KR20160137635A - 감마-세크레타제 조절제로서의 크로멘 및 1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘 피리도피라진디온 - Google Patents

감마-세크레타제 조절제로서의 크로멘 및 1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘 피리도피라진디온 Download PDF

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존 마이클 험프리
더글라스 스캇 존슨
그레고리 웨인 카우프만
마틴 영진 페터슨
다니카 안토니아 란킥
안토니아 프레데리케 스테판
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Abstract

화합물 및 화합물의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있으며, 여기서 화합물은 화학식 I의 구조 (여기서 X, R1, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, y 및 z는 명세서에 정의된 바와 같음)를 갖는다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법 및 중간체가 또한 개시되어 있다. 이들 화합물은 신경변성 및/또는 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 다운 증후군의 치료에 유용한 γ-세크레타제 조절제이다.
<화학식 I>

Description

감마-세크레타제 조절제로서의 크로멘 및 1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘 피리도피라진디온 {CHROMENE AND 1,1 A,2,7B-TETRAHYDROCYCLOPROPA[C]CHROMENE PYRIDOPYRAZINEDIONES AS GAMMA-SECRETASE MODULATORS}
본 발명은 신경변성 및/또는 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 다운 증후군의 치료에 유용한 화학식 I의 신규 크로멘 및 시클로프로파크로멘 피리도피라진디온 화합물에 관한 것이다.
치매는 매우 다양한 특징적인 병리학적 과정으로부터 유발된다. 치매를 야기하는 가장 흔한 병리학적 과정은 알츠하이머병 (AD), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CM) 및 프리온-매개 질환이다 (예를 들어, 문헌 [Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28] 참조). AD는 85세가 지난 모든 사람들의 거의 절반에서 발병하고, 미국 인구 중 가장 급속하게 성장하는 부분이다. 이에 따라, 미국에서 AD 환자의 수는 2050년까지 약 400만명에서 약 1400만명으로 증가할 것으로 예상된다.
본 발명은 신경변성 및/또는 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 다운 증후군의 치료에 유용한 γ-세크레타제 조절제의 군에 관한 것이다. (문헌 [Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen et al., 42: 27-47] 참조).
본 발명은 화학식 I의 γ-세크레타제 조절제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
A는 A1, A2, A3 및 A4로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
X는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 14-원)헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐은 플루오로, 히드록시 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐은 시아노, 히드록시, (C1-C3)알킬, 히드록시(C1-C3)알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 및 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬은 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 R6 및 R7은 둘 다 히드록시일 수는 없고;
R8은 각 경우에 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
z는 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
y는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
Figure pct00003
는 화학적으로 허용되는 고리 B 또는 고리 C의 임의의 탄소 원자에 연결되는 결합이고;
m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
n은 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
W는 탄소 또는 산소이고;
고리 B는 5개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R10 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 같은자리 (C3-C6)시클로알킬을 형성하며 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 C는 4개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 3개 이하의 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 각각 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 D는 4개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Figure pct00004
는 단일 또는 이중 결합이다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 실시예 1-66 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제약 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상 및 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 또한 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 γ-세크레타제 조절제이다. γ-세크레타제는 알츠하이머병과 연관된 아밀로이드 베타 단백질 (Aβ) 플라크의 생성에서 소정의 역할을 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 Aβ 생성과 관련된 다양한 신경변성 및/또는 신경계 장애를 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 본 발명을 기재하는 본 명세서 및 첨부 청구범위로부터 분명할 것이다.
본 문서 내의 표제는 독자에 의한 그의 재검토를 촉진하기 위해 단지 이용되고 있다. 이는 어떠한 방식으로도 본 발명 또는 청구범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
정의 및 예시
청구범위를 비롯한 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 하기 정의된 의미를 갖는다. 복수 및 단수는 수의 표시 이외에는 상호교환가능한 것으로 취급되어야 한다:
용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "히드록시(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬에서 적어도 1개의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 히드록시로 대체된 것을 지칭한다. 히드록시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시프로판-2-일, 2-히드록시-2-메틸프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸 및 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함)을 포함한다.
용어 "히드록시(C1-C3)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬에서 적어도 1개의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 히드록시로 대체된 것을 지칭한다. 히드록시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 2-히드록시프로판-2-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C2-C6)알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물이 (C2-C6)알케닐 기를 함유하는 경우에, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z (주잠멘) 형태 또는 그의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐"은 플루오린 (이는 -F로 표시될 수 있음), 염소 (이는 -Cl로 표시될 수 있음), 브로민 (이는 -Br로 표시될 수 있음) 또는 아이오딘 (이는 -I로 표시될 수 있음)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기에서 적어도 1개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐으로 대체된 것을 지칭한다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 통해 모 모이어티에 부착되는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기를 의미한다. 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C6)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기에서 적어도 1개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐으로 대체된 것을 지칭한다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부가되는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 의미한다. (C1-C6)알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, tert-부틸티오 및 헥실티오를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. "(C3-C8)시클로알킬"은 모노시클릭 고리일 수 있으며, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 대안적으로, 시클로알킬은 (C4-C8)비시클로알킬과 같이, 1개 초과의 고리를 함유할 수 있다. 용어 "(C4-C8)비시클로알킬"은 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 시스템을 지칭한다. 비시클로알킬은 비시클로[1.1.0]부탄, 비시클로[2.1.0]펜탄, 비시클로[2.2.0]헥산, 비시클로[3.1.0]헥산, 비시클로[3.2.0]헵탄 및 비시클로[3.3.0]옥탄과 같이, 융합될 수 있다. 용어 "비시클로알킬"은 또한 가교된 비시클로알킬 시스템, 예컨대 비제한적으로 비시클로[2.2.1]헵탄 및 비시클로[1.1.1]펜탄을 포함한다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬크로메닐"은 상기 기재된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 모이어티에서 (C3-C6)시클로알킬 모이어티가 크로메닐 모이어티에 융합된 것을 지칭한다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬이소크로메닐"은 상기 기재된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 모이어티에서 (C3-C6)시클로알킬 모이어티가 이소크로메닐 모이어티에 융합된 것을 지칭한다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬벤조푸라닐"은 상기 기재된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 모이어티에서 (C3-C6)시클로알킬 모이어티가 벤조푸라닐 모이어티에 융합된 것을 지칭한다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬인데닐"은 상기 기재된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 모이어티에서 (C3-C6)시클로알킬 모이어티가 인데닐 모이어티에 융합된 것을 지칭한다.
용어 "(C6-C10)아릴"은 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 포함하는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 이러한 아릴 치환기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (C6-C10)아릴은 또한 페닐 및 나프틸 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 고리에 임의로 융합된 것 (예를 들어, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐) 또는 (5- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된 것 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴 및 옥소이소인돌리닐)을 포함할 수 있으며, 여기서 치환기로서 융합된 아릴 기를 갖는 기는 아릴의 탄소 원자에 부착된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬에서 고리 탄소 원자 중 적어도 1개가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것을 지칭한다. "(4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬"은 총 4 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 고리 원자 중 적어도 1개가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 수소를 제거함으로써 수득된 헤테로시클로알킬 치환기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 10개 이하의 총 구성원을 갖는 단일 고리일 수 있다. 대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 1개의 이러한 고리는 고리 원자로서 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황)를 함유한다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 기에 부착되는 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)일 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)일 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 다시 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 결합될 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)에 결합될 수 있다.
(C6-C10)방향족 고리 또는 (5- 내지 10-원)헤테로방향족 고리에 융합된 헤테로시클로알킬이 또한 "헤테로시클로알킬"의 정의에 포함된다. 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우에) 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 헤테로시클로알킬 고리의 예는 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 옥타히드로벤조티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 테트라히드로-옥사졸릴, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤족사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 이소크로밀, 디히드로-1H-이소인돌릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타노닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로 [4.1.0]헵타닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬 고리의 추가의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-1-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3 테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디노닐, 2-옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2-옥소-피페리딘-1-일) 등을 포함한다.
용어 "(5- 내지 14-원)헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자는 독립적으로 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5- 내지 6-원)헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 독립적으로 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(6-원)헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5-원)헤테로아릴"은 5개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴의 예는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5-원 헤테로아릴, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴; 6/5-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티오푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸라노피리디닐, 퓨리닐, 이미다조피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 티에노피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리디닐 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일) 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥소크로메닐 및 1,4-벤족사지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)일 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 다시 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 결합될 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)에 결합될 수 있다.
"(5- 내지 14-원)헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 (C3-C8)시클로알킬 기 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 치환기로서 이러한 융합된 헤테로아릴 기를 갖는 기는 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 부착된다. 이러한 융합된 헤테로아릴 기가 4개 이하의 치환기로 치환된 경우에, 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 결합된다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하며, -H로 표시될 수 있다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다. 또 다른 용어(들)와 조합되어 사용되는 경우에, 접두어 "히드록시"는 상기 접두어가 부착되어 있는 치환기가 1개 이상의 히드록시 치환기로 치환된 것을 나타낸다. 1개 이상의 히드록시 치환기가 부착되어 있는 탄소를 보유하는 화합물은, 예를 들어 알콜, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "시아노" (또한 "니트릴"로 지칭됨)는 -CN을 의미하며, 또한 다음으로 표시될 수 있다:
Figure pct00005
.
치환기가 "치환된" 것으로 기재된 경우에, 비-수소 치환기가 치환기의 탄소 또는 질소 상에 수소 치환기 대신에 존재한다. 따라서, 예를 들어, 치환된 알킬 치환기는 알킬 치환기 상에 수소 치환기 대신에 적어도 1개의 비-수소 치환기가 존재하는 알킬 치환기이다. 예를 들자면, 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상에 1개 초과의 치환이 존재하는 경우에, (달리 언급되지 않는 한) 각각의 비-수소 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
치환기가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우에, 치환기는 (1) 치환되지 않을 수 있거나 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 탄소 상의 수소 중 1개 이상 (존재하는 정도까지)은 개별적으로 및/또는 함께, 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 질소 상의 수소 중 1개 이상 (존재하는 정도까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 대체될 수 있다. 추가의 예로서, 존재할 수 있는 임의적인 치환기, 예를 들어 R11 또는 R13이 존재하는 경우에, 그 치환기는 본 명세서에 명시된 바와 같고, 존재하지 않는 경우에, 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 기 (즉, C 또는 N)는 필수적인 수의 수소가 부착되도록 할 것이다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환가능하게 사용한다.
치환기가 특정한 수 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 그 치환기는 (1) 치환되지 않을 수 있거나 또는 (2) 그 특정한 수 이하의 비-수소 치환기 또는 치환기 상의 최대 수 이하의 치환가능한 위치 중 보다 적은 것에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우에, 이때 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 수와 같은 수 이하의 비-수소 치환기로만 임의로 치환될 것이다. 예를 들자면, 테트라졸릴 (단지 1개의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다. 추가로 예를 들자면, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 이때 아미노 질소가 1급 질소인 경우에 질소는 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이고, 한편 아미노 질소가 2급 질소인 경우에 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된" 것으로 기재된 경우에, 각각의 치환기는 다른 것(들)과 관계없이 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
괄호에 제시된 치환기 뒤에 수치 범위가 있는 변수 [즉, "(R13)0-3"]는 변수가 정수를 나타낸다는 것 (이 경우에 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택됨)을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 치환기 "(R13)0-1"은 변수가 0 또는 1로부터 선택된 정수로서 존재하여 1개의 R13 기가 존재하거나 또는 R13 기가 존재하지 않는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 치환기의 부착 지점은, 명시되지 않는 한, 치환기의 임의의 적합한 위치로부터의 것일 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이때 이러한 치환기는 그 고리 내의 치환가능한 고리-형성 원자 중 임의의 원자에 결합될 수 있다.
"환자"는 온혈 동물, 예컨대, 예를 들어 돼지, 소, 닭, 말, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"는, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 상기에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 보조 및 신보조 치료를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다.
"이성질체"는 하기 정의된 바와 같은 "입체이성질체" 및 "기하 이성질체"를 의미한다.
"입체이성질체"는 각각 R 또는 S 배위로 존재할 수 있는 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 라세미체 및 그의 혼합물을 포함한다.
"기하 이성질체"는 시스, 트랜스, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물로 존재할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 Ia", "화학식 Ib" 및 "화학식 Ic"는 이하에서 "본 발명의 화합물(들)"로서 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 또한 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함하는, 화학식 I 내지 Ic의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 화학식 I 내지 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 규정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물 및 호스트가 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한 화학량론 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 개별 입체이성질체 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 개별 거울상이성질체는 분해, 키랄 크로마토그래피 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해, 또는 합성에서 관련 거울상이성질체 반응물 또는 시약을 사용하여 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure pct00006
), 쐐기형 실선 (
Figure pct00007
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure pct00008
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 제시된 입체이성질체가 존재함을 나타내는 것으로 의도된다. 실선 및 쐐기형 점선이 라세미 화합물에 존재하는 경우에 이는 절대 입체화학보다는 오히려 상대 입체화학을 정의하는데 사용된다. 이러한 나타낸 상대 입체화학을 갖는 라세미 화합물은 (+/-)로 표시된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 회전장애이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 이성질현상의 1종 초과의 유형을 나타낼 수 있고, 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)로 이루어진다. 반대이온이 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 하나의 균질한 형태의 결정이 생성된, 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 상기 지칭된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 형태의 결정이 등몰량으로 생성된, 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명은 또한, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 화학식 I 내지 Ic에 제시된 것과 동일한 모든 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl; 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F; 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I; 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 인의 동위원소, 예컨대 32P; 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구 (예를 들어, 검정)에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 유래된 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d6 또는 DMSO-d6을 포함한다. 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 하기 기재된 실시예 1-66에 예시된 화합물은 이들 화합물의 동위원소 표지된 버전, 예컨대 비제한적으로 중수소화 및 삼중수소화 동위원소 및 상기 논의된 모든 다른 동위원소를 포함한다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 환경에서 사용되는 것과 대조적으로) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물을 일반적으로 인간 소비에 적합한 것으로 간주되는 음이온인 산 또는 양이온인 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다.
가능한 경우에 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, β-히드록시부티레이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 비롯하여, 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 자체로는 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때, 이는, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "전구-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물을 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 정제 또는 저장에 유용하며 환자에게의 투여 전에 제거될 수 있는 특정 보호기를 사용하여 본 발명의 화합물이 제조될 수도 있다는 것을 인지할 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하는데 요구되는 화합물의 치료 유효 용량은 의약 기술분야에 친숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료되는 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
화합물
상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온에 의해 나타내어지는 융합된 비시클릭 코어를 갖는다. 코어의 좌측에서, 피리디논 고리는 R6, R7, 및 X에 의해 나타내어지는 (5- 내지 14-원)헤테로아릴 모이어티 (여기서 X는 R1로 추가로 치환됨)로 치환되고; 코어의 우측에서, 피라지논 고리는 R4a, R4b, R5a, R5b, 및 다음에 의해 나타내어지는 모이어티로 치환된다:
Figure pct00009
여기서 A는 크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 디히드로나프탈레닐, 테트라히드로나프탈레닐, (C3-C6)시클로알킬크로메닐, (C3-C6)시클로알킬이소크로메닐, (C3-C6)시클로알킬벤조푸라닐 또는 (C3-C6)시클로알킬인데닐 모이어티에 의해 나타내어진다.
특정 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I에서, A는 상기 도시된 바와 같은 화학식 A1, 화학식 A2, 화학식 A3 또는 화학식 A4에 의해 나타내어지고, R1, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, y 및 z는 상기 정의된 바와 같고; X는 다음에 의해 나타내어진다:
Xi) 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 6-원)헤테로아릴;
Xii) 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 (6-원)헤테로아릴; 또는
Xiii) 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 (5-원)헤테로아릴.
특정의 다른 실시양태에서, (5- 내지 6-원)헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, (6-원)헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, (5-원)헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴이다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I에서, X는 바로 상기에 기재된 바와 같은 Xi, Xii 또는 Xiii에 의해 나타내어지고, A는 하기 도시된 바와 같은 A1 또는 A3으로부터 선택된다:
Figure pct00010
여기서
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐은 플루오로, 히드록시 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐은 시아노, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C3)알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 및 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 R6 및 R7은 둘 다 히드록시일 수는 없고;
R8은 각 경우에 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
z는 1의 정수이고;
y는 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
Figure pct00011
는 화학적으로 허용되는 고리 B 또는 고리 C의 임의의 탄소 원자에 연결되는 결합이고;
m은 1이고;
n은 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
W는 탄소 또는 산소이고;
고리 B는 5개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 3개 이하의 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬을 형성하며 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 C는 4개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 각각 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 D는 4개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Figure pct00012
는 단일 또는 이중 결합이다.
