CN110907542A - 一种液质联用检测唾液中司来吉兰及其代谢物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物分析学领域，涉及一种液质联用检测方法，特别涉及一种唾液中司来吉兰及其代谢物去甲司来吉兰、R‑甲基苯丙胺、R‑苯丙胺的液质联用检测方法。本发明的检测方法中，高效液相色谱采用手性色谱柱分析，甲醇、冰醋酸、氨水为流动相，等度洗脱；根据样品的保留时间、质谱信息进行定性分析，根据其峰面积与内标峰面积比值进行定量分析。本发明所述液质联用检测方法具有高速、灵敏、重现性好等优点。

Description

一种液质联用检测唾液中司来吉兰及其代谢物的方法
技术领域
本发明属于药物分析学领域，涉及一种液质联用检测方法，具体涉及一种液质联用检测唾液中司来吉兰及其代谢物的方法，特别涉及唾液中司来吉兰及其代谢物去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺的液质联用检测方法。
背景技术
现有技术公开了司来吉兰为单胺氧化酶B抑制剂，通常临床实践中用于治疗帕金森综合征及其他神经失调症。研究显示，司来吉兰在肝脏中主要经P450酶代谢为去甲司来吉兰，R-甲基苯丙胺和R-苯丙胺，有研究报道公开了有关血液、尿液等生物样本中司来吉兰及其代谢物的检测方法，包括液相色谱法、液质联用、气质联用等；实践显示，上述有关血液、尿液等生物样本中司来吉兰及其代谢物的检测方法在某些特定情况尚不能满足现场检测的需要。迄今，尚未见有从唾液中检测司来吉兰及其代谢物的方法的报道。唾液样本获取方便且无创，在法庭科学和临床应用中常作为血液和尿液的替代检测方法；液质联用技术具有高效液相色谱的分离能力，又具备质谱的高灵敏度和高专属性的检测特点，可一定程度解决生物样本中药物浓度低、内源性干扰物质多的问题。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种取材方便且快速、准确的液质联用检测唾液中司来吉兰及其代谢物的方法，尤其是基于液质联用的唾液样品中检测司来吉兰及其代谢物去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺的方法，本方法能为相关临床研究提供新的可靠分析手段。
发明内容
本发明的目的在于基于现有技术的现状及缺陷，提供一种液质联用检测唾液中司来吉兰及其代谢物的方法，尤其是唾液中司来吉兰及其代谢物去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺的液质联用检测方法；该检测方法取材方便，快速、准确、灵敏度高。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
本发明的检测方法，以高效液相二级质谱仪为检测仪器，高效液相色谱采用手性色谱柱分析，甲醇、冰醋酸、氨水为流动相，等度洗脱；质谱条件为正离子模式(ESI+)，离子源温度500℃，源喷射电压5500V，188.0→91.0/119.0、174.0→91.0/119.0、150.0→91.0/119.0、136.0→91.0/119.0作为定量/定性离子对。采用内标物为4-苯基丁胺的内标法，检测唾液为待测物中司来吉兰及其代谢物的药物浓度替代作为血液和尿液的所述唾液样本获取方便且无创，在法庭科学和临床应用中常，唾液中药物浓度与血液中具有一定相关性，能反映药物在体内的情况；
更具体的，本发明的一种唾液中司来吉兰及其代谢物的液质联用检测方法，其包括：
以高效液相二级质谱仪为检测仪器，高效液相色谱采用手性色谱柱分析，色谱柱为万古霉素键合相，5μm粒径，2.1×250mm规格；流动相为V(甲醇)∶V(冰醋酸)∶V(氨水)＝1000∶1∶0.2，等度洗脱，流速为0.33ml/min，柱温25℃；质谱条件为离子源温度为500℃，源喷射电压为5500V，气帘气25psi，离子源气1为45psi，离子源气2为45psi；选择两对离子对188.0→91.0/119.0，174.0→91.0/119.0，150.0→91.0/119.0，136.0→91.0/119.0分别对司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺进行定性，其中188.0→91.0，174.0→91.0，150.0→91.0，136.0→91.0作为定量离子对；
本发明中，所述司来吉兰其代谢物为去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺；
本发明中，所述质谱仪为二级质谱仪；其中，所述二级质谱可选择母离子进一步电离破碎后检测，相比一级质谱而言，二级质谱具有更高的专属性；
本发明中，所述方法为内标法，内标物为4-苯基丁胺；所述内标法可减少样品预处理过程中造成的操作误差，测定结果更加准确；其中，所述4-苯基丁胺与司来吉兰及代谢物结构类似，具有相似的理化性质，保证内标法的准确性；
本发明中，所述内标物选择离子对150.0→91.0进行定量；选择所述离子对进行定量，保证高专属性和高灵敏度；
本发明中，待测物为唾液；所述唾液样本获取方便且无创，在法庭科学和临床应用中常作为血液和尿液的替代检测方法，唾液中药物浓度与血液中药物浓度具有一定相关性，能反映药物在体内的情况；
