JP7195027B2

JP7195027B2 - 新規の化合物およびこれを含む抗癌活性増進用薬学組成物

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Publication number: JP7195027B2
Application number: JP2021536764A
Authority: JP
Inventors: チョンパク、ギ; ホジョン、ジェ; モキム、ソク; ジンユン、ヨ; モキム、ビョン
Original assignee: Holosmedic
Current assignee: Holosmedic
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2022-12-23
Anticipated expiration: 2039-12-27
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Description

本発明は、新規の化合物およびこれを含む抗癌活性増進用薬学組成物に関する。

癌は、全世界的に最も普遍的な死亡原因中の1つで、死亡原因の約１２％を占めている。

代表的な抗癌療法である化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）は、単独でまたは放射能療法のような他の治療法と組み合わせて現在癌を治療するための最も効率的な治療法として使用されている。しかし、化学療法で癌治療薬物の効能は、癌細胞を殺すことができる能力に従うが、薬物の使用時に、癌細胞だけでなく、一般的な細胞にも作用することができるという問題がある。

一方、癌幹細胞（ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ）が無制限再生能力を有する癌細胞であって、腫瘍が幹細胞に由来するという仮設は、９０年代末に急性骨髄性白血病で癌幹細胞になりうる細胞を免疫抑制マウスに移植して、ヒトの白血病がマウスで再現されることが発表されて、確かになり、以後、乳癌で癌幹細胞を証明することによって、固形癌腫でも幹細胞の存在を確信することになった。

癌幹細胞は、自己再生能力があり、他の細胞へ分化できる能力も有する細胞であり、癌再発と転移の原因として作用する。特定の患者群は、癌幹細胞が活性化して、強い抗癌剤抵抗性を示すことになって、従来の抗癌療法では治療しにくい難治性癌患者に分類される。悪性腫瘍が見える多様な異質性は、幹細胞の多様な分化性と一致し、多くの標的治療にもかかわらず、絶えず発現する癌細胞の薬物抵抗性は、幹細胞の基本特性と一致する。

癌幹細胞は、新しい標的治療分野になり得、正常幹細胞には損傷を与えることなく、癌幹細胞のみを標的とする治療を効率的に行うためには、癌幹細胞の維持と調節に重要な分子生物学的な特性や、その調節経路に対する知識と理解が必要である。

癌幹細胞の仮設に基づいて様々な治療方法が考案されたが、その中で、多く知られた方法は、癌幹細胞の自己再生経路を利用する方法である。このような治療において重要な点は、正常幹細胞の自己再生は維持しつつ、癌幹細胞の自己再生のみを標的としなければならないことである。例として、Ｎｏｔｃｈ信号は、ガンマセクレターゼ（ｇａｍｍａｓｅｃｒｅｔａｓｅ）という酵素により進行されるが、これに対する抑制剤（ｇａｍｍａｓｅｃｒｅｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）をＮｏｔｃｈ１が過発現した乳癌に使用すると、腫瘍抑制効果を達成することができる。Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号体系を標的とする場合にも、抗癌効果を示すという最近報告があり、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ抑制剤であるシクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）を、腫瘍を異種移植（ｔｕｍｏｒｘｅｎｏｇｒａｆｔ）ある動物に投与したとき、劇的に腫瘍が萎縮したということである。その他にも、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＭＡＰＫ、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３信号機序（ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ）と関連すると知られている。

このように癌幹細胞の直接的なターゲット遺伝子を抑制する実験で癌幹細胞を抑制したり、癌幹細胞の上位信号伝達タンパク質を抑制して癌幹細胞を抑制する研究が多数進行されている。しかし、現在まで癌幹細胞を直接的にターゲッティングする抗癌剤や天然物由来抽出物の研究は殆どない実情であり、多くの腫瘍患者において腫瘍遺伝子の変異やタンパク質の変異によってターゲッティング実験に多くの困難が存在する。

一方、癌幹細胞が有する抗癌剤抵抗性の核心原因が細胞内カルシウムイオンの輸送と貯蔵に関与するタンパク質である「ＳＥＲＣＡ（ｓａｒｃｏ／ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｃａｌｃｉｕｍＡＴＰａｓｅ）」にあることを明らかにした従来研究結果がある。

一般癌細胞は、抗癌剤を投与すると、過度なストレスが誘発され、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）でカルシウムイオンが過多分泌され、分泌されたカルシウムイオンがミトコンドリアに積もって、癌細胞の自殺につながる反面、癌幹細胞は、抗癌剤の投与時に、過度なカルシウムイオンの分泌を減らし、同時に過度に分泌されたカルシウムイオンをさらに小胞体に戻して入れることができるＳＥＲＣＡ発現を増やして、カルシウムイオン濃度を調節することによって生存することが明らかにされた。すなわち、ＳＥＲＣＡタンパク質は、小胞体ストレス信号伝達過程で生存信号伝達のための役割をすることができる。

癌幹細胞が有する抗癌剤抵抗性を現れるようにする原因であるＳＥＲＣＡタンパク質をターゲットとする抑制剤として作用できる物質を開発して、癌幹細胞の成長を選択的に抑制できると、抗癌薬物による化学療法の効能を増加させて、さらに低い用量の薬物をもって優れた抗癌効果を現れるようにできる。

本発明は、新規の化合物を提供することを目的とする。
本発明は、抗癌活性増進用薬学組成物を提供することを目的とする。

1. 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

［化学式１］

前記化学式１で、
ｎは、０～４の整数であり；
Ｒ_１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルであり、前記Ｒ_３が複数個である場合、これらは、互いに同じか、異なっており；
Ｌ_１は、直接結合であるか、Ｃ１～Ｃ６のアルキレンであり；

Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ８のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであるか、
Ｒ_２とＲ_４が４～７員環を成して互いに連結され；

前記Ｒ_１～Ｒ_４のアルキルと、前記Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４のアリールアルキル、前記Ｒ_４のシクロアルキル、前記Ｌ_１のアルキレンは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、ハロ基、アリール基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換され、複数個の置換基で置換される場合、これらは、互いに同じか、異なっている。

2. 前記ｎは、０～２の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が４～６員環を成して互いに連結される、前記１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

3. 前記ｎは、０～１の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ２のアルキル、Ｃ５～Ｃ６のシクロアルキル、フェニルメチルまたはナフチルメチルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が５～６員環を成して互いに連結される、前記１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

4.下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む抗癌活性増進用薬学組成物：

［化学式１］

5. 前記ｎは、０～２の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が４～７員環を成して互いに連結される、前記４に記載の薬学組成物。

6. 前記ｎは、０～１の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ２のアルキル、Ｃ５～Ｃ６のシクロアルキル、フェニルメチルまたはナフチルメチルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が５～６員環を成して互いに連結される、前記４に記載の薬学組成物。

7. 前記抗癌活性増進は、抗癌剤または放射線の抗癌活性増進である、前記４に記載の薬学組成物。

8. 前記抗癌剤は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つである、前記７に記載の薬学組成物。

9. 前記タキサン系抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルよりなる群から選ばれた少なくとも1つである、前記８に記載の薬学組成物。

10. 前記カンプトテシン系抗癌剤は、イリノテカン、トポテカンおよびベロテカンよりなる群から選ばれた少なくとも1つである、前記８に記載の薬学組成物。

11. 耐性癌に対する抗癌活性増進用である、請求項４に記載の薬学組成物。

12. 前記耐性癌は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つに対する耐性癌である、前記１１に記載の薬学組成物。

13. 前記耐性癌は、放射線に対する耐性癌である、前記１１に記載の薬学組成物。

14. 前記耐性癌は、甲状腺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、すい臓癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、食道癌および前立腺癌よりなる群から選ばれた少なくとも1つである、前記１１に記載の薬学組成物。

15.抗癌剤をさらに含む、前記４に記載の薬学組成物。

16. 前記抗癌剤は、ナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、パゾパニブ、トセラニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、チボザニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウム、キトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、５－フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトル、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストトラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタットおよびカルムスチンよりなる群から選ばれた少なくとも1つを含む、前記１５に記載の薬学組成物。

17. 前記抗癌剤は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１：０．００１～１：１０００のモル濃度比で含まれる前記１５に記載の薬学組成物。

18. 耐性癌がある対象に下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与する段階を含む癌治療方法：

［化学式１］

19. 前記ｎは、０～２の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が４～６員環を成して互いに連結される、前記１８に記載の癌治療方法。

20. 前記ｎは、０～１の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ２のアルキル、Ｃ５～Ｃ６のシクロアルキル、フェニルメチルまたはナフチルメチルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が５～６員環を成して互いに連結される、前記１８に記載の癌治療方法。

21. 前記耐性癌は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つに対する耐性癌である、前記１８に記載の癌治療方法。

22. 前記耐性癌は、放射線に対する耐性癌である、前記１８に記載の癌治療方法。

23. 前記耐性癌は、甲状腺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、すい臓癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、食道癌および前立腺癌よりなる群から選ばれた少なくとも1つである、前記１８に記載の癌治療方法。

24. 耐性癌の治療に使用するための下記化学式１で表される化合物の用途：

［化学式１］

25. 前記ｎは、０～２の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が４～６員環を成して互いに連結される、前記２４に記載の用途。

