JP2011500774A - Pi3k阻害剤としてのチエノピリミジエン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インドリルチエノピリミジン化合物、及びそれらのホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤としての使用に関する。
ホスファチジルイノシトール(以下「PI」と略す)は、細胞膜に見られるいくつかのリン脂質の一つである。近年、PIが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかとなった。1980代後半に、PI3キナーゼ(PI3K)がホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位をリン酸化する酵素であることが見出された(M. Whitman et al.,1988, Nature, 332, 644-664)。
一連の新規なチエノピリミジン化合物がPI3Kの阻害剤としての活性を有することが今回見出された。該化合物は、他のクラスIa及びクラスIbのPI3Kの両方よりもp110δサブタイプのPI3キナーゼに対して選択性を示す。したがって本発明は、式(I):
[式中、
Wは、チオフェン環を示し;
R1及びR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、次式(IIa):
(ここで、Aは、
(a)ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジンより選択される基であって、非置換又は置換されているC3−C10シクロアルキル;テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンである、非置換又は置換されているO−含有環;−NR’−(CR’2)r−X(式中、各R’は独立してH又はC1−C6アルキルであり、rは0又は1であり、Xは、非置換又は置換されているC3−C10シクロアルキル;テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンである、非置換又は置換されているO−含有環;及び非置換又は置換されている4員飽和N含有複素環より選択される、1つ又は複数の置換基により置換されており、場合により一つ以上のさらなる置換基により置換されている基;
(b)N、S及びOより選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を含む4〜7員飽和N含有複素環であって、上記と同義の4〜7員飽和N含有複素環、5〜12員不飽和複素環、5〜7員飽和O含有複素環、3〜12員飽和炭素環及び不飽和5〜12員炭素環より選択される第二の環に縮合して、非置換又は置換されている複素多環系を形成している複素環;
(c)N、S及びOより選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を含む4〜7員飽和N含有複素環であって、その環の二つの構成原子を繋ぐ、−(CR’2)n−及び−(CR’2)r−O−(CR’2)s−(式中、各R’は上記と同義であり、nは1、2又は3であり、rは上記と同義であり、sは0又は1である)より選択される橋頭基をさらに含み、残りの環位置は非置換又は置換されている複素環;並びに
(d)式(IIb):
(式中、環Bは、N、S及びOより選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を含む4〜7員飽和N含有複素環であり、環B’は、3〜12員飽和炭素環、5〜7員飽和O含有複素環又は上記と同義の4〜7員飽和N含有複素環であり、B及びB’のそれぞれは非置換又は置換されている)で示される基
より選択される)で示される基を形成し;
mは、0、1又は2であり;
R3は、H又はC1−C6アルキルであり;Raは、R’、ハロ、CN、C(O)NR’2、ハロ(C1−C6)アルキル、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、NR’C(O)NR’2、OR’及びNR’2であり(ここで、各R’は独立して上記と同義である);そして
R4は、非置換又は置換されているインドール基である]
で示されるチエノピリミジンである化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書に使用するような「縮合」という用語は、二つの環が、二つの隣接環原子の間の結合の共有により一緒に連結していることを示す。「スピロ−縮合」という用語は、一つの炭素原子の共有により結合している二つの環を示す。「橋頭」という用語は、二つの非隣接環原子を繋ぐ、長さが一原子又は複数原子の連結基を意味する。これらの三つの場合のそれぞれで、多環(典型的には二環)の環構造がその結果である。
[式中、Wは上記と同義である]で示される前駆体カルボキシアルデヒドを採用する。この前駆体から出発して、合成は、還元的アミノ化及びパラジウム介在性(鈴木型)クロスカップリング反応を任意の順序で行うことを含む。
[式中、Wは上記と同義である]で示される化合物を、適切な還元剤の存在下で式NHR1aR2a[式中、R1a及びR2aは、R1及びR2について上に記載されたものと同義であるか、又はR1a及びR2aは、N原子が存在し、アミン保護基により保護されているR1及びR2について上に記載されたものと同義である]で示されるアミンで処理すること;結果として生じた式(IV)
[式中、W、R1a及びR2aは上記と同義である]で示される化合物を、Pd触媒の存在下で、式R4’B(OR15)2[式中、R4’は上記と同義の基R4及びインドール性N原子が保護されている上記と同義の基R4より選択され、各R15はH若しくはC1−C6アルキルであるか、又は二つの基OR15は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラートボロン酸エステル基を形成する]で示されるボロン酸又はそのエステルで処理すること;並びにR4’、R1a及び/又はR2aがアミン保護基を含むならば、その保護基を除去することを含む工程により製造してもよい。R1a及び/又はR2aに、任意の適切なアミン保護基、例えばt−ブトキシカルボニル(BOC)基を使用してもよい。インドール性N原子を保護するために、任意の適切な基、例えばt−ブチルジメチルシリル基を使用してもよい。
[式中、Wは上記と同義である]で示される化合物を、Pd触媒の存在下で、式R4B(OR15)2[式中、R4は上記と同義であり、各R15はH若しくはC1−C6アルキルであるか、又は二つの基OR15は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラートボロン酸エステル基を形成する]で示されるボロン酸又はそのエステルで処理すること;結果として生じた式(III):
[式中、W及びR4は上記と同義である]で示される化合物を、適切な還元剤の存在下で式NHR1aR2a[式中、R1a及びR2aは上記と同義である]で示されるアミンで処理すること;並びにR1a及び/又はR2aが保護基を含むならば、その保護基を除去することを含む工程により製造してもよい。この工程のこの態様では、式(III)で示される化合物を式NHR1aR2aで示されるアミンで処理する前に、必要ならばインドール基R4のN原子を保護してもよい。その場合に、インドール保護基は従来法を用いて次の段階で除去される。
[式中、Lは脱離基である]で示される化合物を回収することを含む工程により製造してもよい。脱離基の適切な例には、クロロ、ブロモ、トシラート及びメシラート基が挙げられる。次に、DMFなどの溶媒中で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、式(V)で示される化合物を式NHR1aR2a[式中、R1a及びR2aは上記と同義である]で示されるアミンで処理して、式(I)で示される化合物を回収する。この戦略を次のスキーム6に示す。
[式中、Wは上記と同義であり、Pはトルエンスルホニル基であり、R4aは、インドール性N原子がトルエンスルホニルにより保護されている上記と同義の基R4である]で示される化合物を、適切な条件で上記と同義の化合物NHR1aR2aで処理することを含む。インドール性N原子は、任意の適切な保護基、例えばトルエンスルホニル基により保護されている。続いて、通常の方法を用いて全ての保護基を除去する。この戦略は、続くスキーム8に例示する。
一般合成手順
条件:(i)H2SO4、21時間。(ii)ジオキサン、DMF−DMA、80℃ 24時間、90℃ 16時間。(iii)MeOH−THF Raney(登録商標)ニッケル、NH2NH2.H2O、室温、40分間。(iv)DMSO、KOAc、Pd(dppf)2Cl2 80℃。
条件:(i)DMF、トリフルオロ酢酸、0℃。(ii)10% NaOH水溶液、100℃、1時間。(iii)MeOH、H2SO4、65℃、18時間。(iv)Tl(OCOCF3)3、TFA、室温、2時間。(v)H2O、KI、室温。(vi)MeOH、40% NaOH水溶液、65℃、2時間。(vii)ピナコールボラン、Et3N、ジオキサン、Pd(OAc)2、ビス(シクロヘキシル)ホスフィノ−2−ビフェニル、80℃、30分間。
条件:(i)THF、NaH 0℃ 次にTBSCl、室温、25時間。(ii)sBuLi、TMEDA、THF、−78℃、2時間。(iii)B(OiPr)3、THF、−78℃→−10℃、15分間。(iv)2.4M HCl。
条件:(i)DCM−ピリジン、0℃、TFAA、2時間、室温。(ii)過酸化ベンゾイル、CCl4、80℃、照射法、Br2、16時間。(iii)トルエン、PPh3、60℃、2時間 次にDMF、16時間、還流。
条件:(i)ウレア、190℃、2時間;(ii)POCl3、100℃、24時間;(iii)モルホリン、室温、1時間;(iv)n−BuLi、−78℃、TMEDA、THF 1時間 次にDMF −78℃→室温;(v)NaBH4、THF−IMS、室温、2時間。(vi)DCM、PPh3、CBr4、室温、5時間。(vii)R1R2NH、K2CO3又はCs2CO3、DMF、室温(viii)Na(OAc)3BH、1,2−ジクロロエタン、R1R2NH、HOAc、室温。
条件:(i)NaBH4、THF−IMS、室温、2時間。(ii)4−インドールボロン酸エステル、CH3CN−H2O、Na2CO3、PdCl2(PPh3)2、140℃ マイクロ波(iii)THF−DCM、NaH、室温、10分間 次にTsCl、40℃、3時間。(iv)環状アミン、DMF、K2CO3、2時間、室温。(v)ジオキサン-IMS、NaOH、H2O 室温、3時間。(vi)TFA−CH2Cl2、室温。
条件:
(i)ClSO2NCO、CH2Cl2、−78℃→室温。(ii)6N HCl、100℃。(iii)iPrOH−H2O、NaOH、80℃、3.5時間。(iv)POCl3、100℃、24時間;(v)モルホリン、室温、1時間;(vi)n−BuLi、−78℃、TMEDA、THF 1時間 次にDMF−78℃→室温
条件:
(i)DMF、TMSCl、17時間、80℃。(ii)CH3CN、SelectFluor(商標)、2時間、室温。(iii)Na(OAc)3BH、DCE、アゼチジン。(iv)CH2Cl2、TFA、室温。
条件:
(i)DCE、アゼチジン、Na(OAc)3BH、2時間、室温。(ii)DMF、NH2CHO、NaOMe、100℃。(iii)CH2Cl2、TFA、室温、1時間。(iv)CH2Cl2、DIBAL、−70℃→室温、1.5時間。
n=1、m=2又はn=2、m=1
条件:
(i)CH2Cl2−TFA。(ii)CH2Cl2、Et3N、18時間、室温、MeSO2Cl又はMe2NC(O)Cl又はMeOC(O)Cl又はTMSCNO。(iii)鈴木カップリング条件。
条件:
(i)CH2Cl2、(Boc)2O、Et3N、室温。(ii)CH2Cl2、mCPBA、0℃→室温、4時間。(iii)EtOH、NaN3、NH4Cl、78℃、10時間。(iv)EtOH、Pd−C、H2。(v)CH2Cl2、Et3N、0℃ 次にクロロアセチルクロリド、0℃→室温、10時間。(vi)THF、NaH、0℃→室温、6時間。(vii)NaH、DMF、0℃ 次にMeI、0℃→室温、10時間。(viii)2.0M HCl−ジエチルエーテル、CH2Cl2。
条件:
(i)CH2Cl2、Et3N、クロロアセチルクロリド、0℃→室温。(ii)THF、tBuOK、0℃。(iii)CH2Cl2−TFA、室温、2時間。(iv)ジオキサン、LiAlH4、80℃、2.5時間。
NMR分光法
NMRスペクトルは、400MHzで動作する5mm逆検出(inverse detection)三重共鳴プローブを備えるVarian Unity Inova 400分光計又は400MHzで動作する5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えるBruker Avance DRX 400分光計又は300MHzで動作する標準5mm二周波数プローブを備えるBruker Avance DPX300分光計で得た。シフトはテトラメチルシランからのppmで示す。
カラムクロマトグラフィーにより精製した化合物を、シリカゲル又はIsolute(登録商標)カートリッジ又はRedisep(登録商標)カートリッジを使用して、100:0〜0:100%のシクロヘキサン/EtOAc、又は100:0〜0:100%のペンタン/EtOAc又は100:0〜70:30%のDCM/MeOH(0.1% NH3を加えるか、又は加えない)の勾配で溶出させて精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用シリカゲル、0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)(例えばFlukaシリカゲル60)を示し、最大10p.s.iの窒素の圧力の適用は、カラムの溶出を加速する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用される場合、それは、プレートを使用したシリカゲルTLC、典型的には蛍光指示薬(254nm)を有するアルミニウム箔プレート上の3×6cmシリカゲルを示す(例えばFluka 60778)。
分取HPLCにより精製された化合物は、C18逆相カラム(内径100×22.5mm、粒子サイズ7μmのGenesisカラム、UV検出230又は254nm、流速5〜15mL/min)、又はフェニル−ヘキシルカラム(内径250×21.2mm、粒子サイズ5μmのGeminiカラム、UV検出230又は254nm、流速5〜20mL/min)を使用して、100:0〜0:100%の水/アセトニトリル又は0.1% TFAを含有する水/MeOH又は0.1%ギ酸を含有する水/アセトニトリルの勾配で溶出させて精製した。EtOAcと重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いた分配により遊離塩基を遊離させた。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。または、NH3のメタノール溶液で溶出させてIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通過させることにより遊離塩基を遊離させた。
Smith Synthesiser又はBiotage Initiator(商標)を使用してマイクロ波実験を実施した。これらの装置は、共に再現性及び制御を与える単一モード共振器及びダイナミックフィールドチューニング(dynamic field tuning)を使用する。40〜250℃の温度を達成することができ、最大20barの圧力に到達することができる。
aq.=水溶液
BOC=t−ブトキシカルボニル
bs=広域な一重線(broad singlet)(NMR)
Cs2CO3=炭酸セシウム
d=二重線(NMR)
DCE=1,2−ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
h=時間
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HCl=塩酸
H2O=水
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
IPA=イソプロパノール
IMS=工業用変性アルコール
iPrOH=イソプロパノール
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
M=モル
m=多重線(NMR)
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
min=分間
mL=ミリリットル
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム溶液
NMR=核磁気共鳴
q=四重線(NMR)
Rt=保持時間
RT=室温
t=三重線(NMR)
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS=tert−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
スキーム1で形成したボロン酸エステルを、下記のように調製した。DMSO中のハロゲン化物(1当量)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.3当量)の溶液に、KOAc(3当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.05当量)を加えた。混合物を、反応が完了するまで90℃で加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層をH2O及びブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。次に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
概して以下のスキーム19及び20において図示される鈴木カップリング反応は、以下で述べる方法の一つを使用して行われる。これらの方法においてR1=Hである場合は、インドールボロン酸を試薬として使用した。
ジオキサン/水(3:1又は2:1)中の適切な2−クロロ−チエノピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5〜2当量)、インドールボロン酸エステル(1.2〜1.5当量)又はインドールボロン酸(1.2当量)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05〜0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthesiser又はCEM Discover)で125℃〜140℃にて、10〜50分間の間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮し、次に分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に得られた残留物を、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
アセトニトリル/水(2:1)中の適切な2−クロロ−チエノピリミジン(1当量)、Na2CO3(2当量)、インドールボロン酸エステル又はインドールボロン酸(1.5当量)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthesiser又はCEM Discover)で140℃にて20〜50分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮し、次に分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物を(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に得られた残留物を、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
アセトニトリル/水(2:1)中の適切な2−クロロ−チエノピリミジン(1当量)、Na2CO3(1.5当量)、インドールボロン酸エステル又はインドールボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器で140℃にて10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物を(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に得られた残留物を、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
ジオキサン(1mL)中の適切な2−クロロ−チエノピリミジン(0.1〜0.2mmol)、K3PO4(1.27M水溶液0.5mL)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(0.05当量)及びインドールボロン酸エステル(1.3〜1.5当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthesiser又はCEM Discover)で125℃にて20〜50分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮し、次に分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に得られた残留物を、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
DCM中の関連BOC保護アミノ−チエノピリミジンの溶液に、TFAを加え、得られた溶液を室温で30〜180分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、次にDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4又はNa2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に得られた残留物を、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
THF中の関連TBDMS保護5−フルオロ−1H−インドール−4−イル−チエノピリミジンの溶液に、TBAFを加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
参照実施例5
H2O中のジメチルアミンの溶液(40% w/w、15.0mL、120mmol)に、DCM(60mL)中の4−メチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(9.42g、40mmol)の溶液を0℃で30分間かけて加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)及びDCM(40mL)で希釈し、層を分離した。有機層を水、HCl(水溶液、0.1M)及びブラインで連続して洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を淡黄色の固体(9.13g、94%)として得た。
[M+H]+244.9
濃硫酸(80mL)中の4−N,N−トリメチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(8.57g、34.7mmol)の溶液に、1,3−ジブロモ−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン(5.97g、20.8mmol)を加え、橙色の反応混合物を室温で16時間撹拌した。更なる1,3−ジブロモ−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン2gを加え、撹拌を5時間続けた。次に反応混合物を氷及び水に注ぎ、15分間撹拌した。得られた乳白色/白色の固体を濾過し、H2Oで洗浄した後、EtOAcに溶解した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を白色の固体(10.41g、93%)として得た。
[M+H]+323.1(79Br)325.0(81Br)
3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製で使用した方法にしたがって、4−メタンスルホニル−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼンを、4−N,N−トリメチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(17.0g、85%)として得た。
[M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)
3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製で使用した方法にしたがって、4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼンを、4−N,N−トリメチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の固体(68.0g、79%)として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H) 及び 7.58 (dd, J = 2.9, 7.4, 1H)。
ジオキサン(60mL)中の3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(9.15g、28.3mmol)の溶液に、DMF−DMA(11.3mL、84.9mmol)を加えた。深い赤色の反応混合物を、80℃で24時間加熱し、続いて90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、容積を50%に濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAc中に抽出した。有機層を単離し、H2Oで、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、3−ブロモ−4−(2−ジメチルアミノ−ビニル)−N,N−ジメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを赤色の固体(10.4g、91%)として得た。MeOH:THF(1:1、200mL)中のアミド(10.4g、25.7mmol)及びRaney(登録商標)ニッケル(H2O中の懸濁液、20mL)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(1.9mL、38.6mmol)を0℃で加え、混合物を室温で40分間撹拌した。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.72 (s, 6H), 6.70 (m, 1H), 7.49 (見掛t、 J = 2.7, 1H), 7.68 (d, J = 1.1, 1H), 7.94 (m, 1H) 及び 9.04 (bs, 1H)。
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミドの調製で使用した方法にしたがって、1−ブロモ−5−メタンスルホニル−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼンを3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(1.8g、76%)として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 3.11 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 3.0, 1H), 7.81 (d, J = 1.5, 1H), 8.10 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H) 及び 9.34 (bs, 1H)。
