白色固体としてラセミ材料9が得られた。収量: 220 mg, 0.428 mmol, 2ステップで29%. LCMS m/z
515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H),
7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.7 Hz,
1H), 4.96 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.00 (d,
J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (dd, J=8, 6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s,
3H), 1.07 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 0.93 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).エナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IC、5μm;移動相:メタノール中0.1%ジエチルアミン)を介して分離した。実施例10は、オフホワイトの固体として得られた第一溶離エナンチオマーであった。収量: 50 mg, 97μmol, 23%. 実施例11は、同じくオフホワイトの固体として単離された第二溶離エナンチオマーであった。収量: 50 mg, 97μmol, 23%. これらの化合物の絶対配置を、実施例3および4のものに従い、それらの相対的生物活性を使用して割り当てた(表8を参照)。
10:LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 1H),
7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz,
1H), 7.02 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.8 Hz, 1H),
4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.00 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H),
2.08 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (dd, J=8.6, 4.8
Hz, 1H), 0.93 (dd, J=5.6, 5.1 Hz, 1H).保持時間:8.93分(カラム:Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IC、4.6×250mm、5μm;移動相:メタノール中0.1%ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)。
11:LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 1H),
7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.02 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.9 Hz, 1H),
4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.01 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H),
2.04-2.10 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (dd, J=8.7, 4.8 Hz, 1H),
0.93 (dd, J=5.4, 4.9 Hz, 1H).保持時間:10について記載されているものと同一のHPLC条件を使用して、11.10分。
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[6−(トリフルオロメチル)スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(12)
臭化エチニルマグネシウム(テトラヒドロフラン中0.5M溶液、21.4mL、10.7mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のシクロブタノン(500mg、7.13mmol)の0℃溶液に5分かけて滴加した。反応混合物を、1.5時間にわたって0℃において撹拌したら直ぐに、それを氷水(10mL)でクエンチし、得られた懸濁液を、真空で濃縮した。残留シロップを、水(5mL)で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の液体として生成物が得られた。収量: 500 mg, 5.20 mmol, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 2.55 (s, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H),
1.79-1.89 (m, 2H).
テトラヒドロフラン(100mL)中のC40(2.2g、23mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(4.36g、22.9mmol)の0℃溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.09g、27.2mmol)を加えた。反応混合物を、5時間にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それを氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、生成物が得られた。収量: 5.2 g, 21 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 7.83 (br d, J=8.3 Hz,
2H), 7.32 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
塩化銅(II)(20mg、150μmol)を、アセトニトリル(100mL)中のC41(2.2g、8.8mmol)および4−(トリフルオロメチル)フェノール(1.56g、9.62mmol)の0℃溶液に加えた。次いで、アセトニトリル(20mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.53mL、8.78mmol)の溶液を滴下で導入し、反応混合物を、12時間にわたって撹拌し、その間にそれを室温まで温めさせた。減圧下でのアセトニトリルの除去後、ヘキサンを加え、有機層を、水、水酸化ナトリウム水溶液、希釈塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。次いで、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.1 g, 4.6 mmol, 52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.54 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (br d, J=8.3 Hz, 2H),
2.61-2.72 (m, 3H), 2.48-2.60 (m, 2H), 1.92-2.13 (m, 2H).
テトラヒドロフラン(20mL)中のC42(1.1g、4.6mmol)の−78℃溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.4M溶液、2.8mL、6.7mmol)を加えた。30分後、パラホルムアルデヒド(0.288g、9.59mmol)を、−78℃の反応混合物に加え、それを、室温まで温めさせ、2時間にわたって撹拌させた。次いで、反応物を、氷水(20mL)でクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中5%〜10%酢酸エチル)により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 0.88 g, 3.2 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.32
(d, J=6.2 Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 1.92-2.11 (m, 2H),
1.52 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(アセトニトリル)[(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート(31mg、40μmol)を、ジクロロメタン(25mL)中のC43(1.1g、4.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、5時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを氷水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中10%〜20%酢酸エチル)により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 0.90 g, 3.3 mmol, 80%. GCMS m/z 270 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (br s, 1H), 7.39
(br d, J=8.3, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.13-6.15 (m, 1H), 4.54 (dd, J=5.8,
1.3 Hz, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.66-1.79
(m, 1H), 1.58 (t, J=5.8 Hz, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
トリエチルアミン(0.155mL、1.11mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中のC44(200mg、0.74mmol)およびp−トルエンスルホン酸無水物(628mg、1.92mmol)の0℃溶液に加えた。反応混合物を、4時間にわたって室温において撹拌した後、それを氷水(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈した。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中5%〜10%酢酸エチル)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 200 mg, 0.47 mmol, 64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.80 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.12
(br d, J=2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.87 (d, J=0.9 Hz,
2H), 2.44 (s, 3H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 1H),
1.62-1.75 (m, 1H).