26. 前記ｎは、０～１の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンであり；

前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ２のアルキル、Ｃ５～Ｃ６のシクロアルキル、フェニルメチルまたはナフチルメチルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が５～６員環を成して互いに連結される、前記２４に記載の用途。

27. 前記耐性癌は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つに対する耐性癌である、前記２４に記載の用途。

28. 前記耐性癌は、放射線に対する耐性癌である、前記２４に記載の用途。

29. 前記耐性癌は、甲状腺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、すい臓癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、食道癌および前立腺癌よりなる群から選ばれた少なくとも1つである、前記２４に記載の用途。

本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、抗癌剤または放射線の抗癌活性を増進させることができ、癌細胞の増殖抑制および細胞死滅などを誘導して効果的に癌を治療することができる。

本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、抗癌剤または放射線に対する耐性を有する癌の耐性を克服し、効果的に耐性癌を治療することができる。

パクリタキセルの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性甲状腺癌細胞に対して製造例１－１の化合物単独；パクリタキセル単独；またはパクリタキセルと製造例１－１の化合物の組合せを処理した後、処理時間に応じた細胞数の変化を測定した結果を示す図である。パクリタキセルの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性甲状腺癌細胞に対して製造例１－１の化合物単独；パクリタキセル単独；またはパクリタキセルと製造例１－１の化合物の組合せを処理した後、処理濃度に応じた細胞生存率の変化を測定した結果を示す図である。パクリタキセルの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性甲状腺癌細胞を異種移植したマウスモデルに製造例１－１の化合物単独を経口投与；パクリタキセル単独を腹腔内注射；または製造例１－１の化合物を経口投与し、パクリタキセルを腹腔内注射した後、時間の経過に応じた腫瘍の体積変化を測定した結果を示す図である。イリノテカンの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性胃癌細胞に対して製造例１－１の化合物単独；イリノテカン単独；またはイリノテカンと製造例１－１の化合物の組合せを処理した後、処理時間に応じた細胞数の変化を測定した結果を示す図である。イリノテカンの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性胃癌細胞を異種移植したマウスモデルに製造例１－１の化合物単独を経口投与；イリノテカン単独を経口投与；または製造例１－１の化合物とイリノテカンを経口投与した後、時間の経過に応じた腫瘍の体積変化を測定した結果を示す図である。イリノテカンの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性胃癌細胞を異種移植したマウスモデルに製造例１－１の化合物単独を経口投与；イリノテカン単独を経口投与；または製造例１－１の化合物とイリノテカンを経口投与した後、時間の経過に応じた腫瘍の重さ変化を測定した結果を示す図である。イリノテカンの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性胃癌細胞を異種移植したマウスモデルに製造例１－１の化合物単独を経口投与；イリノテカン単独を経口投与；または製造例１－１の化合物とイリノテカンを経口投与した後、時間の経過に応じたマウスの体重変化を測定した結果を示す図である。放射線照射後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性大腸癌細胞に対して製造例１－１の化合物単独処理；放射線照射；または製造例１－１の化合物の処理と放射線照射の組合せを行った後、処理時間に応じた細胞数の変化を測定した結果を示す図である。放射線照射後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性大腸癌細胞を異種移植したマウスモデルに製造例１－１の化合物単独を経口投与；放射線を照射；または製造例１－１の化合物を経口投与し、放射線照射の組合せを行った後、時間の経過に応じた腫瘍の体積変化を測定した結果を示す図である。放射線照射後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性大腸癌細胞を異種移植したマウスモデルに製造例１－１の化合物単独を経口投与；放射線を照射；または製造例１－１の化合物を経口投与し、放射線照射の組合せを行った後、時間の経過に応じた腫瘍の重さ変化を測定した結果を示す図である。放射線照射後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性大腸癌細胞を異種移植したマウスモデルに製造例１－１の化合物単独を経口投与；放射線を照射；または製造例１－１の化合物を経口投与し、放射線照射の組合せを行った後、時間の経過に応じたマウスの体重変化を測定した結果を示す図である。上皮性卵巣癌細胞株であるＳＫＯＶ３とパクリタキセル抗癌剤に抵抗性を有する耐性細胞株で製作されたＳＫＯＶ３－ＴＲそれぞれに何も処理しないか（Ｎｏｎｅ）、エタノール（製造例の化合物溶媒）を処理するか、製造例１－２の化合物を処理した後、細胞の形態を確認した結果を示す図である。ＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株にパクリタキセル単独またはパクリタキセルと製造例１－２の化合物の組合せを処理し、７２時間後のイメージを示す。ＳＫＯＶ３細胞株にパクリタキセル単独またはパクリタキセルと製造例１－２の化合物の組合せを処理し、７２時間後のイメージを示す。ＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株でＮｏｎｅ；エタノール；および製造例の化合物それぞれを２μＭずつ処理し、７２時間後の細胞数を示す図である。ＳＫＯＶ３細胞株でＮｏｎｅ；エタノール；および製造例の化合物それぞれを２μＭずつ処理し、７２時間後の細胞数を示す図である。ＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株でＮｏｎｅ；エタノール；ＤＭＳＯ（パクリタキセル溶媒）；パクリタキセル単独；およびパクリタキセルおよび製造例の化合物それぞれ（２μＭ）の組合せを処理し、７２時間後の細胞数を示す図である。ＳＫＯＶ３細胞株でＮｏｎｅ；エタノール；ＤＭＳＯ；パクリタキセル単独；およびパクリタキセルおよび製造例の化合物それぞれ（２μＭ）の組合せを処理し、７２時間後の細胞数を示す図である。

本発明の下記化学式１の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、小胞体ストレス信号伝達で生存信号伝達を担当するＳＥＲＣＡタンパク質の抑制効果を示すものである。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

［化学式１］

化学式１でＲ_１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルでありうる。
化学式１でＲ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルでありうる。
化学式１でＲ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルでありうる。

化学式１でＲ_１のアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、ハロ基、アリール基、ハロアルキル、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換されてもよい。
化学式１でＲ_１のアルキルおよび／またはアリールアルキルが複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。

化学式１でＲ_１がアリールアルキルである場合、パラ位置にアルキル基、ハロ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基またはフェニル基が置換されたものでありうる。

用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の非置換もしくは置換された飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシルおよびヘプタデシル等を含む。Ｃ１～Ｃ１０のアルキルは、炭素数１～１０のアルキルユニットを有するアルキルを意味し、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれないものである。

用語「アリール」は、全体的にまたは部分的に不飽和された置換もしくは非置換されたモノサイクリックまたはポリサイクリック炭素環を意味し、例えば、置換もしくは非置換されたフェニルでありうる。

用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキルを意味し、例えば、ベンジル（フェニルメチル）、フェニルエチルまたはフェニルプロピルでありうる。アリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、アリール基で置換されたＣ１～Ｃ４のアルキルを意味する。

化学式１でＲ_３は、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ２のアルキルでありうる。化学式１でＲ_３のアルキルは、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、ハロ基、アリール基、ハロアルキル、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換されてもよい。

化学式１でＲ_３のアルキルが複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。化学式１でｎは、０～４、０～２または０～１の整数でありうる。

化学式１のｎが０である場合、Ｒ_３で置換されないものを意味する。化学式１でＲ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルでありうる。
化学式１でＲ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルでありうる。
化学式１でＲ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルでありうる。

化学式１でＲ_２のアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、ハロ基、アリール基、ハロアルキル、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換されてもよい。
化学式１でＲ_２のアルキルおよび／またはアリールアルキルが複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。

化学式１でＲ_２がアリールアルキルである場合、パラ位置にアルキル基、ハロ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基またはフェニル基が置換されたものでありうる。

化学式１でＲ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ８のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルでありうる。化学式１でＲ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルでありうる。化学式１でＲ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ２のアルキル、Ｃ５～Ｃ６のシクロアルキル、フェニルメチルまたはナフチルメチルでありうる。

用語「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和または部分的に不飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロアルキルは、モノまたはビサイクリックでありうる。化学式１でＲ_４のアルキル、アリールアルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、ハロ基、アリール基、ハロアルキル、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換されてもよい。

化学式１でＲ_４のアルキル、アリールアルキルおよび／またはシクロアルキルが複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。

化学式１でＲ_４がアルキルである場合、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基が置換されたものでありうる。例えば、アルキルチオ基は、メチルチオ基、エチルチオ基等でありうる。例えば、アリールアルキルチオ基は、フェニルチオ基、ベンジルチオ基等でありうる。

化学式１でＲ_２およびＲ_４は、４～７員環、４～６員環または５～６員環を成して互いに連結され得る。すなわち、Ｒ_２およびＲ_４は、連結されて４角～７角環、４角～６角環または５角～６角環を形成するものでありうる。Ｒ_２およびＲ_４が連結された４～７員環は、３～６個の炭素を含むことができる。Ｒ_２およびＲ_４が連結された４～６員環は、３～５個の炭素を含むことができる。Ｒ_２およびＲ_４が連結された５～６員環は、４～５個の炭素を含むことができる。化学式１でＬ_１は、直接結合であるか、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ２のアルキレンでありうる。

用語「アルキレン」は、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖から誘導される２価の残基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、ｓｅｃ－ブチレン基、ｔ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基等でありうる。

Ｌ_１のアルキレンは、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、ハロ基、アリール基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換されてもよい。化学式１でＬ_１のアルキレンが複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。