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミドの調製で使用した方法にしたがって、1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼンを3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(6.06g、33%)として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.57 (見掛t、 J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H) 及び 8.25 (s, 1H)。
塩化オキサリル(0.9mL、10mmol)を、DCM中の4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸(2.1g、8.8mmol)の懸濁液に加え、混合物を2時間撹拌した。生成された溶液をアンモニア(37%、50mL)と氷(50mL)の撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を3日間放置した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。濾過からの固体をEtOAcに溶解し、有機溶液を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、次に蒸発させて、標記化合物を褐色の固体(2.1g、100%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 7.11 (dd, J = 7.5, 8.3, 1H), 7.16 (d, J = 0.9, 1H), 7.25 (dd, J = 0.78, 7.54, 1H) 及び 7.43 (d, J = 8.3, 1H)。
オキシ塩化リン(1.9mL、20mmol)を、トルエン(10mL)中の4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸アミド(1.32g、5.5mmol)の懸濁液に加え、混合物を還流で45分間撹拌した。冷却した時、混合物をNa2CO3水溶液(飽和、50mL)に注ぎ、混合物を泡立ちが鎮静化するまで撹拌した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を固体(1.00g、82%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.22-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H) 及び 8.79 (s, 1H)。
ピリジン(8mL)及びDCM(150mL)中の2−メチル−3−ブロモ−アニリン(6.05g、37mmol)の溶液を、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(11.5mL、81.4mmol)を滴下処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して、N−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドをオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで使用した(10g)。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 7.14 (見掛t、 J = 8.0, 1H), 7.53 (d, J = 8.0, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H) 及び 7.75 (bs, 1H)。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 4.71 (s, 2H), 7.30 (見掛t、 J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.0, 1H) 及び 8.79 (bs, 1H)。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.00 (s, 1H), 7.19 (見掛t、 J = 7.9, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H) 及び 8.53 (bs, 1H)。
濃硫酸(120mL)中の4−メチルベンゾ−トリフルオライド(9.51g、59.4mmol)の溶液に、硝酸カリウム(15.0g、0.149mol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷及び水に注ぎ、次にEtOAc中に抽出した。有機層をH2O及びブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を黄色の固体(13.84g、93%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.67 (s, 3H) 及び 8.27 (s, 2H)。
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミドの調製で使用した方法にしたがって、2−メチル−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンを3−ブロモ−4,N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(10.7g、99%)として得た。
[M+H]+201.1
HCl(水溶液、15%、240mL)中の6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イルアミン(10.7g、53.4mmol)の懸濁液に、H2O(10mL)中の亜硝酸ナトリウム(5.52g、80.1mmol)の溶液を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、H2O(30mL)中のナトリウムテトラフルオロボラート(23.5g、0.214mol)の溶液を加えた。15分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過により回収し、ナトリウムテトラフルオロボラート溶液(水溶液、飽和)で洗浄した後、アセトニトリル(100mL)に溶解した。この溶液をアセトニトリル(100mL)中のヨウ化ナトリウム(24.0g、0.160mol)の懸濁液にゆっくりと加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、容積を30%に濃縮し、EtOAcとH2Oに分配した。有機層を単離し、次にチオ硫酸ナトリウム、H2O及びブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた褐色の油状物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(9.77g、59%)を得た。
[M−H]−310.1
一般的方法(スキーム1)を使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(1.85g、46%)として得た。
[M+H]+350.2(10B)351.2(11B)
一般的方法(スキーム1)を使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体(1.37g、92%)として得た。
[M+H]+311.2(10B)312.2(11B)
一般的方法(スキーム1)を使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体(2.4g、51%)として得た。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.36 (s, 12H), 3.18 (s, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.73 (見掛t, J = 2.5, 1H), 7.85 (d, J = 1.5, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H) 及び 11.73 (bs, 1H)。
一般的方法(スキーム1)を使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(1.5g、55%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.33 (dd, J = 7.0, 8.3, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3, 1H), 7.70 (d, J = 7.0, 1H) 及び 8. 37 (bs, 1H)。
一般的方法(スキーム1)を使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(4.6g、61%)として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H) 及び 8.16 (s, 1H)。
メタノール(10mL)中の4−ブロモ−1H−インドール−6−カルボニトリル(1g、4.50mmol)の溶液を、30%過酸化水素水溶液(2.7mL、4.95mmol)及び1M 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)で処理し、次に40℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、氷浴で冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4−ブロモ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド(1.05g、97%)を得て、それを一般的方法(スキーム1)により標記ボロン酸エステルに転換した(0.80g、67%)。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 12H), 6.78 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H) 及び 11.40 (bs, 1H)。
DMF(40mL)中の5−フルオロインドール(5g、37.0mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(6.1mL、42.6mmol)で0℃にて処理した。30分間後、反応物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。次に固体を10% NaOH水溶液(200mL)に溶解し、1時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、HCl水溶液で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、ジクロロメタンに取り、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質(5g、75%)をメタノール(80mL)に溶解し、濃硫酸(2mL)で処理し、次に一晩加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体(4.5g、83%)として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見掛dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H) 及び 8.35 (s, 1H)。
4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(2.1mL、14.5mmol)を、ジオキサン中の4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニトリル(1.27g、5.8mmol)、酢酸パラジウム(33mg、0.145mmol)、トリエチルアミン(1.21mL、8.7mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(203mg、0.58mmol)の混合物に80℃で滴下した。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、次に室温で一晩放置した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、次に有機層を単離し、乾燥(MgSO4)させ、次に減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体(1.02g、66%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.51 (見掛dt, J = 1.0, 8.3, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H) 及び 8.51 (s, 1H)。
無水THF(250mL)中の5−フルオロ−1H−インドール(30.0g、0.222mol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、10.22g、0.255mol)を少量ずつ加え、溶液を0℃で保持した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に無水THF(20mL)中のtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(40.15g、0.266mol)の溶液を加え、溶液を室温で25時間撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン:DCM 100%〜50:50)により精製して、標記化合物を無色の油状物(41.2g、74%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.60 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 6.58 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H) 及び 7.41 (m, 1 H)。
無水THF(1000mL)中の1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−5−フルオロ−1H−インドール(30.0g、0.12mol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(36.6mL、0.241mol)及びs−ブチルリチウム(シクロヘキサン中の1.4M、172mL、0.241mmol)の溶液を−78℃で加えた。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌し、次にホウ酸トリイソプロピル(37.5mL、162.7mmol)を滴下した。得られた溶液を−78℃で40分間撹拌し、次に−20℃に温まるにまかせた。HClの水溶液(2.4M、250mL)を加え、得られた混合物をH2Oに注いだ。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。次に得られた黄色の固体をDCM及びシクロヘキサンから再結晶化して、標記化合物を白色の固体(25.0g、71%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.62 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.79-6.90 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H) 及び 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1 H)。
メチル 3−アミノ−2−チオフェンカルボキシラート(13.48g、85.85mmol)とウレア(29.75g、5当量)の混合物を、190℃で2時間加熱した。次に熱反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(2N、300mL)に注ぎ、濾過によりいかなる不溶性物質も除去した。次に濃HClを冷却しながら添加することにより、混合物をpH6に酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥した(9.49g、66%)。
δH (400 MHz, d-6 DMSO) 11.60-11.10 (2H, br, s), 8.10 (1H, d, J 5.2), 6.90 (1H, d, J 5.2)。
アセトニトリル(50mL)中の1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(10.0g、59.52mmol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(300mmol、5当量、28mL)を加え、混合物を、機械式撹拌機を取り付けたフラスコで24時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、温度を20℃未満に保持しながら氷水(250mL)に注意深く注いだ。混合物を濾過して、2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンをオフホワイトの固体(9.15g、75%)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 8.13 (1H, d, J 5.5), 7.56 (1H, d, J 5.5)。
2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(8.68g、42.34mmol)、モルホリン(8.11mL、2.2当量)及びメタノール(150mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、水で洗浄して、標記化合物を白色の固体(11.04g、100%)として得た。
δH (400 MHz, d-6 DMSO) 8.30 (1H, d, J 5.6), 7.40 (1H, d, J 5.6), 3.90 (4H, t, J 4.9), 3.74 (4H, t, J 4.9)。
無水THF(50mL)中の2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(1.0g、3.91mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.68mL、4.53mmol)を加え、得られた混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン類中の2.5M、1.9mL、4.75mmol)を滴下し、得られた懸濁液を1時間かけて−30℃に温まるにまかせた。反応混合物を−78℃に冷却し、DMF(0.7mL、9.04mmol)で処理し、次に室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、HClの水溶液(0.5M)を加え、混合物を更に30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で2回洗浄し、次に減圧下で70℃にて3時間乾燥させた。標記化合物を淡黄色の固体(1.0g、90%)として得た。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 3.77 (m, 4 H), 3.95 (m, 4 H), 8.29 (s, 1 H) 及び 10.21 (s, 1 H)。
無水THF(100mL)及びIMS(70mL)中の2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(3.2g、11.31mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.47g、12.42mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を単離し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で粉砕して、標記化合物を白色の固体(2.9g、91%)として得た。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 3.75 (m, 4 H), 3.89 (m, 4 H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 5.96 (t, J = 5.0 Hz, 1 H) 及び 7.22 (s, 1 H)。
無水DCM(30mL)中の(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−メタノール(1.46g、5.11mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.74g、6.64mmol)及び四臭化炭素(2.03g、6.13mmol)を0℃で加えた。得られた褐色の溶液を室温で5時間撹拌した後、更なる量のトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素(0.4g及び0.34g、それぞれ)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM及びEtOAcを加えた。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、風乾して、標記化合物を白色の固体(0.82g、46%)として得た。
[M+H]+348.1(79Br)350.1(81Br)
参照実施例2の一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(1.2g、40%)として得た。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 3.83 (m, 4 H), 4.00 (m, 4 H), 4.85 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.92 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.90 (dd, J = 2.7, 11.5 Hz, 1 H) 及び 11.30 (bs, 1 H)。
無水THF(20mL)及びDMF(5mL)中の[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]−メタノール(0.54g、1.41mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁分散、0.34g、8.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。次に塩化p−トルエンスルホニル(1.08g、5.66mmol)を加え、反応混合物を40℃で3時間加熱した。得られた溶液をEtOAcと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を単離し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(0.60g、62%)として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 2.35 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.89 (m, 4 H), 4.01 (m, 4 H), 5.33 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.34 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.81-7.86 (m, 3 H) 及び 7.98 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1 H)。
DMF(20mL)の6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(1.00g、2.87mmol)の溶液に、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(1.06mL、8.62mmol)及び炭酸セシウム(1.8g、5.75mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を橙色の固体(0.97g、82%)として得た。
[M+H]+411.2
1,4−ジオキサン(16mL)中の8−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(0.97g、2.36mmol)の溶液に、濃HCl(24mL)をゆっくりと加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaOHの水溶液(50% w/v)の注意深い添加により、pHを12に調整した。EtOAcを加え、層を分離し、水層を更にEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(0.9g、100%)として得た。
[M+H]+367.3
1,2−ジクロロエタン(3mL)中の1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−オン(0.2g、0.545mmol)の溶液に、シクロプロパンメチルアミン(71μL、0.812mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.15g、0.71mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で17時間撹拌し、次に水及びDCMで希釈した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.10g、44%)として得た。
[M]+422.3
ジクロロエタン(10mL)中の2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(100mg、0.352mmol)の懸濁液に、1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.376mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(113mg、0.533mmol)を加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(98mg、53%)として得た。
[M+H]+524.3
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを4−エトキシ−4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(110mg、60%)として得た。
[M+H]+524.3
DCM(6mL)中の1−オキソ−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.624mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3に溶解し、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−1−オンを無色の油状物として得た。ジクロロエタン(13mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−1−オン(0.624mmol)の懸濁液に、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(130mg、0.458mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(146mg、0.689mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(93mg、50%)として得た。