化合物C45(250mg、0.589mmol)およびメタノール性アンモニア(5.0mL)を、密封管中で合わせ、反応混合物を、12時間にわたって室温において撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を、冷水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン中10%メタノール(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中5%〜10%メタノール)により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 130 mg, 0.483 mmol, 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.34-7.41 (m, 2H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1H), 6.08 (br s,
1H), 3.72 (br s, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 1H),
1.6-1.79 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
テトラヒドロフラン(10mL)中のC46(150mg、0.557mmol)の溶液に、ビス(トリメチルアルミニウム)−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(286mg、1.12mmol)を小分けにして加えた。添加完了後、反応混合物を、1時間にわたって70℃において撹拌したら直ぐに、それをC5(205mg、0.836mmol)で処理し、撹拌を、12時間にわたって70℃において続けた。溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。室温の混合物に、水(10mL)、続いて、ジクロロメタン(10mL)をゆっくり加え、混合物を、30分にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液の水層を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:10:1 ジクロロメタン/メタノール)により、薄い黄色の固体として生成物が得られた。収量: 150 mg, 0.29 mmol, 52%. LCMS m/z 515.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14-9.21 (m, 1H),
7.83 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz,
1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.48 (d, J=5.1
Hz, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.23-2.32 (m,
2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 1H).
ジクロロメタン(10mL)中のC47(148mg、0.288mmol)の0℃溶液に、トリエチルアミン(80μL、0.57mmol)、続いて、塩化メタンスルホニル(27μL、0.35mmol)を加えた。室温において3時間後、反応混合物を、氷水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でおよびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、黄色の液体として生成物が得られた。この材料を追加の精製なしに次のステップにおいて使用した。収量: 140 mg, 0.263 mmol, 91%. LCMS m/z 533.2 [M+H]+.
テトラヒドロフラン(10mL)中のC48(前ステップから、140mg、0.263mmol)の溶液に、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(131mg、0.941mmol)を加えた。室温において8時間後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中10%メタノール)、続いて、逆相HPLC(カラム:XTerra RP18、10μm;移動相A:5mM酢酸アンモニウム水溶液;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:10%〜100%B)を介してさらに精製すると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 22.0 mg, 44.3μmol, 17%. LCMS m/z 497.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.21-8.31 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8
Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10
(s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H),
2.29 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.7-1.79 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
2−{1−[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−2H−クロメン−4−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(13)、2−{(1S)−1−[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−2H−クロメン−4−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(14)および2−{(1R)−1−[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−2H−クロメン−4−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(15)
ジクロロメタン(100mL)中のC34(2.2g、8.0mmol)の0℃溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(6.80g、16.0mmol)を加え、反応混合物を、3時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを氷水(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈した。この混合物を、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中30%酢酸エチル)により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.5 g, 5.5 mmol, 69%. GCMS m/z 272 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H),
8.14-8.17 (m, 1H), 7.08 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (s,
1H), 1.55 (s, 6H).
テトラヒドロフラン(100mL)中のC49(1.5g、5.5mmol)の0℃溶液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M溶液、2.75mL、8.25mmol)を加えた。反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌し、氷水(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中30%酢酸エチル)により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.1 g, 3.8 mmol, 69%. GCMS m/z 288 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (br d, J=2.6 Hz,
1H), 6.99 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.79
(br q, J=6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(100mL)中のC50(1.5g、5.2mmol)の0℃溶液に、トリフェニルホスフィン(1.5g、5.7mmol)およびフタルイミド(0.84g、5.7mmol)、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.13mL、5.74mmol)を加え、反応混合物を、12時間にわたって室温において撹拌した。氷水(30mL)を加え、混合物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中5%〜10%酢酸エチル)を介して精製すると、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.2 g, 2.9 mmol, 56%. GCMS m/z 417 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J=5.4, 3.1
Hz, 2H), 7.69 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.91 (br d, J=9 Hz,
1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.39 (br q, J=7 Hz, 1H), 1.72 (d,
J=7.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
エタノール(100mL)中のC51(1.5g、3.6mmol)の0℃溶液に、ヒドラジン一水和物(0.90g、18mmol)を加えた。室温において12時間後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 0.90 g, 3.1 mmol, 86%. LCMS m/z 288.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (br d, J=2.2
Hz, 1H), 7.09 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 3.91
(br q, J=6.4 Hz, 1H), 1.72 (v br s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (d,
J=6.4 Hz, 3H).