化学式１でｎは、０～４の整数であり；Ｒ_１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；Ｒ_３は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルであり、前記Ｒ_３が複数個である場合、これらは、互いに同じか、異なっており；Ｌ_１は、直接結合であるか、Ｃ１～Ｃ６のアルキレンであり；Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ８のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ_２とＲ_４が４～７員環を成して互いに連結され；前記Ｒ_１～Ｒ_４のアルキルと、前記Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４のアリールアルキル、前記Ｒ_４のシクロアルキル、前記Ｌ_１のアルキレンは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、ハロ基、アリール基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換され、複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。

化学式１でｎは、０～２の整数であり；Ｒ_１は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；Ｒ_３は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルであり、前記Ｒ_３が複数個である場合、これらは、互いに同じか、異なっており；Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキレンであり；Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであるか、Ｒ_２とＲ_４が４～６員環を成して互いに連結され；前記Ｒ_１～Ｒ_４のアルキルと、前記Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４のアリールアルキル、前記Ｒ_４のシクロアルキル、前記Ｌ_１のアルキレンは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、ハロ基、アリール基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換され、複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。

化学式１でｎは、０～１の整数であり；Ｒ_１は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり；Ｒ_３は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルであり、前記Ｒ_３が複数個である場合、これらは、互いに同じか、異なっており；Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンであり；Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ２のアルキル、Ｃ５～Ｃ６のシクロアルキル、フェニルメチル、フェニルエチルまたはナフチルメチルであるか、Ｒ_２とＲ_４が５～６員環を成して互いに連結され；前記Ｒ_１～Ｒ_４のアルキル、前記Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４のフェニルメチル、フェニルエチルおよびナフチルメチル、前記Ｒ_４のシクロアルキル、前記Ｌ_１のアルキレンは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、ハロ基、アリール基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換され、複数個の置換基で置換される場合、各置換基は、互いに同一でも異なっていてもよい。

化学式１の化合物は、下記表１の化学式２、化学式５、化学式８～９、化学式１３～３４でありうる。

薬学的に許容可能な塩は、例えば酸付加塩または金属塩でありうる。

酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル－置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から形成され得る。このような薬学的に無毒な塩は、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロライド、ブロミド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネートまたはマンデレートを含むことができる。例えば、化学式１で表される化合物の酸付加塩は、化合物を過量の酸水溶液中に溶解させ、塩を水和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させて収得することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩でありうる。

金属塩は、塩基を使用して製造することができ、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、化合物を過量のアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発および／または乾燥させて収得することができる。

前述した化学式１の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、小胞体ストレス信号伝達で生存信号伝達を担当するＳＥＲＣＡタンパク質の抑制剤としての役割をすることができる。

また、本発明は、前述した化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む抗癌活性増進用薬学組成物を提供する。
化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述したところと同一である。
抗癌活性増進は、抗癌剤または放射線の抗癌活性増進でありうる。
本発明の組成物は、抗癌剤を利用した化学的治療法、放射線治療法または免疫治療法等の抗癌治療療法に対する効果を増進させることができる。

「抗癌治療療法」は、癌を治療するための方法であって、例えば外科的切除治療法、抗癌剤を利用した化学的治療法、放射線治療法または免疫治療法でありうる。
用語「治療」は、病気が疑われる個体および発病個体の症状が好転したり有利に変更されるすべての行為を意味する。
本発明の組成物は、抗癌治療療法に対する抗癌補助剤として使用され得る。
抗癌剤は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤よりなる群から選ばれた少なくとも1つでありうる。

タキサン系抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルよりなる群から選ばれた少なくとも1つでありうる。カンプトテシン系抗癌剤は、イリノテカン、トポテカンおよびベロテカンよりなる群から選ばれた少なくとも1つでありうる。

本発明の組成物は、耐性癌に対する抗癌活性増進用である薬学組成物でありうる。
本発明の組成物は、抗癌治療療法に対する癌細胞の感受性を増加させることができ、耐性癌の耐性を克服することができる。

用語「癌細胞の感受性増加」は、耐性がない癌細胞に対して成長抑制等の効果を示す濃度と比較して、耐性を獲得した癌細胞の成長抑制および細胞死滅等の効果を示す濃度が同等であるか、それ以上で上昇させる程度に達することを意味する。

用語「耐性癌」とは、抗癌治療療法により癌の症状が好転、緩和、軽減または治療症状を示さない癌を意味する。耐性癌は、特定の抗癌治療療法に対して初めから耐性を有するものであってもよく、最初には耐性を示さなかったが、長時間の治療による癌細胞内の遺伝子変異等によって同じ治療療法に対する耐性が現れたものでありうる。
耐性癌は、放射線照射を通した放射線治療療法に対して耐性を有する癌、すなわち放射線に対する耐性癌でありうる。
耐性癌は、抗癌剤を利用した化学治療療法に対して耐性を有する癌、すなわち抗癌剤に対する耐性癌でありうる。
例えば、抗癌剤に対する耐性癌は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つに対する耐性癌でありうる。

タキサン系抗癌剤に対する耐性癌は、ＮＦ－κＢやＧＲＰ７８等のような生存信号伝達タンパク質によりタキサン系抗癌剤による癌細胞死滅効果が阻害されて発生するものでありうる。この場合、本発明の薬学組成物は、ＮＦ－κＢやＧＲＰ７８等のような生存信号伝達タンパク質の発現や活性を抑制させることによって、タキサン系抗癌剤に対する耐性を克服するものと見られる。

カンプトテシン系抗癌剤に対する耐性癌は、ＰＡＲＰやＮＦ－κＢ等のような生存信号伝達タンパク質によりカンプトテシン系抗癌剤による癌細胞死滅効果が阻害されて発生するものでありうる。この場合、本発明の薬学組成物は、ＰＡＲＰやＮＦ－κＢ等のような生存信号伝達タンパク質の発現や活性を抑制させることによって、カンプトテシン系抗癌剤に対する耐性を克服するものと見られる。

タキサン系抗癌剤および／またはカンプトテシン系抗癌剤に対する耐性癌は、小胞体ストレス信号伝達で生存信号伝達を担当するＳＥＲＣＡタンパク質の過発現および／または過度な活性化により癌細胞死滅効果が阻害されて発生するものでありうる。すなわち、ＳＥＲＣＡタンパク質の阻害剤としてＳＥＲＣＡタンパク質の発現や活性を抑制させることができる本発明の薬学組成物は、タキサン系抗癌剤および／またはカンプトテシン系抗癌剤に対する耐性を克服することができる。
タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤に対しては、前述したところと同一である。

耐性癌は、甲状腺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、すい臓癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、食道癌および前立腺癌よりなる群から選ばれた少なくとも1つでありうる。これらは、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つにより耐性が誘発された癌でありうる。

本発明の組成物は、抗癌剤とともに併用投与され得、この場合、抗癌剤または放射線に対する耐性を克服させる抗癌増強効果（ａｄｊｕｖａｎｔｅｆｆｅｃｔ）を示すことができる。本発明の組成物は、化学式１で表現される化合物またはその薬学的に許される塩；と抗癌剤をさらに含むことができる。

この際、追加で含まれる抗癌剤は、ナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、パゾパニブ、トセラニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、チボザニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウム、キトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、５－フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトル、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストトラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタットおよびカルムスチンよりなる群から選ばれた少なくとも1つでありうる。

本発明の組成物は、化学式１で表現される化合物またはその薬学的に許される塩の他に、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つをさらに含むことができる。
例えば、本発明の組成物は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルよりなる群から選ばれた少なくとも1つをさらに含むことができる。
例えば、本発明の組成物は、イリノテカン、トポテカンおよびベロテカンよりなる群から選ばれた少なくとも1つをさらに含むことができる。

例えば、本発明の組成物は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびベロテカンよりなる群から選ばれた少なくとも1つをさらに含むことができる。

本発明の組成物は、化学式１で表現される化合物またはその薬学的に許される塩；と、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つ；以外にも、他の抗癌剤をさらに含むことができる。

タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤以外に、他の抗癌剤は、ナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、パゾパニブ、トセラニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、チボザニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウム、キトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、５－フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトル、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストトラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタットおよびカルムスチンよりなる群から選ばれた少なくとも1つでありうる。

本発明の組成物は、化学式１で表現される化合物またはその薬学的に許される塩；と、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つ；以外に、他の抗癌剤をさらに含むことによって、さらに優れた抗癌活性増進効果を示すことができる。

本発明の薬学組成物は、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗癌剤を１：０．００１～１：１０００，１：０．０１～１：１００，１：０．１～１：５０または１：０．１～１：２０モル濃度比で含むことができる。

本発明の薬学組成物は、カプセル、錠剤、顆粒、注射剤、軟こう剤、粉末または飲料の形態でありうる。
本発明の薬学組成物は、散剤、顆粒剤、カプセル、錠剤、水性懸濁液等の経口型剤形、外用剤、坐剤および注射剤の形態で剤形化して使用され得る。

本発明の薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体を含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、経口投与時には、結合剤、滑沢剤、崩解剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料等であり得、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤等を混合して使用することができ、局所投与用の場合は、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤等を使用することができる。