[M+H]+408.2
方法A:
[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロピルメチル−アミンの調製で使用した方法にしたがって、アゼチジン塩酸塩をシクロプロパンメチルアミンの代わりに使用して調製した。標記化合物を橙色の固体(102mg、57%)として得た。
[M+H]+408.2
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、4−アゼチジン−1−イル−ピペリジンを4−エトキシ−4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物をオフホワイトの固体(219mg、48%)として得た。
[M+H]+408.2
[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロピルメチル−アミンの調製で使用した方法にしたがって、シクロプロピルアミンをシクロプロパンメチルアミンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体(38mg、17%)を得た。
[M+H]+408.2
DMF(4mL)中の6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(150mg、0.43mmol)の溶液に、(S)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン(81mg、0.642mmol)及び炭酸カリウム(117mg、0.847mmol)を加えた。得られた混合物を室温で17時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体(130mg、77%)として得た。
[M+H]+394.3
2−クロロ−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、(S)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄褐色の固体(209mg、84%)として得た。
[M+H]+494.3
DMF(5mL)中の6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(175mg、0.50mmol)の溶液に、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.754mmol)及び炭酸カリウム(136mg、0.984mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に水及びEtOAcで希釈した。有機層を単離し、次にブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(218mg、90%)として得た。
[M+H]+480.3
方法A:
5−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄褐色の固体(103mg、74%)として得た。
[M+H]+480.3
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−エトキシ−4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体(245mg、58%)を得た。
[M+H]+480.3
5−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を褐色の固体(104mg、71%)として得た。
[M+H]+508.3
5−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物(96mg、67%)として得た。
[M+H]+494.3
アセトニトリル(20mL)中の2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、4.2mmol)の溶液に、臭化ベンジルを加え、混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた黒色の油状物をMeOH(50mL)で溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、32.0mmol)を10分間かけてゆっくりと加え、次に混合物を2.5時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAc及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を単離し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、標記化合物をクリーム色の固体(0.78g、59%)として得た。
[M+H]+317.2
IMS(20mL)中の(5−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(777mg、2.46mmol)の溶液に、水酸化パラジウム担持炭(5%、50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で室温にて10時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を麦わら色の油状物(550mg、99%)として得た。
[M+H]+227.3
8−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンの調製で使用した方法にしたがって、オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(153mg、90%)として得た。
[M+H]+494.1
上記参照実施例2の一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を黄色の油状物(105mg、51%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.46 (s, 9 H), 1.71-1.85 (m, 2 H), 1.96-2.19 (m, 3 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.71-2.92 (m, 2 H), 3.32-3.41 (m, 1 H), 3.45-3.58 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 9.80 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
及び
(3aR,7aS)−5−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
鈴木カップリングの後、二つの鏡像異性体をChiralpak(登録商標)IAカラム(250×20mm i.dカラム 粒径5μm、254nm UV検出、流速9mL/分)を使用し、0.1%ジエチルアミンを含有する100% EtOHで溶離するキラルHPLCにより分離した。溶離溶媒4mL(注入量1500μL、感度0.04)に溶解した100mgから標記化合物を二つの異なる鏡像異性体として得た。両方の鏡像異性体は、ラセミ混合物に関して得られたものと等しい解析データを有する。
5−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、(R)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンを、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(90mg、61%)として得た。
[M+H]+394.0
ジクロロエタン(80mL)中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.75g、8.88mmol)の溶液に、アゼチジン(0.6g、10.53mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.9g、18.44mmol)を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水とDCMに分配し、層を分離した。有機層をDCMでさらに抽出し、合わせた水層を減圧下で濃縮した。得られた白色の半固体をDCMに懸濁し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。層を完全に混合し、有機層を単離し、水層をDCMでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体(2.0g、95%)として得た。TFA:DCM(1:4)を使用して、4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、1.67mmol)のBOC脱保護により標記化合物を黄色の油状物(185mg、79%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.04-1.16 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.98-2.08 (m, 3 H), 2.55 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J = 12.8, 3.6 Hz, 2 H) 及び 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 4 H)。
DCM(4mL)中の3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(212mg、1.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(208μL、1.5mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(169μL、1.2mmol)を0℃で加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。DCM(4mL)中の3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、TFA(1mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物(212mg、66%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.92-2.04 (m, 2 H), 2.27 (m, 2 H), 3.40 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2 H), 4.47 (d, J = 14.6 Hz, 1 H); 8.68 (bs, 1 H) 及び 8.90 (bs, 1 H)。
THF(5mL)中の1−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノントリフルオロ酢酸塩(106mg、0.33mmol)の溶液に、トリエチルアミン(161μL、1.16mmol)及び6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(98mg、71%)を白色の固体として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.67-1.73 (m, 2 H), 1.98-2.06 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.28 (bs, 1 H), 3.34 (bs, 1 H), 3.48 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.80-3.85 (m, 4 H), 3.95-4.00 (m, 4 H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1 H) 及び 7.13 (s, 1 H)。
[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロピルメチル−アミンの調製で使用した方法にしたがって、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをシクロプロパンメチルアミンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(184mg、45%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.22-1.31 (m, 2 H), 1.51 (m, 9 H), 1.72 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.90 (m, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.84 (s, 4 H), 3.98 (m, 4 H) 及び 7.11 (s, 1 H)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(254mg)、1−シクロプロピル−ピペラジンジ−HCl(264mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(619mg)及びトリメチルオルトギ酸(968μL)の混合物を、無水1,2−ジクロロエタン(25mL)中で室温にて12時間撹拌し、次にジクロロメタン(50mL)で希釈し、50%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下で除去して、残留物を得て、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物(217mg)をもみ革色の固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.37 (m, 4H); 1.51 (m, 1H); 2.59 (m, 8H); 3.63 (s, 2H); 3.77 (m, 4H); 3.85 (m, 4H); 7.02 (s, 1H)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(254mg)と1−シクロプロピルピペラジン ジ−HCl(352mg)の混合物を、2−クロロ−6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジンに関して記載された還元的アミノ化条件下で反応させて、標記化合物(279mg)を白色の固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.40 (m, 4H); 1.65 (m, 4H); 2.63 (m, 8H); 3.81 (s, 2H); 3.86 (m, 4H); 4.01 (m, 4H); 7.18 (s, 1H)。
無水ジクロロメタン(270mL)中のメチル−2−アミノチオフェン−3−カルボキシラート(10.0g、63.7mmol)の−78℃に冷却した撹拌溶液に、クロロスルホニルイソシアナート(7.6mL、87.2mmol)を25分間かけて滴下した。温度を室温に温め、40分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。得られた粗固体を、6M塩酸(250mL)で処理し、100℃で35分間加熱した。冷却した反応混合物を固体の炭酸ナトリウムでpH3に中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、3−ウレイド−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(13.5g)を得た。
1H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオンから、1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオンに関して記載された同様の手順を使用して調製した。
DCE(10mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(100mg、0.381mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37% w/w、40μL、0.537mmol)の水溶液を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(121mg、0.571mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。水を反応混合物に加えた後、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。DCM(5mL)中の7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、TFA(1mL)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物を無色の油状物(45mg、84%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 (m, 2 H), 3.22 (bs, 4 H) 及び 3.38 (bs, 2 H)。
DCM(3mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg、0.309mmol)の溶液に、アセチルクロリド(32μL、0.450mmol)及びトリエチルアミン(54μL、0.526mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、DCM(3mL)中の7−アセチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。7−アセチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、TFA(1mL)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物を無色の油状物(41mg、79%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69-1.79 (m, 2 H), 1.78-1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 3.32-3.37 (m, 2 H), 3.39-3.45 (m, 2 H) 及び 3.37-3.57 (m, 4 H)。
無水DMF(5mL)中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.5g、12.55mmol)の溶液に、クロロトリメチルシラン(1.95mL、15.37mmol)及びトリエチルアミン(4.18mL、30.0mmol)を加えた。得られた乳濁した混合物を80℃で17時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−トリメチルシラニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物(1.86g、55%)として得た。アセトニトリル(80mL)中の4−トリメチルシラニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.86g、6.852mmol)の溶液に、Selectfluor(商標)(2.7g、7.622mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(1.13g、76%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.54 (s, 9 H), 2.42-2.65 (m, 3 H), 3.19-3.33 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H) 及び 4.83 (dt, J = 47.8, 7.8 Hz, 1 H)。
7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの調製で使用した方法にしたがって、3−フルオロ−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをホルムアルデヒドの代わりに、アゼチジンを2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩の代わりに使用して調製した。標記化合物を無色の油状物(205mg、56%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40-1.57 (m, 2 H), 2.01-2.24 (m, 3 H), 2.48-2.72 (m, 2 H), 3.06-3.12 (m, 1 H), 3.18-3.34 (m, 5 H) 及び 4.48 (d, J = 50.0 Hz, 1 H)。
DCE(11mL)中の4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(100mg、0.389mmol)の溶液に、アゼチジン(33mg、0.578mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(132mg、0.623mmol)を加え、撹拌を2時間続けた。水を反応混合物に加えた後に、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物を無色の油状物(102mg、88%)として得た。
[M+H]+299.2
(±)−(trans)−4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド
無水DMF(13mL)中の4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(0.66g、2.21mmol)の溶液に、ホルムアミド(370μL、9.32mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、MeOH中のナトリウムメトキシドの溶液(25% w/w、330μL、1.44mmol)を、加熱を2時間続けながら加えた。反応混合物を室温に冷却し、次にIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、4−アゼチジン−1−イル−3−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。DCM(40mL)中の4−アゼチジン−1−イル−3−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、TFA(5mL)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物の1:1 cis:trans混合物を無色の油状物(280mg、69%)として得た。
[M+H]+184.3
(±)−(trans)−(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−3−イル)−メタノール
無水DCM(10mL)中の4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(373mg、1.25mmol)の溶液に、ヘキサン類中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(1M、3.8mL、3.8mmol)を−70℃でゆっくりと加えた。反応混合物を−10℃に90分間かけて温まるにまかせて、次に室温で15分間撹拌した。水を反応混合物に加えた後、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、4−アゼチジン−1−イル−3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。DCM(10mL)中の4−アゼチジン−1−イル−3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、TFA(1mL)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物の1:1 cis:trans混合物を無色の油状物(188mg、88%)として得た。
[M+H]+171.1
DCE(7mL)中の2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(72mg、0.254mmol)の溶液に、7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン(45mg、0.321mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(81mg、0.382mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。反応混合物に水を加え、得られた溶液をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、所望の生成物をMeOH中の2M NH3で溶離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物(31mg、30%)として得た。
[M+H]+408.2
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用された方法にしたがって、1−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−エタノンを7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を無色の固体(47mg、61%)として得た。
[M+H]+436.5
(±)−(trans)−4−アゼチジン−1−イル−1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−3−カルボン酸アミド
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−3−カルボン酸アミドを7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。
(±)−(cis)−4−アゼチジン−1−イル−1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−3−カルボン酸アミド:褐色の固体(62mg、10%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51-1.73 (m, 2 H), 2.00-2.12 (m, 3 H), 2.15 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1 H), 2.22-2.30 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.93 (bd, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.16-3.28 (m, 4 H), 3.56 (dt, J = 11.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.76-3.88 (m, 6H), .93-3.98 (m, 4 H), 5.46-5.51 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H) 及び 9.07 (bs, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.54 (m, 1 H), 1.78-1.83 (m, 1 H), 1.98-2.06 (m, 2 H), 2.30-2.35 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 2.91 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.20-3.27 (m, 4 H), 3.79 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.84 (m, 4 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), 5.46 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H) 及び 7.75 (bs, 1 H)。