특정의 다른 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 Xi, Xii 또는 Xiii에 의해 나타내어지고, A는 상기 기재된 바와 같은 A1 또는 A3에 의해 나타내어지고, 여기서
R1은 (C1-C6)알킬이고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이고;
z 및 y는 각각 1이고;
Figure pct00013
는 화학적으로 허용되는 고리 B 또는 고리 C의 임의의 탄소 원자에 연결되는 결합이고;
m은 1이고;
n은 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
W는 탄소 또는 산소이고;
고리 B는 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 C는 3개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 각각 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Figure pct00014
는 단일 결합이다.
특정 실시양태에서, 바로 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I에서,
R1은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로
i) 수소; 또는
ii) (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이다.
특정의 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고; R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이다.
특정의 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고; R2a, R2b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이고; R4a 및 R4b 중 1개는 수소이고 다른 것은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고; R2a 및 R2b 중 1개는 수소이고 다른 것은 메틸이고; R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, A는 상기 도시된 바와 같은 A1 또는 A3으로부터 선택되고, m은 1이고, W는 산소 원자이고, n은 0 또는 1로부터 선택된 정수이고,
Figure pct00015
는 이중 결합을 나타내고, 이에 따라 A는 A1a, A1b 및 A3a로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 의해 나타내어진다:
Figure pct00016
여기서
X는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택된 (5-원)헤테로아릴이고;
R1은 (C1-C6)알킬이고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이고;
z 및 y는 각각 1이고;
고리 B는 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 C는 3개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 각각 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정의 다른 실시양태에서, 화학식 I은 바로 상기에 기재된 바와 같고, 여기서 X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴이고; R1은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 알킬은 메틸이다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, A는 상기 도시된 바와 같은 A1이고, m은 1이고, W는 산소 원자이고, n은 1이고, 이에 따라 A는 화학식 A1a에 의해 나타내어진다:
Figure pct00017
여기서
X는 (5-원)헤테로아릴이고, (5-원)헤테로아릴은 이미다졸릴이고;
R1은 (C1-C6)알킬이고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이고;
z 및 y는 각각 1이고;
고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고; 고리 C는 1 내지 2개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고; 고리 D는 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5, 및 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은 바로 상기에 기재된 바와 같고, 여기서
각각의 R10은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)로부터 선택되고;
각각의 R11은
i) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임), 또는
ii) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨)로부터 선택되거나;
2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께
i) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 시클로부틸임), 또는
ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 (여기서 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 옥세타닐임)을 형성하고;
각각의 R12는
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
vi) -SF5, 또는
vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I에서, A는 바로 상기에 도시된 바와 같은 A1이고, m은 1이고, W는 산소 원자이고, n은 0이고, 이에 따라 A는 하기 화학식 A1b에 의해 나타내어진다:
Figure pct00018
여기서
X는 (5-원)헤테로아릴이고, (5-원)헤테로아릴은 이미다졸릴이고;
R1은 (C1-C6)알킬이고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이고;
z 및 y는 각각 1이고;
고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고; 고리 D는 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5, 및 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은 바로 상기에 기재된 바와 같고, 여기서
R10은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)로부터 선택되고;
R12는
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
vi) -SF5, 또는
vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I에서, A는 바로 상기에 도시된 바와 같은 A3이고, W는 산소 원자이고, n은 1이고,
Figure pct00019
는 이중 결합을 나타내고, 이에 따라 A는 하기 화학식 A3a에 의해 나타내어진다:
Figure pct00020
여기서
X는 (5-원)헤테로아릴이고, (5-원)헤테로아릴은 이미다졸릴이고;
R1은 (C1-C6)알킬이고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이고;
z 및 y는 각각 1이고;
고리 C는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고; 고리 D는 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5, 및 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은 바로 상기에 기재된 바와 같고, 여기서
각각의 R11은
i) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임), 또는
ii) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨)로부터 선택되거나;
2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
i) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 시클로부틸임), 또는
ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 (여기서 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 옥세타닐임)을 형성하고;
각각의 R12는
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
vi) -SF5, 또는
vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)로부터 선택된다.
X가 (5-원)헤테로아릴 고리이고, (5-원)헤테로아릴 고리가 이미다졸릴이고, A가 시클로프로파크로메닐, 시클로프로파벤조푸라닐 또는 크로메닐 모이어티인 본 발명의 화합물을 추가로 설명하기 위해, 하기 아속이 하기 기재된다:
하기 도시된 바와 같은 화학식 Ia는 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 하위세트이고, 여기서 A는 상기 도시된 바와 같은 A1a이고, X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고, R6 및 R7은 각각 수소이고, y 및 z는 각각 1의 정수이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00021
특정 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 Ia 또는 그의 제약상 허용되는 염에서,
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 B는 2개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 C는 2개 이하의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로아릴을 형성하고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia는 바로 상기에 기재된 바와 같고, 여기서
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
고리 B는 2개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)로부터 선택되고;
고리 C는 2개 이하의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은
i) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임), 또는
ii) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨)로부터 선택되거나;
2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께
i) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필임), 또는
ii) (4- 내지 6-원)헤테로아릴 (여기서 (4- 내지 6-원)헤테로아릴은 옥세타닐임)을 형성하고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
vi) -SF5, 또는
vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)로부터 선택된다.
하기 도시된 바와 같은 화학식 Ib는 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 하위세트이고, 여기서 A는 상기 도시된 바와 같은 A1b이고, X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고, R6 및 R7은 각각 수소이고, y 및 z는 각각 1의 정수이다:
<화학식 Ib>
Figure pct00022
특정 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 Ib 또는 그의 제약상 허용되는 염에서,
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 B는 2개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ib는 바로 상기에 기재된 바와 같고, 여기서
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
고리 B는 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)로부터 선택되고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
vi) -SF5, 또는
vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)로부터 선택된다.
하기 도시된 바와 같은 화학식 Ic는 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 하위세트이고, 여기서 A는 상기 도시된 바와 같은 A3a이고, X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고, R6 및 R7은 각각 수소이고, y 및 z는 각각 1의 정수이다:
<화학식 Ic>
Figure pct00023
특정 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 Ic 또는 그의 제약상 허용되는 염에서,
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 C는 3개 이하의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로아릴을 형성하고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ic는 바로 상기에 기재된 바와 같고, 여기서
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
고리 C는 3개 이하의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은
i) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임), 또는
ii) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨)로부터 선택되거나;
2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께
i) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필임), 또는
ii) (4- 내지 6-원)헤테로아릴 (여기서 (4- 내지 6-원)헤테로아릴은 옥세타닐임)을 형성하고;
고리 D는 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
vi) -SF5,
vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 알츠하이머병 또는 C형 니만-픽병을 비롯한 신경변성 및 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 환자에서 알츠하이머병 또는 C형 니만-픽병을 치료하는데 유용할 수 있고, 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
약리학
알츠하이머병 (AD) 연구는 그 병이 뇌에서 다양한 형상 및 크기의 플라크의 축적과 연관되어 있다는 것을 나타낸다. AD와 연관된 주요 플라크는 아밀로이드 베타 단백질 (Aβ)로 구성된다. Aβ는 아밀로이드 단백질 전구체 (APP)가 β- 및 γ-세크레타제에 의해 연속 단백질분해를 겪을 때 생성된다 (Haas et al., "Trafficking and proteolytic processing of APP." Cold Spring Harbor Perspect. Med., 2011). γ-세크레타제는 4개의 상이한 내재성 단백질의 큰 복합체이며, 상기 단백질 중 1개는 드문 막-포매 성분을 포함하는 촉매 성분으로서 확인되었다 (De Strooper, Bart et al., "Presenilins and γ-Secretase: Structure, Function, and Role in Alzheimer's Disease. "Cold Spring Harbor Perspect. Med. 2012;2:a006304). 프레세닐린으로 공지된 촉매 성분은 조기-발병 알츠하이머병의 원인이 되는 미스센스 돌연변이의 부위로서 최초로 발견되었다. 이후, 코딩된 다중통과 막 단백질은 아밀로이드 단백질 전구체로부터 아밀로이드 베타 단백질의 카르복실 말단의 생성을 담당하는 막-포매된 아스파르틸 프로테아제 복합체인 γ-세크레타제의 촉매 성분인 것으로 밝혀졌다. (De Strooper, Bart et al.; 2012). 따라서, 약물 발견을 위해 γ-세크레타제 단백질을 표적화하는 것이 알츠하이머병 연구의 주요 초점이 되었다.
본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 조절제인 것으로 여겨지며, 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 증진된 γ-세크레타제 활성을 갖는 것으로 확인된 중추 신경계의 상태 또는 질환, 예컨대 C형 니만-픽병; 신경계 장애 (예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈 및 뇌 저산소증-허혈 포함)); 인지 장애 (기억상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 근간대성경련, 이상긴장증, 섬망, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 질환, 질 드 라 투렛 증후군, 간질 및 경도 인지 장애 포함); 지연성 이상운동증; 근육 연축 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애 (진전 포함); 정신 박약 (경직, 다운 증후군 및 유약 X 증후군 포함); 수면 장애 (과다수면, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면 및 수면 박탈 포함) 및 정신 장애, 예컨대 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 광장공포증 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PDD) 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 및 망상 장애 포함); 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존 및 약물 금단 증후군 포함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 비만, 강박 섭식 장애 및 냉식증 포함); 성 기능장애 장애; 요실금; 뉴런 손상 장애 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 손실, 및 뇌 부종 포함) 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애 및 자폐증 포함)를 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 신경계 장애 (예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; C형 니만 픽병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환; 인지 장애; 수면 장애) 또는 정신 장애 (예컨대 불안; 인위성 장애; 충동 조절 장애; 기분 장애; 정신운동 장애; 정신병적 장애; 약물 의존; 섭식 장애; 및 소아 정신 장애)를 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기억 (단기 및 장기 둘 다) 및 학습 능력을 개선시키는데 유용할 수 있다.
문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.)]의 제4판 개정본은 본원에 기재된 많은 장애를 확인하기 위한 진단 도구를 제공한다. 통상의 기술자는 DMS-IV에 기재된 것을 비롯하여, 본원에 기재된 장애에 대한 대안적 명명법, 질병분류학 및 분류 체계가 존재한다는 것, 및 용어 및 분류 체계가 의학 과학 진전과 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다.
제제
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 하는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무-바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg 체중/일 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, 본 발명의 화합물 mg/체중 kg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 많은 예에서, 화합물의 투여는 하루에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 전형적으로 1일에 다중 용량이 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 조성물은 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 제시된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 적용에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (즉, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은 또한, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 패치 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 - 예를 들어 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴징 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로; 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서; 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 함유하거나 함유하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 기타 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 효과적인 제제화 및 투여 절차와 같은 임의의 널리 공지된 제약 기술에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는, 예를 들어 대사성 글루타메이트 수용체 효능제일 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합"하여 투여하는 것은, 하나의 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변경시키는 시간 내에 2종의 화합물을 충분히 밀접하게 투여하는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합되어 투여된다는 것을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)에 의해 제공된 바와 같은 γ-세크레타제 조절제 화합물의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이때 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 본 발명의 화합물 또는 그 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다양한 제약 활성제는 치료할 질환, 장애 또는 상태에 따라 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 제약 활성제는 다음을 비제한적으로 포함한다:
(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트, 메막), 피소스티그민 살리실레이트 (안틸리리움), 피소스티그민 술페이트 (에세린), 메트리포네이트, 네오스티그민, 간스티그민, 피리도스티그민 (메스티논), 암베노늄 (미텔라세), 데마르카리움, 데비오 9902 (또한 ZT-1로 공지됨; 데비오팜(Debiopharm)), 리바스티그민 (엑셀론), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 히드로브로마이드 (라자다인, 리미닐, 니발린), 타크린 (코그넥스), 톨세린, 벨나크린 말레에이트, 메모퀸, 후페르진 A (HUP-A; 뉴로하이테크(NeuroHitech)), 펜세린, 에드로포늄 (엔론, 텐실론), 및 INM-176;
(ii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프 (PADRE)에 접합된 Aβ1-15, ACC-001 (엘란(Elan)/와이어쓰(Wyeth)), ACI-01, ACI-24, AN-1792, 아피토프(Affitope) AD-01, CAD106, 및 V-950;