本发明中，所述待测物前处理方法为液液萃取法；液液萃取法可快捷有效地从唾液样品中提取出司来吉兰及其代谢物。
本发明所述液质联用检测方法的有益之处在于：
液质联用兼具色谱的高分力度和质谱的高专属性、高灵敏度的特点，进而实现快速、准确地对唾液样品中司来吉兰及其代谢物去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺定量研究；应用所述内标物4-苯基丁胺可降低基质干扰，减少操作误差对测定结果的影响，进一步提高检测方法的准确度和精密度；液液萃取可快速、高效、低成本地对唾液样品中分析物进行提取浓缩，提高检测灵敏度。
附图说明
图1是唾液样品中司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺色谱图，其中，
a：空白唾液中提取离子对188.0→91.0，174.0→91.0，150.0→91.0，136.0→91.0，150.0→91.0色谱图；
b：唾液中添加司来吉兰及、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺、内标(4-苯基丁胺)标准品提取离子对188.0→91.0，174.0→91.0，150.0→91.0，136.0→91.0，150.0→91.0色谱图；
c：实际服用司来吉兰志愿者唾液样品中提取离子对188.0→91.0，174.0→91.0，150.0→91.0，136.0→91.0，150.0→91.0色谱图。
图2是司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺标准曲线。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步的详细描述。
实施例1
1.仪器和试药
1)分析仪器
Figure BSA0000170766790000041
6500三重四级杆线性离子阱复合质谱系统(美国AB SCIEX公司)，配ESI电喷雾离子源，分析软件为Analyst 1.6.3数据处理系统；Symbiosis Pharma System液相系统(荷兰Spark Holland公司)；分析软件为Pico 1.2.0.0(荷兰Spark Holland公司)；数据处理软件为MultiQuant 3.0.2(美国AB SCIEX公司)。
2)试验药品
司来吉兰购自英国Abcam公司；去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺均购自美国Cerilliant公司；内标4-苯基丙胺购自中国药品生物制品检定所；甲醇为美国Sigma-Aldrich公司生产的色谱纯试剂，氨水(25％)购自中国阿拉丁试剂公司，乙酸(99.8％)购自德国CNW公司，乙醚为上海凌峰化学试剂有限公司的分析纯试剂，纯水为Millipore去离子水。
2.试验方法与结果
1)含司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺的唾液样品预处理
0.1mL唾液样品，0.5mL的硼酸缓冲液(pH 9.2)，10μL的IS工作液(20ng/mL)置于5mL玻璃离心管中，斡旋30s，加入2mL的乙醚，继续斡旋30s，2500r/min离心3min。接着，移取约1.5mL的上清液到另一只5mL的玻璃离心管，挥干后加入100μL的甲醇复溶；进样，内标法定量分析。
2)色谱分离条件
色谱柱：色谱柱为SUPELCO Astec CHIROBIOTICTM V2手性液相色谱柱(2.1x250mm，5μm)。流动相：V(甲醇)∶V(冰醋酸)∶V(氨水)＝1000∶1∶0.2，等度洗脱，流速为0.33ml/min，柱温25℃；
3)质谱检测条件
离子源为电喷雾电离源(ESI)，质谱条件为离子源温度为500℃，源喷射电压为5500V，气帘气25psi，离子源气1为45psi，离子源气2为45psi；分别选择两对离子对188.0→91.0/119.0，174.0→91.0/119.0，150.0→91.0/119.0，136.0→91.0/119.0对司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺进行定性，其中88.0→91.0，174.0→91.0，150.0→91.0，136.0→91.0作为定量离子对；内标物4-苯基丁胺选择离子对150.0→91.0进行定量。
4)标准曲线的建立
配制含1μg/mL司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺的甲醇混合液作为标准储备液；采用甲醇稀释成浓度为5、10、25、80、125、250、500ng/mL标准品溶液；取20μL上述标准液与80μL空白唾液混合，配成1、2、5、16、25、50、100ng/mL的含司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺的唾液溶液。