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用された方法にしたがって、(cis)−4−アゼチジン−1−イル−3−フルオロ−ピペリジンを7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄褐色の固体(284mg、57%)として得た。
[M+H]+426.5
(±)−[(trans)−4−アゼチジン−1−イル−1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−3−イル]−メタノール
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用される方法にしたがって、(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−3−イル)−メタノールを7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。
[(cis)−4−アゼチジン−1−イル−1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−3−イル]−メタノール:褐色の固体(83mg、19%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 2.04-2.12 (m, 4 H), 2.12-2.19 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.18-3.37 (m, 4 H), 3.59-3.74 (m, 3 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.98 (m, 4 H), 4.40 (t, J = 10.6 Hz, 1 H) 及び 7.11 (s, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 2.04-2.12 (m, 3 H), 2.12-2.19 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.18-3.37 (m, 4 H), 3.59-3.74 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.98 (m, 4 H) 及び 7.11 (s, 1 H)。
2−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステルを、2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]−ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステルを7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに調製した。次いで、2−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステルをBOC脱保護して、標記化合物を淡黄色の油状物(287mg、58%)として得た。
[M+H]+394.3
無水DCM(3mL)中の2−クロロ−6−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(71mg、0.18mmol)の溶液に、トリエチルアミン(160μL、1.46mmol)及び無水DCM(0.5mL)中のメタンスルホニルクロリドの溶液(17μL、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次にDCM及びブラインで希釈した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物(55mg、65%)として得た。
[M+H]+472.3
2−クロロ−6−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、ジメチルカルバモイルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の油状物(39mg、42%)として得た。
[M+H]+465.4
2−クロロ−6−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、クロロギ酸メチルをメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。標記化合物を無色の油状物(20mg、28%)として得た。
[M+H]+452.4
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、(R)−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオンを3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体(23mg、29%)として得た。
[M+H]+437.2
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、3−オキサ−7,9−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナンを3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(28mg、52%)として得た。
[M+H]+396.3
DCE(50mL)中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.0mmol)の溶液に、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(712mg、5.5mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.59g、7.5mmol)を加え、撹拌を17時間続けた。反応混合物をブラインで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の固体(1.2g、88%)として得た。DCM(4mL)中の4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(552mg、2.0mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物を淡黄色の固体(271mg、77%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.27 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 3.09 (dt, J = 12.7, 3.9 Hz, 2 H) 及び 3.46-3.57 (m, 4 H)。
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−ピペリジンの調製で使用した方法にしたがって、3−フルオロアゼチジンを3,3−ジフルオロアゼチジンの塩酸塩の代わりに調製した。標記化合物を無色の油状物(180mg、39%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.24 (m, 2 H), 1.64 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2 H), 2.16-2.23 (m, 1 H), 2.82-2.91 (m, 2 H), 3.01-3.14 (m, 2 H), 3.59-3.67 (m, 2 H), 3.78-3.95 (m, 2 H), 5.10 (dm, J = 55.8 Hz, 1 H)。
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−ピペリジンを7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(115mg、74%)として得た。
[M+H]+444.4
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカン二塩酸塩を7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(76mg、53%)として得た。
[M+H]+408.5
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用された方法にしたがって、(R)−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オンを、7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(71mg、50%)として得た。
[M+H]+410.5
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンを3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(115mg、84%)として得た。
[M+H]+392.3
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、5,6,7,8 テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡褐色の固体(50mg、52%)として得た。
[M+H]+391.3
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、4−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジンを、7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(201mg、47%)として得た。
[M+H]+426.1
無水THF(75mL)中の4−(2−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.4g、12.0mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液(3M、6mL、18mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、撹拌を72時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をEtOAcと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(2−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物(598mg、20%)として得た。DCM(6mL)中の4−(2−オキソ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(595mg、2.34mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物を淡黄色の固体(325mg、90%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.61 (m, 2 H), 1.83 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2 H), 2.54-2.67 (m, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.10 (dt, J = 12.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) 及び 3.66 (m, 1 H)。
2−クロロ−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、1−ピペリジン−4−イル−アゼチジン−2−オンを7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体(205mg、81%)として得た。
[M+H]+422.3
4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、オクタヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンをピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体(79mg、64%)として得た。
[M+H]+410.2
DCM(20mL)中の(R)−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(795mg、3.68mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.53mL、11.04mmol)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却した後、クロロアセチルクロリド(325μL、4.05mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機画分を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を回転異性体の混合物(710mg、66%)である無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1/2H), 3.60-3.74 (m, 21/2H), 3.96-4.16 (m, 31/2H), 4.22-4.30 (m, 1/2H), 4.32-4.40 (m, 1/2H) 及び 4.63 (bs, 1/2H)。
THF(16mL)中の(R)−4−(2−クロロ−アセチル)−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(710mg、2.45mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(326mg、2.91mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を75分間撹拌した後、AcOH(0.6mL)を加えた。得られた混合物を水とDCMに分配し、水層をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機画分を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(570mg、91%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 2.69 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 及び 4.57 (m, 1H)。
DCM(5mL)中の(R)−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、トルエンと共沸し、次にSCXカラムにより精製して、標記化合物を無色の油状物(60mg、76%)として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.46-2.55 (m, 1H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.10 (s, 2H) 及び 4.42-4.48 (m, 1H)。
ジオキサン(5mL)中の(R)−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン(60mg、0.39mmol)の溶液に、LiAlH4(1.5mL、THF中の1M溶液)を加えた。得られた混合物を80℃で2.5時間加熱した後、iPrOH(0.5mL)、続いて飽和Na2SO4水溶液(3mL)を加えた。更なるNa2SO4を加え、得られた混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。得られた残留物をNH2カラムにより精製して、標記化合物を油状物(40mg、73%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.17-2.30 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.23 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61-3.75 (m, 2H) 及び 3.79-3.87 (m, 1H)。
(S)−4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−3−イソプロピル−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、(R)−オクタヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンを、(S)−3−イソプロピル−ピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体(57mg、62%)として得た。
[M+H]+410.3
(S)−4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−3−イソプロピル−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、(S)−オクタヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンを、(S)−3−イソプロピル−ピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体(210mg、90%)として得た。
[M+H]+410.3
(S)−4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−3−イソプロピル−ピペラジン−2−オンの調製で使用した方法にしたがって、(R)−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オンを、(S)−3−イソプロピル−ピペラジン−2−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を褐色の固体(79mg、69%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.96-2.03 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 2.94 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 11.9, 7.7 Hz, 1 H), 3.63-3.68 (m, 1 H), 3.78-3.83 (m, 6 H), 3.92 (m, 1 H), 3.93-3.99 (m, 4 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 4.57 (m, 1 H) 及び 7.16 (s, 1 H)。
DMF(5mL)中の6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(175mg、0.50mmol)の溶液に、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.754mmol)及び炭酸カリウム(136mg、0.984mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に水及びEtOAcで希釈した。有機層を単離し、次にブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(218mg、90%)として得た。
[M+H]+480.3
DCM(4.5mL)中の5−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.52mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.48mL、3.28mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、次にDCM(0.5mL)中のジメチルカルバモイルクロリド(57μL、0.615mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に水とDCMに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(55mg、24%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.51 (m, 2 H), 2.66-2.73 (m, 2 H), 2.76-2.80 (m, 2 H), 2.84 (s, 6 H), 3.17-3.24 (m, 2 H), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 3.94-3.99 (m, 4 H) 及び 7.12 (s, 1 H)。
DCM(4.5mL)中の5−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.52mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付した。カートリッジをMeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(5mL)に溶解し、トリメチルシリルイソシアナート(139μL、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にDCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物(185mg、84%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.63 (m, 2 H), 2.71 (m, 2 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.57-3.67 (m, 2 H), 3.82-3.86 (m, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 3.95-4.00 (m, 4 H), 4.32 (bs, 2 H) 及び 7.13 (s, 1 H)。
ジクロロメタン(100mL)中の1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(2.96g、35.6mmol)の撹拌溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(8.54g、39.1mmol)、続いてトリエチルアミン(5.46mL、39.1mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させて、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の液体(6.27g)として得た。
標記化合物を標準的な還元的アミノ化条件下、トリエチルアミンの存在下で(4R*,4aR*)−1−メチル−ヘキサヒドロ−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−2−オン塩酸塩を使用して調製して、オフホワイトの泡状物(48mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.52 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.8, 4H), 8.81 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.8, 4H), 4.21 (m, 2H), 6.93 (s, 1H)。
メタノール(10mL)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(500mg、5.00mmol)と1−Boc−ピペラジン(930mg、5.00mmol)の混合物に、水(1mL)中のシアン化カリウム(325mg、5.00mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させて、4−(4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと未反応出発物質(1.15g)の1:1混合物を得た。粗混合物をメタノール(10mL)に溶解し、1M 水酸化ナトリウム溶液(5mL、5.00mmol)を加え、続いて過酸化水素(水中の30wt%溶液;2.5mL)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(4−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(307mg)を得た。
標記化合物を標準的な還元的アミノ化条件下、トリエチルアミン存在下で4−ピペラジン−1−イル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸アミド二塩酸塩を使用して調製して、オフホワイトの泡状物(46mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 3.65-3.85 (m, 10H), 3.91 (t, J = 4.8, 4H), 5.11 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H)。
無水THF(20mL)及び水(0.2mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.5g、8.05mmol)の撹拌溶液に、氷酢酸(1.45mL、24.2mmol)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(758mg、12.1mmol)を加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌し、10% NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、無色の油状物を得て、それをシリカクロマトグラフィーにより精製して、4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.54g、25%)を白色の固体として得た。参照実施例3のようにBOC脱保護を実施して、標記化合物(0.30g、88%)を得た。
1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン及び2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒドから、参照実施例39で記載された還元的アミノ化条件下で調製して、シリカクロマトグラフィー精製の後、標記化合物を白色の固体(190mg、61%)を得た。
[M+H]+439.4