(iii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로 공지됨), AAB-002 (와이어쓰/엘란), ACI-01-Ab7, BAN-2401, 정맥내 Ig (감마가드), LY2062430 (인간화 m266; 릴리(Lilly)), R1450 (로슈(Roche)), ACU-5A5, huC091, 및 국제 특허 공개 번호 WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, 미국 특허 공개 번호 US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, 유럽 특허 공개 번호 EP0994728 및 1257584, 및 미국 특허 번호 5,750,349에 개시된 것;
(iv) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제 (아밀로이드 생성, 축적 및 원섬유화를 감소시키는 것 포함), 예컨대 디메본, 다부네티드, 에프로디세이트, 류프롤리드, SK-PC-B70M, 셀레콕시브, 로바스타틴, 아나프소스, 옥시라세탐, 프라미라세탐, 바레니클린, 니세르골린, 콜로스트리닌, 비스노르심세린 (또한 BNC로 공지됨), NIC5-15 (휴마네틱스(Humanetics)), E-2012 (에이사이(Eisai)), 피오글리타존, 클리오퀴놀 (또한 PBT1로 공지됨), PBT2 (프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)), 플루르비프로펜 (안사이드, 프로벤) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌 (플루리잔), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜 (페노프론, 날폰), 이부프로펜 (애드빌, 모트린, 뉴로펜), 이부프로펜 리시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐 (메클로멘), 인도메타신 (인도신), 디클로페낙 소듐 (볼타렌), 디클로페낙 포타슘, 술린닥 (클리노릴), 술린닥 술피드, 디플루니살 (돌로비드), 나프록센 (나프로신), 나프록센 소듐 (아나프록스, 알레브), ARC031 (아처 파마슈티칼스(Archer Pharmaceuticals)), CAD-106 (시토스(Cytos)), LY450139 (릴리), 인슐린-분해 효소 (또한 인슐리신으로 공지됨), 징코 빌로바 추출물 EGb-761 (로칸, 테보닌), 트라미노프로세이트 (세레브릴, 알츠히메드), 에프로디세이트 (피브릴렉스, 키악타), 화합물 W (3,5-비스(4-니트로페녹시)벤조산), NGX-96992, 네프릴리신 (또한 중성 엔도펩티다제 (NEP)로 공지됨), 실로-이노시톨 (또한 실리톨로 공지됨), 아토르바스타틴 (리피토르), 심바스타틴 (조코르), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 및 TTP-854; 감마 세크레타제 조절제, 예컨대 ELND-007; 및 RAGE (진행성 당화 최종-생성물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488 (트랜스테크(Transtech)) 및 TTP4000 (트랜스테크), 및 PTI-777을 비롯한 미국 특허 번호 7,285,293에 개시된 것;
(v) 알파-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 구안파신 (인튜니브, 테넥스), 클로니딘 (카타프레스), 메타라미놀 (아라민), 메틸도파 (알도메트, 도파메트, 노보메도파), 티자니딘 (자나플렉스), 페닐에프린 (또한 네오시네프린으로 공지됨), 메톡사민, 시라졸린, 구안파신 (인튜니브), 로펙시딘, 크실라진, 모다피닐 (프로비길), 아드라피닐, 및 아르모다피닐 (뉴비길);
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제), 예컨대 카르테올롤, 에스몰롤 (브레비블록), 라베탈롤 (노르모딘, 트란데이트), 옥스프레놀롤 (라라코르, 트라사코르), 핀돌롤 (비스켄), 프로파놀롤 (인데랄), 소탈롤 (베타페이스, 소탈렉스, 소타코르), 티몰롤 (블로카드렌, 티몹틱), 아세부톨롤 (섹트랄, 프렌트), 나돌롤 (코가드), 메토프롤롤 타르트레이트 (로프레소르), 메토프롤롤 숙시네이트 (토프롤-엑스엘), 아테놀롤 (테노르민), 부톡사민, 및 SR 59230A (사노피(Sanofi));
(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌, 엔뎁), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴), 트리헥시페니딜 (아르탄), 디펜히드라민 (베나드릴), 오르페나드린 (노르플렉스), 히오시아민, 아트로핀 (아트로펜), 스코폴라민 (트랜스덤-스코프), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민), 디시클로베린 (벤틸, 바이클로민, 디벤트, 딜로민), 톨테로딘 (데트롤), 옥시부티닌 (디트로판, 라이리넬 엑스엘, 옥시트롤), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴), 시클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민), 독세핀 (시네콴, 조나론), 트리미프라민 (수르몬틸), 및 글리코피롤레이트 (로비눌);
(viii) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨, 카르바트롤), 옥스카르바제핀 (트리렙탈), 페니토인 소듐 (페니텍), 포스페니토인 (세레빅스, 프로딜란틴), 디발프로엑스 소듐 (데파코트), 가바펜틴 (뉴론틴), 프레가발린 (리리카), 토피라메이트 (토파맥스), 발프로산 (데파켄), 발프로에이트 소듐 (데파콘), 1-벤질-5-브로모우라실, 프로가비드, 베클라미드, 조니사미드 (트레리프, 엑세그란), CP-465022, 레티가빈, 탈람파넬, 및 프리미돈 (미솔린);
(ix) 항정신병제, 예컨대 루라시돈 (라투다, 또한 SM-13496으로 공지됨; 다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo)), 아리피프라졸 (아빌리파이), 클로르프로마진 (토라진), 할로페리돌 (할돌), 일로페리돈 (파나프타), 플루펜틱솔 데카노에이트 (데픽솔, 플루안솔), 레세르핀 (세르플란), 피모지드 (오랍), 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 (콤프로), 아세나핀 (사프리스), 록사핀 (록시탄), 몰린돈 (모반), 페르페나진, 티오리다진, 티오틱신, 트리플루오페라진 (스텔라진), 라멜테온, 클로자핀 (클로자릴), 노르클로자핀 (ACP-104), 리스페리돈 (리스페르달), 팔리페리돈 (인베가), 멜페론, 올란자핀 (지프렉사), 퀘티아핀 (세로쿠엘), 탈네탄트, 아미술프리드, 지프라시돈 (게오돈), 블로난세린 (로나센), 및 ACP-103 (아카디아 파마슈티칼스(Acadia Pharmaceuticals));
(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 로메리진, 지코노티드, 닐바디핀 (에스코르, 니바딜), 디페르디핀, 암로디핀 (노바스크, 이스틴, 암로딘), 펠로디핀 (플렌딜), 니카르디핀 (카르덴), 니페디핀 (아달라트, 프로카르디아), MEM 1003 및 그의 모 화합물 니모디핀 (니모톱), 니솔디핀 (술라르), 니트렌디핀, 라시디핀 (라시필, 모텐스), 레르카니디핀 (자니딥), 리파리진, 딜티아젬 (카르디젬), 베라파밀 (칼란, 베렐란), AR-R 18565 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 및 에네카딘;
(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 니테카폰, 톨카폰 (타스마르), 엔타카폰 (콤탄), 및 트로폴론;
(xii) 중추 신경계 자극제, 예컨대 아토목세틴, 레복세틴, 요힘빈, 카페인, 펜메트라진, 펜디메트라진, 페몰린, 펜캄파민 (글루코에네르간, 레악티반), 페네틸린 (캅타곤), 피프라돌 (메레트란), 데아놀 (또한 디메틸아미노에탄올로 공지됨), 메틸페니데이트 (데이트라나), 메틸페니데이트 히드로클로라이드 (리탈린), 덱스메틸페니데이트 (포칼린), 암페타민 (단독 또는 다른 CNS 자극제, 예를 들어 아데랄 (암페타민 아스파르테이트, 암페타민 술페이트, 덱스트로암페타민 사카레이트 및 덱스트로암페타민 술페이트)과 조합), 덱스트로암페타민 술페이트 (덱세드린, 덱스트로스타트), 메탐페타민 (데속신), 리스덱삼페타민 (비반세), 및 벤즈페타민 (디드렉스);
(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 (스테라프레드, 델타손), 프레드니솔론 (프렐론), 프레드니솔론 아세테이트 (옴니프레드, 프레드 마일드, 프레드 포르테), 프레드니솔론 인산나트륨 (오라프레드 오디티), 메틸프레드니솔론 (메드롤); 메틸프레드니솔론 아세테이트 (데포-메드롤), 및 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨 (에이-메타프레드, 솔루-메드롤);
(xiv) 도파민 수용체 효능제, 예컨대 아포모르핀 (아포킨), 브로모크립틴 (팔로델), 카베르골린 (도스티넥스), 디히드렉시딘, 디히드로에르고크립틴, 페놀도팜 (콜로팜), 리수리드 (도페르진), 테르구리드 스페르골리드 (페르맥스), 피리베딜 (트리바스탈, 트라스탈), 프라미펙솔 (미라펙스), 퀸피롤, 로피니롤 (레큅), 로티고틴 (뉴프로), SKF-82958 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 카리프라진, 파르도프루녹스 및 사리조탄;
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 리스페리돈, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 테트라베나진 (니토만, 제나진), 7-히드록시아목사핀, 드로페리돌 (이납신, 드리돌, 드로플레탄), 돔페리돈 (모틸리움), L-741742, L-745870, 라클로프리드, SB-277011A, SCH-23390, 에코피팜, SKF-83566, 및 메토클로프라미드 (레글란);
(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 부프로피온, 사피나미드, 노미펜신 말레에이트 (메리탈), 바녹세린 (또한 GBR-12909로 공지됨) 및 그의 데카노에이트 에스테르 DBL-583, 및 아미넵틴;
(xvii) 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜 (리오레살, 켐스트로), 시클로펜, 펜토바르비탈 (넴부탈), 프로가비드 (가브렌), 및 클로메티아졸;
(xviii) 히스타민 3 (H3) 길항제, 예컨대 시프록시판, 티프롤리산트, S-38093, 이르다비산트, 피톨리산트, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]시클로부탄카르복스아미드 (PF-3654746 및 미국 특허 공개 번호 US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 및 US2008-0176925; 국제 특허 공개 번호 WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 및 WO2007/088462; 및 미국 특허 번호 7,115,600에 개시된 것);
(xix) 면역조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트 핑골리모드 (또한 공중합체-1로 공지됨; 코팍손), MBP-8298 (합성 미엘린 염기성 단백질 펩티드), 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드 (또한 FTY720으로 공지됨), 로퀴니멕스 (리노미드), 라퀴니모드 (또한 ABR-215062 및 SAIK-MS로 공지됨), ABT-874 (인간 항-IL-12 항체; 애보트(Abbott)), 리툭시맙 (리툭산), 알렘투주맙 (캄파트), 다클리주맙 (제나팍스), 및 나탈리주맙 (티사브리);
(xx) 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트 (트렉살, 류마트렉스), 미톡산트론 (노반트론), 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트), 미코페놀레이트 소듐 (마이포르틱), 아자티오프린 (아자산, 이뮤란), 메르캅토퓨린 (퓨리-네톨), 시클로포스파미드 (네오사르, 시톡산), 클로람부실 (류케란), 클라드리빈 (류스타틴, 밀리낙스), 알파-태아단백질, 에타네르셉트 (엔브렐), 및 4-(벤질옥시)-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H,1'H-2,2'-비피롤 (또한 PNU-156804로 공지됨);
(xxi) 인터페론 베타-1a (아보넥스, 레비프) 및 인터페론 베타-1b (베타세론, 베타페론)을 비롯한 인터페론;
(xxii) 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르) 단독 또는 이와 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트, 카르빌레브, 파르코파), 벤세라지드 (마도파르), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-히드록시벤질히드라진)와 조합;
(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다, 악수라, 에빅사), 아만타딘 (시메트렐), 아캄프로세이트 (캄프랄), 베손프로딜, 케타민 (케탈라), 델루세민, 덱사나비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹사존, L-701252 (머크(Merck)), 란시세민, 레보르파놀 (드로모란), LY-233536 및 LY-235959 (둘 다 릴리), 메타돈 (돌로핀), 네라멕산, 페르진포텔, 펜시클리딘, 티아넵틴 (스타블론), 디조실핀 (또한 MK-801로 공지됨), EAB-318 (와이어쓰), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸 (릴루텍), 압티가넬 (세레스타트), 가베스티넬, 및 레마시미드;
(xxiv) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼), 셀레길린 히드로클로라이드 (L-데프레닐, 엘데프릴, 젤라파르), 데스메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜), 트라닐시프로민 (파르네이트), 모클로베미드 (오로릭스, 마네릭스), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란), 니알아미드 (니아미드), 라사길린 (아질렉트), 이프로니아지드 (마르실리드, 이프로지드, 이프로니드), CHF-3381 (키에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴, 페레눔), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스, 지복시드), 및 파르길린 (유다틴, 수피르딜);
(xxv) 무스카린성 수용체 (특히 M1 하위유형) 효능제, 예컨대 세비멜린, 레베티라세탐, 베타네콜 클로라이드 (두보이드, 우레콜린), 이타멜린, 필로카르핀 (살라겐), NGX267, 아레콜린, L-687306 (머크), L-689660 (머크), 푸르트레토늄 아이오다이드 (푸라몬, 푸라놀), 푸르트레토늄 벤젠술포네이트, 푸르트레토늄 p-톨루엔술폰산나트륨, McN-A-343, 옥소트레모린, 사브코멜린, AC-90222 (아카디아 파마슈티칼스), 및 카르바콜 (카르바스타트, 미오스타트, 카르봅틱);
(xxvi) 신경보호 약물, 예컨대 보수티닙, 콘돌리아세, 에어모클로몰, 라모트리진, 페람파넬, 아니라세탐, 미나프림, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-온 옥심, 데스모테플라제, 아나티반트, 아스타크산틴, 뉴로펩티드 NAP (예를 들어, AL-108 및 AL-208; 둘 다 알론 테라퓨틱스(Allon Therapeutics)), 뉴로스트롤, 페람파넬, 이스프로니클린, 비스(4-β-D-글루코피라노실옥시벤질)-2-β-D-글루코피라노실-2-이소부틸타르트레이트 (또한 닥틸로린 B 또는 DHB로 공지됨), 포르모박틴, 크살리프로덴 (크사프릴라), 락타시스틴, 디메볼린 히드로클로라이드 (디메본), 디수펜톤 (세로비브), 아룬드산 (ONO-2506, 프로글리아, 세레악트), 시티콜린 (또한 시티딘 5'-디포스포콜린으로 공지됨), 에다라본 (라디컷), AEOL-10113 및 AEOL-10150 (둘 다 아에올루스 파마슈티칼스(Aeolus Pharmaceuticals)), AGY-94806 (또한 SA-450 및 Msc-1로 공지됨), 과립구-콜로니 자극 인자 (또한 AX-200으로 공지됨), BAY-38-7271 (또한 KN-387271로 공지됨; 바이엘 아게(Bayer AG)), 안크로드 (비프리넥스, 아르윈), DP-b99 (디-팜 리미티드(D-Pharm Ltd)), HF-0220 (17-β-히드록시 에피안드로스테론; 뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)), HF-0420 (또한 올리고트로핀으로 공지됨), 피리독살 5'-포스페이트 (또한 MC-1로 공지됨), 마이크로플라스민, S-18986, 피클로조탄, NP031112, 타크롤리무스, L-세릴-L-메티오닐-L-알라닐-L-리실-L-글루타밀-글리실-L-발린, AC-184897 (아카디아 파마슈티칼스), ADNF-14 (국립 보건원), 스틸바줄레닐 니트론, SUN-N8075 (다이이치 산토리 바이오메디칼 리서치(Daiichi Suntory Biomedical Research)), 및 조남파넬;
(xxvii) 니코틴성 수용체 효능제, 예컨대 에피바티딘, 부프로피온, CP-601927, 바레니클린, ABT-089 (애보트), ABT-594, AZD-0328 (아스트라제네카), EVP-6124, R3487 (또한 MEM3454로 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티칼스(Memory Pharmaceuticals)), R4996 (또한 MEM63908로 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티칼스), TC-4959 및 TC-5619 (둘 다 타르가셉트), 및 RJR-2403;
(xxviii) 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴 (스트라테라), 독세핀 (아포날, 아다핀, 시네콴), 노르트립틸린 (아벤틸, 파멜로르, 노르트릴렌), 아목사핀 (아센딘, 데몰록스, 목시딜), 레복세틴 (에드로낙스, 베스트라), 빌록사진 (비발란), 마프로틸린 (데프릴렙트, 루디오밀, 사이미온), 부프로피온 (웰부트린), 및 라닥사핀;
(xxix) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 비제한적으로 (a) PDE1 억제제 (예를 들어, 빈포세틴 (카빈톤, 세락틴, 인텔렉톨) 및 미국 특허 번호 6,235,742에 개시된 것); (b) PDE2 억제제 (예를 들어, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA), BAY 60-7550 및 미국 특허 번호 6,174,884에 기재된 것); (c) PDE3 억제제 (예를 들어, 아나그렐리드, 실로스타졸, 밀리논, 올프리논, 파로그렐릴 및 피모벤단); (d) PDE4 억제제 (예를 들어, 아프레밀라스트, 이부딜라스트, 로플루밀라스트, 롤리프람, Ro 20-1724, 이부딜라스트 (케타스), 피클라밀라스트 (또한 RP73401로 공지됨), CDP840, 실로밀라스트 (아리플로), 로플루밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트 (또한 GRC 3886으로 공지됨), 테토밀라스트 (또한 OPC-6535로 공지됨), 리리미파스트, 테오필린 (유니필, 테오레어), 아로필린 (또한 LAS-31025로 공지됨), 독소필린, RPR-122818 또는 메셈브린); (e) PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필 (비아그라, 레바티오), 타달라필 (시알리스), 바르데나필 (레비트라, 비반자), 우데나필, 아바나필, 디피리다몰 (페르산틴), E-4010, E-4021, E-8010, 자프리나스트, 아이오데나필, 미로데나필, DA-8159, 및 국제 특허 출원 WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083 및 WO2007/122466에 개시된 것); (f) PDE7 억제제; (g) PDE8 억제제; (h) PDE9 억제제 (예를 들어, BAY 73-6691 (바이엘 아게), 및 미국 특허 공개 번호 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 및 USSN 12/118,062 (2008년 5월 9일에 출원됨)에 개시된 것); (i) PDE10 억제제, 예컨대 2-({4-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페녹시}메틸)퀴놀린 (PF-2545920) 및 SCH-1518291; 및 (j) PDE11 억제제;
(xxx) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌 (그의 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트 및 글루코네이트 염 포함), 클로로퀸, 손토퀸, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐), 메플로퀸 (라리암), 및 아모디아퀸 (카모퀸, 플라보퀸);
(xxxi) β-세크레타제 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, (+)-펜세린 타르트레이트 (포시펜), LSN-2434074 (또한 LY-2434074로 공지됨), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-아세틸-D-아르기닐-L-아르기닌), 록시스타틴 (또한 E64d로 공지됨), 및 CA074Me;
(xxxii)γ-세크레타제 억제제 및 조절제, 예컨대 BMS-708163 (아바가세스타트), WO20060430064 (머크), DSP8658 (다이니폰), ITI-009, L-685458 (머크), 엘란-G, 엘란-Z, 4-클로로-N-[2-에틸-1(S)-(히드록시메틸)부틸]벤젠술폰아미드;
(xxxiii) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, 레코조탄;
(xxxiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 2C (5-HT2c) 수용체 효능제, 예컨대 바비카세린 및 지크로나핀;
(xxxv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 효능제, 예컨대 PRX-03140 (에픽스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 A-964324, AVI-101, AVN-211, 미안세린 (토르볼, 볼비돈, 노르발), 메티오테핀 (또한 메티테핀으로 공지됨), 리탄세린, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (또한 SGS518로 공지됨; 릴리), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (글락소스미스클라인), Lu AE58054 (룬드벡 에이/에스(Lundbeck A/S)), 및 PRX-07034 (에픽스);
(xxxvii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사, 시프라밀), 에스시탈로프람 (렉사프로, 시프랄렉스), 클로미프라민 (아나프라닐), 둘록세틴 (심발타), 페목세틴 (말렉실), 펜플루라민 (폰디민), 노르펜플루라민, 플루옥세틴 (프로작), 플루복사민 (루복스), 인달핀, 밀나시프란 (익셀), 파록세틴 (팍실, 세록사트), 세르트랄린 (졸로프트, 루스트랄), 트라조돈 (데시렐, 몰리팍신), 벤라팍신 (에펙소르), 지멜리딘 (노르무드, 젤미드), 비시파딘, 데스벤라팍신 (프리스티크), 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진, 뉴랄스템 및 테소펜신;
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF; 에르소페르민), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린 및 신경교-유래 신경영양 인자 (GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 작용제, 예컨대 프로펜토필린, 이데베논, PYM50028 (코간; 피토팜(Phytopharm)), 및 AIT-082 (네오트로핀);
(xxxix) 글리신 수송체-1 억제제, 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935, JNJ-17305600, 및 ORG-26041;
(xl) AMPA-유형 글루타메이트 수용체 조절제, 예컨대 페람파넬, 미밤파토르, 셀루람파넬, GSK-729327, 및 N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페녹시]테트라히드로푸란-3-일}프로판-2-술폰아미드 등.
본 발명은 상기 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께, 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법 [예컨대, 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]와 같은 표준 참고 서적에 개시된 방법]에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원 하기에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 갖는 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한해서는 안된다.