化合物C52を、実施例12におけるC47の合成について記載された方法に従って、生成物に変換し、これは、薄い黄色の固体として得られた。収量: 300 mg, 0.56 mmol, 56%. LCMS m/z 533.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=8.1 Hz,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H),
7.16 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.91
(s, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 4.91 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H),
3.53-3.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.41 (m, 9H).
化合物C53(350.0mg、0.657mmol)を、実施例9、10および11におけるC39の合成のために用いられた方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、黄色の液体として得られ、これを後続のステップに直接持ち込んだ。LCMS m/z 551.4 [M+H]+.
1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(310mg、2.23mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のC54(前ステップから、0.657mmol以下)の溶液に加え、反応混合物を、12時間にわたって室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、5mL)の添加後、混合物を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中10%メタノール)、続いて、分取HPLC(カラム:Dr.Maisch HPLC GmbH Reprosil−Gold C18、5μm;移動相A:20mM酢酸アンモニウム水溶液;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:10%〜100%B)により、オフホワイトの固体としてラセミ材料13が得られた。収量: 95 mg, 0.18 mmol, 2ステップで27%. LCMS m/z
515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12
(br s, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87
(br q, J=7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.24 (ddd, J=14.5, 7, 4 Hz, 1H), 3.82 (ddd,
J=14.5, 8, 4 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.18 (ddd, J=13.5, 7, 4 Hz, 1H), 2.28
(s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H).2つのエナンチオマーの試料を、キラルHPLC(カラム:Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IC、5μm;移動相:メタノール中0.1%ジエチルアミン)を介して得た。いずれも、オフホワイトの固体として得られた。第一溶離エナンチオマーは、実施例14として、後の溶離エナンチオマーは、実施例15として割り当てられた。これらの化合物の絶対配置を、実施例24および25のものと同様にして、それらの相対的生物活性に従って割り当てた(表8を参照)。
14:LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H),
7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87 (br q, J=7 Hz, 1H),
5.82-5.84 (m, 1H), 4.24 (ddd, J=14.2, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=14.2, 8.4,
4.0 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=13.4, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.4, 7.0, 3.9
Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H).保持時間:7.35分(カラム:Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IC、4.6×250mm、5μm;移動相:メタノール中0.1%ジエチルアミン;流速:1.0mL/分)。
15:LCMS m/z 515.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H),
7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87 (br q, J=7 Hz, 1H),
5.82-5.84 (m, 1H), 4.24 (ddd, J=14.2, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=14.2, 8.4,
3.9 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=13.4, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.5, 7, 4 Hz,
1H), 2.28 (s, 3H), 1.6 (s, 3H, 推定; 水のピークにより不明確), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H).保持時間:14について上述されているものと同一のHPLC条件を使用して、10.24分。
調製1
1−(1,1−ジフルオロエトキシ)−4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(P1)
アセトニトリル(150mL)および水(10mL)中の、4−(ベンジルオキシ)フェノール(25.0g、125mmol)、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエテン(17.8g、125mmol)および水酸化カリウム(7.00g、125mmol)の混合物を、5時間にわたって50℃において撹拌した。水層を廃棄し、有機層を、およそ50mLの体積に濃縮した。これを、ヘプタン(100mL)で希釈し、2cmのシリカゲルのパッドに通して濾過した。パッドを、酢酸エチルおよびヘプタンの1:10混合物でさらに溶離し、合わせた有機濾液を、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタンから再結晶させると、固体として生成物が得られた。収量: 36.5 g, 106 mmol, 85%. GCMS m/z 342, 344 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 5H),
7.14 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 6.95 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.75 (t,
J=8.8 Hz, 2H).
水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、119mL、119mmol)を、内部反応温度を10℃未満に維持する速度で、テトラヒドロフラン(200mL)中のC55(37.0g、108mmol)の0℃溶液に、滴下方式で加えた。10分後、溶液を室温まで温めさせ、3時間にわたって撹拌させたら直ぐに、水酸化ナトリウム水溶液(1M、1当量)を慎重に加え、混合物を濾過し、集めた固体を、酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタンから残渣を再結晶すると、白色固体として生成物が得られた。収量: 25.0 g, 94.6 mmol, 88%. GCMS m/z 264 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 5H),
7.11 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.90 (t,
J=13.2 Hz, 3H).