4−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.01g、53%)を、4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で調製した。これを参照実施例3のようにBOC保護して、標記化合物を白色の固体(370mg、98%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.16 (d, 3H); 1.96 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.97 (m, 1H); 3.22 (m, 4H); 3.79 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); 8.25 (bs, 1H)。
1−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジンを、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒドと参照実施例39で記載された還元的アミノ化条件下で反応させて、シリカクロマトグラフィー精製の後、標記化合物を白色の固体として(110mg、43%)を得た。
[M+H]+439.2
トリエチルアミン(2.37mL、17.03mmol)を含む無水ジクロロメタン(15mL)中のテトラヒドロ−フラン−3−オール(1.0g、11.4mmol)に、メタンスルホニルクロリド(12.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させて、メタンスルホン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステルを明橙色の油状物(1.68g、89%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.54 (s, 9H); 1.85-2.10 (m, 2H); 2.37-2.48 (m, 4H); 3.06 (m, 1H); 3.46 (m, 4H); 3.67-3.97 (m, 4H)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド及び1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル−ピペラジンから、参照実施例39で記載された還元的アミノ化条件下で調製して、シリカクロマトグラフィーの後、標記化合物を白色の固体(217mg、60%)として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.87 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 2.49-2.61 (bs, 8H); 3.01 (m, 1H); 3.64-4.02 (m, 14H); 7.19 (s, 1H)。
CH2Cl2(4mL)中の5−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(390mg;0.81mmol)の撹拌した溶液に、TFA(6mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後すぐに揮発物を減圧下で除去した。SCX−2による精製により標記化合物をオフホワイトの固体(273mg;89%)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.72 (br s, 1H), 2.49-3.01 (m, 10H), 3.85-3.90 (m, 6H), 3.99-4.01 (m, 4H), 7.15 (s, 1H)。
1,2−ジクロロエタン(25mL)中の2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(1.0g;3.5mmol)、4−N−Boc−4−N−メチルアミノピペリジン(1.0g;4.7mmol)及びAcOH(0.2mL)の撹拌した懸濁液に、NaB(OAc)3H(1.0g;4.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、その後すぐにそれを飽和NaHCO3溶液(30mL)でクエンチし、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、黄色の泡状物(1.84g)を濃縮した。この泡状物をCH2Cl2(20mL)に溶解し、TFA(10mL)で室温にて一晩(17時間)処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を2M HCl(30mL)に取り、CH2Cl2(40mL)で洗浄した。水層を飽和Na2CO3溶液で塩基性化し、CH2Cl2中に抽出し、有機層を分離(疎水性フリット)し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を淡黄色の固体(1.18g;88%)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.18-1.42 (m, 3H), 1.7-1.75 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.73-2.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 4H), 6.98 (s, 1H)。
1,2−ジクロロエタン(30mL)中の1−Boc−4−ピペリドン(1.2g;6.0mmol)、3−ヒドロキシアゼチジン(0.43g;5.9mmol)の撹拌した溶液に、NaB(OAc)3H(3.81g;18.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩(16時間)撹拌し、飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、層を分離(疎水性フリット)し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物(926mg;3.6mmol)をBoc脱保護(TFA/CH2Cl2)し、揮発物の蒸発後、1−ピペリジン−4−イル−アゼチジン−3−オールトリフルオロアセタートを高粘度な油状物として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.30-1.47 (m, 2H). 1.60-1.80 (m, 3H), 2.04-2.21 (m, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 4.47 (quintet, J = 5.6, 1H), 7.15 (s, 1H)。
DCE(150mL)中の(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5g、31.2mmol)の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−4−オン(2.7mg、27.1mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.63g、40.7mmol)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物を水中の10%NH4OHで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物(6.60g、99%)として得た。
[M+H]+245.1
DCM(100mL)中の[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.60g、27.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(11.3mL、81.1mmol)、続いてクロロアセチルクロリド(3.64g、32.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次にDCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を単離し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。THF(50mL)中の得られた残留物の溶液に、水素化ナトリウム(1.62g、40.6mmol)(鉱油中60%)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次にDCMと水に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、橙色の残留物を得た。残留物(7.66g、27.0mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、TFA(15mL)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに付し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離して、標記化合物を黄色の油状物(4.26g、86%)として得た。
[M+H]+184.9
DMF(4mL)中の6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(200mg、0.57mmol)の溶液に、1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−2−オン(116mg、0.63mmol)及び炭酸カリウム(238mg、1.72mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次に反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(212mg、82%)として得た。
[M+H]+452.2
実施例1 6−(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を橙色のガム状物(12.1mg、24%)として得た。
[M+H]+507.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.42-1.78 (m, 6 H), 2.16 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 3.33 (m, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.08 (m, 4 H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 3.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(55mg、67%)として得た。
[M+H]+521.3
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 0.16 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 0.94 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.14 (dt, J = 12.1, 2.2 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.56 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.82 (m, 6 H), 4.03 (m, 4 H), 6.63 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) 及び 7.44 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.8 Hz, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(21mg、17%)として得た。
[M+H]+521.3
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0.12 (m, 2 H), 0.49 (m, 2 H), 0.96 (m, 1 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.48-2.58 (m, 3 H), 2.97 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.07 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(40mg、63%)として得た。
[M+H]+507.3
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0.38 (bs, 2 H), 0.47 (m, 2 H), 1.43-1.57 (m, 2 H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.11-2.22 (m, 3 H), 2.60-2.69 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.87-3.92 (m, 4 H), 4.03-4.08 (m, 4 H), 7.15 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(71mg、91%)として得た。
[M+H]+475.3
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.60 (bs, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.23 (bs, 2 H), 2.45 (bs, 2 H), 2.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.09 (m, 3 H), 3.87-3.95 (m, 6 H), 4.08 (m, 4 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.56 (m, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を褐色の固体(55mg、68%)として得た。
[M+H]+493.3
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 1.34-1.45 (m, 1 H), 1.73-1.86 (m, 3 H), 2.04 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.14-2.24 (m, 2 H), 2.33-2.42 (m, 2 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 2.97-3.08 (m, 3 H), 3.78-3.83 (m, 4 H), 3.93 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.03 (m, 4 H), 6.58 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 2 H) 及び 7.41 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。
DMF(1mL)中のトルエン−4−スルホン酸2−[6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル(100mg、0.144mmol)の溶液に、炭酸カリウム(100mg、0.724mmol)及び(S)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン(36mg、0.289mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水及びDCMを加えた。相を、疎水性フリットを使用して分離し、有機相を減圧下で濃縮した。
[M+H]+493.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.21-1.31 (m, 1 H), 1.59-1.75 (m, 3 H), 1.87-1.96 (m, 1 H), 1.97-2.11 (m, 2 H), 2.14-2.31 (m, 2 H), 2.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.89-3.01 (m, 3 H), 3.82 (m, 4 H), 3.90 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.99 (m, 4 H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.42-7.45 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1 H) 及び 11.28 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTFA:DCM(1:2)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(27mg、28%)として得た。
[M+H]+461.3
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 2.60-2.66 (m, 4 H), 2.78 (m, 4 H), 2.99-3.06 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 及び 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTFA:DCM(1:5)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(36mg、36%)として得た。
[M+H]+479.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.50-2.59 (m, 4 H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.77-2.83 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 3.90-3.95 (m, 4 H), 6.67 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H) 及び 11.23 (bs, 1 H)。
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ−[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(S)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンの代わりに使用し、続いてTFA:DCM(1:1)を使用してBOC保護して調製した。標記化合物を白色の固体(34mg、47%)として得た。
[M+H]+479.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.38 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2 H), 2.53-2.61 (m, 4 H), 2.64-2.70 (m, 2 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 3.99 (m, 4 H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1 H) 及び 11.29 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTFA:DCM(1:3)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(57mg、59%)として得た。
[M+H]+475.3
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 1.74 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.18 (s, 4 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.97 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.48 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H) 及び 7.88 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、TFA:DCM(1:5)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(18mg、18%)として得た。
[M+H]+493.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.67 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.65-2.72 (m, 4 H), 2.99-3.11 (m, 5 H), 3.77 (m, 4 H), 3.84-3.95 (m, 6 H), 6.66 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H) 及び 11.24 (bs, 1 H)。
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ−[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、(S)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンの代わりに使用し、続いてTFA:DCM(1:1)を使用してBOC保護して調製した。標記化合物を白色の固体(29mg、49%)として得た。
[M+H]+493.1
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.63 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.05 (s, 4 H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.94 (s, 2 H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.82-7.91 (m, 1 H) 及び 11.27 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTFA:DCM(1:3)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物をオフホワイトの固体(68mg、68%)として得た。
[M+H]+479.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.70-1.76 (m, 2 H), 1.94-2.05 (m, 2 H), 2.32 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.78 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 2 H), 3.44 (bs, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.88-3.93 (m, 4 H), 4.07 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ−[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、((1S,5S)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンの代わりに使用し、続いてTFA:DCM(1:1)を使用してBOC保護して調製した。標記化合物を白色の固体(27mg、38%)として得た。
[M+H]+465.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.50 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 1.78 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.53 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 3.82 (m, 4 H), 3.97-4.13 (m, 6 H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.39-7.46 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1 H) 及び 11.28 (bs, 1 H)。
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ−[3,2−d]ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を(S)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンの代わりに使用し、続いてTFA:DCM(1:1)を使用してBOC保護して調製した。標記化合物を白色の固体(27mg、44%)として得た。
[M+H]+493.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.74 (bs, 4 H), 2.39 (bs, 4 H), 3.42 (bs, 4 H), 3.81 (m, 6 H), 3.97 (m, 4 H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 3 H), 7.88 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1 H) 及び 11.29 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTFA:DCM(1:1)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を褐色の固体(50mg、49%)として得た。
[M+H]+507.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.59 (t, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.48 (s, 4 H), 2.74 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.12 (ddd, J = 8.9, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.92 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.38 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTFA:DCM(1:1)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(21mg、23%)として得た。
[M+H]+493.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.73-1.92 (m, 4 H), 2.43-2.59 (m, 2 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 2.66-2.77 (m, 1 H), 2.76-2.87 (m, 2 H), 2.90-3.08 (m, 3 H), 3.83-3.94 (m, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 4.04-4.09 (m, 4 H), 7.15 (ddd, J = 10.1, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.41 (bs, 1 H)。