반응식
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 중간체가 염기성 중심을 포함하는 경우에, 그의 적합한 산 부가염이 합성 경로에 사용될 수 있다. 이러한 적합한 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 아이오딘화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 질산, 탄산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 에탄술폰산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 아디페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 중간체가 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 염이 합성에 사용될 수 있다. 이러한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드, 예컨대 아민 또는 4급 암모늄 양이온으로 형성된 염을 포함한다. 이러한 산성 중간체의 유기 염은 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민 또는 트리메틸아민으로부터 제조될 수 있다. 4급 아민은 3급 아민과 작용제, 예컨대 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00024
상기 반응식 1은 화학식 I에 의해 도시된 화합물의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 예시한다. 합성의 초기 단계에서, 도시된 바와 같이, 화학식 1.1의 화합물의 적절한 에스테르 (여기서 R은 전형적으로 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 등임)를 수성 산, 예컨대 염산의 존재 하에 가열하여 화학식 1.2의 상응하는 피리디논 산을 수득한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 1.1의 R1-X, R6 및 R7 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 실시예 1의 최종 생성물은 반응식 1을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 화학식 1.1의 R1은 메틸로 나타내어지고, X는 이미다졸릴로 나타내어지고, R6 및 R7은 각각 수소로 나타내어진다.
다음에, 화학식 1.2의 산 중간체를 적절한 아미드 커플링 시약, 예컨대 HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트]를 사용하여 화학식 1.3의 아미노 알콜과 아미드 커플링 및 계내 고리화 반응시킨다. 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행한다. 이 단계 동안, 화학식 1.3의 y 및 z는 최종 생성물에서 요구되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 하고, A, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 실시예 1의 최종 생성물은 반응식 1을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 수소이고, 각각의 y 및 z는 1이고, A는 6-클로로-8-플루오로-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일을 나타낸다.
<반응식 2>
Figure pct00025
상기 반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 많은 환원성 아미노화 프로토콜 중 하나를 사용하여 화학식 2.1의 클로로알데하이트 및 화학식 2.2의 아민을 반응시켜 화합물 2.3의 클로로알킬아민을 수득한다. 예를 들어, 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 2.1의 클로로알데하이트의 z 및 화학식 2.2의 아민의 y는 최종 생성물에서 요구되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 한다. 화학식 2.1의 R5a 및 R5b 치환기, 및 화학식 2.2의 아민의 A, R2a 및 R2b 치환기는 또한 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
정제 후에, 생성된 화학식 2.3의 클로로알킬아민을 단리시키고, 그의 히드로클로라이드 염으로서 저장할 수 있다. 이어서, 화학식 2.3의 클로로알킬아민, 화학식 1.2의 산 (반응식 1) 및 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 아미드 커플링 시약, 예컨대 BOP-Cl [비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드], T3P [2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드] 또는 HATU (바람직하게는 HATU)로 처리함으로써 화학식 I의 최종 화합물을 제조할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 1.2의 R1-X, R6 및 R7 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
<반응식 3>
Figure pct00026
상기 반응식 3은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 계획되고 개발될 수 있는 화학식 1.3의 아미노알콜의 제조를 위한 여러 합성 순서를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 1.3의 아미노알콜은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 많은 절차 중 하나를 사용하여 화학식 2.2의 아민에 의한 화학식 3.1의 케톤의 환원성 아미노화를 수행함으로써 제조할 수 있다.
또 다른 방법은 화학식 2.2의 아민에 의한 화학식 3.2의 알데히드의 환원성 아미노화, 이어서 메탄올성 염화수소 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용한 처리를 포함하는 적합한 절차를 사용하여 TBS 보호기를 제거하는 것을 수반한다.
화학식 1.3의 아미노알콜의 합성을 위한 또 다른 방법은 화학식 3.4의 할라이드 또는 메실레이트에 의한 화학식 3.3의 아민의 알킬화를 수반한다.
또 다른 방법은 화학식 3.5의 브로모알콜에 의한 화학식 2.2의 아민의 알킬화를 수반한다. 화학식 2.2의 다양한 아민에 대한 합성 방법, 뿐만 아니라 화학식 1.3의 아미노알콜의 대안적 제조 방법은 실험 섹션에 예시된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 이들 개시내용을 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 것과 조합하여 이용함으로써, 화학식 2.2의 매우 다양한 아민 및 화학식 1.3의 아미노알콜에 대해 접근하기 위한 상기 합성 (y 및 z는 최종 생성물에서 요구되는 것과 같은 정수로 나타내어지고 A, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다는 변형을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 추가로 일반화시킬 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00027
반응식 4는 화학식 1.1의 화합물 (여기서 R1-X = 4-메틸이미다졸-1-일)의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 예시한다. 화학식 4.1의 3-아미노피리딘 화합물을 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 물의 혼합물 중에서 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용하여 브로민화한다. 이 초기 단계 동안, R6 및 R7 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 이어서, 생성된 화학식 4.2의 중간체를 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 소듐 메톡시드와 함께 가열하여 화학식 4.3의 메톡시 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 4.3의 중간체를 아세트산 무수물 및 포름산의 혼합물로 처리하여 화학식 4.4의 포름아미드를 수득하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 아이오딘화칼륨 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 클로로아세톤으로 알킬화한다. 이어서, 생성된 화학식 4.5의 중간체를 아세트산 중에서 NH4OAc의 존재 하에 가열하여 화학식 4.6의 이미다졸 유도체를 수득한다. 최종적으로, 화학식 1.1의 화합물은 화학식 4.6의 중간체를 카르보닐화/에스테르화 반응시켜 제조할 수 있다. 이 변환은 CO 분위기 하에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·디클로로메탄 {[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물}의 존재 하에 적절한 알콜 용매 ("ROH") (여기서 R은 전형적으로 (C1-C6)알킬, 예컨대 메탄올 또는 에탄올임) 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 화학식 4.6의 브로모 화합물의 용액을 가열시킴으로써 수행하여 화학식 1.1의 에스테르를 수득할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00028
A) 스즈키(Suzuki) 커플링: R1X-B(OH)2, "Pd", 염기
B) CH-활성화: "Pd", 5-원 헤테로아릴, 예컨대
Figure pct00029
는 화학식 1.1의 화합물 (여기서 R1-X는
Figure pct00030
임)을 제공함
C) 찬-람(Chan-Lam) 커플링: Cu2O 또는 Cu(OAc)2, 5-원 헤테로아릴, 예컨대
Figure pct00031
는 화학식 1.1의 화합물 (여기서 R1-X는
Figure pct00032
임)을 제공함
D) 스즈키 커플링: R1X-Br, "Pd", 염기
여기서 X = 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리
상기 반응식 5는 화학식 1.1의 화합물의 제조를 위한 대안적 합성 순서를 도시한다. 제1 단계에서, 화학식 5.1의 피리딜 유도체를 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 중에서 산화제, 예컨대 mCPBA [3-클로로퍼옥시벤조산]로 산화시켜 화학식 5.2의 상응하는 N-옥시드를 수득한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 5.1의 R6 및 R7 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 이어서, 화학식 5.2의 N-옥시드를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 TMSCN [트리메틸실릴 시아나이드] 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 가열하여 화학식 5.3의 니트릴 중간체를 수득한다. 이어서, 상응하는 에스테르는 화학식 5.3을 용매, 예컨대 THF 중에서 소듐 메톡시드에 가하고, 이어서 적절한 알콜 용매 ("ROH") (여기서 R은 전형적으로 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸 등임) 및 산, 예컨대 염산으로 처리함으로써 화학식 5.3으로부터 2 단계로 제조할 수 있다. 화학식 5.5의 에스테르는 다양한 헤테로사이클 R1-X가 도입되도록 하는 다용도 중간체이다. 예를 들어, 화학식 5.5는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 헤테로아릴보론산과 스즈키 커플링시킬 수 있다 [문헌 [Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695] 참조]. 대안적으로, 화학식 5.5의 화합물은 직접 아릴화 접근법을 사용하여 헤테로사이클 X에 커플링시킬 수 있다 [문헌 [D. Lapointe et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 749-759] 및 그 안의 참고문헌 참조]. 예를 들어, 5.5는 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 가열함으로써 2-메틸-1,3-옥사졸 [화학식 5.7, 여기서 R1 = Me]에 커플링시켜 화학식 1.1의 중간체 (여기서 R1-X = 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 화학식 5.5의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 아세트산칼륨 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·디클로로메탄의 존재 하에 디보론 시약, 예컨대 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보리난과의 팔라듐-촉매화 교차 커플링을 사용하여 화학식 5.6의 상응하는 보로네이트로 전환시킬 수 있다. 생성된 화학식 5.6의 보로네이트 중간체를 다시 헤테로아릴 할라이드와 스즈키 커플링시켜 화학식 1.1의 최종 화합물을 수득할 수 있다. 헤테로사이클 X의 도입을 위한 또 다른 방법은 찬-람 커플링의 사용을 수반한다 [문헌 [Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865, and Synthesis 2008, 5, 795-799] 참조]. 예를 들어, 화학식 5.6의 보로네이트는 공기의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 구리 공급원, 예컨대 산화구리(I) 또는 아세트산구리(II)와 함께 가열하여 화학식 5.8의 치환된 이미다졸에 커플링시킴으로써 화학식 1.1의 중간체 (여기서 X = 이미다졸-1-일)를 수득할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00033
A) 스즈키 커플링: R1X-B(OH)2, "Pd", 염기
B) CH-활성화: "Pd", 5-원 헤테로아릴, 예컨대
Figure pct00034
는 화학식 I의 화합물 (여기서 R1-X는
Figure pct00035
임)을 제공함
C) 찬-람 커플링: Cu2O 또는 Cu(OAc)2, 5-원 헤테로아릴, 예컨대
Figure pct00036
는 화학식 I의 화합물 (여기서 R1-X는
Figure pct00037
임)을 제공함
D) 스즈키 커플링: R1X-Br, "Pd", 염기
여기서 X = 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리
E) 염기, 및 헤테로아릴, 예컨대
Figure pct00038
는 화학식 I의 화합물 (여기서 R1-X는
Figure pct00039
임)을 제공함
상기 반응식 6은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 순서의 또 다른 세트를 예시한다. 초기 단계는 화학식 6.1의 화합물을 산, 예컨대 염산 하에 가열하여 화학식 6.2의 피리디논 산 중간체를 수득하는 것으로 시작된다. 이 초기 단계 동안, 화학식 6.1의 R6 및 R7 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 다음에, 화학식 6.2의 산을 반응식 1에 기재된 화학을 사용하여 화학식 1.3의 아미노알콜 (반응식 1)과 커플링/고리화 반응시킴으로써 화학식 6.3의 중간체를 수득할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 1.3의 y 및 z는 최종 생성물에서 요구되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 하고, A, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
이어서, 화학식 I의 최종 화합물은 화학식 6.3으로부터 직접적으로 형성하거나, 또는 반응식 5에 논의된 전략을 사용하여 화학식 6.4의 보로네이트를 통해 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 (여기서 헤테로사이클 X는 C-N 결합을 통해 피리디논 고리에 연결됨)은 친핵성 방향족 치환에 의해 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 6.5의 트리아졸을 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 용매, 예컨대 DMSO의 존재 하에 가열하여 화학식 6.3에 커플링시킴으로써 화학식 I의 최종 화합물 (여기서 X = 트리아졸-1-일)을 수득할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00040
반응식 7은 화학식 I의 화합물 (여기서 z = 1 및 R4a = R4b = R5a = R5b = H)의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 예시한다. 방법은 화학식 1.2의 화합물 (반응식 1), 디브로모에탄 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 혼합물을 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 가열하여 화학식 7.1의 락톤 중간체를 수득하는 것을 수반한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 1.2의 R6 및 R7 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 이어서, 화학식 7.1의 락톤을 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 DIBAL (디이소부틸알루미늄 히드라이드) 또는 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물의 존재 하에 화학식 2.2의 아민 (반응식 2)과 반응시켜 화학식 7.2의 아미드 알콜을 수득할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 2.2 (반응식 2)의 y는 최종 생성물에서 요구되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 하고, A, R2a 및 R2b 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 이 중간체를 다시 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 염기, 예컨대 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (TBD)으로 처리하여 화학식 I의 화합물 (여기서 z = 1 및 R4a = R4b = R5a = R5b = H)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 먼저 화학식 7.2의 알콜을 티오닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 클로라이드로 전환시키고, 이어서 아미드 NH를 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 탈양성자화하여, 폐환을 단계적 방식으로 수행함으로써 화학식 I의 최종 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, N,N-디메틸포름아미드 중 락탐 7.1 및 아민 2.2의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 중 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘으로 처리하여 중간체 7.2를 형성할 수 있으며, 이어서 이를 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가하여 화학식 I로 직접 전환시킨다.
<반응식 8>
Figure pct00041
화학식 2.2의 아민 커플링 파트너 (반응식 2)의 다양한 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 계획될 수 있다. 수많은 합성 방법이 화학식 2.2의 많은 유사한 커플링 파트너를 제공하기 위해 일반화되어 있을 수 있는 실험 섹션에 기재되어 있다. 반응식 8은 크로멘 고리계를 혼입시키는, 특정 아민 커플링 파트너 8.6, 8.9 및 8.9'에 대한 가능한 합성 접근법의 하위세트를 강조한다. 합성은 화학식 8.1의 적합하게 치환된 페놀의 알킬화로 시작된다. R11 치환기가 둘 다 수소 원자인 경우에, 알킬화는 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘 하에 3-브로모프로프-1-인으로 수행하여 화학식 8.3의 프로파르길 에테르를 수득할 수 있다. 대안적으로, 프로파르길 유닛의 설치는 부트-2-인-1,4-디올과의 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 직접적으로 화학식 8.4의 프로파르길 알콜 (여기서 R = H)을 생성하여 달성할 수 있다. 다른 경우에서, R11 치환기가 수소가 아닌 경우에, 페놀 8.1을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 활성화 시약, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물, 염화구리(II) 및 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재 하에 적합하게 치환된 프로파르길 알콜 유도체 8.2로 알킬화할 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 8.3의 프로파르길 에테르를 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 파라포름알데히드로 알킬화하여 8.4 (여기서 R = H)를 수득할 수 있다. 대안적으로, 이후 반응 혼합물을 아세틸 클로라이드로 처리하여 8.4 (여기서 R = 아세테이트)를 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 8.4의 프로파르길 에테르 중간체를 고리화하여 화학식 8.5의 크로멘 중간체를 수득할 수 있다. 이 변환은 실험 섹션 예시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 프로파르길 에테르 유도체 8.4를 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄 중에서 촉매, 예컨대 (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트로 처리할 수 있다. R = 아세테이트인 경우에, 이어서, 이 보호기를 메탄올 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 첨가에 의해 용이하게 절단하여 크로멘 유도체 8.5를 수득한다. 8.5의 1급 알콜을 아민 8.6으로 전환시키는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 달성할 수 있다. 예를 들어, 8.5를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 p-톨루엔술폰산 무수물로 처리하여 상응하는 p-톨루엔술포네이트 유도체를 수득하고, 이를 다시 메탄올 중 암모니아의 용액으로 처리하여 화학식 8.6의 아민을 수득한다. 대안적으로, 알콜 8.5를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 사브로민화탄소 및 트리페닐포스핀으로부터 유래된 일리드와 반응시키고, 이어서 메탄올성 암모니아로 처리하여 아민 8.6을 수득할 수 있다.
화학식 8.5의 크로만 알콜 유도체는 여러 산화 조건 중 하나를 사용하여 상응하는 알데히드 8.7로 산화시킬 수 있다. 예를 들어, 8.5를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난으로 처리할 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 8.7의 알데히드를 적합하게 치환된 유기금속 시약으로 처리하여 치환기 R2를 설치한다. 예를 들어, 알데히드 8.7을 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 그리냐르 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 알콜 유도체 8.8 (여기서 R2 = 메틸)을 수득할 수 있다. 8.8의 알콜 관능기를 아민 8.9로 전환시키는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 여러 방법 중 하나를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 이어서, 8.8을 용매, 예컨대 THF 중에서 트리페닐포스핀 (PPh3) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)를 사용하여 프탈이미드와 미츠노부 반응시킨 다음 용매, 예컨대 에탄올 중에서 히드라진으로 처리하여 화학식 8.9의 라세미 아민을 수득한다. 아민 8.9의 거울상이성질체는 키랄 정제용 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체는 화학식 I로의 전환 후에 분리할 수 있다.