パラジウム炭素(10%、2.5g)を、エタノール(300mL)中のC56(25.0g、94.6mmol)の溶液に加え、混合物を、100psiで5時間にわたって水素化した。濾過後、濾液を真空で濃縮すると、生成物が得られた。収量: 11.5 g, 66.0 mmol, 70%. GCMS m/z 174 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (br d, J=8.9 Hz,
2H), 6.78 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.6-5.0 (br s, 1H), 1.90 (t, J=13.2 Hz, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の、C57(5.6g、32mmol)、3−ブロモプロパ−1−イン(80%、3.6mL、32mmol)および炭酸カリウム(8.9g、64mmol)の混合物を、3時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水(100mL)中に注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、淡い黄色の油として生成物が得られた。収量: 5.6 g, 26 mmol, 81%. GCMS m/z 212 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (br d, J=9.1 Hz,
2H), 6.94 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1H),
1.91 (t, J=13.3 Hz, 3H).
(6−クロロ−3−メチル−2H−クロメン−4−イル)メタノール(P2)
炭酸カリウム(22.5g、163mmol)を、アセトン(200mL)中の4−クロロフェノール(15.0g、117mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、1時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、3−ブロモプロパ−1−イン(16.5g、139mmol)を導入し、反応混合物を、12時間にわたって50℃において加熱した。減圧下で濃縮後、残渣を、水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中5%酢酸エチル)により、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 14.0 g, 84.0 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.27 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.92 (br d, J=9.0 Hz, 2H),
4.68 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1H).
ステップ2。4−(4−クロロフェノキシ)ブタ−2−イン−1−オール(C59)の合成。
化合物C58を、実施例12におけるC43の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、オフホワイトの固体として得られた。収量: 3.0 g, 15 mmol, 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.26 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.9 Hz, 2H),
4.72 (t, J=1.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=1.6 Hz, 2H).
ニトロメタン(80mL)中の一塩化ヨウ素(11.6g、71.4mmol)の溶液を、ニトロメタン(70mL)中のC59(10g、51mmol)の−30℃溶液に滴加し、反応混合物を、1時間にわたってこの温度において撹拌した。酢酸エチル(500mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(500mL)の添加後、反応混合物を、室温まで温めさせたら直ぐに、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10%酢酸エチル)により、白色固体として生成物が得られた。収量: 4.1 g, 13 mmol, 25%. GCMS m/z 322, 324 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=2.3 Hz,
1H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.66
(d, J=6.1 Hz, 2H), 1.69 (t, J=6.1 Hz, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のC60(2.0g、6.2mmol)の溶液に、トリメチルボロキシン(778mg、6.20mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(435mg、0.620mmol)、続いて、炭酸カリウム(1.71g、12.4mmol)を加え、反応混合物を、7時間にわたって60℃まで加熱した。次いで、それを水(100mL)で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。濾液の水層を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層および濾液(flitrates)を、水(200mL)でおよびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10%酢酸エチル)により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 280 mg, 1.33 mmol, 21%. GCMS m/z 210, 212 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=2.3 Hz,
1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55
(d, J=5.3 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (t, J=5.4 Hz, 1H).
[6−(トリフルオロメチル)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]メタノール(P3)
酢酸ロジウム(II)二量体(0.663g、1.50mmol)を、1,2−ジクロロエタン(75mL)中の6−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン(C61、1−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例2、3および4におけるC8の合成について記載された方法を使用して調製したもの)(3.0g、15mmol)の溶液に加え、混合物を、0℃まで冷却した。1,2−ジクロロエタン(25mL)中のジアゾ酢酸エチル(3.4g、30mmol)の溶液を、1.5時間かけて滴加したら直ぐに、反応混合物を、室温まで温めさせ、5時間にわたって撹拌させた。揮発物を、真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)を介して精製すると、液体として生成物が得られた。収量: 800 mg, 2.8 mmol, 19%. GCMS m/z 286 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (br s, 1H), 7.37
(br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=11 Hz, 1H), 4.19 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J=11 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.34-2.40
(m, 1H), 2.30 (dd, J=4, 4 Hz, 1H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(5mL)中のC62(300mg、1.05mmol)の0℃溶液に、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、1.0mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌させた。飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物を、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中0%〜30%酢酸エチル)により、液体として生成物が得られた。収量: 100 mg, 0.41 mmol, 39% GCMS m/z 244 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (br d, J=1.8 Hz,
1H), 7.32 (br dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.5
Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 1H),
1.72-1.81 (m, 2H).