TFA:DCM(1:6)を使用する5−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのBOC脱保護により調製した。標記化合物を白色の固体(8.3mg、7%)として得た。
[M+H]+493.2
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.74-1.98 (m, 4 H), 2.20-2.29 (m, 2 H), 2.39-2.47 (m, 1 H), 2.50-2.63 (m, 2 H), 2.96 (td, J = 10.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.05-4.10 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 8.9, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。
TFA:DCM(1:6)を使用する(3aS,7aR)−5−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのBOC脱保護により調製した。標記化合物をベージュ色の固体として得た。
TFA:DCM(1:6)を使用する(3aR,7aS)−5−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのBOC脱保護により調製した。標記化合物をベージュ色の固体として得た。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(98mg、92%)として得た。
[M+H]+493.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.42 (m, 1 H), 1.70-1.90 (m, 3 H), 1.98-2.07 (m, 1 H), 2.14-2.23 (m, 2 H), 2.35-2.47 (m, 2 H), 2.92-2.97 (m, 1 H), 3.01-3.14 (m, 3 H), 3.88-3.96 (m, 6 H), 4.05-4.10 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 8.9, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.93-7.98 (m, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTBAF:THF(1:10)を使用してTBDMS脱保護し、TFA:DCM(1:2)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を白色の固体(37mg、38%)として得た。
[M+H]+523.2
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.38 (s, 2 H), 2.56 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.72 (dt, J = 12.7, 4.6 Hz, 2 H), 2.83-2.92 (m, 2 H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.83 (m, 6 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.59 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H) 及び 7.43 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTBAF:THF(1:10)を使用してTBDMS脱保護し、TFA:DCM(1:2)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(51mg、46%)として得た。
[M+H]+523.2
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.97 (d, J = 13.7 Hz, 2 H), 2.50 (t, J = 11.0 Hz, 2 H), 2.67 (m, 4 H), 2.74 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.60 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H) 及び 7.43 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(47mg、41%)として得た。
[M+H]+507.2
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 1.84 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.01 (ddd, J = 13.3, 9.8, 3.8 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.61 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 2 H) 及び 7.44 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(99mg、84%)として得た。
[M+H]+489.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.35-1.46 (m, 2 H), 1.71 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 2.01-2.12 (m, 3 H), 2.13-2.23 (m, 2 H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 4 H), 3.83 (s, 2 H), 3.91 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.27-7.34 (m, 3 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.16 (m, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTBAF:THF(1:10)を使用してTBDMS脱保護することにより調製した。標記化合物をクリーム色の油状物(74mg、50%)として得た。
[M+H]+507.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.31-1.43 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.99-2.09 (m, 3 H), 2.15 (m, 2 H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.17 (m, 4 H), 3.80 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.02 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.87 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.36 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTBAF:THF(1:10)を使用してTBDMS脱保護し、TFA:DCM(1:2)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(25mg、45%)として得た。
[M+H]+461.2
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.57-1.62 (m, 2 H), 1.80-1.86 (m, 2 H), 2.25 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 2.64-2.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.18 (見掛t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.38-7.45 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 11.20 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTBAF:THF(1:10)してTBDMS脱保護し、TFA:DCM(1:2)を使用してBOC脱保護することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(91.8mg、77%)として得た。
[M+H]+479.1
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.74 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.41 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.73 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 3.60 (bs, 2 H), 3.77 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 3.92 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H) 及び 11.23 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(35mg、37%)として得た。
[M+H]+479.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.85-1.97 (m, 2 H), 2.05-2.12 (m, 2 H), 2.77 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 3 H), 3.16 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 3.82 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 3.89-4.00 (m, 4 H), 4.07-4.12 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 10.0, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体(80mg、74%)として得た。
[M+H]+543.1
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.28 (m, 2 H), 0.37-0.43 (m, 2 H), 1.59-1.65 (m, 1 H), 2.44 (m, 4 H), 2.56 (m, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 3.81 (m, 4 H), 3.93 (m, 4 H), 7.43 (見掛t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 12.44 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Bを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(68mg、53%)として得た。
[M+H]+582.3
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0.36-0.48 (m, 4 H), 1.58-1.68 (m, 1 H), 2.54 (m, 4 H), 2.68 (m, 4 H), 2.73 (s, 6 H), 3.76 (s, 2 H), 3.90 (m, 4 H), 3.96 (m, 4 H), 7.14 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 及び 8.82 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Bを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(37mg、28%)として得た。
[M+H]+518.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27 (m, 2 H), 0.40 (m, 2 H), 1.57-1.64 (m, 1 H), 2.43 (m, 4 H), 2.56 (m, 4 H), 3.76 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.94 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 7.18 (bs, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.60 (m, 1 H) 及び 11.53 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Bを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(75mg、63%)として得た。
[M+H]+543.4
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0.38 (m, 2 H), 0.40-0.47 (m, 2 H), 1.59-1.66 (m, 1 H), 2.54 (m, 4 H), 2.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.88-3.93 (m, 4 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), 7.14 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H) 及び 8.62 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(65mg、65%)として得た。
[M+H]+493.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.24-0.33 (m, 2 H), 0.37-0.42 (m, 2 H), 1.58-1.65 (m, 1 H), 2.44 (m, 4 H), 2.56 (m, 4 H), 3.76 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.31 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.46 (見掛t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1 H) 及び 11.31 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Bを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(54mg、44%)として得た。
[M+H]+553.3
NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.27 (m, 2 H), 0.37-0.43 (m, 2 H), 1.58-1.65 (m, 1 H), 2.44 (m, 4 H), 2.48-2.64 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.83 (m, 4 H), 3.87-3.98 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 及び 11.85 (bs, 1 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Bを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(39mg、35%)として得た。
[M+H]+493.3
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 0.37-0.42 (m, 2 H), 0.43-0.50 (m, 2 H), 1.63-1.70 (m, 1 H), 2.56 (m, 4 H), 2.69 (m, 4 H), 3.79-3.84 (m, 6 H), 3.95-4.00 (m, 4 H), 6.66 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) 及び 7.43 (m, 2 H)。
一般的な鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(36mg、24%)として得た。
[M+H]+500.1
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0.39-0.49 (m, 4 H),1.65 (m, 1 H), 2.56 (m, 4 H), 2.69 (m, 4 H), 3.78 (s, 2 H), 3.89-3.94 (m, 4 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), 7.15 (s, 1 H), 7.45-7.51 (m, 2 H), 8.30-8.34 (m, 2 H) 及び 8.73 (s, 1 H)。
水(1.7mL)及びアセトニトリル(6mL)中の2−クロロ−6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(217mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−H−インドール−6−カルボニトリル(256mg)、ビス(トリフェニルホフィン)塩化パラジウム(19mg)及び炭酸ナトリウム(175mg)の混合物を、マイクロ波反応器で140℃にて1時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下で除去して、フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製の後、標記化合物(59mg)を白色の固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.43 (m, 4H); 1.56 (m, 1H); 2.58 (m, 4H); 2.71 (m, 4H); 3.80 (s, 2H); 3.95 (m, 4H); 4.02 (m, 4H); 7.28 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.53 (br s,1H)。
[M+H]+500.3
2−クロロ−6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(200mg)と4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−H−インドール−6−カルボニトリル(273mg)の混合物を、鈴木カップリング方法Bを使用して反応させ、標記化合物(55mg)を白色の固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.36 (m, 4H); 1.57 (m, 1H); 2.51 (br s, 4H); 2.63 (br s, 4H); 3.77 (s,2H); 3.85 (m, 4H); 4.02 (m, 4H); 7.29 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.72 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.46 (br s, 1H)。
[M+H]+500.3。
鈴木カップリング方法Bにより調製して、標記化合物(59mg)を白色の固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.38 (m, 4H); 1.58 (m, 1H); 2.51-2.63 (m, 8H); 3.76 (s, 2H); 3.85 (m, 4H); 4.06 (m, 4H); 7.29 (s, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.49 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.46 (br s, 1H)。
[M+H]+518.4
鈴木カップリング方法Bにより調製して、オフホワイトの泡状物(46mg)を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 0.45 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 2.59 (br m, 4H), 2.72 (br m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8, 4H), 4.10 (t, J = 4.8, 4H), 7.19 (dd, J = 1.8, 7.1, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.3, 8.9, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
[M+H]+493。
鈴木カップリング方法Aにより調製して、黄色の固体(53mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.40-0.50 (m, 4H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.60 (br s, 4H), 2.72 (br s, 4H, 3.86 (s, 2H), 3.94 (t, J = 4.8, 4H), 4.11 (t, J = 4.8, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.0, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0, 1H), 8.49 (br s, 1H)。
[M+H]+543
鈴木カップリング方法Aにより調製して、白色の泡状物(14mg)を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 0.46 (m, 4H), 1.67 (m,1H), 2.60 (br m, 4H), 2.72 (br m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (t, J = 4.8, 4H), 4.11 (t, J = 4.8, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H)。
[M+H]+543。
鈴木カップリング方法Aを使用して調製して、白色の固体(80mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.44 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.60 (br s, 4H), 2.72 (br s, 4H), 2.76 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8, 4H), 4.10 (t, J = 4.8, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (t, J = 2.8, 1H), 7.68, (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.5, 1H), 8.70 (br s, 1H)。
[M+H]+582.31
鈴木カップリング方法Aを使用して調製して、オフホワイトの固体(72mg)を得た。
δH (400 MHz, d6-DMSO) 0.28-0.31 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.42-2.60 (m, 8H), 3.23 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 6H), 4.00-4.03 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 11.88 (br s, 1H)。
[M+H]+553。
鈴木カップリング方法Aを使用して調製して、オフホワイトの固体(63mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.31-0.41 (m, 4H), 1.54-1.60 (m, 1H), 2.50 (br s, 4H), 2.63 (br s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8, 4H), 4.06 (t, J = 4.8, 4H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 8.13 (br s, 1H)。
[M+H]+493。
一般的なカップリング方法Aを使用し、続いてTFA:DCM(1:2)を使用してBOC脱保護し、TBAF:THF(1:10)を使用してTBDMS脱保護することにより調製した。標記化合物をベージュ色の固体(37mg、32%)として得た。
[M+H]+507.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.53-1.70 (m, 4 H), 1.67-1.84 (m, 4 H), 2.49 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.84 (m, 6 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.34 (m, 2 H) 及び 8.35 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTBDMS脱保護することにより調製した。標記化合物を白色の固体(12mg、33%)として得た。
[M+H]+507.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.84 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.35 (m, 4 H), 3.09 (s, 4 H), 3.80-3.90 (m, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 3.98-4.03 (m, 4 H), 6.86 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.25 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(13mg、23%)として得た。