단일 거울상이성질체 8.9'의 제조는 또한 화학식 8.10 및 8.11의 중간체를 통해 달성할 수 있다. 알데히드 8.7을 용매, 예컨대 THF 중에서 2-메틸-2-프로판술핀아미드의 단일 거울상이성질체 및 루이스 산, 예컨대 티타늄(IV) 에톡시드로 처리하여 술핀아미드 8.10으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 8.10의 술핀아미드를 용매, 예컨대 THF 중에서 적합하게 치환된 유기금속 시약, 예컨대 메틸리튬으로 처리하여 R2 치환기를 설치하고 8.11을 수득한다. 최종적으로, 8.11의 술핀아미드 키랄 보조제를 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 염산에 노출시켜 제거함으로써 화학식 8.9'의 거울상이성질체풍부화 아민을 수득한다. 거울상이성질체 과잉률은 키랄 정제용 HPLC를 사용하는 분리에 의해 증진시킬 수 있다. 상기 기재된 임의의 단계 동안, R11 및 R12는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 실시예 1의 최종 생성물은 반응식 1을 이용하여 제조할 수 있고, 여기서 각각의 R11은 메틸 기이고, R12는 하나가 클로로이고 다른 것이 플루오로인 2개의 치환기를 나타낸다.
<반응식 9>
Figure pct00042
화학식 2.2의 아민 커플링 파트너 (반응식 2)의 다중 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 계획될 수 있다. 반응식 9는 화학식 9.5의 아민 중간체에 대한 합성 접근법을 도시한다. 화학식 8.3의 프로파르길 에테르 중간체로 시작하여, 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬에 의해 탈양성자화하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트에 의해 아실화하여 화학식 9.1의 알키노에이트를 수득한다. 이 초기 단계 동안, R11 및 R12는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 9.1의 중간체를 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄 중에서 (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트에 노출시켜 고리화할 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 9.2의 크로멘 중간체를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 및 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드에 노출시켜 시클로프로판화하여 크로만 에스테르 유도체 9.3을 수득한다. 9.3을 상응하는 알콜로 환원시키는 것은 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 시클로프로필 알콜 중간체 9.4의 제조를 위한 대안적 절차는 화학식 8.5의 크로멘 알콜 중간체를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 디아이오도메탄 및 디에틸아연을 사용하여 시클로프로판화하는 것이다. 최종적으로, 알콜 9.4를 아민 9.5로 전환시키는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 달성할 수 있다. 예를 들어, 9.4를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 p-톨루엔술폰산 무수물로 처리하여 상응하는 p-톨루엔술포네이트 유도체를 수득할 수 있고, 이를 다시 메탄올 중 암모니아의 용액으로 처리하여 화학식 9.5의 아민을 수득한다. 대안적으로, 알콜 9.4를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 사브로민화탄소 및 트리페닐포스핀으로부터 유래된 일리드와 반응시키고, 이어서 메탄올성 암모니아로 처리하여 아민 9.5를 수득할 수 있다. 아민 9.4의 거울상이성질체는 키랄 정제용 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체는 화학식 I로의 전환 후에 분리할 수 있다.
실험 절차 및 작업 실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조할 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에서 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매, 적절한 경우에 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 사용하였다. 생성물은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용시키기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 기록된 것이다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된 것이다. 일부 예에서, 키랄 분리는 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위해 수행하였다. 일부 예에서, 거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정하였다. 관찰된 회전 데이터 (또는 비선광도 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (+)-거울상이성질체로 지정하고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (-)-거울상이성질체로 지정하였다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응에 이어서 일반적으로 LCMS를 수행하고, 후속 시약의 첨가 전에 완전 전환으로 진행되도록 하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 절차를 참조하는 합성의 경우에, 반응 조건 (반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우에 후처리를 수행하였다. 정제는 실험마다 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rfs 또는 체류 시간이 제공되도록 선택하였다.
실시예 1
2-[(6-클로로-8-플루오로-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (1)
Figure pct00043
단계 1. 4-클로로-2-플루오로-1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠 (C1)의 합성.
아세토니트릴 (24 mL) 중 2-메틸부트-3-인-2-올 (5.0 mL, 51.6 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 97%, 10.5 mL, 68.1 mmol)의 용액을 빙-염 조에서 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (7.3 mL, 51.4 mmol)을 30분에 걸쳐, 첨가 과정 내내 내부 반응 온도 <1℃를 유지하는 속도로 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 분리형 플라스크에서, 아세토니트릴 (24 mL) 중 4-클로로-2-플루오로페놀 (3.6 mL, 34 mmol)의 용액을 빙-염 조에서 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (97%, 9.3 mL, 60.3 mmol) 및 염화구리 (II) (23 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 2-메틸부트-3-인-2-올을 함유하는 용액을 15분에 걸쳐, 반응 혼합물을 -5℃에서 유지하면서 캐뉼라를 통해 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 뒤, 이를 진공 하에 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 규조토 박층 상단의 실리카 겔 패드 상에 붓고, 헵탄 (250 mL)으로 용리시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며; 이 물질은 약간 휘발성이었으므로, 진공 라인에 놓여있지 않았다. 1H NMR 분석에 의해, 생성물은 16 중량% 헵탄을 함유하였다. 수율: 6.24 g, 24.6 mmol (헵탄에 대해 보정됨), 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.66 (s, 6H).
단계 2. 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜트-2-인-1-일 아세테이트 (C2)의 합성.
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 7.11 mL, 17.8 mmol)을 5분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 C1 (3.0 g, 12 mmol, 16 중량% 헵탄 오염물에 대해 보정됨)의 -78℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 파라포름알데히드 (0.534 g, 17.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후에, 이를 -78℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (1.28 mL, 17.7 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 800 mg, 2.81 mmol, 23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=8.7, 8.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
단계 3. (6-클로로-8-플루오로-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)메탄올 (C3)의 합성.
(아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트 (21.6 mg, 28.0 μmol)를 1,2-디클로로에탄 (4.7 mL) 중 C2 (800 mg, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 추가의 (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트 (21.6 mg, 28.0 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 메탄올 (5 부피)로 희석하고, 탄산칼륨 (5 당량)으로 처리하였다. 1시간 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 40% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 호박색 오일로서 수득하였다. 수율: 395 mg, 1.63 mmol, 58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97-7.02 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.49 (s, 6H).
단계 4. 1-(6-클로로-8-플루오로-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)메탄아민 (C4)의 합성.
디클로로메탄 (2 mL) 중 C3 (100 mg, 0.412 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 무수물 (202 mg, 0.619 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (96%, 0.12 mL, 0.83 mmol)으로 적가 처리하였다. 0℃에서 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반하였다. 메탄올 중 암모니아의 용액 (7 M, 5 mL)을 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 디에틸 에테르와 1 M 수성 수산화나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-7.02 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
단계 5. 2-[(6-클로로-8-플루오로-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (1)의 합성.
화합물 C4 (이전 단계로부터의 것, ≤0.412 mmol) 및 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-1,6-디온 (C5, 문헌 [C. W. am Ende et al., PCT Int. Appl. 2012131539, Oct 4, 2012] 참조) (132 mg, 0.538 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 mL) 중에 현탁시켰다. 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (TBD, 91.0 mg, 0.621 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고; 이어서, 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.247 mL, 2.07 mmol)를 적가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 2 mL)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 물 (2 mL)로 희석하고, 여과하였다. 수집된 고체를 물 (2 x 2 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 2 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 1:2 혼합물로 연화처리하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 두 단계에 걸쳐 61.6 mg, 0.131 mmol, 32%. LCMS m/z 469.1, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
실시예 2, 3 및 4
rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (2), 2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (3), 및 2-{[(1aR,7bR)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (4)
Figure pct00044
단계 1. 1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (C6)의 합성.
생성물을 실시예 1에서 C1의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 4-(트리플루오로메틸)페놀로부터 합성하였다. 수율: 88.6 g (13 중량% 잔류 헵탄에 대해 보정됨), 388 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 1.70 (s, 6H).
단계 2. 에틸 4-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]펜트-2-이노에이트 (C7)의 합성.
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 16.0 mL, 40.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C6 (8.2 g, 13 중량% 헵탄 오염물에 대해 보정됨, 36 mmol)의 -78℃ 용액에, 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 뒤, 에틸 클로로포르메이트 (97%, 5.30 mL, 53.7 mmol)를 반응 온도가 -70℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. -78℃에서 15분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 시점에 tert-부틸 메틸 에테르 (500 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 10 g, 33 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.59 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-카르복실레이트 (C8)의 합성.
(아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트 (250 mg, 0.32 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 C7 (10 g, 33 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 9.6 g, 32 mmol, 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 6.90 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4. 에틸 2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-카르복실레이트 (C9)의 합성.
포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 35 mL, 35 mmol)를 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (98%, 7.6 g, 34 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 C8 (7.00 g, 23.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤, 이를 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)과 tert-부틸 메틸 에테르 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 농후한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 7.3 g, 23 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.18 (m, 1H), 7.35 (ddq, J=8.5, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.31 (dq, ABX3 패턴의 절반, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, ABX3 패턴의 절반, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 1.99 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.0, 4.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (dd, J=6.6, 4.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H).
단계 5. [2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올 (C10)의 합성.
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1.5 M 용액, 50 mL, 75 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C9 (7.3 g, 23 mmol)의 -78℃ 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 15분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 빙조에서 냉각시켰다. 반포화 수성 시트르산 (50 mL)을 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이를 디에틸 에테르 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 5%에서 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 5.7 g, 21 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (ddq, J=8.4, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 4.12 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.58 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (br dd, J=5.6, 5.1 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H).
단계 6. 1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄아민 (C11)의 합성.
p-톨루엔술폰산 무수물 (7.19 g, 22.0 mmol)을 10분에 걸쳐 디클로로메탄 (100 mL) 중 C10 (5.00 g, 18.4 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 빙냉 하에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (4.0 mL, 29 mmol)을 적가하고, 교반을 0℃에서 30분 동안 계속한 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 중간체 토실화 화합물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 7.80 g, 18.3 mmol, 99%. 이 물질을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중 암모니아의 용액 (7 M, 300 mL, 2.1 mol)에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (500 mL)와 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 100 mL) 사이에, 15분 동안 격렬히 교반하면서 분배하였다. 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)하여 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 3.43 g, 12.6 mmol, 69%. LCMS m/z 271.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.69 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.86 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (dd, J=5.5, 5.0 Hz, 1H), 0.97 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H).
단계 7. N-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C12)의 합성.
화합물 C11 (3.60 g, 13.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물 (97%, 4.5 g, 17 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 45℃로 가온한 뒤, C5 (4.63 g, 18.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 빙조 중에서 냉각시키고, 물 (10 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 50 mL)을 도입하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.10 g, 11.8 mmol, 89%. LCMS m/z 517.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 특징적인 피크: δ 8.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddq, J=8.4, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 2H), 2.22 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.90 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (dd, J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=5.7, 5.1 Hz, 1H).
단계 8. rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (2), 2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (3), 및 2-{[(1aR,7bR)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (4)의 합성.
트리에틸아민 (2.5 mL, 18 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C12 (6.10 g, 11.8 mmol)의 0℃ 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 메탄술폰산 무수물 (2.5 g, 14 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 빙냉 하에 45분 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (1 mL, 7 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (1 g, 6 mmol)을 도입하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 트리에틸아민 (1 mL, 7 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (0.5 g, 3 mmol)을 첨가하고 추가로 30분 교반한 후에, 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (TBD, 97%, 6.0 g, 42 mmol)을 첨가하고, 반응이 0℃에서 30분 동안 계속되도록 하였다. 추가의 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (97%, 2 g, 14 mmol)을 도입하고, 0℃에서 30분 후에, 또 다른 양의 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (97%, 3 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (750 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 부분적으로 정제된 물질 (4.8 g)을 수득하고; 이를 디에틸 에테르 (50 mL)로 처리하고, 10분 동안 환류로 가온하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 라세미 생성물 2를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.5 g, 7.0 mmol, 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J=14.3, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J=14.3, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.20 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (dd, J=5.7, 5.4 Hz, 1H), 1.08 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H). 화합물 2를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스(Phenomenex Lux Cellulose)-1, 5 μm; 용리액: 3:2 이산화탄소 / 메탄올 중 0.2% [메탄올 중 암모니아의 7 M 용액])에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체 (1.8 g)를 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 현탁시키고, 환류로 가열하고, 추가의 에틸 아세테이트 (10 mL)로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 환류로 가열하고, 헵탄 (20 mL)으로 처리하고; 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 헵탄으로 세척하여 실시예 3으로서 배정되는 물질을 수득하였다. 나타낸 입체화학은 3에 대한 단결정 X선 결정에 기초하여 배정하였다, 하기 참조. 수율: 1.36 g, 2.73 mmol, 23%. 이 물질은 분말 X선 회절에 의해 결정질인 것으로 입증되었다. 3: LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27-8.28 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.05 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=5.5, 5.4 Hz, 1H). 체류 시간: 8.35분 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 메탄올 중 0.2% [에탄올 중 암모니아의 7 M 용액]; 구배: 0에서 1.0분 동안 5% B, 이어서 8.5분 동안 5%에서 60% B로 선형; 유량: 3.0 mL/분).
제2-용리 거울상이성질체를 실시예 4로서 배정하였다. 수율: 1.8 g, 3.6 mmol, 30%. 4: LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (br s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.05 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.04-1.13 (m, 2H). 체류 시간: 9.56분, 실시예 3에 대해 상기 기재된 것과 동일한 조건을 사용.
3의 단결정 X선 결정
단결정 X-선 분석
데이터 수집을 실온에서 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조를 공간군 P212121에서 SHELX 소프트웨어 모음을 사용하여 직접 방법에 의해 알아냈다. 이후, 구조를 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 찾아내고, 이방성 변위 파라미터를 사용하여 정밀화하였다.
분자는 여러 위치에서 무질서하다; C23-N4, C16 및 CF3 기를 2개의 점유로 모델링하였다. O3 원자는 또한 무질서하지만, 여기서 어떠한 모델도 시험하지 않았다.
모든 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 그의 담체 원자에 달려 있도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
가능성 방법 (Hooft 2008)을 사용하는 절대 구조의 분석을 PLATON (Spek 2010)을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 배정되었다는 것을 나타낸다. 방법은 구조가 정확할 확률이 100.0인 것으로 계산한다. Hooft 파라미터는 0.06으로 기록되고 이때 esd는 0.08이다.
최종 R-지수는 5.75%였다. 최종 차이 푸리에(Fourier)는 누락된 또는 위치가 잘못된 전자 밀도를 나타내지 않았다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 정밀화는 표 1에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합각, 비틀림각 및 변위 파라미터는 표 2 내지 5에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
Figure pct00045
<표 1> 3에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
Figure pct00046
<표 2> 3에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교화 Uij 텐서의 트레이스의 1/3로 규정된다.
Figure pct00047
Figure pct00048
<표 3> 3에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°]
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
대칭 변환이 동등한 원자를 생성하는데 사용되었다.
<표 4> 3에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 다음 형태를 취한다: -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12].
Figure pct00052
Figure pct00053
<표 5> 3에 대한 수소 좌표 (x 104) 및 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103)
Figure pct00054
실시예 5
rel-2-{[(1aS,7bS)-6-(1-메틸시클로프로필)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (5)
Figure pct00055
단계 1. 4-(4-브로모페녹시)부트-2-인-1-올 (C13)의 합성.
4-브로모페놀 (50 g, 290 mmol) 및 트리페닐포스핀 (91 g, 350 mmol)을 테트라히드로푸란 (500 mL) 중에 용해시켰다. 부트-2-인-1,4-디올 (24.9 g, 289 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반되도록 한 뒤, 이를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (70.0 g, 346 mmol)로 적가 방식으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 빙수를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고; 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 45 g, 0.19 mmol, 66%. GCMS m/z 240, 242 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.95 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 5.23 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J=1.6 Hz, 2H), 4.10 (dt, J=6.0, 1.7 Hz, 2H).
단계 2. (6-브로모-2H-크로멘-4-일)메탄올 (C14)의 합성.
디클로로메탄 (200 mL) 중 C13 (20 g, 83 mmol)의 용액에 (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트 (320 mg, 0.414 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후에, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.0 g, 33 mmol, 40%. GCMS m/z 240, 242 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 5.09 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.76-4.80 (m, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H).
단계 3. (6-브로모-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일)메탄올 (C15)의 합성.
디클로로메탄 (80 mL) 중 C14 (8.0 g, 33 mmol)의 0℃ 용액에 디아이오도메탄 (16.1 mL, 200 mmol) 및 디에틸아연 (헥산 중 1 M 용액, 100 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 이를 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 티오황산나트륨 용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 5 g, 20 mmol, 61%. GCMS m/z 254, 256 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.04 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1H), 0.92 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).
단계 4. [6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올 (C16)의 합성.
트리시클로헥실포스핀 (PCy3, 192 mg, 0.685 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (269 mg, 0.294 mmol)을 1,4-디옥산 (25 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 화합물 C15 (2.5 g, 9.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (4.98 g, 19.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.93 g, 19.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고; 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.2 g, 7.3 mmol, 74%. GCMS m/z 302 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 특징적인 피크: δ 7.36 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.5, 5.1 Hz, 1H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.01 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 0.85 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).