本発明の薬学組成物の剤形は、薬学的に許容される担体と混合して多様に製造され得、例えば、経口投与時には、錠剤、トローチ、カプセル、エリクシール（ｅｌｉｘｉｒ）、サスペンション、シロップ、ウェハー等の形態で製造され得、注射剤の場合には、単位投薬アンプルまたは多数回投薬形態で製造され得る。また、本発明の薬学組成物の剤形は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐放性製剤などで製造され得る。

製剤化のための担体、賦形剤および希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、マグネシウムステアレート、鉱物油、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤または防腐剤等でありうる。

本発明の薬学組成物の投与経路は、これらに限定されるものではないが、口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下または直腸が含まれる。

本発明の薬学組成物は、経口または非経口投与され得、非経口投与時に、皮膚外用または腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射の注入方式が選択され得る。

本発明の薬学組成物の投与量は、患者の状態および体重、病気の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者により適切に選択され得る。例えば、本発明の薬学組成物は、１日０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇまたは０．００１～５００ｍｇ／ｋｇで投与され得る。本発明の薬学組成物の投与は、一日に１回投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。前記投与量は、いかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。

また、本発明は、耐性癌の治療に使用するための化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
耐性癌、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一であるので、具体的な説明は省略する。

また、本発明は、耐性癌がある対象に前述した化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与する段階を含む癌治療方法を提供する。
用語「投与」は、適切な方法で個体に所定の物質を導入することを意味する。
耐性癌、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一であるので、具体的な説明は省略する。

「耐性癌がある対象」は、耐性癌が発病したり、発病可能性が高くて、適切な治療を必要とする個体を意味するもので、抗癌治療療法として、例えば、外科的切除治療法、抗癌剤を利用した化学的治療法、放射線治療法または免疫治療法を受けたが、これに対して耐性を有して再発した個体でありうる。
耐性癌がある対象は、ヒト、牛、犬、ギニアピッグ、ウサギ、鶏または昆虫等を含むことができる。

また、本発明は、耐性癌がある対象に前述した化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する段階；および放射線を照射する段階；を含む放射線治療方法を提供する。
耐性癌、耐性癌がある対象、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一であるので、具体的な説明は省略する。
放射線照射は、癌の放射線治療のために従来使用された任意の放射線照射方法または今後開発される癌に対する放射線照射方法が全部適用され得る。

本発明の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与と放射線照射を併用する場合、癌細胞または癌幹細胞の成長抑制および／または死滅誘導に相乗的な効果を付与して癌を効果的に予防または治療できるだけでなく、ひいては、放射線に対する耐性や、癌の転移または癌の再発を防止することができる。

以下、本発明を具体的に説明するために、実施例を取って詳細に説明することとする。
製造例
１．製造例１－１：Ｃ１０１、Ｌ１９０３１

下記に記載された１０段階の反応を経て２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ（Ｃ１０１）を製造した。各段階での合成方法を以下で具体的に説明する。
１）段階１

［反応式１］

反応式１のようにベンゾフラン（１．０当量）をテトラヒドロフラン溶媒下で－７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（１．２当量）溶液を添加した。－７８℃を維持しつつ１時間撹拌し、エチルヨージド（２．０当量）を滴加した後、０℃で１時間撹拌した。反応完結を確認し、アンモニウムクロライド水溶液とエチルアセテートを使用して反応を終了した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、２－エチルベンゾフランを収得した。
２）段階２

［反応式２］

２－エチルベンゾフラン（１．０当量）をメチレンクロライド（ＭＣ）に投入した後、０℃に冷却し、０℃を維持しつつ、スズ（ＩＶ）クロライド（１．５当量）、ジクロロメチルメチルエーテル（１．５当量）を順に投入した後、１時間撹拌した。反応完結を確認し、アンモニウムクロライド水溶液とメチレンクロライドを使用して反応を終了した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅを収得した。
３）段階３

［反応式３］

ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（１．０当量）、ジオキサンおよび蒸留水を入れ、５℃以下に冷却した。その後、ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ（１．１当量）を１０℃以下を維持しつつ投入した。室温で５時間撹拌後、炭酸ナトリウム（１．１当量）を投入し、５分間撹拌した。９－Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（１．２当量）を投入し、一晩中撹拌後、減圧濃縮した。残渣にエチルアセテートと１Ｍ塩酸を入れ、ｐＨを２～３にし、残渣がすべて溶けるまで激しく撹拌した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮した。ＥＡで再結晶して、白色固体粉末である１－（（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄを収得した。
４）段階４

［反応式４］

１－（（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ、ベンジルアルコール（１．０２当量）とトリフェニルホスフィン（１．０２当量）の無水メチレンクロライド溶液を窒素気流下で０℃に冷却した。０℃以下を維持しつつ、ＤｉｅｔｈｙｌＡｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（ＤＥＡＤ）（１．０２当量）を投入し、１時間撹拌した。水を投入して２０分間激しく撹拌後、有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体粉末である１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２，４－ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
５）段階５

［反応式５］

反応式５のように、室温で１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２，４－ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅのメチレンクロライド（５．０ボリューム）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．０ボリューム）を添加し、室温で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウムで中和させた後、メチレンクロライドで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、濃縮させて、１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
６）段階６

［反応式６］

室温で段階２を通じて収得した２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０当量）と段階５を通じて収得した１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．２当量）を１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）に投入後、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０当量）を入れ、室温で一晩中撹拌した。反応液にメチレンクロライドと水を入れ、２０分間激しく撹拌した。分離した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、濃縮して、１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
７）段階７

［反応式７］

室温で１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．０当量）をジメチルホルムアミドに溶解させた後、ピペリジン（１０当量、溶媒中、２５％ピペリジン）を投入し、１時間撹拌した。反応にエチルアセテートを入れた後、アンモニウムクロライド水溶液で溶液内のピペリジンを洗浄した。無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
８）段階８

［反応式８］

室温でｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．０当量）とＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ（１．１当量）、そして（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（１．２当量）をジメチルホルムアミドで溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソメチルプロピルエチルアミン（１．５当量）を添加し、室温で一晩中撹拌した。アンモニウムクロライド水溶液とエチルアセテートを使用して反応を終了させた。得られた有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、ｂｅｎｚｙｌ１－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ）－４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
９）段階９

［反応式９］

反応式９のように、室温で段階８を通じて収得したｂｅｎｚｙｌ１－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ）－４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅをジクロロメタン（５．０ボリューム）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（２．０ボリューム）を添加して室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和させ、メチレンクロライドで抽出した。無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して、ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１－ｇｌｙｃｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
１０）段階１０

［反応式１０］

段階９で収得したｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１－ｇｌｙｃｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅをイソプロパノール（５．０ボリューム）に溶解させた後、酢酸（１．５ボリューム）を入れて加温して、１時間撹拌した。反応が完結した後、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。反応物をメチレンクロライドで抽出し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ（化学式２）を収得した。

［化学式２］

２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ（Ｃ１０１、Ｌ１９０３１またはｃａｎｄｉｄａｔｅ１で表現）。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 57.5, 13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.71-2.81 (m, 3H), 2.11 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ166.32, 161.99, 158.34, 154.16, 129.60, 123.65, 122.56, 119.87, 110.94, 109.53, 57.18, 56.42, 51.84, 51.58, 44.75, 41.78, 20.18, 13.10;
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 328.1656, found 328.1655.

２．製造例１－２：Ｃ１０１．ＨＣｌ、Ｌ１９００１
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の最後に塩酸を使用して化学式３の塩酸塩を製造した。

［化学式３］

２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｃ１０１．ＨＣｌまたはＬ１９００１で表現）。

３．製造例２：Ｃ１０２、Ｌ１９００２
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｌ－ａｌａｎｉｎｅを使用し、最後に塩酸を使用して化学式４の塩酸塩を製造した。

［化学式４］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-7-methylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione hydrochloride (C102 または L19002で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ7.78-7.72 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 21.3, 12.3 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 3H), 4.13 (dq, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.98 (dq, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;
MS (ESI) m/z for C₁₉H₂₃N₃O₃ [M+H]⁺: calcd 342.1812, found 342.1813.

４．製造例３：Ｃ１０５、Ｌ１９０３３
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｌ－２－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｇｌｙｃｉｎｅを使用して化学式５の化合物を収得した。

［化学式５］

7-cyclohexyl-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C105 または L19033で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.53 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J = 20.0, 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 4H), 1.83-1.60 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 32.5, 12.0 Hz, 1H), 1.34-1.26 (m 4H), 1.28-1.04 (m, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ167.02, 166.42, 165.05, 163.54, 158.33, 158.27, 154.16, 129.62, 129.57, 128.75, 127.80, 127.19, 123.64, 123.63, 122.54, 119.90, 119.87, 110.91, 109.63, 109.57, 60.34, 59.95, 57.52, 57.09, 56.57, 56.50, 51.98, 51.89, 51.78, 51.54, 43.67, 42.11, 41.95, 41.52, 29.49, 29.30, 26.78, 26.56, 26.53, 26.39, 26.08, 25.98, 25.87, 20.16, 13.11, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₄H₃₁N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 410.2438 , found 410.2442.

５．製造例４：Ｃ１０７、Ｌ１９００３
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｌ－ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅを使用し、最後に塩酸を使用して化学式６の塩酸塩を製造した。

［化学式６］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-7-(2-(methylthio)ethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione hydrochloride (C107 または L19003で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ7.80-7.76 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.72-4.57 (m, 4H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (dq, J = 11.0, 3.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.00 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.38 (dt, J = 7.5, 3.5 Hz, 3H) ;
MS (ESI) m/z for C₂₁H₂₇N₃O₃S [M+H]⁺ : calcd 402.1846, found 402.1843.