[M+H]+535.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.76 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 3.23 (m, 4 H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 4. 7 Hz, 4 H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.34-7.39 (m, 2 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を褐色の固体(55mg、75%)として得た。
[M+H]+550.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (m, 2 H), 2.00-2.12 (m, 3 H), 2.19 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1 H), 2.23-2.31 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.18-3.28 (m, 4 H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.77-3.91 (m, 6 H), 4.01 (t, J = 4.7 Hz, 4 H); 5.44 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 8.26 (bs, 1 H) 及び 8.91 (bs, 1 H)。
鏡像異性体A: 第一溶出鏡像異性体; 白色の固体; 11.4mg。
鏡像異性体B: 第二溶出鏡像異性体; 白色の固体; 13.2mg。
両方の鏡像異性体は、ラセミ混合物に関して得られたものと等しい解析データを有する。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(84mg、45%)として得た。
[M+H]+550.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.58 (m, 1 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.98-2.08 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.56-2.74 (m, 3 H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.22-3.29 (m, 4 H), 3.83 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.45 (s, 1 H), 6.89 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.86 (bs, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
鏡像異性体A; 第一溶出鏡像異性体; 白色の固体; 22.6mg。
鏡像異性体B; 第二溶出鏡像異性体; 白色の固体; 26.9mg。
両方の鏡像異性体は、ラセミ混合物に関して得られたものと等しい解析データを有する。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(56mg、45%)として得た。
[M+H]+525.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 2.12 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 2.51 (dd, J = 29.3, 12.3 Hz, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.29 (m, 4 H), 3.84-3.89 (m, 4 H), 3.93 (s, 2 H), 4.03-4.08 (m, 4 H), 4.65 (d, J = 48.5 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(19mg、38%)として得た。
[M+H]+537.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 1.95-2.09 (m, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.81 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1 H), 2.86-2.93 (m, 1 H), 3.23-3.34 (m, 4 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.89 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(69mg、71%)を得た。
[M+H]+537.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (m, 1 H), 1.71-1.85 (m, 1 H), 1.98-2.18 (m, 5 H), 2.34-2.41 (m, 1 H), 2.82 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.62-3.71 (m, 2 H), 3.76 (dd, J = 14.4, 1.1 Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.40 (dd, J = 11.2, 9.8 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 4.0, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(33mg、47%)として得た。
[M+H]+571.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.90 (m, 4 H), 2.74 (s, 3 H), 3.11-3.21 (m, 8 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.94 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.24 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を無色の油状物(13mg、27%)として得た。
[M+H]+564.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.80 (m, 4 H), 2.80 (s, 6 H), 3.13 (m, 8 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 4.04 (m, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(8mg、35%)として得た。
[M+H]+551.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.74 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.19 (s, 4 H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.67 (s, 3 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.97 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.86 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(13mg、47%)として得た。
[M+H]+536.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06-2.15 (m, 2 H), 2.73 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.88-3.96 (m, 4 H), 3.98 (s, 2 H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 3 H), 8.17 (bs, 1 H) 及び 11.22 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(25mg、50%)として得た。
[M+H]+495.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.73 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.07 (m, 4 H), 3.82-3.88 (m, 6 H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.98-4.07 (m, 6 H), 6.89 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(108mg、80%)として得た。
[M+H]+543.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (m, 3 H), 2.91 (m, 2 H), 3.54 (見掛t, J = 11.9 Hz, 4 H), 3.82-3.87 (m, 6 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 2 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(96mg、61%)として得た。
[M+H]+525.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41-1.52 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.21 (m, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 3.54 (見掛t, J = 11.9 Hz, 4 H), 3.82 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.25-7.34 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(35mg、36%)として得た。
[M+H]+507.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.84 (m, 8 H), 2.32 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.95 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.83-3.88 (m, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H) 及び 8.38 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(58mg、67%)として得た。
[M+H]+509.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.94-2.03 (m, 1 H), 2.10 (td, J = 11.7, 3.7 Hz, 1 H), 2.90 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.99-3.11 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.80-4.01 (m, 8 H), 4.32 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.47 (m, 3 H) 及び 11.23 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Bを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(115mg、84%)として得た。
[M+H]+491.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.89-3.94 (m, 6 H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 6.68 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 8.46 (bs, 1 H) 及び 11.24 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Bを使用することにより調製した(スキーム1)。標記化合物を白色の固体(5mg、10%)として得た。
[M+H]+490.2
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.99 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.86-3.91 (m, 4 H), 3.94 (s, 2 H), 3.99-4.08 (m, 8 H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(87mg、75%)として得た。
[M+H]+507.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35-1.46 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 2.06-2.23 (m, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 3.04-3.15 (m, 2 H), 3.60-3.69 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.12 (dp, J = 57.4, 5.4 Hz, 1 H), 7.27-7.34 (m, 3 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 8.17 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(94mg、79%)として得た。
[M+H]+525.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34-1.45 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 2.07-2.23 (m, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 3.03-3.14 (m, 2 H), 3.59-3.68 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.00-5.21 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.33 (m, 2 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体(74mg、61%)として得た。
[M+H]+503.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.74-1.88 (m, 4 H), 2.17 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.98 (bd, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 4 H),7.27-7.32 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.47 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用することにより調製した。標記化合物を淡灰色の固体(44mg、35%)として得た。
[M+H]+521.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.70-1.87 (m, 4 H), 2.17 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Cを使用し、続いてTBDMS脱保護することにより調製した。標記化合物を無色の針状晶(4mg、4%)を得た。
[M+H]+509.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (s, 1 H), 2.43 (m, 4 H), 2.63-2.79 (m, 3 H), 2.90-2.99 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.80-3.88 (m, 7 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 2 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(16mg、23%)として得た。
[M+H]+509.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (m, 1 H), 2.36-2.47 (m, 4 H), 2.63-2.78 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.62-3.74 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 7 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88-6.90 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.34-7.39 (m, 2 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体(73mg、60%)として得た。
[M+H]+509.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 10.0Hz, 1 H), 2.34-2.50 (m, 4 H), 2.63-2.78 (m, 3 H), 2.94-2.99 (m, 1 H), 3.25 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.61-3.73 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 7 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88-6.90 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.33-7.38 (m, 2 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体(70mg、72%)として得た。
[M+H]+523.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.03 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 2.26 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1 H), 2.85-2.94 (m, 2 H), 3.00-3.07 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 1 H), 3.68-3.76 (m, 1 H), 3.86-3.92 (m, 6 H), 3.93-4.00 (m, 1 H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.13 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.62 (ddd, J = 13.2, 3.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用し、続いてTBDMS脱保護することにより調製した。標記化合物を白色の固体(40mg、66%)として得た。
[M+H]+550.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.54 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.73-2.84 (m, 4 H), 2.86 (s, 6 H), 3.24 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 2 H), 3.51-3.59 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 6.98-7.07 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.33-7.38 (m, 2 H) 及び 8.36 (bs, 1 H)。
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(40mg、17%)として得た。
[M+H]+522.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.65 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 2 H), 2.74 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.30 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 2 H), 3.63 (dd, J = 10.2, 7.6 Hz, 2 H), 3.83-3.88 (m, 4 H), 3.93 (s, 2 H), 4.04 (m, 4 H), 4.54 (bs, 2 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
無水DCM(10mL)中の6−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(125mg、0.254mmol)の溶液に、トリメチルシリルイソシアナート(35μL、0.254mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にDCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体(41mg、30%)として得た。
[M+H]+536.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.76-1.81 (m, 4 H), 3.17 (s, 4 H), 3.31 (m, 4 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.46 (bs, 2 H), 6.88 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2 H) 及び 8.20 (bs, 1 H)。
標記化合物を、鈴木カップリング方法Aを使用して調製して、白色の固体(35mg)を得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.42 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.21 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (t, J = 4.7, 4H), 4.10 (t, J = 4.7, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (t, J = 2.7, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
[M+H]+567.25
標記化合物を、鈴木カップリング方法Aを使用して調製して、オフホワイトの泡状物(50mg)を得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.48-1.60 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.81 (t, J = 4.8, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.97 (t, J = 4.8, 4H), 4.21 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H)。
[M+H]+537.15
標記化合物を、鈴木カップリング方法Aを使用して調製して、オフホワイトの固体(17mg)を得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.80 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.78-3.94 (m, 10H), 4.07 (t, J = 4.8, 4H), 5.21 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.25 (br s, 1H)。
[M+H]+580.13
2−クロロ−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンから、鈴木カップリング方法Aを使用して調製して、白色の粉末(59mg)を得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 (1H, m), 1.35 - 1.75 (m, 3H), 1.94 (t, J = 10.1, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (m , 2H), 2.87 (d, J = 8.6, 1H), 2.99 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.79 - 3.88 (m, 6H), 4.01 (t, J = 4.8, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.5 (t, J = 2.8, 1H), 7.6 (t, J = 2.1, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.6, 1H), 8.6 (d, J = 1.6, 1H), 9.00 (br s, 1H)。
[M=H]+553。
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン
これは、鈴木カップリング方法Bを使用して調製して、参照実施例4のようにTBDMS脱保護を実施した後、標記化合物を白色の固体(67mg、61%)として得た。
[M+H]+537.4。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.47 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.47 (m, 1H); 2.66 (bs, 8H); 3.40 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.04 (s, 2H); 4.07 (m, 4H); 6.93 (s, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 8.24 (bs, 1H)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.23mmol)とインドール−4−ボロン酸の混合物を、鈴木カップリング方法Bを使用して反応させ、シリカクロマトグラフィーの後、標記化合物を白色の固体(76mg、64%)として得た。