단계 5. [6-(프로프-1-엔-2-일)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올 (C17)의 합성.
테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (7:3, 10 mL) 중 C16 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 탄산칼륨 (915 mg, 6.62 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 2-브로모프로프-1-엔 (0.48 g, 4.0 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (23 mg, 33 μmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 240 mg, 1.11 mmol, 34%. GCMS m/z 216 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 4.32 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.94 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 2.16 (br s, 3H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.22 (dd, J=5, 5 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H).
단계 6. [6-(1-메틸시클로프로필)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올 (C18)의 합성.
디에틸 에테르 (50 mL) 중 아세트산팔라듐 (II) (254 mg, 1.13 mmol) 및 디아조메탄의 새로이 제조된 용액을 디에틸 에테르 (20 mL) 중 C17 (700 mg, 3.24 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 수율: 450 mg, 1.95 mmol, 60%. GCMS m/z 230 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.21 (dd, J=5.3, 4.9 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H).
단계 7. 6-(1-메틸시클로프로필)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-카르브알데히드 (C19)의 합성.
데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.77 g, 6.53 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 C18 (500 mg, 2.17 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 규조토 패드를 통해 여과하고; 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 녹색빛 검으로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 1.31 mmol, 60%. GCMS m/z 228 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.96 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H).
단계 8. 2-({[6-(1-메틸시클로프로필)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}아미노)에탄올 (C20)의 합성.
2-아미노에탄올 (79 μL, 1.3 mmol) 및 황산마그네슘 (2.64 g, 21.9 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 C19 (250 mg, 1.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (46 mg, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고; 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 5% 메탄올)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 170 mg, 0.62 mmol, 56%. LCMS m/z 274.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.42-4.52 (br s, 1H), 4.20 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.25 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.94 (dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 0.86 (dd, J=5.3, 4.6 Hz, 1H), 0.71-0.80 (m, 2H), 0.63-0.71 (m, 2H).
단계 9. rel-2-{[(1aS,7bS)-6-(1-메틸시클로프로필)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (5)의 합성.
아세토니트릴 (10 mL) 중 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산, 히드로클로라이드 염 (C21, 66 mg, 0.26 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 224 mg, 0.589 mmol), 탄산세슘 (208 mg, 0.638 mmol) 및 C20 (70 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한 뒤, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아트(Actus Triart) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 20 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10%에서 100% B)에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22 mg, 48 μmol, 18%. LCMS m/z 457.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 2.81 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.05 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.94 (dd, J=5, 5 Hz, 1H), 0.74-0.79 (m, 1H), 0.57-0.66 (m, 3H).
실시예 6
2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (6)
Figure pct00056
단계 1. 4-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]펜트-2-인-1-올 (C22)의 합성.
테트라히드로푸란 (125 mL) 중 C6 (7.40 g, 32.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 15.7 mL, 39.2 mmol)을 20분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, 파라포름알데히드 (1.46 g, 48.6 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 16시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 이를 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 5.44 g, 21.1 mmol, 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).
단계 2. tert-부틸(디메틸)({4-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]펜트-2-인-1-일}옥시)실란 (C23)의 합성.
1H-이미다졸 (99%, 2.34 g, 34.0 mmol)을 디클로로메탄 (90 mL) 중 C22 (5.86 g, 22.7 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (5.13 g, 34.0 mmol)를 조금씩 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 수성 1 M 염산을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 9.66 g, 가정된 정량치; 이 물질을 하기 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.35 (s, 2H), 1.68 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
단계 3. tert-부틸{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메톡시}디메틸실란 (C24)의 합성.
(아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트 (191 mg, 0.247 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중 C23 (이전 단계로부터의 것, ≤22.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 금 촉매 (0.5 mol 퍼센트)를 도입하고, 교반을 24시간 동안 계속한 뒤, 추가의 촉매 (0.5 mol 퍼센트)를 첨가하고, 교반을 추가로 24시간 동안 유지하였다. 물 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고; 이어서, 이를 규조토 패드 상단의 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 두 단계에 걸쳐 8.24 g, 22.1 mmol, 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (br s, 1H), 7.38 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.70-5.73 (m, 1H), 4.49 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
단계 4. [2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메탄올 (C25)의 합성.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 16.2 mL, 16.2 mmol)를 디클로로메탄 (43 mL) 중 C24 (4.02 g, 10.8 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 1 인치 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.26 g, 8.75 mmol, 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 1H), 7.40 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 1.46 (s, 6H).
단계 5. 4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘 (C26)의 합성.
사브로민화탄소 (97%, 5.26 g, 15.0 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 C25 (2.52 g, 9.76 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 중 트리페닐포스핀 (98.5%, 4.06 g, 15.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 이를 규조토 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.08 g, 6.48 mmol, 66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 7.43 (br dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
단계 6. 1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메탄아민 (C27)의 합성.
진한 수성 수산화암모늄 용액 (42 mL)을 1,4-디옥산 (42 mL) 중 C26 (2.08 g, 6.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.16 g, 4.51 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.41 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.70-5.72 (m, 1H), 3.70 (d, J=1.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.31 (br s, 2H).
단계 7. N-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C28)의 합성.
비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물 (97%, 2.09 g, 7.91 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 C27 (1.36 g, 5.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 화합물 C5 (1.42 g, 5.79 mmol)를 도입하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이를 1 M 수성 수산화나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 디클로로메탄으로 4회 추출한 후에, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 발포성 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 다음 반응에 사용하였다. 수율: 2.43 g, 4.84 mmol, 92%. LCMS m/z 503.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br t, J=5 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.45 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
단계 8. 2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (6)의 합성.
트리에틸아민 (1.19 mL, 8.54 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 C28 (이전 단계로부터의 것, 2.43 g, 4.84 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (98%, 0.575 mL, 7.25 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 뒤, 이를 실온으로 가온되도록 하였다. 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (95%, 1.98 g, 13.5 mmol)을 첨가하고, 교반을 계속하였다. 3.5시간 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 불완전한 정제가 이루어졌으며; 분획을 다시 합하고, 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (95%, 1.98 g, 13.5 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 물 중에 희석한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 연화처리하고, 여과하여 황색 고체 (760 mg)를 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 정제한 다음, 에틸 아세테이트 및 헵탄 중에 슬러리화하여 생성물을 회백색 분말 (668 mg)로서 수득하였다. 연화처리로부터의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 재결정화한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄 중에 유사하게 슬러리화하여, 생성물을 황색 고체 (527 mg)로서 수득하였다. 합한 수율: 1.20 g, 2.48 mmol, 51%. LCMS m/z 485.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br s, 1H), 7.52 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (br dd, J=8.5, 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.91 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.62 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H).
실시예 7
(3S)-2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (7)
Figure pct00057
단계 1. 2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-카르브알데히드 (C29)의 합성.
디클로로메탄 (30 mL) 중 C25 (2.2 g, 8.5 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (9.03 g, 21.3 mmol)을 0℃에서 두 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 패드를 디클로로메탄으로 세척하고; 합한 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.98 g, 7.73 mmol, 91%. GCMS m/z 256 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.48 (br dd, J=8.6, 2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.57 (s, 6H).
단계 2. (2S)-2-({[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}아미노)프로판-1-올 (C30)의 합성.
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 C29 (200 mg, 0.781 mmol)의 0℃ 용액에 (2S)-2-아미노프로판-1-올 (0.122 mL, 1.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (59.4 mg, 1.57 mmol)으로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 (2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반되도록 한 뒤, 이를 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 점착성 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 50 mg, 0.16 mmol, 20%. LCMS m/z 316.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 1H), 7.38 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.71 (br d, J=14 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.6, 4.0 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=14 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=10.6, 7.3 Hz, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 3. (3S)-2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (7)의 합성.
아세토니트릴 (5 mL) 중 C30 (50 mg, 0.16 mmol) 및 C21 (60.8 mg, 0.238 mmol)의 혼합물을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 151 mg, 0.397 mmol)에 이어서 탄산세슘 (155 mg, 0.476 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 14시간 동안 가열한 뒤, 이를 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 워터스 엑스테라(Waters Xterra) RP18, 10 μm; 이동상 A: 20 mM 수성 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10%에서 100% B)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10 mg, 20 μmol, 12%. LCMS m/z 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (br s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.72 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=14 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=15 Hz, 1H), 3.85-3.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 8
(3R)-2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (8)
Figure pct00058
단계 1. (2R)-2-({[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}아미노)프로판-1-올 (C31)의 합성.
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 C29 (500 mg, 1.95 mmol)의 0℃ 용액에 (2R)-2-아미노프로판-1-올 (0.38 mL, 4.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (186 mg, 4.92 mmol)으로 처리한 뒤, 이를 실온에서 14시간 동안 교반하고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 5%에서 10% 메탄올)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 100 mg, 0.317 mmol, 16%. LCMS m/z 316.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (br s, 1H), 7.45 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.54 (dd, J=5.4, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (br AB 사중선, JAB=14 Hz, ΔνAB=42 Hz, 2H), 3.22-3.3 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.62-2.72 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 2. (3R)-2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (8)의 합성.
백색 고체로서 수득한 생성물은 실시예 7에서 7의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 C31로부터 합성하였다. 수율: 50 mg, 0.10 mmol, 32%. LCMS m/z 499.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.72 (br d, J=16 Hz, 1H), 4.65 (br dd, J=14, 2 Hz, 1H), 4.37 (br d, J=16 Hz, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 9, 10 및 11
rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (9), 2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (10), 및 2-{[(1aR,7bR)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (11)
Figure pct00059
Figure pct00060
단계 1. 1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (C32)의 합성.
4-(트리플루오로메톡시)페놀을 실시예 1에서 C1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 생성물로 전환시켰다. 생성물을 무색 액체로서 수득하였다. 수율: 7.5 g, 30.7 mmol, 68%. GCMS m/z 244 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (br d, AB 사중선의 절반, J=9.3 Hz, 2H), 7.13 (br d, AB 사중선의 절반, J=9 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
단계 2. 4-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]펜트-2-인-1-올 (C33)의 합성.
테트라히드로푸란 (70 mL) 중 C32 (7.15 gm, 29.3 mmol)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.24 M, 19.6 mL, 43.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 파라포름알데히드 (1.92 g, 63.9 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반한 뒤, 이를 얼음으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 3%에서 7% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.0 g, 22 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (AB 사중선, JAB=9.2 Hz, ΔνAB=22.4 Hz, 4H), 4.32 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H).
단계 3. [2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]메탄올 (C34)의 합성.
화합물 C33을 실시예 5에서 C14의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 생성물로 전환시켰다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.5 g, 13 mmol, 71%. GCMS m/z 274 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.48 (dd, J=5.8, 1.1 Hz, 2H), 1.55 (t, J=5.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H).
단계 4. [2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올 (C35)의 합성.
디아이오도메탄 (4.4 mL, 55 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL) 중 C34 (2.5 g, 9.1 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 디에틸아연 (헥산 중 1 M 용액, 27.3 mL, 27.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 추가의 디클로로메탄을 도입하고, 이어서 수성 중황산나트륨 용액을 도입하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 15%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.9 g, 6.6 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.9, 6.6 Hz, 1H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (dd, J=5.4, 5.3 Hz, 1H), 1.02 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1H).
단계 5. 7b-(브로모메틸)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘 (C36)의 합성.
디클로로메탄 (20 mL) 중 C35 (1.9 g, 6.6 mmol)의 0℃ 용액에 사브로민화탄소 (2.6 g, 7.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 중 트리페닐포스핀 (2.0 g, 7.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 1.4 g, 4.0 mmol, 61%. GCMS m/z 350, 352 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.30 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 가려짐), 6.97 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=8.7, 6.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46-1.51 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20-1.26 (m, 1H).
단계 6. 1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄아민 (C37)의 합성.
메탄올성 암모니아 (25 mL) 중 C36 (1.4 g, 4.0 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 펜탄으로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화한 후에, 혼합물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 용액으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 600 mg, 2.09 mmol, 52%. LCMS m/z 287.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 0.81 (dd, J=5.4, 4.6 Hz, 1H).
단계 7. N-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C38)의 합성.
화합물 C37 (600 mg, 2.09 mmol)을 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중에 용해시키고, 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물 (1.0 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 40℃로 가온한 뒤, C5 (512 mg, 2.09 mmol)를 도입하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 65℃로 가열하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 3 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 물로 희석하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 용액으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 연화처리하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 800 mg, 1.50 mmol, 72%. LCMS m/z 533.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br t, J=6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.05 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=5.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 4.13 (dd, J=14, 6.5 Hz, 1H), 3.53-3.6 (m, 2H), 3.21 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.88 (dd, J=8.3, 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.17 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (dd, J=5.5, 5.0 Hz, 1H).
단계 8. 1-(2-클로로에틸)-N-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C39)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C38 (800 mg, 1.50 mmol)의 -10℃ 용액에 트리에틸아민 (524 μL, 3.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (175 μL, 2.26 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체 (800 mg)로서 수득하였다. 이 물질을 직접 하기 단계에 사용하였다. LCMS m/z 551.4, 553.4 [M+H]+.
단계 9. rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (9), 2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (10), 및 2-{[(1aR,7bR)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (11)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C39 (이전 단계로부터의 것, 800 mg, ≤1.5 mmol)의 용액에 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (1.0 g, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 뒤, 이를 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC하여 라세미 물질 9를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 두 단계에 걸쳐 220 mg, 0.428 mmol, 29%. LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.00 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (dd, J=8, 6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 0.93 (dd, J=5, 5 Hz, 1H). 거울상이성질체를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩(Chiral Technologies CHIRALPAK)® IC, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민)에 의해 분리하였다. 실시예 10은 회백색 고체로서 수득된 제1-용리 거울상이성질체였다. 수율: 50 mg, 97 μmol, 23%. 실시예 11은 또한 회백색 고체로서 단리된 제2-용리 거울상이성질체였다. 수율: 50 mg, 97 μmol, 23%. 이들 화합물의 절대 배위는 이들의 상대 생물학적 활성을 사용하여 실시예 3 및 4의 경우에 따라 배정하였다 (표 8 참조).
10: LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.00 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 0.93 (dd, J=5.6, 5.1 Hz, 1H). 체류 시간: 8.93분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IC, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분).
11: LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.01 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (dd, J=8.7, 4.8 Hz, 1H), 0.93 (dd, J=5.4, 4.9 Hz, 1H). 체류 시간: 11.10분, 10에 대해 기재된 것과 동일한 HPLC 조건을 사용.
실시예 12
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[6-(트리플루오로메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (12)
Figure pct00061
Figure pct00062
단계 1. 1-에티닐시클로부탄올 (C40)의 합성.
에티닐마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액, 21.4 mL, 10.7 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 시클로부타논 (500 mg, 7.13 mmol)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 뒤, 이를 빙수 (10 mL)로 켄칭하고, 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 시럽을 물 (5 mL)로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 500 mg, 5.20 mmol, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H).
단계 2. 1-에티닐시클로부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (C41)의 합성.
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C40 (2.2 g, 23 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.36 g, 22.9 mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 1.09 g, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반되도록 한 뒤, 이를 빙수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 5.2 g, 21 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.83 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 3. 1-[(1-에티닐시클로부틸)옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (C42)의 합성.
염화구리 (II) (20 mg, 150 μmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 C41 (2.2 g, 8.8 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페놀 (1.56 g, 9.62 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, 아세토니트릴 (20 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.53 mL, 8.78 mmol)의 용액을 적가 도입하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 12시간 동안 교반하였다. 감압 하에 아세토니트릴을 제거한 후에, 헥산을 첨가하고, 유기 층을 물, 수성 수산화나트륨 용액, 묽은 수성 염산, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산)하여 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 1.1 g, 4.6 mmol, 52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 2.61-2.72 (m, 3H), 2.48-2.60 (m, 2H), 1.92-2.13 (m, 2H).
단계 4. 3-{1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]시클로부틸}프로프-2-인-1-올 (C43)의 합성.
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 C42 (1.1 g, 4.6 mmol)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.4 M 용액, 2.8 mL, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 파라포름알데히드 (0.288 g, 9.59 mmol)를 -78℃ 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 5%에서 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 0.88 g, 3.2 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.32 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 1.92-2.11 (m, 2H), 1.52 (t, J=6.3 Hz, 1H).
단계 5. [6-(트리플루오로메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]메탄올 (C44)의 합성.
(아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]골드(I) 헥사플루오로안티모네이트 (31 mg, 40 μmol)를 디클로로메탄 (25 mL) 중 C43 (1.1 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 뒤, 이를 빙수 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 10%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 0.90 g, 3.3 mmol, 80%. GCMS m/z 270 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (br s, 1H), 7.39 (br d, J=8.3, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.13-6.15 (m, 1H), 4.54 (dd, J=5.8, 1.3 Hz, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.58 (t, J=5.8 Hz, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 6. [6-(트리플루오로메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (C45)의 합성.