６．製造例５：Ｃ１０８、Ｌ１９００４
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｓ－ｂｅｎｚｙｌ－Ｌ－ｃｙｓｔｅｉｎｅを使用し、最後に塩酸を使用して化学式７の塩酸塩を製造した。

［化学式７］

7-((benzylthio)methyl)-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione hydrochloride (C108 または L19004で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 7H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 42.0, 13.2 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.5, 4.0 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.80 (ddd, J = 35.5, 14.5, 3.8 Hz, 2H), 1.36 (dt, J = 12.0, 7.5 Hz, 3H) ;
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₉N₃O₃S [M+H]⁺ : calcd 464.2002, found 464.2001.

７．製造例６：Ｃ１０９、Ｌ１９０３５
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｌ－ｐｒｏｌｉｎｅを使用して化学式８の化合物を収得した。

［化学式８］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)octahydro-6H-pyrazino[1,2-a]pyrrolo[1,2-d]pyrazine-6,11(2H)-dione (C109 または L19035で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.58 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 59.0, 13.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.62-3.37 (m, 3H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 5H), 1.30 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ167.19, 164.43, 163.30, 162.81, 158.31, 158.30, 154.16, 154.13, 129.66, 129.62, 123.63, 123.56, 122.58, 122.48, 119.97, 119.85, 110.90, 110.87, 109.75, 109.49, 61.16, 59.10, 58.76, 57.14, 56.28, 55.82, 52.01, 51.91, 51.67, 51.43, 45.51, 45.42, 42.04, 41.75, 31.82, 30.15, 29.96, 22.89, 22.07, 21.92, 20.19, 20.17, 14.37, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₁H₂₅N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 368.1969, found 368.1974.

８．製造例７－１：Ｃ１１１、Ｌ１９０３７
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｌ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅを使用して、化学式９の化合物を製造した。

［化学式９］

7-benzyl-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C111 または L19037で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.49 (dd, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 7H), 4.46 (dd, J = 39.5, 13.0 Hz, 1H), 4.34(d, J = 26.5 Hz, 1H), 3.83(dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 0.5H), 3.55(dd, J = 62.5, 13.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.35(dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 0.5H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.04(dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 0.5H), 2.97(dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.76-2.69(m, 3H), 2.59(dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 0.5H), 2.44(dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 0.5H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.69(dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 0.5H), 1.28(dt, J = 7.5, 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ167.02, 166.39, 164.80, 162.84, 158.28, 158.19, 154.13, 135.21, 135.03, 131.16, 130.32, 129.69, 129.63, 128.89, 128.79, 127.89, 127.52, 123.63, 123.59, 122.53, 122.48, 119.88, 119.82, 110.90, 110.88, 109.58, 109.43, 57.62, 56.35, 56.12, 55.96, 55.91, 55.32, 51.77, 51.40, 51.34, 51.30, 41.08, 41.4, 40.73, 20.16, 20.10, 13.10, 13.07 ;
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₇N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 418.2125, found 418.2129.

９．製造例７－２：Ｃ１１１．ＨＣｌ、Ｌ１９００５
製造例７－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例７－１の最後に塩酸を使用して化学式１０の塩酸塩を製造した。

［化学式１０］

7-benzyl-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione hydrochloride(C111.HCl または L19005で表現).

１０．製造例８：Ｃ１２１、Ｌ１９００６
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－（１－ｎａｐｈｔｈｙｌ）－Ｄ－ａｌａｎｉｎｅを使用し、最後に塩酸を使用して化学式１１の塩酸塩を製造した。

［化学式１１］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-7-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione hydrochloride (C121 または L19006で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.07 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.21 (m, 9H), 4.59 (s, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.40 (d, J = 14.0 Hz, 0.5H), 4.23 (bs, 1H), 4.18 (d, J = 14 Hz, 0.5H), 4.02 (d, J = 11.5 Hz, 0.5H), 3.90 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 0.5H), 3.81 (bs, 1H), 3.74 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 0.5H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 29.0, 11.5 Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 3.5H), 2.57 (d, J = 11.0 Hz, 0.5H), 2.17-2.08 (m, 0.5H), 1.31 (dt, J = 17.5, 7.5 Hz, 3H) ;
MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₉N₃O₃[M+H]⁺ : calcd 468.2282, found 468.2284.

１１．製造例９：Ｃ１２２、Ｌ１９００７
製造例１－１と同じ方法で合成するが、前述した製造例１－１の段階８で反応物質であるＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅの代わりに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－（２－ｎａｐｈｔｈｙｌ）－Ｄ－ａｌａｎｉｎｅを使用し、最後に塩酸を使用して化学式１２の塩酸塩を製造した。

［化学式１２］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-7-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione hydrochloride (C122 または L19007で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.00 - 7.15 (m, 11H), 4.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.19 (d, J = 10.5 Hz, 0.5H), 3.65-3.33 (m, 3.5H), 3.27 (d, J = 11 Hz, 0.5H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 1.5H), 2.14 (dt, J = 12.5, 3.0 Hz, 0.5H), 2.14 (dt, J = 12.5, 3.0 Hz, 0.5H) 1.27 (dt, J = 27.0, 7.5 Hz, 3H) ;
MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₉N₃O₃[M+H]⁺ : calcd 468.2282, found 468.2283.

１２．製造例１０：Ｃ２０１、Ｌ１９００８
製造例１－１で収得した化合物（化学式２）を出発物質として使用して下記反応式１１の段階を追加的にさらに進めて、化学式１３の化合物を収得した。

［反応式１１］

常温で２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅと水素化ナトリウム（２．０当量）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、メチルヨージドを入れて室温で一晩中撹拌した。ＴＬＣで反応を確認した後、アンモニウムクロライド水溶液とエチルアセテートで反応を終結した。有機層を水溶液で洗浄後、無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－８－ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを収得した。

［化学式１３］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-methylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C201 または L19008で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.78 - 3.50 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.73, 161.65, 158.36, 154.15, 129.62, 123.62, 122.56, 119.88, 110.91, 109.49, 57.45, 56.85, 51.76, 51.43, 51.40, 41.56, 33.62, 20.18, 13.08 ;
MS (ESI) m/z for C₁₉H₂₃N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 342.1812, found 342.1802.

１３．製造例１１：Ｃ２０２、Ｌ１９００９
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、エチルヨージドを使用して化学式１４の化合物を収得した。

［化学式１４］

8-ethyl-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C202 または L19009で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.08 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.20, 162.05, 158.29, 154.15, 129.63, 123.60, 122.53, 119.90, 110.89, 109.60, 57.54, 56.89, 51.81, 51.39, 48.81, 41.59, 41.12, 20.18, 13.08, 11.83 ;
MS (ESI) m/z for C₂₀H₂₅N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 356.1969, found 356.1955.

１４．製造例１２：Ｃ２０３、Ｌ１９０１０
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、ブチルブロミドを使用して化学式１５の化合物を収得した。

［化学式１５］

8-butyl-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C203 または L19010で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.07 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.43, 162.09, 158.28, 154.15, 129.63, 123.59, 122.52, 119.90, 110.88, 109.59, 57.52, 56.94, 51.80, 51.38, 49.34, 45.97, 41.59, 28.63, 20.17, 20.12, 13.95, 13.07 ;
MS (ESI) m/z for C₂₂H₂₉N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 384.2282, found 384.2260.

１５．製造例１３：Ｃ２０４、Ｌ１９０１１
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、ヘキシルブロミドを使用して化学式１６の化合物を収得した。

［化学式１６］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-hexylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C204 または L19011で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.07 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 3.5, 11.5, Hz, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.32-1.26 (t, J = 6.1 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.41, 162.11, 158.30, 154.16, 129.63, 123.60, 122.53, 119.89, 110.89, 109.58, 57.53, 56.95, 51.81, 51.38, 49.36, 46.25, 41.60, 31.63, 26.55, 26.52, 22.73, 20.17, 14.22, 13.07 ;
MS (ESI) m/z for C₂₄H₃₃N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 412.2595, found 412.2566.

１６．製造例１４：Ｃ２０６、Ｌ１９０１２
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、ベンジルブロミドを使用して化学式１７の化合物を収得した。

［化学式１７］

8-benzyl-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C206 または L19012で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 4.57 (q, J = 14.5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.69, 161.91, 158.31, 154.18, 135.15, 129.63, 129.18, 128.72, 128.44, 123.63, 122.55, 119.90, 110.93, 109.59, 57.61, 56.97, 51.82, 51.37, 49.55, 48.77, 41.61, 20.20, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₇N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 418.2153, found 418.2093.

１７．製造例１５：Ｃ２０７、Ｌ１９０１３
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－メチルベンジルブロミドを使用して化学式１８の化合物を収得した。

［化学式１８］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-(4-methylbenzyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C207 または L19013で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 4H), 4.52 (dd, J = 32.5, 14.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.60, 161.97, 158.30, 154.18, 138.24, 132.11, 129.83, 129.64, 128.77, 123.63, 122.55, 119.90, 110.92, 109.60, 57.62, 56.97, 51.82, 51.37, 49.28, 48.66, 41.59, 21.36, 20.19, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₉N₃O₃S [M+H]⁺ : calcd 432.2282, found 432.2240.