アミロイドベータタンパク質Aβ(1〜42)の産生を調節する化合物の能力を、ヒトWT−APP過剰発現CHO細胞を使用して決定した。細胞を、DMEM/F12ベースの培地において96ウェルの組織培養処理した透明プレート(Falcon)中に22,000細胞/100μLウェルにてプレートし、37℃において24時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、100%DMSO中で希釈し、IC50決定のための11点半対数用量応答を達成した。化合物を、新鮮な培地に添加し、1%最終DMSOを達成した。適切なビヒクルまたは阻害薬対照を、アッセイシグナルウィンドウについて、それぞれ、最小阻害値または最大阻害値を得るために対照ウェル中に個別に添加した後、プレートを、37℃において約24時間にわたってインキュベートした。この手順は、次に記載されているELISA検出ステップにおいてAβ(1〜42)レベルについて試験される各ウェル中の馴化培地を生成する。各ウェル中の残りの細胞培養物も、下に記載されているように細胞毒性について試験される。
Claims (13)
- 式Iの構造を有する化合物:
Aは、A1a、A1bおよびA3a:
Xは、(5員)ヘテロアリール[ここで、前記ヘテロアリールは、イミダゾリルである]であり、
R1は、(C1〜C6)アルキル[ここで、前記アルキルは、メチルである]であり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、i)水素またはii)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記アルキルは、メチルである]から各々独立して選択され、
R6およびR7は、各々独立して、水素であり、
zおよびyは、各々1であり、
環Bは、最大3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Cは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大3個のR11で置換されていてもよく、各R11は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、前記(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜6員)ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Dは、最大3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5および(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)。 - R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bが、各々独立して、水素である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R2a、R2b、R5aおよびR5bが、各々独立して、水素であり、R4aおよびR4bの一方が、水素であり、他方が、メチルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R2aおよびR2bの一方が、水素であり、他方が、メチルであり、R4a、R4b、R5aおよびR5bが、各々独立して、水素である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、式A1aによって表される:
(式中、
Xは、(5員)ヘテロアリールであり、前記(5員)ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
R 1 は、(C 1 〜C 6 )アルキル[ここで、前記アルキルは、メチルである]であり、
R 2a 、R 2b 、R 4a 、R 4b 、R 5a およびR 5b は、i)水素またはii)(C 1 〜C 6 )アルキル[ここで、前記アルキルは、メチルである]から各々独立して選択され、
R6およびR7は、各々独立して、水素であり、
zおよびyは、各々1であり、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから選択され、環Cは、1〜2個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、環Dは、1〜3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルから選択される)、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 各R10が、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
であり、
各R11が、
i)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、または
ii)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、前記ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]
であるか、
2個のR11が、それらが結合した炭素原子と一緒に、
i)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロブチルである]、または
ii)(4〜6員)ヘテロシクロアルキル[ここで、前記(4〜6員)ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである]
を形成し、
各R12が、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、前記(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、前記ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、前記ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
である、
請求項5に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - Aが、式A1bによって表される:
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルから選択され、環Dは、1〜3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルから選択される)、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - Aが、式A3aによって表される:
環Cは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルから選択されるか、2個のR11は、それらが結合した炭素原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(4〜6員)ヘテロシクロアルキルを形成し、環Dは、1〜3個のR12で置換されていてもよく、ここで、各R12は、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、−SF5および(C3〜C6)シクロアルキルから選択される)、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 各R11が、
i)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、または
ii)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、前記ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]
から選択されるか、
2個のR11が、それらが結合した炭素原子と一緒に、
i)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロブチルである]、または
ii)(4〜6員)ヘテロシクロアルキル[ここで、前記(4〜6員)ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである]
を形成し、
各R12が、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルである]、
iii)(C1〜C6)アルコキシ[ここで、前記(C1〜C6)アルコキシは、メトキシである]、
iv)ハロ(C1〜C6)アルキル[ここで、前記ハロ(C1〜C6)アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される]、
v)ハロ(C1〜C6)アルコキシ[ここで、前記ハロ(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される]、
vi)−SF5、または
vii)(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである]
から選択される、
請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 2−[(6−クロロ−8−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−4−イル)メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−4−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,7bS)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,7bS)−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{(1S)−1−[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−4−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−2H−クロメン−4−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,7bS)−6−(1,1−ジフルオロエトキシ)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,7bS)−4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aR,7bR)−6−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;および
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aS,7bS)−6−(トリフルオロメトキシ)−1a,2−ジヒドロシクロプロパ[c]クロメン−7b(1H)−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病またはニーマンピックC型病の治療のための、請求項11に記載の医薬組成物。
- ベータ−アミロイド産生を低減させるための、請求項11に記載の医薬組成物。
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