트리에틸아민 (0.155 mL, 1.11 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 C44 (200 mg, 0.74 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 무수물 (628 mg, 1.92 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 이를 빙수 (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고; 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 5%에서 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.47 mmol, 64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.12 (br d, J=2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.87 (d, J=0.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H).
단계 7. 1-[6-(트리플루오로메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]메탄아민 (C46)의 합성.
화합물 C45 (250 mg, 0.589 mmol) 및 메탄올성 암모니아 (5.0 mL)를 밀봉된 튜브에서 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 냉수 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 5%에서 10% 메탄올)하여 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 130 mg, 0.483 mmol, 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.41 (m, 2H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 3.72 (br s, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.6-1.79 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 8. 1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-N-{[6-(트리플루오로메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]메틸}-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C47)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C46 (150 mg, 0.557 mmol)의 용액에 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물 (286 mg, 1.12 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 C5 (205 mg, 0.836 mmol)로 처리하고, 교반을 70℃에서 12시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 물 (10 mL)에 이어서 디클로로메탄 (10 mL)을 실온 혼합물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물의 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 10:1 디클로로메탄 / 메탄올)하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 150 mg, 0.29 mmol, 52%. LCMS m/z 515.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14-9.21 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.48 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 1H).
단계 9. 1-(2-클로로에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-N-{[6-(트리플루오로메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]메틸}-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C48)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 C47 (148 mg, 0.288 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (80 μL, 0.57 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (27 μL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 빙수 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 140 mg, 0.263 mmol, 91%. LCMS m/z 533.2 [M+H]+.
단계 10. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[6-(트리플루오로메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (12)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C48 (이전 단계로부터의 것임, 140 mg, 0.263 mmol)의 용액에 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (131 mg, 0.941 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 후에, 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 5 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 엑스테라 RP18, 10 μm; 이동상 A: 5 mM 수성 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10%에서 100% B)에 의해 추가 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22.0 mg, 44.3 μmol, 17%. LCMS m/z 497.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.31 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.7-1.79 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
실시예 13, 14 및 15
2-{1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (13), 2-{(1S)-1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (14), 및 2-{(1R)-1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (15)
Figure pct00063
단계 1. 2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-카르브알데히드 (C49)의 합성.
디클로로메탄 (100 mL) 중 C34 (2.2 g, 8.0 mmol)의 0℃ 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (6.80 g, 16.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 이를 빙수 (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 희석하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 1.5 g, 5.5 mmol, 69%. GCMS m/z 272 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.08 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 1.55 (s, 6H).
단계 2. 1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에탄올 (C50)의 합성.
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C49 (1.5 g, 5.5 mmol)의 0℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M 용액, 2.75 mL, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 빙수 (50 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 1.1 g, 3.8 mmol, 69%. GCMS m/z 288 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.79 (br q, J=6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
단계 3. 2-{1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (C51)의 합성.
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C50 (1.5 g, 5.2 mmol)의 0℃ 용액에 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.7 mmol) 및 프탈이미드 (0.84 g, 5.7 mmol)에 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.13 mL, 5.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 빙수 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 5%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 2.9 mmol, 56%. GCMS m/z 417 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J=5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.91 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.39 (br q, J=7 Hz, 1H), 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
단계 4. 1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에탄아민 (C52)의 합성.
에탄올 (100 mL) 중 C51 (1.5 g, 3.6 mmol)의 0℃ 용액에 히드라진 1수화물 (0.90 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 담황색 액체로서 수득하였다. 수율: 0.90 g, 3.1 mmol, 86%. LCMS m/z 288.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 3.91 (br q, J=6.4 Hz, 1H), 1.72 (v br s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 5. N-{1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C53)의 합성.
화합물 C52를 실시예 12에서 C47의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 생성물로 전환시켰으며, 이를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 0.56 mmol, 56%. LCMS m/z 533.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.16 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 4.91 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.41 (m, 9H).
단계 6. 1-(2-클로로에틸)-N-{1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C54)의 합성.
화합물 C53 (350.0 mg, 0.657 mmol)을 실시예 9, 10 및 11에서 C39의 합성에 사용된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다. LCMS m/z 551.4 [M+H]+.
단계 7. 2-{1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (13), 2-{(1S)-1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (14), 및 2-{(1R)-1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (15)의 합성.
1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (310 mg, 2.23 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 C54 (이전 단계로부터의 것, ≤0.657 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 5 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 이어서 정제용 HPLC (칼럼: 닥터 마이슈 HPLC 게엠베하 레프로실-골드(Dr. Maisch HPLC GmbH Reprosil-Gold) C18, 5 μm; 이동상 A: 20 mM 수성 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10%에서 100% B)하여 라세미 물질 13을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 두 단계에 걸쳐 95 mg, 0.18 mmol, 27%. LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87 (br q, J=7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.24 (ddd, J=14.5, 7, 4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=14.5, 8, 4 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.18 (ddd, J=13.5, 7, 4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H). 2종의 거울상이성질체의 샘플을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IC, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민)에 의해 수득하였다. 둘 다를 회백색 고체로서 수득하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 실시예 14로서 배정하고, 그 다음-용리 거울상이성질체를 실시예 15로서 배정하였다. 이들 화합물의 절대 배위는 이들의 상대 생물학적 활성에 따라 실시예 24 및 25의 경우와 유사하게 배정하였다 (표 8 참조).
14: LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87 (br q, J=7 Hz, 1H), 5.82-5.84 (m, 1H), 4.24 (ddd, J=14.2, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=14.2, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=13.4, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.4, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H). 체류 시간: 7.35분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IC, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분).
15: LCMS m/z 515.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87 (br q, J=7 Hz, 1H), 5.82-5.84 (m, 1H), 4.24 (ddd, J=14.2, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=14.2, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=13.4, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.5, 7, 4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.6 (s, 3H, 가정됨; 물 피크에 의해 가려짐), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H). 체류 시간: 10.24분, 14에 대해 상기 기재된 것과 동일한 HPLC 조건을 사용.
제조예
제조예 1
1-(1,1-디플루오로에톡시)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (P1)
Figure pct00064
단계 1. 1-(벤질옥시)-4-(2-브로모-1,1-디플루오로에톡시)벤젠 (C55)의 합성.
아세토니트릴 (150 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-(벤질옥시)페놀 (25.0 g, 125 mmol), 2-브로모-1,1-디플루오로에텐 (17.8 g, 125 mmol) 및 수산화칼륨 (7.00 g, 125 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 대략 50 mL의 부피로 농축시켰다. 이를 헵탄 (100 mL)으로 희석하고, 실리카 겔의 2 cm 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트 및 헵탄의 1:10 혼합물로 추가로 용리시키고, 합한 유기 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로부터 재결정화하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 36.5 g, 106 mmol, 85%. GCMS m/z 342, 344 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 5H), 7.14 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 6.95 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.75 (t, J=8.8 Hz, 2H).
단계 2. 1-(벤질옥시)-4-(1,1-디플루오로에톡시)벤젠 (C56)의 합성.
수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 119 mL, 119 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 C55 (37.0 g, 108 mmol)의 0℃ 용액에, 내부 반응 온도를 <10℃로 유지하는 속도로 적가 방식으로 첨가하였다. 10분 후에, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반한 뒤, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 1 당량)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 25.0 g, 94.6 mmol, 88%. GCMS m/z 264 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 5H), 7.11 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.90 (t, J=13.2 Hz, 3H).
단계 3. 4-(1,1-디플루오로에톡시)페놀 (C57)의 합성.
탄소 상 팔라듐 (10%, 2.5 g)을 에탄올 (300 mL) 중 C56 (25.0 g, 94.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100 psi로 5시간 동안 수소화시켰다. 여과한 후에, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 11.5 g, 66.0 mmol, 70%. GCMS m/z 174 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 6.78 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.6-5.0 (br s, 1H), 1.90 (t, J=13.2 Hz, 3H).
단계 4. 1-(1,1-디플루오로에톡시)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (P1)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 C57 (5.6 g, 32 mmol), 3-브로모프로프-1-인 (80%, 3.6 mL, 32 mmol) 및 탄산칼륨 (8.9 g, 64 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 5.6 g, 26 mmol, 81%. GCMS m/z 212 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.91 (t, J=13.3 Hz, 3H).
제조예 2
(6-클로로-3-메틸-2H-크로멘-4-일)메탄올 (P2)
Figure pct00065
단계 1. 4-클로로페닐 프로프-2-인-1-일 에테르 (C58)의 합성.
탄산칼륨 (22.5 g, 163 mmol)을 아세톤 (200 mL) 중 4-클로로페놀 (15.0 g, 117 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 3-브로모프로프-1-인 (16.5 g, 139 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (400 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 담황색 액체로서 수득하였다. 수율: 14.0 g, 84.0 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.92 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 4.68 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1H).
단계 2. 4-(4-클로로페녹시)부트-2-인-1-올 (C59)의 합성.
화합물 C58을 실시예 12에서 C43의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.0 g, 15 mmol, 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.72 (t, J=1.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=1.6 Hz, 2H).
단계 3. (6-클로로-3-아이오도-2H-크로멘-4-일)메탄올 (C60)의 합성.
니트로메탄 (80 mL) 중 일염화아이오딘 (11.6 g, 71.4 mmol)의 용액을 니트로메탄 (70 mL) 중 C59 (10 g, 51 mmol)의 -30℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (500 mL)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 뒤, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.1 g, 13 mmol, 25%. GCMS m/z 322, 324 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.66 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.69 (t, J=6.1 Hz, 1H).
단계 4. (6-클로로-3-메틸-2H-크로멘-4-일)메탄올 (P2)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 C60 (2.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 트리메틸보록신 (778 mg, 6.20 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (435 mg, 0.620 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (1.71 g, 12.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 이를 물 (100 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고; 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물의 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층 및 여과물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 280 mg, 1.33 mmol, 21%. GCMS m/z 210, 212 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (t, J=5.4 Hz, 1H).
제조예 3
[6-(트리플루오로메틸)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-1-일]메탄올 (P3)
Figure pct00066
단계 1. 에틸 6-(트리플루오로메틸)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-1-카르복실레이트 (C62)의 합성.
로듐(II) 아세테이트 이량체 (0.663 g, 1.50 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (75 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘 (C61, 실시예 2, 3 및 4에서 C8의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 1-(프로프-2-인-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조됨) (3.0 g, 15 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (3.4 g, 30 mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산)에 의해 정제하여 생성물을 액체로서 수득하였다. 수율: 800 mg, 2.8 mmol, 19%. GCMS m/z 286 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (br s, 1H), 7.37 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=11 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J=11 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.30 (dd, J=4, 4 Hz, 1H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. [6-(트리플루오로메틸)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-1-일]메탄올 (P3)의 합성.
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 C62 (300 mg, 1.05 mmol)의 0℃ 용액에 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 수성 황산나트륨 용액으로 켄칭한 후에, 혼합물을 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 액체로서 수득하였다. 수율: 100 mg, 0.41 mmol, 39%. GCMS m/z 244 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (br dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H).
<표 6> 실시예 16 - 37에 대한 합성 방법 및 물리화학적 데이터.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
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Figure pct00071
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Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
1. 필수적인 [6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메탄올은 실시예 6에서 C25의 합성 방법에 따라 출발 물질로서 1-(프로프-2-인-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 제조하였다.
2. NMR은 유리 염기에 대해 수득하였다.
3. 이 경우에, 폐환은 1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 중간체에 대해 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 수행하였다.
4. 거울상이성질체 17 및 18의 유리 염기는 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-3, 5 μm; 용리액: 4:1 이산화탄소 / 메탄올)에 의해 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체는 18이었으며, 이는 양성 (+) 광회전을 나타냈다. 실시예 17은 제2-용리 거울상이성질체이고, 음성 (-) 광회전을 나타냈다.
5. 나타낸 절대 배위는 거울상이성질체의 상대 생물학적 활성에 따라 실시예 3 및 4에서 유추하여 배정하였다 (표 8 참조).
6. 5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란을 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드와 반응시켜 5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-카르브알데히드를 수득하였다. 이를 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 필수적인 [5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메탄올을 수득하였다.
7. 이 경우에, 아민 기의 도입을 위해 브로마이드보다는 메실레이트 이탈기를 사용하였다.
8. 필수적인 [4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올은 [6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올 (실시예 17 참조)로부터 아세트산 중 N-클로로숙신이미드와의 반응을 통해 제조하였다.
9. 실시예 20 및 21을 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® OJ-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올)에 의해 분리하였다. 실시예 20은 제1-용리 거울상이성질체이고, 실시예 21은 제2-용리 거울상이성질체였다.
10. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올; 유량: 1.5 mL/분.
11. 화합물 C29를 티타늄(IV) 에톡시드의 존재 하에 R-(+)-tert-부틸 술핀아미드와 반응시켜 필수적인 (1S)-1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]에탄아민으로 전환시키고; 이어서, 생성된 중간체를 메틸리튬과 반응시켰다. 문헌 [G. Liu et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9913-9914 및 G. Liu et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 1278-1284] 참조.
12. 이 경우에, 최종 화합물을 라세미체로서 합성하고 (실시예 23), 이어서 키랄 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IC, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민)를 수행하였다. 실시예 25는 제2-용리 거울상이성질체였다; 체류 시간: 11.26분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IC, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분). [HPLC 조건의 이 세트 하에서, 거울상이성질체 실시예 24는 8.94분의 체류 시간을 나타냈다.]
13. 실시예 27 및 28을 라세미체로서 합성하고 (실시예 26), 이어서 키랄 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IC, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민)에 의해 분리하였다. 실시예 27은 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 17.75분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IC, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분). 실시예 28은 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 21.49분이었다.
14. 4-(4-클로로페녹시)-4-메틸펜트-2-인-1-올은 실시예 6에서 C22의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 4-클로로페놀로부터 제조하였다. 이어서, 이 중간체를 제조예 P2에서 C59의 P2로의 변환에 대해 기재된 화학에 따라 (6-클로로-2,2,3-트리메틸-2H-크로멘-4-일)메탄올로 전환시켰다.
15. 이 경우에, 출발 물질은 1,3-디플루오로프로판-2-온이었다.
16. 실시예 33 및 34를 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / 메탄올 중 0.2% 수산화암모늄)에 의해 분리하였다. 실시예 34는 제1-용리 거울상이성질체이고, 실시예 33은 제2-용리 거울상이성질체였다.
17. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / 메탄올 중 0.2% 수산화암모늄; 유량: 1.5 mL/분.
18. 필수적인 4-클로로-2,3-디플루오로페놀은 아세톤 및 물 중에서 (4-클로로-2,3-디플루오로페닐)보론산과 옥손(OXONE)® (포타슘 퍼옥시모노술페이트)과의 반응을 통해 제조하였다.
19. 실시예 36 및 37을 라세미체로서 합성하고, 이어서 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 실시예 36은 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 17.84분 (칼럼: YMC 아밀로스(Amylose)-C, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 에탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 0.5 mL/분). 실시예 37은 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 27.27분이었다.
<표 7> 실시예 38 - 66에 대한 합성 방법 및 물리화학적 데이터.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
1. 실시예 6에서 C25의 합성 방법에 따라 출발 물질로서 1-(프로프-2-인-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 제조한 [6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메탄올을 수산화팔라듐 상에서 수소화하여 1-[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]메탄아민을 수득하였다.
2. 이 경우에, 폐환은 1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 중간체에 대해 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 수행하였다.
3. 이 경우에, 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]부트-2-인-1-올의 고리화는 승온에서 1,2-디클로로에탄 중 아이오딘화인듐(III)을 사용하여 수행함으로써 [7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메탄올을 수득하였다.
4. 4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페놀을 실시예 5에서 C13의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 부트-2-인-1,4-디올과 반응시키고; 생성물을 아이오딘화인듐(III)을 사용하여 고리화함으로써 필수적인 [6-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-2H-크로멘-4-일]메탄올을 수득하였다.
5. 실시예 41 및 42를 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 실시예 41은 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 6.80분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올; 유량: 1.5 mL/분). 실시예 42는 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 크로마토그래피 조건 하에서 8.27분이었다.
6. 나타낸 절대 배위는 거울상이성질체의 상대 생물학적 활성에 따라 실시예 3 및 4에서 유추하여 배정하였다 (표 8 참조).
7. 실시예 43 및 44를 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 실시예 43은 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 4.28분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / 에탄올; 유량: 1.5 mL/분). 실시예 44는 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 크로마토그래피 조건 하에서 5.17분이었다.