１８．製造例１６：Ｃ２０８、Ｌ１９０１４
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－クルロロベンジルブロミドを使用して化学式１９の化合物を収得した。

［化学式１９］

8-(4-chlorobenzyl)-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C208 または L19014で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 23.5, 14.5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 8.0 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.78, 161.69, 158.32, 154.18, 134.41, 133.73, 130.09, 129.61, 129.37, 123.65, 122.55, 119.88, 110.94, 109.54, 57.56, 56.89, 51.81, 51.35, 48.96, 48.82, 41.64, 20.19, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆ClN₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 452.1736, found 452.1688.

１９．製造例１７：Ｃ２０９、Ｌ１９０１５
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－ブロモベンジルブロミドを使用して化学式２０の化合物を収得した。

［化学式２０］

8-(4-bromobenzyl)-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C209 または L19015で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.55-4.43 (m, 3H), 4.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 11.5, 3.0 Hz 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.79, 161.67, 158.32, 154.18, 134.24, 132.33, 130.41, 129.61, 123.65, 122.55, 122.52, 119.88, 110.94, 109.54, 57.55, 56.89, 51.81, 51.35, 49.03, 48.84, 41.64, 20.19, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆BrN₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 496.1230, found 496.1192.

２０．製造例１８：Ｃ２１０、Ｌ１９０１６
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－フルオロベンジルブロミドを使用して化学式２１の化合物を収得した。

［化学式２１］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-(4-fluorobenzyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C210 または L19016で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 32.5, 14.5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.11 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.72, 161.75, 158.31, 154.18, 131.07, 131.04, 130.56, 130.50, 129.62, 123.64, 122.55, 119.89, 116.20, 116.03, 110.93, 109.56, 57.58, 56.91, 51.82, 51.36, 48.87, 48.74, 41.62, 20.19, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆FN₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 436.2031, found 436.1994.

２１．製造例１９：Ｃ２１１、Ｌ１９０１７
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－トリフルオロメチルベンジルブロミドを使用して化学式２２の化合物を収得した。

［化学式２２］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-(4-(trifluoromethyl)benzyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C211 または L19017で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.62-7.58 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 3H), 2.12 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.93, 161.55, 158.34, 154.18, 139.28, 129.60, 128.92, 126.21, 126.18, 126.15, 126.12, 123.66, 122.56, 119.87, 110.95, 109.52, 57.55, 56.88, 51.81, 51.35, 49.20, 49.03, 41.67, 20.19, 13.08 ;
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₆F₃N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 486.1999, found 486.1958.

２２．製造例２０：Ｃ２１２、Ｌ１９０１８
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－シアノベンジルブロミドを使用して化学式２３の化合物を収得した。

［化学式２３］

4-((8-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-1,4-dioxooctahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)benzonitrile (C212 または L19018で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ164.05, 161.42, 158.33, 154.17, 140.63, 132.98, 129.59, 129.16, 123.66, 122.55, 119.85, 118.57, 112.43, 110.95, 109.48, 57.50, 56.81, 51.80, 51.34, 49.33, 49.20, 41.70, 20.19, 13.09 ;
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₆N₄O₃ [M+H]⁺ : calcd 443.2078, found 443.2043.

２３．製造例２１：Ｃ２１３、Ｌ１９０１９
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－ニトロベンジルブロミドを使用して化学式２４の化合物を収得した。

［化学式２４］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-(4-nitrobenzyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C213 または L19019で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.82-2.73 (m, 3H), 2.13 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ164.10, 161.37, 158.35, 154.18, 148.02, 142.61, 129.59, 129.30, 124.40, 123.67, 122.56, 119.85, 110.96, 109.47, 57.50, 56.81, 51.80, 51.34, 49.26, 49.11, 41.71, 20.19, 13.09 ;
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆N₄O₅ [M+H]⁺ : calcd 463.1976, found 463.1939.

２３．製造例２２：Ｃ２１４、Ｌ１９０２０
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－フェニルベンジルブロミドを使用して化学式２５の化合物を収得した。

［化学式２５］

8-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C214 または L19020で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.61 - 7.54 (m, 5H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.60 (q, J = 14.5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14 (, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.14 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.73, 161.91, 158.33, 154.19, 141.46, 140.70, 134.13, 129.65, 129.23, 129.08, 127.93, 127.76, 127.33, 123.65, 122.57, 119.92, 110.94, 109.59, 57.63, 56.97, 51.84, 51.38, 49.29, 48.84, 41.63, 20.21, 13.13 ;
MS (ESI) m/z for C₃₁H₃₁N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 494.2438, found 494.2394.

２４．製造例２３：Ｃ２１５、Ｌ１９０２１
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、フェニルエチルブロミドを使用して化学式２６の化合物を収得した。

［化学式２６］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-phenethylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C215 または L19021で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.16 (m, 7H), 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65-3.54 (m, 3H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.53, 161.89, 158.30, 154.17, 138.14, 129.64, 128.97, 128.94, 127.06, 123.63, 122.55, 119.91, 110.92, 109.59, 57.48, 56.86, 51.82, 51.41, 50.13, 48.14, 41.60, 33.08, 20.19, 13.12 ;
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₉N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 432.2282, found 432.2239.

２５．製造例２４：Ｃ２１６、Ｌ１９０２２
製造例１０と同じ方法で合成するが、反応物質であるメチルヨージドの代わりに、４－フルオロフェネチルブロミド（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）を使用して化学式２７の化合物を収得した。

［化学式２７］

2-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)-8-(4-fluorophenethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C216 または L19022で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.0, 2H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 4H), 2.88 - 2.83 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ163.57, 161.78, 158.32, 154.16, 133.74, 133.72, 130.41, 130.34, 129.62, 123.63, 122.54, 119.89, 115.88, 115.71, 110.92, 109.55, 57.45, 56.82, 51.80, 51.41, 50.00, 47.95, 41.61, 32.20, 20.18, 13.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₈FN₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 450.2188, found 450.2155.

２６．製造例２５：Ｃ３０２、Ｌ１９０２３
製造例１－１と同じ方法で合成するが、段階１（反応式１）で反応物質であるエチルヨージドの代わりに、メチルヨージドを使用して化学式２８の化合物を収得した。

［化学式２８］

2-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C302 または L19023で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.50 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 52.0, 13.5 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.02 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ166.24, 161.97, 154.13, 153.42, 129.60, 123.64, 122.61, 119.68, 110.83, 110.45, 57.17, 56.34, 51.95, 51.60, 44.76, 41.75, 12.48 ;
MS (ESI) m/z for C₁₇H₁₉N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 314.1499, found 314.1508.

２７．製造例２６：Ｃ３０３、Ｌ１９０２４
製造例１－１と同じ方法で合成するが、段階１（反応式１）で生成された２－エチルベンゾフランの代わりに、２－ブチルベンゾフランを購入して反応させ、化学式２９の化合物を収得した。

［化学式２９］

2-((2-butylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C303 または L19024で表現).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 66.0, 13.5 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 3H), 2.12 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ166.35, 161.98, 157.33, 154.18, 129.57, 123.61, 122.52, 119.88, 110.92, 110.24, 57.20, 56.51, 51.96, 51.56, 44.76, 41.79, 30.60, 26.44, 22.63, 14.10 ;
MS (ESI) m/z for C₂₀H₂₅N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 356.1969, found 356.1979.

２８．製造例２７：Ｃ３０４、Ｌ１９０２５
製造例１－１と同じ方法で合成するが、段階１（反応式１）で反応物質であるエチルヨージドの代わりに、ヘキシルブロミドを使用して化学式３０の化合物を収得した。

［化学式３０］

2-((2-hexylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C304 または L19025で表現).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 70.0, 13.0 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 3H), 2.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ166.27, 162.03, 157.39, 154.18, 129.59, 123.62, 122.53, 119.88, 110.93, 110.20, 57.18, 56.51, 51.94, 51.52, 44.72, 41.78, 31.79, 29.23, 28.48, 26.75, 22.79, 14.32 ;
MS (ESI) m/z for C₂₂H₂₉N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 384.2282, found 384.2292.

２９．製造例２８：Ｃ３０６、Ｌ１９０２６
製造例１－１と同じ方法で合成するが、段階１（反応式１）で反応物質であるエチルヨージドの代わりに、ベンジルブロミドを使用して化学式３１の化合物を収得した。

［化学式３１］

2-((2-benzylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C306 または L19026で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 6H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 73.0, 13.5 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ166.27, 162.01, 154.96, 154.40, 137.71, 129.45, 128.86, 128.79, 126.93, 124.06, 122.73, 120.07, 111.55, 111.23, 57.16, 56.58, 51.92, 51.58, 44.77, 41.73, 33.09 ;
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₃N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 390.1812, found 390.1820.

３０．製造例２９：Ｃ３０８、Ｌ１９０２７
製造例１－１と同じ方法で合成するが、段階１（反応式１）で反応物質であるエチルヨージドの代わりに、４－クロロベンジルブロミドを使用して化学式３２の化合物を収得した。

［化学式３２］

2-((2-(4-chlorobenzyl)benzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C308 または L19027で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 6H), 4.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 58.0, 13.5 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ166.01, 161.93, 154.40, 154.29, 136.14, 132.75, 130.12, 129.30, 128.96, 124.23, 122.83, 120.07, 111.75, 111.24, 57.12, 56.48, 51.88, 51.69, 44.80, 41.73, 32.43 ;
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₂ClN₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 424.1423, found 424.1423.