[M+H]+519.3
NMR δH(400 MHz, CDCl3) 1.51 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.37 (m, 1H); 2.56 (bs, 8H); 3.31 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.84 (m, 4H); 3.95 (m, 2H); 4.01 (m, 4H); 7.24 (m, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.48 (m, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.20 (bs, 1H)。
鈴木カップリング方法Bを使用して調製して、参照実施例4のようにTBDMS脱保護を実施した後、標記化合物を白色の固体(60mg、44%)として得た。
[M+H]+537.3
NMR δH(400 MHz, CDCl3): 1.15 (d, 3H); 1.94 (m, 2H); 2.56 (m, 8H); 2.85 (m, 1H); 3.86 (m, 7H); 4.00 (m, 6H); 6.93 (s, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.39 (m, 2H); 8.23 (bs, 1H)。
鈴木カップリング方法Bを使用して調製して、参照実施例4のようにTBDMS脱保護を実施した後、標記化合物を白色の固体(48mg、26%)として得た。
[M+H]+523.3
NMR δH(400 MHz, CDCl3): 1.88 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.63 (m, 8H); 3.03 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.86 (m, 9H); 4.07 (m, 4H); 6.93 (s, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.54 (m, 2H); 8.26 (bs, 1H)。
CH2Cl2(2mL)中の2−クロロ−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(60mg;0.16mmol)及びNEt3(36μL;0.26mmol)の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド(20μL;0.26mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間、次に室温で一晩(18時間)撹拌し、その後すぐにそれを飽和NaHCO3溶液(4mL)でクエンチした。有機層を、疎水性フリットを使用して分離し、溶媒を蒸発させて、黄色の固体(70mg)を得た。この固体を、鈴木カップリング方法Dを使用して反応させて標記化合物をもみ革色の固体(26mg;30%)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.62-2.66 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 10 及び 4, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.06-4.08 (m, 4H), 6.93 (br s, 1H), 7.08 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.31 (m ,1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H)。
[M+H]+557
CH2Cl2(2mL)中の2−クロロ−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(60mg;0.16mmol)及びNEt3(36μL;0.26mmol)の撹拌した溶液に、アセチルクロリド(18.5μL;0.26mmol)を室温で加え、得られた溶液を室温で一晩(17時間)撹拌し、その後すぐにそれを飽和NaHCO3溶液(4mL)でクエンチした。有機層を、疎水性フリットを使用して分離し、溶媒を蒸発させて、黄色の固体(62mg)を得た。この固体を、鈴木カップリング方法Dを使用して反応させ、標記化合物をもみ革色の固体(53mg;70%)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.10 (s, 3H), 2.61-3.07 (m, 4H), 3.44-3.56 (m ,2H), 3.66-3.81 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H)。
[M+H]+521
1,2−ジクロロエタン(5mL)中の[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−メチル−アミン(229mg;0.6mmol)及びNaB(OAc)3H(276mg;1.3mmol)撹拌した懸濁液に、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.12mL;1.3mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩(16時間)撹拌した。2−クロロ−ピリミジン中間体を酸性、塩基性抽出により単離し、鈴木カップリング方法Dを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体(58mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.50-1.65 (m, 6H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.42-2.69 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 6H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8 and 8.8, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8 及び 3.6, 1H), 8.14 (br s, 1H)。
[M+H]+565
1,2−ジクロロエタン(5mL)中の[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−メチル−アミン(229mg;0.6mmol)及びNaB(OAc)3H(0.85g;4.0mmol)の撹拌した懸濁液に、シクロブタノン(0.3mL;4.0mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩(16時間)撹拌した。2−クロロ−ピリミジン中間体を酸性、塩基性抽出により単離し、鈴木カップリング方法Dを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体(18mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.50-1.59 (m, 5H), 1.68-2.04 (m, 9H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.14 (br s, 1H)。
[M+H]+535
1,2−ジクロロエタン(5mL)中の[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−メチル−アミン(229mg;0.6mmol)及びNaB(OAc)3H(0.85g;4.0mmol)の撹拌した懸濁液に、ジヒドロフラン−3−オン(0.3mL;3.7mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩(16時間)撹拌した。2−クロロ−ピリミジン中間体を酸性−塩基抽出により単離して、反応させ(0.2mmol)、鈴木カップリング方法Dを使用して、標記化合物(26mg)をオフホワイトの固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.54-1.63 (m, 4H), 1.68-2.04 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.19-3.50 (m 2H), 3.53-3.84 (m, 9H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.81 (br s, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 8.14 (br s, 1H)。
[M+H]+551
1−[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アゼチジン−3−オール(0.2mmol)を、鈴木カップリング方法Dを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体(56mg;54%)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.30-2.21 (m, 7H), 2.79-2.95 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.81-4.04 (m, 10H), 4.43 (quintet, J = 5.6, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8 及び 3.6, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
[M+H]+523
無水DMF中の1−[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アゼチジン−3−オール(100mg;0.24mmol)の撹拌した溶液に、NaH(60wt%;20mg;0.5mmol)を0℃で加えた。撹拌を0℃で40分間続けた。その後すぐにヨードメタン(16μL;0.26mmol)を加え、4時間かけて撹拌している間、反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応物を酸性、塩基性抽出により精製して、粗残留物を得て、それを、鈴木カップリング方法Dを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイト(33mg;26%)の固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.36-1.71 (m, 5H), 2.10-2.26 (m, 3H), 2.81-2.98 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.87-3.90 (m, 4H), 4.05-4.08 (m, 4H), 6.92-6.93 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.26 (br s, 1H)。
[M+H]+537
鈴木カップリング方法Aを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体(78mg、30%)として得た。
[M+H]+551.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (d, J = 4.1 Hz, 2 H), 1.79 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.36 (s, 2 H), 3.51 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 4.00-4.07 (m, 6 H), 4.69-4.78 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.37 (m, 2 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
実施例99 生物試験
本発明の化合物(前述の実施例で記載されたように調製した)を、以下の生物学的アッセイに供した:
PI3Kの化合物阻害を、精製した組み替え酵素及び1μM濃度のATPを使用する放射測定アッセイにおいて測定した。すべての化合物を、連続的に100% DMSO中で希釈した。キナーゼ反応を室温で1時間インキュベートし、反応をPBSの添加により終わらせた。次いでIC50値をシグモイド型用量反応曲線の適合(可変スロープ)を使用して測定した。試験したすべての化合物は、50μM以下のPI3Kに対するIC50を有する。概してPI3Kのp110δアイソフォームに対するIC50は、500nM未満であった。
それぞれの重さが0.15gあり、本発明の化合物25mgを含む、錠剤は下記のように製造された:
10,000錠剤用の組成物
本発明の化合物(250g)
乳糖(800g)
トウモロコシデンプン(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
本発明の化合物 200mg
0.1M塩酸溶液又は
0.1M水酸化ナトリウム溶液 pH4.0〜7.0を得るのに適量
滅菌水 全量を10mlにするのに適量
本発明の化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水 全量を3.00mlにするのに適量
本発明の化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセリン 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香料 0.0125ml
精製水 全量を5.00mlにするのに適量
Claims (13)
- 式(I):
[式中、
Wは、チオフェン環を示し;
R1及びR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、次式(IIa):
(ここで、Aは:
(a)ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジンより選択される基であって、非置換又は置換されているC3−C10シクロアルキル;テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであって、非置換又は置換されているO含有環;−NR’−(CR’2)r−X(式中、各R’は独立してH又はC1−C6アルキルであり、rは0又は1であり、Xは非置換又は置換されているC3−C10シクロアルキル;テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであって、非置換又は置換されているO含有環;及び非置換又は置換されている4員飽和N含有複素環より選択される)、一つ以上の置換基により置換されており、場合により一つ以上のさらなる置換基により置換されている基;
(b)N、S及びOより選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を含む4〜7員飽和N含有複素環であって、上記と同義の4〜7員飽和N含有複素環、5〜12員不飽和複素環、5〜7員飽和O含有複素環、3〜12員飽和炭素環及び不飽和5〜12員炭素環より選択される第二の環に縮合して、非置換又は置換されている複素多環系を形成している複素環;
(c)N、S及びOより選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を含む4〜7員飽和N含有複素環であって、該環の二つの構成原子を繋ぐ、−(CR’2)n−及び−(CR’2)r−O−(CR’2)s−(式中、各R’は上記と同義であり、nは1、2又は3であり、rは上記と同義であり、sは0又は1である)より選択される橋頭基をさらに含み、残りの環位置は非置換又は置換されている複素環;並びに
(d)式(IIb):
[式中、環Bは、N、S及びOより選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を含む4〜7員飽和N含有複素環であり、環B’は、3〜12員飽和炭素環、5〜7員飽和O含有複素環又は上記と同義の4〜7員飽和N含有複素環であり、B及びB’のそれぞれは非置換又は置換されている)で示される基
より選択される)で示される基を形成し;
mは、0、1又は2であり;
R3は、H又はC1−C6アルキルであり;
Raは、R’、ハロ、CN、C(O)NR’2、ハロ(C1−C6)アルキル、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、NR’C(O)NR’2、OR’及びNR’2(ここで、各R’は、独立して上記と同義である);そして
R4は、非置換又は置換されているインドール基である]
で示されるチエノピリミジンである化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。 - R4が、CN、ハロ、−C(O)NR2、ハロ(C1−C6)アルキル、−SO2R、−SO2NR2、並びにN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール基(ここで、RはH又はC1−C6アルキルである)より選択される基により非置換又は置換されているインドール基である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 6−(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
シクロプロピルメチル−{1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
シクロプロピルメチル−{1−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
シクロプロピル−{1−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−[(1S,5S)−1−(3,6−ジアザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−6−イル)メチル]−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナ−2−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[(3aS,7aR)−1−(オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)メチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[(3aR,7aS)−1−(オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)メチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[(R)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン;
9−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン;
7−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−1−オン;
6−(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−メチル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−{2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル}−エタノン;
(3R*,4S*)−4−アゼチジン−1−イル−1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−3−カルボン酸アミド;
(3R*,4R*)−4−アゼチジン−1−イル−1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−3−カルボン酸アミド;
(±)−6−((cis)−4−アゼチジン−1−イル−3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(±)−{(trans)−4−アゼチジン−1−イル−1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(±)−{(cis)−4−アゼチジン−1−イル−1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸ジメチルアミド;
2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル;
(R)−8−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン;
7−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−3−オキサ−7,9−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−9−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(R)−7−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン;
7−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
6−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−[4−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−[4−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−アゼチジン−2−オン;
1−{1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−アゼチジン−2−オン;
(±)−8−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−オクタヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン;
(R)−8−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−オクタヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン;
(S)−8−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−オクタヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン;
(R)−8−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン;
5−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド;
5−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸アミド;
2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸アミド;
6−(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(4aR*,8aR*)−6−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1−メチル−ヘキサヒドロ−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−2−オン;
4−{4−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸アミド;
6−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル6−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(±)2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[4−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(±)2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(5−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−{5−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル}−エタノン;
{1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン;
シクロブチル−{1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン;
(±)−{1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミン;
1−{1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−アゼチジン−3−オール;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;及び
4−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−2−オン;
より選択される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体又は希釈剤、及び活性成分として請求項1〜5のいずれか一項に定義された化合物を含む医薬組成物。
- 治療によるヒト又は動物の身体の医学的処置方法に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に定義された化合物。
- PI3キナーゼに関連する異常な細胞の成長、機能又は挙動に起因する疾患または障害を処置するための、請求項1〜5のいずれか一項に定義された化合物。
- 疾患または障害が、ガン、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害より選択される、請求項8記載の化合物。
- PI3キナーゼに関連する異常な細胞の成長、機能又は挙動に起因する疾患または障害を処置するための医薬の製造への、請求項1〜5のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- 医薬が、ガン、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害又は神経障害を処置するためである、請求項10記載の使用。
- PI3キナーゼに関連する異常な細胞の成長、機能又は挙動に起因する疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜5のいずれか一項に定義された化合物を投与することを含む方法。
- 疾患又は障害が、ガン、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害より選択される、請求項12記載の方法。
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