8. 이 경우에, 중간체 tert-부틸(디메틸){[6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메톡시에서}실란을 문헌 [F. Wang et al., Angew Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7153-7157]의 방법을 사용하여 디플루오로시클로프로판화함으로써 tert-부틸{[1,1-디플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메톡시}디메틸실란을 수득한 다음, 이를 실시예 6에 기재된 화학을 사용하여 취하였다.
9. 실시예 45 및 46을 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IB, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올)에 의해 분리하였다. 실시예 45는 제1-용리 거울상이성질체였다; 체류 시간: 4.37분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올; 유량: 1.5 mL/분). 실시예 46은 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 5.44분이었다.
10. 실시예 47 및 48을 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올)에 의해 분리하였다. 실시예 47은 제1-용리 거울상이성질체였다; 체류 시간: 8.60분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올; 유량: 1.5 mL/분). 실시예 48은 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 8.75분이었다.
11. 실시예 49 및 50을 라세미체로서 합성하고, 이어서 키랄 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민)에 의해 분리하였다. 실시예 49는 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 8.57분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IA, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분). 실시예 50은 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 10.41분이었다.
12. (4-클로로-2,3-디플루오로페닐)보론산을 과산화수소로 처리하여 4-클로로-2,3-디플루오로페놀을 수득하고; 3-브로모프로프-1-인 및 탄산칼륨과 반응시켜 4-클로로-2,3-디플루오로페닐 프로프-2-인-1-일 에테르를 수득하였다.
13. 실시예 51 및 52를 라세미체로서 합성하고, 이어서 키랄 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IA, 5 μm; 이동상: [아세토니트릴 중 10% 메탄올] 중 0.1% 디에틸아민)에 의해 분리하였다. 실시예 51은 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 5.27분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IA, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분). 실시예 52는 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 6.58분이었다.
14. 실시예 53 및 54를 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소 / 에탄올)에 의해 분리하였다. 실시예 53은 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 7.80분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 에탄올; 구배: 1.0분에 걸쳐 30%에서 50% B, 이어서 8분에 걸쳐 50%에서 80% B, 이어서 0.5분에 걸쳐 80% B에서 유지; 유량: 3.0 mL/분). 실시예 54는 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 9.32분이었다.
15. 이 경우에, 메틸마그네슘 브로마이드를 2-메틸-N-{[6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸리덴}프로판-2-술핀아미드 중간체에 첨가하여 4종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 이들 중 2종을 사용하였으며, 이들은 서로 거울상이성질체인 것으로 결정되었다. 실시예 55 및 56은 단일 거울상이성질체이고, 서로 거울상이성질체이나 공지되지 않은 절대 및 상대 배위를 갖는다.
16. 실시예 58 및 59를 라세미체로서 합성하고, 이어서 키랄 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IA, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민)에 의해 분리하였다. 실시예 58은 제1-용리 거울상이성질체였다. 체류 시간: 8.85분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® IA, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분). 실시예 59는 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 11.79분이었다.
17. 에틸 6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-카르복실레이트를 수소화하여 에틸 6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-카르복실레이트를 수득하고, 이를 수소화나트륨 및 아이오도메탄과 반응시켜 에틸 4-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-카르복실레이트를 수득하였다. 수산화리튬에 의한 에스테르의 절단, 이어서 염화암모늄에 의한 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드-매개 아미드 형성으로 4-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-카르복스아미드를 수득하였다. 아미드의 수소화알루미늄리튬 환원으로 필수적인 1-[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]메탄아민을 수득하였다.
18. rel-2-{[(1aS,7bS)-6-브로모-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온을 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 촉매작용 하에서 시클로프로필아연 브로마이드와 반응시켜 생성물을 수득하였다.
19. rel-2-{[(1aS,7bS)-6-브로모-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온을 트리스(트리메틸실릴)실란 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 반응시켜 생성물을 수득하였다.
20. 이 경우에, 중간체 [6-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올을 시클로프로판화하기 보다 수소화하여 [6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메탄올을 수득하였다.
21. 실시예 63을 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 단리시켰다.
22. 4,4,5,5-테트라메틸-2-{4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}-1,3,2-디옥사보롤란을 아세톤 및 물 중에서 옥손® (포타슘 퍼옥시모노술페이트)과 반응시켜 4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페놀을 수득하고, 이를 탄산칼륨 및 3-브로모프로프-1-인에 가하여 1-(프로프-2-인-1-일옥시)-4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]벤젠을 수득하였다.
23. 실시예 65 및 66을 라세미체로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / 에탄올)에 의해 분리하였다. 실시예 65는 제1-용리 거울상이성질체였다: 체류 시간: 7.68분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩® AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 에탄올 중 0.2% [에탄올 중 암모니아의 7 M 용액]; 구배: 1.0분에 걸쳐 5% B, 이어서 8분에 걸쳐 5%에서 60% B, 이어서 0.5분 동안 60% B에서 유지). 실시예 66은 제2-용리 거울상이성질체였으며, 이때 체류 시간은 동일한 HPLC 조건 하에서 8.96분이었다.
ELISA 판독을 사용한 세포-기반 γ-세크레타제 검정
아밀로이드 베타 단백질 Aβ(1-42)의 생성을 조절하는 화합물의 능력을, CHO 세포를 과다발현하는 인간 WT-APP를 사용하여 결정하였다. 세포를 DMEM/F12 기반 배지 내 96 웰의 조직 배양물 처리된 투명 플레이트 (팔콘(Falcon))에 22,000개 세포/100 μL 웰로 플레이팅하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 시험을 위한 화합물을 100% DMSO 중에 희석하여, IC50 결정을 위한 11개 포인트의 하프 로그 용량 반응을 달성하였다. 화합물을 새로운 배지 내에 첨가하여 1% 최종 DMSO를 달성하였다. 적절한 비히클 또는 억제제 대조군을 대조군 웰 내에 개별적으로 첨가하여, 검정 신호 윈도우에 대해 각각 최소 또는 최대 억제 값을 얻은 후에, 플레이트를 37℃에서 ~24시간 동안 인큐베이션하였다. 이 절차에 의해 각 웰에 조건화 배지가 생성되고, 여기서 다음에 기재된 ELISA 검출 단계에서의 Aβ(1-42) 수준에 대해 시험한다. 각 웰에 남아있는 세포 배양물을 또한 하기 기재된 바와 같이 세포 독성에 대해 시험한다.
ELISA 검정 플레이트의 코팅은 흑색 384-웰 맥시소르프(Maxisorp)® 플레이트 (눈크(Nunc)) 내에 0.1 M NaHCO3 (pH 9.0) 중 사내 Aβ(1-42) 특이적 항체 (3 μg/mL)를 50 μL/웰로 첨가하여 개시하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 포획 항체를 ELISA 검정 플레이트로부터 흡인하고, 플레이트를 세척 완충제 (둘베코(Dulbecco) PBS, 0.05% 트윈(Tween) 20)를 사용하여 매트리칼 스쿼트(Matrical Squirt) 플레이트 세척기에 의해 2 x 100 μL로 또는 써모 콤비(Thermo Combi)에 의해 3 x 90 μL로 세척하였다. 이어서, 90 μL/웰의 차단 완충제 (둘베코 PBS, 1.0% BSA (시그마(Sigma) A7030))를 플레이트에 첨가하였다. 주위 온도 인큐베이션이 최소 2시간 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 차단 완충제를 제거한 다음, 20 μL/웰 검정 완충제 (둘베코 PBS, 1.0% BSA (시그마 A7030), 0.05% 트윈 20)를 첨가하였다. 이 시점에서, 실험적 조건화 배지 (상기 기재됨) 35 μL (2012년 8월 이전에는 40 μL) (이중으로)를 포획 항체를 함유하는 차단된 ELISA 플레이트의 웰 내로 옮기고, 이어서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 또한, 세포 독성은 Aβ(1-42) 검정을 위한 조건화 배지의 제거 후에 상응하는 남아있는 세포에서 비색 세포 증식 검정 (셀타이터(CellTiter) 96® 수성 일 용액 세포 증식 검정(AQueous One Solution Cell Proliferation Assay), 프로메가(Promega))에 의해 제조업체의 지침에 따라 측정하였다.
ELISA 검정 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후에, 비결합 Aβ 펩티드를 세척 완충제를 사용하여 매트리칼 스쿼트 플레이트 세척기에 의한 2 x 100 μL 세척 또는 써모 콤비에 의한 3 x 90 μL 세척을 통해 제거하였다. 유로퓸 (Eu) 표지된 (맞춤 표지됨, 퍼킨엘머(PerkinElmer)) Aβ(1-16) 6e10 모노클로날 항체 (코반스(Covance) #SIG-39320)를 검정 완충제 중에 첨가하였다 (50 μL/웰 Eu-6e10, 1:10,000, 20 uM EDTA). 주위 온도에서 최소 2시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 세척 완충제를 사용하여 매트리칼 스쿼트 플레이트 세척기에 의한 2 x 100 μL 세척 또는 써모 콤비에 의한 3 x 90 μL 세척을 수행한 후에, 30 μL/웰의 델피아 증강 용액(Delfia Enhancement Solution) (퍼킨엘머)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 내지 60분 인큐베이션한 후에, 플레이트를 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기 (퍼킨엘머) 상에서 표준 델피아 TRF 세팅을 사용하여 판독하였다. 억제 IC50 결정을 포함하는 데이터 분석을 비선형 회귀 적합 분석 (사내 소프트웨어), 및 최대 및 최소 억제 대조군에 대한 적절한 플레이트 평균 값을 사용하여 수행하였다.
실시예 1-66의 화합물에 대한 생물학적 데이터는 하기 표 8에 제시된다:
<표 8> 실시예 1 - 66에 대한 생물학적 활성 및 IUPAC 명칭.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
a. 보고된 IC50 값은 2 - 4개 결정치의 기하 평균이다.
b. 보고된 IC50 값은 ≥5개 결정치의 기하 평균이다.
c. IC50 값은 단일 결정치로부터의 것이다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00097

    여기서
    A는 A1, A2, A3 및 A4로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00098

    X는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 14-원)헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐은 플루오로, 히드록시 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐은 시아노, 히드록시, (C1-C3)알킬, 히드록시(C1-C3)알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 및 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5a 및 R5b는 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬은 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 R6 및 R7은 둘 다 히드록시일 수는 없고;
    R8은 각 경우에 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    z는 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
    y는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
    Figure pct00099
    는 화학적으로 허용되는 고리 B 또는 고리 C의 임의의 탄소 원자에 연결되는 결합이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
    n은 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
    W는 탄소 또는 산소이고;
    고리 B는 5개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R10 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 같은자리 (C3-C6)시클로알킬을 형성하며 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 C는 4개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 3개 이하의 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티는 각각 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 D는 4개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Figure pct00100
    는 단일 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, X가
    Xi) 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 6-원)헤테로아릴;
    Xii) 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 (6-원)헤테로아릴; 또는
    Xiii) 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 (5-원)헤테로아릴
    에 의해 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제3항에 있어서, X가 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 (5-원)헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, X가 이미다졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 도시된 바와 같은 A1 또는 A3으로부터 선택되고:
    Figure pct00101

    여기서
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C2-C6)알케닐이 플루오로, 히드록시 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2a 및 R2b가 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬 및 페닐이 시아노, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C3)알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 및 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬이 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R4a 및 R4b가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬이 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5a 및 R5b가 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬이 시아노, 플루오로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 R6 및 R7은 둘 다 히드록시일 수는 없고;
    R8이 각 경우에 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9가 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    z가 1의 정수이고;
    y가 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
    가 화학적으로 허용되는 고리 B 또는 고리 C의 임의의 탄소 원자에 연결되는 결합이고;
    m이 1이고;
    n이 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
    W가 탄소 또는 산소이고;
    고리 B가 5개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10이 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬이 3개 이하의 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R10이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬을 형성하며 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 C가 4개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11이 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티가 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티가 각각 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 D가 4개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12가 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -SF5, (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티가 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Figure pct00103
    가 단일 또는 이중 결합인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)알킬이고;
    R2a, R2, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소이고;
    z 및 y가 각각 1이고;
    Figure pct00104
    가 화학적으로 허용되는 고리 B 또는 고리 C의 임의의 탄소 원자에 연결되는 결합이고;
    m이 1이고;
    n이 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
    W가 탄소 또는 산소이고;
    고리 B가 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10이 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    고리 C가 3개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11이 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티가 각각 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 D가 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12가 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬이 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Figure pct00105
    가 단일 또는 이중 결합인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
  7. 제6항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬이 메틸이고;
    R2a, R2, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로
    i) 수소; 또는
    ii) (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬이 메틸인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 메틸이고; R2a, R2, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R1이 메틸이고; R2a, R2b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소이고; R4a 및 R4b 중 1개가 수소이고 다른 것이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제7항에 있어서, R1이 메틸이고; R2a 및 R2b 중 1개가 수소이고 다른 것이 메틸이고; R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고, W가 산소 원자이고, n이 0 또는 1로부터 선택된 정수이고,
    Figure pct00106
    가 이중 결합을 나타내고, 이에 따라 A가 A1a, A1b 및 A3a로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 의해 나타내어지며:
    Figure pct00107

    여기서
    X가 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택된 (5-원)헤테로아릴이고;
    R1이 (C1-C6)알킬이고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소이고;
    z 및 y가 각각 1이고;
    고리 B가 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10이 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    고리 C가 3개 이하의 R11로 임의로 치환되며 치환은 화학적으로 허용되는 임의의 탄소 원자에서 일어나고, 여기서 각각의 R11이 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬 및 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 모이어티가 각각 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 D가 3개 이하의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12가 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C3-C6)시클로알킬이 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, X가 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴이 이미다졸릴이고; R1이 (C1-C6)알킬이고, 여기서 알킬이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    m이 1이고, W가 산소 원자이고, n이 1이고, 이에 따라 A가 화학식 A1a에 의해 나타내어지며:
    Figure pct00108

    여기서
    X가 (5-원)헤테로아릴이고, (5-원)헤테로아릴이 이미다졸릴이고;
    R1이 (C1-C6)알킬이고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소이고;
    z 및 y가 각각 1이고;
    고리 B가 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10이 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고; 고리 C가 1 내지 2개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11이 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고; 고리 D가 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5, 및 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    각각의 R10이
    i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
    ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)이고;
    각각의 R11이
    i) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임), 또는
    ii) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨)이거나;
    2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께
    i) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 시클로부틸임), 또는
    ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 (여기서 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 옥세타닐임)을 형성하고;
    각각의 R12가
    i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
    ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
    iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
    iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
    v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
    vi) -SF5, 또는
    vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제12항에 있어서,
    m이 1이고, W가 산소 원자이고, n이 1이고, 이에 따라 A가 하기 화학식 A1b에 의해 나타내어지며:
    Figure pct00109

    여기서
    X가 (5-원)헤테로아릴이고, (5-원)헤테로아릴이 이미다졸릴이고;
    R1이 (C1-C6)알킬이고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소이고;
    z 및 y가 각각 1이고;
    고리 B가 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10이 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고; 고리 D가 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5, 및 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    m이 1이고, W가 산소 원자이고, n이 1이고,
    Figure pct00110
    가 이중 결합을 나타내고, 이에 따라 A가 하기 화학식 A3a에 의해 나타내어지며:
    Figure pct00111

    여기서
    X가 (5-원)헤테로아릴이고, (5-원)헤테로아릴이 이미다졸릴이고;
    R1이 (C1-C6)알킬이고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소이고;
    z 및 y가 각각 1이고;
    고리 C가 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11이 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고; 고리 D가 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, -SF5 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서,
    각각의 R11이
    i) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임), 또는
    ii) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨)로부터 선택되거나;
    2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께
    i) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 시클로부틸임), 또는
    ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 (여기서 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 옥세타닐임)을 형성하고;
    각각의 R12가
    i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐,
    ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임),
    iii) (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시임),
    iv) 할로(C1-C6)알킬 (여기서 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택됨),
    v) 할로(C1-C6)알콕시 (여기서 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시로부터 선택됨),
    vi) -SF5, 또는
    vii) (C3-C6)시클로알킬 (여기서 (C3-C6)시클로알킬은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필임)로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    2-[(6-클로로-8-플루오로-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{(1S)-1-[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[2,2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-크로멘-4-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,7bS)-6-(1,1-디플루오로에톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,7bS)-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aR,7bR)-6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온; 및
    7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aS,7bS)-6-(트리플루오로메톡시)-1a,2-디히드로시클로프로파[c]크로멘-7b(1H)-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 또는 C형 니만-픽병을 비롯한 신경변성 및 정신 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 알츠하이머병 또는 C형 니만-픽병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알츠하이머병 또는 C형 니만-픽병을 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 베타-아밀로이드 생성의 감소를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 베타-아밀로이드 생성을 감소시키는 방법.
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