３１．製造例３０：Ｃ３１０、Ｌ１９０２８
製造例１－１と同じ方法で合成するが、段階１（反応式１）で反応物質であるエチルヨージドの代わりに、４－フルオロベンジルブロミドを使用して化学式３３の化合物を収得した。

［化学式３３］

2-((2-(4-fluorobenzyl)benzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C310 または L19028で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.65-7.61 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 3.97 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 50.5, 13.5 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.10 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.032.06-2.00 (m, 1H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ165.41, 162.72, 162.33, 160.77, 154.50, 154.25, 133.36, 133.34, 130.22, 130.15, 129.28, 124.01, 122.68, 120.06, 115.59, 115.43, 111.60, 111.03, 57.08, 56.42, 51.79, 51.68, 44.65, 41.55, 32.13 ;
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₂FN₃O₃ [M+H]⁺ : calcd4 08.1718, found 408.1723.

３２．製造例３１：Ｃ３１５、Ｌ１９０３０
製造例１－１と同じ方法で合成するが、段階１（反応式１）で反応物質であるエチルヨージドの代わりに、フェニルエチルブロミドを使用して化学式３４の化合物を収得した。

［化学式３４］

2-((2-phenethylbenzofuran-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (C315 または L19030で表現).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 84.0, 13.5 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.04 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H) ;

¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ166.24, 161.90, 155.71, 154.27, 141.08, 129.43, 128.72, 128.70, 126.49, 123.84, 122.62, 120.06, 111.15, 110.98, 57.17, 56.49, 51.75, 51.27, 44.77, 41.74, 34.57, 29.10;
MS (ESI) m/z for C₂₄H₂₅N₃O₃ [M+H]⁺ : calcd 404.1969, found 404.1972.

前述した製造例によって合成された化学式２～化学式３４の化合物構造を下記表２に示した。

実験例
１．製造例１－１の化合物の抗癌治療活性増進効果
１－１．パクリタキセル活性増進効果
１－１－１．癌細胞に対する活性増進効果

パクリタキセルの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性甲状腺癌細胞（ＡＴＣ）に対して製造例１－１の化合物（１５０ｎＭ）単独；パクリタキセル（１２ｎＭ）単独；またはパクリタキセル（５ｎＭ）と製造例１－１の化合物（７０ｎＭ）の組合せを処理した後、処理時間に応じた細胞数の変化を確認した。また、パクリタキセル、製造例１－１の化合物およびパクリタキセルと製造例１－１の化合物組合せの処理濃度に応じた細胞生存率の変化を図１に示した。また、前記パクリタキセル、製造例１－１の化合物およびこれらの組合せの処理濃度に応じた細胞生存率の変化を測定し、その結果を図２に示した。

図１および図２から分かるように、抗癌剤耐性甲状腺癌細胞にパクリタキセルを単独で処理した場合、陰性対照群に比べて癌細胞数および癌細胞の生存率に変化がなかったが、製造例１－１の化合物をパクリタキセルと共に処理した場合、幹細胞性甲状腺癌細胞の細胞数と細胞生存率が顕著に減少することを確認することができた。

１－１－２．癌細胞移植マウスの腫瘍サイズ変化分析
パクリタキセルの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性甲状腺癌細胞をイン－ビトロで培養した後、ＢＡＬＢ／ｃヌード雌マウスの左上わき腹の皮下に培養した細胞を２．０×１０^７ｃｅｌｌ／マウスになるように注入した。７日後、１０匹ずつグループ化した後、各グループ別に製造例１－１の化合物（６０ｍｇ／ｋｇ）単独を経口投与；パクリタキセル（２５ｍｇ／ｋｇ）単独を腹腔内注射；または製造例１－１の化合物（２７ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、パクリタキセル（１１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した後、マウスを安楽死させ、６０日間カリパスを利用して毎日腫瘍の体積変化を測定し、その結果を図３に示した。腫瘍の体積は、下記数式１を利用して評価した。

［数式１］
腫瘍の体積＝Ｌ×Ｓ^２／２
（ただし、Ｌは、最も長い直径、Ｓは、最も短い直径を意味する。）

図３のように抗癌剤耐性甲状腺癌細胞を異種移植したマウスモデルにパクリタキセルを単独で投与した場合、陰性対照群に比べて腫瘍体積の変化がなかったが、製造例１－１の化合物をパクリタキセルと共に処理した場合、腫瘍の体積が顕著に減少することを確認することができた。

１－２．イリノテカン活性増進効果
１－２－１．癌細胞に対する活性増進効果
イリノテカンの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性胃癌細胞に対して製造例１－１の化合物（１７０ｎＭ）単独；イリノテカン（８．９μＭ）単独；またはイリノテカン（４．５μＭ）と製造例１－１の化合物（７５ｎＭ）の組合せを処理した後、処理時間に応じた細胞数の変化を測定し、その結果を図４に示した。

図４のように抗癌剤耐性胃癌細胞にイリノテカンを単独で処理した場合、陰性対照群に比べて癌細胞数に何の変化がなかったが、製造例１－１の化合物をイリノテカンと共に処理した場合、癌細胞の数が顕著に減少することを確認することができた。

１－２－２．癌細胞移植マウスの腫瘍サイズ変化分析
イリノテカンの服用後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性胃癌細胞をイン－ビトロで培養した後、ＢＡＬＢ／ｃヌード雌マウスの左上わき腹の皮下に培養した細胞を２．０×１０^７ｃｅｌｌ／マウスになるように注入した。７日後、１０匹ずつグループ化した後、各グループ別に製造例１－１の化合物（７０ｍｇ／ｋｇ）単独を経口投与；イリノテカン（７５ｍｇ／ｋｇ）単独を経口投与；または製造例１－１の化合物（３２ｍｇ／ｋｇ）とイリノテカン（５５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した後、マウスを安楽死させ、４０日間カリパスを利用して毎日腫瘍の体積変化を測定し、図５に示した。腫瘍の体積は、前述した数式１により計算された。また、４０日経過後、腫瘍の重さを測定し、その結果を図６に示し、４１日間マウスの体重を測定し、その結果を図７に示した。

図５および図６のように、抗癌剤耐性胃癌細胞を異種移植したマウスモデルにイリノテカンを単独で投与した場合、陰性対照群に比べて腫瘍体積や重さの変化がなかったが、イリノテカンと共に製造例１－１の化合物を共に処理した場合、腫瘍の体積および重さが顕著に減少することを確認することができた。また、図７のようにマウスモデルに製造例１－１の化合物を単独で投与したり、イリノテカンと共に併用投与した場合に、陰性対照群と比較してマウスの体重に変化がないことを見ることができるところ、毒性問題がないことを確認することができた。

１－３．放射線治療活性増進効果
１－３－１．癌細胞に対する活性増進効果
放射線照射治療後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性大腸癌細胞に対して製造例１－１の化合物（１５０ｎＭ）単独で処理；ＦａｘｉｔｒｏｎＸ線（ＦａｘｉｔｒｏＢｉｏｐｔｉｃｓ，ＡＺ，ＵＳＡ）を５Ｇｙの強さで照射（ＲＴ）；または製造例１－１の化合物（７５ｎＭ）を処理し、前記Ｘ線を５Ｇｙの強さで照射した後、処理時間に応じた癌細胞数の変化を測定し、その結果を図８に示した。

図８のように、放射線耐性大腸癌細胞に放射線のみを照射した場合には、陰性対照群に比べて癌細胞数の変化がなかったが、放射線照射と共に製造例１－１の化合物を処理した場合、癌細胞の数が顕著に減少することを確認することができた。

１－３－２．マウス腫瘍サイズ変化分析
放射線照射治療後、再発および転移した患者由来癌幹細胞性大腸癌細胞をイン－ビトロで培養した後、ＢＡＬＢ／ｃヌード雌マウスの左上わき腹の皮下に培養した細胞を２．０×１０^７ｃｅｌｌ／マウスになるように注入した。７日後、１０匹ずつグループ化した後、各グループ別に製造例１－１の化合物（６０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与；ＦａｘｉｔｒｏｎＸ線（ＦａｘｉｔｒｏＢｉｏｐｔｉｃｓ，ＡＺ，ＵＳＡ）を５Ｇｙの強さで照射；または製造例１－１の化合物（２７ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、前記Ｘ線を５Ｇｙの強さで照射した後、マウスを安楽死させ、４０日間カリパスを利用して毎日腫瘍の体積変化を測定し、その結果を図９に示した。腫瘍の体積は、前述した数式１により計算された。また、４０日経過後、腫瘍の重さを測定し、その結果を図１０に示し、４１日間マウスの体重を測定し、その結果を図１１に示した。

図９および図１０のように、放射線耐性大腸癌細胞を異種移植したマウスモデルに放射線のみを単独で照射した場合は、陰性対照群に比べて腫瘍体積や重さの変化がなかったが、放射線照射と共に製造例１－１の化合物を共に投与した場合、腫瘍の体積と重さが顕著に減少したことを確認することができた。