按上述唾液样品处理步骤操作，进样后分析；以司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺标准对照品的峰面积与内标4-苯基丁胺的峰面积比值对相应的浓度(C，ng/ml)进行加权(1/X)线性回归，得司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺标准曲线方程分别为y＝0.03371x+0.00298(r＝0.9967)、Y＝0.17644x-0.00909(r＝0.9972)、Y＝0.21747x+0.01831(r＝0.9957)、Y＝0.06827x-0.00445(r＝0.9982)；(标准曲线如图2所示)；本发明所述液质联用检测方法，测定唾液中司来吉兰、去甲司来吉兰的最低定量限为0.2ng/mL，R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺为1ng/mL。
5)日内准确度和精密度考察
配制4ng/ml、10ng/ml、90ng/ml低、中、高三种不同浓度的司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺唾液添加样品6份，按上述唾液预处理步骤操作，样品中色谱峰面积与内标峰面积比代入唾液标准曲线，以测得浓度平均值与理论浓度的比值计算准确度，结果低、中、高浓度样品准确度分别为99.1-113.6％、95.3-104.1％、100.5-107.0％、101.2-111.0％，精密度分别为7.7-14.6％、7.8-14.4％、5.2-11.8％、4.3-4.8％；准确度和精密度均在规定范围内，说明所述检测方法准确、可靠。
6)日间准确度和精密度考察
配制4ng/ml、10ng/ml、90ng/ml低、中、高三种不同浓度的司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺唾液添加样品6份，按上述生物样品预处理步骤同法操作，连续测定4天，以24份样品计算日间准确度和精密度；结果显示，低、中、高浓度样品测得准确度分别为94.1-107.7％、98.6-105.9％、95.9-107.4％、97.4-111.8％，精密度分别为14.5-14.8％、14.4-14.9％、10.5-14.4％、7.7-14.6％；准确度和精密度均在规定范围内，结果表明，所述检测方法准确、可靠。
7)进样过程稳定性
配制4ng/ml、10ng/ml、90ng/ml低、中、高三种不同浓度的司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺唾液添加样品；按照上述步骤处理后进样。以0h作为初始对照组，样品储存于室温(进样时温度)，在第4h、8h、12h、16h、20h和24h分别重复进样；以这7次进样的色谱峰面积代入标准曲线里计算实际浓度与理论浓度比计算回收率；求得的回收率分别为89.8-95.6％、88.5-90.3％、87.9-97.1％、87.5-100.0％，精密度分别为11.6-14.6％、12.6-14.8％、7.3-14.7％、5.1-14.8％；结果表明，处理后的唾液样本在进样过程中具有良好的稳定性。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (6)

1.一种唾液中司来吉兰及其代谢物的液质联用检测方法，其特征在于，其包括，以高效液相质谱仪为检测仪器，高效液相色谱采用手性色谱柱分析，色谱柱为万古霉素键合相，5μm粒径，2.1×250mm规格；流动相为V(甲醇)∶V(冰醋酸)∶V(氨水)＝1000∶1∶0.2，等度洗脱，流速为0.33ml/min，柱温25℃；质谱条件为离子源温度为500℃，源喷射电压为5500V，气帘气25psi，离子源气1为45psi，离子源气2为45psi；选择两对离子对188.0→91.0/119.0，174.0→91.0/119.0，150.0→91.0/119.0，136.0→91.0/119.0分别对司来吉兰、去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺进行定性，其中188.0→91.0，174.0→91.0，150.0→91.0，136.0→91.0作为定量离子对。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述司来吉兰其代谢物为去甲司来吉兰、R-甲基苯丙胺、R-苯丙胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述质谱仪为二级质谱仪。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法采用内标法，内标物为4-苯基丁胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述内标物选择离子对150.0→91.0进行定量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中待测物为唾液，采用液液萃取法进行前处理待测物。
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Application publication date: 20200324