また、図１１のようにマウスモデルに製造例１－１の化合物を単独で投与したり、放射線照射と共に投与した場合に、陰性対照群と比較してマウスの体重に変化がないことを見ることができるところ、毒性問題がないことを確認することができた。

２．製造例化合物の抗癌治療活性増進効果
２－１．実験方法
製造例化合物の抗癌治療活性増進効果を確認するために、製造例１－１～３１により製造された化合物または塩（以下、製造例化合物）を利用し、上皮性卵巣癌細胞株であるＳＫＯＶ３およびこれに由来してパクリタキセル抗癌剤に抵抗性を有する耐性細胞株で製作されたＳＫＯＶ３－ＴＲを対象に細胞実験を進めた。

１２－ｗｅｌｌで成長している２つの細胞株に各製造例の化合物２μＭ単独；パクリタキセル（ＳＫＯＶ３の場合、０．２μＭ、ＳＫＯＶ３－ＴＲの場合、５μＭ）単独；またはパクリタキセルと各製造例の化合物の組合せを処理した後、７２時間後に生きている細胞数を測定した。パクリタキセルと製造例の化合物の併用処理は、まず、製造例の化合物それぞれを２μＭずつ４時間前処理（ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）した後、パクリタキセルをＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株には５μＭ、ＳＫＯＶ３細胞株には０．２μＭ処理した。

細胞の形態学的分析のために、パクリタキセルを処理して２４時間、４８時間、７２時間後に、「Ｎｏｎｅ（何も処理しないサンプル）」、「ＤＭＳＯ（パクリタキセルの溶媒）」、「エタノール（製造例の化合物の溶媒）」、「パクリタキセル」、「パクリタキセル＋エタノール」、「パクリタキセル＋製造例１－２の化合物（Ｌ１９００１）」を処理した細胞のイメージを得た。

また、細胞生存率の分析のために、パクリタキセルあるいは製造例化合物を単独処理したり、パクリタキセルと製造例化合物それぞれを併用処理し、７２時間後に、ＩｍａｇｅＪ分析を通じて生きている細胞数を測定した。

２－２．細胞形態学的分析
細胞の形態学的分析結果、ＤＭＳＯおよびエタノールを単独処理した群の場合、何も処理しない群（Ｎｏｎｅ）と比較して特別な差異が見られないことから見て、本実験に使用された溶媒の量は細胞に影響を与えないことが分かった。また、製造例の化合物それぞれは、単独処理時にＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で特別な形態学的変化を引き起こすことはなかった。図１２は、Ｎｏｎｅ、エタノール、製造例１－２の化合物（Ｌ１９００１、２μＭ）を処理した後、２４時間、４８時間、７２時間後のイメージをキャプチャーしたものである。

また、製造例化合物がパクリタキセルによる抗癌効能を増進させることができるかを確認するために、パクリタキセルを処理する４時間前に、製造例の化合物を前処理した後、パクリタキセルによる癌細胞死滅に及ぼす影響を評価した。パクリタキセル処理時に、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制現象等によって生きている細胞数が減少したことを確認した。

具体的に、耐性癌細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、製造例の化合物の処理によってこのような現象が例外なしにさらに目立ったのに対し、一般癌細胞株であるＳＫＯＶ３では、製造例化合物の処理によるパクリタキセルの癌細胞死滅の相乗効果がＳＫＯＶ３－ＴＲのように顕著ではなかった。図１３および図１４は、２種類の細胞株にパクリタキセル単独あるいはパクリタキセル＋製造例１－２の化合物（Ｌ１９００１）を処理して７２時間後のイメージを示す。

２－３．細胞生存率分析
ＩｍａｇｅＪプログラムを活用して生きている細胞数を測定することによって、２種類の癌細胞株の細胞生存率を分析した。

図１５～図１８のように、ＤＭＳＯおよびエタノールを単独処理した群の場合、何も処理しない群（Ｎｏｎｅ）と比較して細胞生存率において特別な差異が見られないことから見て、本実験に使用された溶媒の量は、細胞生存率に影響を与えないことが分かった。

製造例化合物が細胞生存率に影響を及ぼすかを確認するために、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３細胞株に製造例の化合物それぞれを２μＭずつ処理した後、７２時間後に細胞数を測定した。その結果、製造例の化合物それぞれを単独処理した場合、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞生存率に大きく影響を及ぼさなかった。図１５および図１６は、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３細胞株でＮｏｎｅ、エタノールおよび製造例の化合物それぞれを処理した後、７２時間後、細胞数を示す。

また、製造例化合物がパクリタキセルによる抗癌効能を増進させることができるかを調べるために、パクリタキセルを処理する４時間前に、製造例化合物を２μＭずつ前処理した後、パクリタキセルによる癌細胞死滅に及ぼす影響を評価した。その結果、パクリタキセルを単独処理する場合に比べて、製造例化合物を前処理した後、パクリタキセル処理時に、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制現象などによって細胞数が減少することを確認した。特に、一般癌細胞株であるＳＫＯＶ３に比べて耐性癌細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、製造例化合物の前処理によって細胞数が減少する現象が例外なしにさらに目立ったことを確認した。図１７および図１８は、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３細胞株でＮｏｎｅ、ＤＭＳＯ、エタノール、パクリタキセル単独処理および製造例の化合物それぞれを前処理した後、パクリタキセル処理７２時間後の細胞数を示す。

Claims

下記化学式１：
［化学式１］

（前記化学式１で、
ｎは、０～４の整数であり；
Ｒ_１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルであり、前記Ｒ_３が複数個である場合、これらは、互いに同じか、異なっており；
Ｌ_１は、直接結合であるか、Ｃ１～Ｃ６のアルキレンであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ８のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであるか、
Ｒ_２とＲ_４が４～７員環を成して互いに連結され；
前記Ｒ_１～Ｒ_４のアルキルと、前記Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４のアリールアルキル、前記Ｒ_４のシクロアルキル、前記Ｌ_１のアルキレンは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、ハロ基、アリール基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換され、複数個の置換基で置換される場合、これらは、互いに同じか、異なっていて、
Ｒ _２とＲ _４の少なくとも一方は水素ではない。）
で表される
ことを特徴とする化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ｎは、０～２の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキレンであり；
前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が４～６員環を成して互いに連結される
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化学式１の化合物は、下記化学式４ないし化学式２７：のうちいずれかである

のうちいずれかである
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
下記化学式１：
［化学式１］

（前記化学式１で、
ｎは、０～４の整数であり；
Ｒ_１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルであり、前記Ｒ_３が複数個である場合、これらは、互いに同じか、異なっており；
Ｌ_１は、直接結合であるか、Ｃ１～Ｃ６のアルキレンであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ１０のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ８のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであるか、
Ｒ_２とＲ_４が４～７員環を成して互いに連結され；
前記Ｒ_１～Ｒ_４のアルキルと、前記Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４のアリールアルキル、前記Ｒ_４のシクロアルキル、前記Ｌ_１のアルキレンは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、ハロ基、アリール基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基の置換基で置換もしくは非置換され、複数個の置換基で置換される場合、これらは、互いに同じか、異なっている。）
で表される
ことを特徴とする化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む抗癌活性増進用薬学組成物。
前記ｎは、０～２の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキレンであり；
前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキルまたはアリール（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が４～６員環を成して互いに連結される
請求項４に記載の薬学組成物。
前記ｎは、０～１の整数であり；
前記Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンであり；
前記Ｒ_２は、水素、Ｃ１～Ｃ６のアルキル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、前記Ｒ_４は、水素、Ｃ１～Ｃ２のアルキル、Ｃ５～Ｃ６のシクロアルキル、フェニルメチルまたはナフチルメチルであるか、
前記Ｒ_２と前記Ｒ_４が５～６員環を成して互いに連結される、請求項４に記載の薬学組成物。
前記抗癌活性増進は、抗癌剤または放射線の抗癌活性増進である
請求項４に記載の薬学組成物。
前記抗癌剤は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つである
請求項７に記載の薬学組成物。
前記タキサン系抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルよりなる群から選ばれた少なくとも1つである
請求項８に記載の薬学組成物。
前記カンプトテシン系抗癌剤は、イリノテカン、トポテカンおよびベロテカンよりなる群から選ばれた少なくとも1つである
請求項８に記載の薬学組成物。
耐性癌に対する抗癌活性増進用である
請求項４に記載の薬学組成物。
前記耐性癌は、タキサン系抗癌剤およびカンプトテシン系抗癌剤のうち少なくとも1つに対する耐性癌である
請求項１１に記載の薬学組成物。
前記耐性癌は、放射線に対する耐性癌である
請求項１１に記載の薬学組成物。
前記耐性癌は、甲状腺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、すい臓癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、食道癌および前立腺癌よりなる群から選ばれた少なくとも1つである
請求項１１に記載の薬学組成物。
抗癌剤をさらに含む
請求項４に記載の薬学組成物。
前記抗癌剤は、ナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、パゾパニブ、トセラニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、チボザニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウム、キトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、５－フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトル、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストトラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタットおよびカルムスチンよりなる群から選ばれた少なくとも1つを含む
請求項１５に記載の薬学組成物。
前記抗癌剤は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１：０．００１～１：１０００のモル濃度比で含まれる
請求項１５に記載の薬学組成物。